Эпштейна-барра вирусная инфекция клинические рекомендации
Обновлено: 24.04.2024
Резюме. Ведущим этиологическим фактором хронического гастрита является инфекция Helicobacter pylori. Герпесвирусная инфекция, может принимать участие в развитии и поддержании воспалительного процесса в слизистой оболочке желудка. Особое место среди герпесвирусов занимает вирус Эпштейна-Барр, которым инфицировано 95% населения. Целью работы было определить персистенцию вируса Эпштейна-Барр в слизистой оболочке желудка у больных хроническим Helicobacter pylori-индуцированным гастритом с эрозиями желудка и влияние на течение заболевания в зависимости от проводимой терапии. Под наблюдением находились 84 больных хроническим Helicobacter pylori-индуцированным гастритом с эрозиями желудка. У всех больных при первичном обращении кроме Н. pylori в слизистой оболочке желудка определялся вирус Эпштейна-Барр. Длительность заболевания составила от 1 до 10 лет. В зависимости от проводимой терапии хроническим Helicobacter pylori-индуцированным гастритом с эрозиями желудка были разделены на 2 группы, между которыми через 1 год после первичного обращения проводилось сравнение частоты встречаемости вируса Эпштейна-Барр в слизистой оболочке желудка. Выявление Helicobacter pylori проводилось тремя методами: дыхательным уреазным тестом, цитологическим исследованием мазков и методом полимеразной цепной реакции биоптата. У пациентов с хроническим Helicobacter pylori-индуцированным гастритом с эрозиями желудка при выявлении герпесвирусной инфекции в слизистой оболочке желудка применение меглюмина акридонацетата в четырехкомпонентной эрадикационной терапии позволяет достоверно уменьшить количество вирусов Эпштейна-Барр. Сравнительная оценка полученных данных по наличию Н. pylori в слизистой оболочке желудка у пациентов двух групп наблюдения свидетельствует о хорошем уровне эрадикационной терапии: в 1-й группе наблюдения эрадикация составила 91,3%, а во 2-й группе наблюдения - 89,5%. Микст-инфекция (Н. pylori и вирус Эпштейна-Барр) в слизистой оболочке желудка является фактором, осложняющим процесс лечения пациентов.
Ключевые слова: хронический гастрит, эрозии желудка, Helicobacter pylori, вирус Эпштейна-Барр, эрадикация.
The persistence of Epstein-Barr virus in the gastric mucosa in patients with chronic Helicobacter pylori-induced gastritis with gastric erosions and the effect on the course of the disease depending on the therapy
lena E. Dubskaya, Tatiana E. Afanasenkova, Serey M. Bazhenov
Smolensk State Medical University of the Ministry of Health of the Russian Federation; 48 Kirov str., Smolensk, 214019, Russia
Abstract. The leading etiological factor of chronic gastritis is Helicobacter pylori infection. Herpesvirus infection can take part in the development and maintenance of the inflammatory process in the gastric mucosa. A special place among herpesviruses is occupied by the Epstein-Barr virus, 95% of the population is infected with it. The aim was to determine the persistence of the Epstein-Barr virus in the gastric mucosa in patients with chronic Helicobacter pylori-induced gastritis with gastric erosions and to determine the effect on the course of the disease, depending on the therapy. 84 patients with chronic Helicobacter pylori-induced gastritis with gastric erosions were under observation. The Epstein-Barr virus was detected in the gastric mucosa in all patients at the initial treatment except for H. pylori. The duration of the disease was from 1 to 10 years. Depending on the treatment of chronic Helicobacter pylori-induced gastritis with gastric erosions, patients were divided into 2 groups, between them, 1 year after the initial treatment, the frequency of occurrence of Epstein-Barr virus in the gastric mucosa was compared. The detection of Helicobacter pylori was carried out by three methods: respiratoryurease test, cytological examination of smears and the method of polymerase chain reaction of the biopsy. In patients with chronic Helicobacter pylori-induced gastritis with gastric erosions, when detecting a herpesvirus infection in the gastric mucosa, the use of meglumine acridonacetate in four-component eradication therapy can significantly reduce the number of Epstein-Barr viruses. A comparative assessment ofthe data obtained on the presence of H. pylori in the gastric mucosa in patients of two observation groups indicates a good level of eradication therapy: in the 1st observation group, eradication was 91,3%, and in the 2nd observation group - 89,5%. Mixed infection (H. pylori and Epstein-Barr virus) in the gastric mucosa is a factor that complicates the treatment process of patients.
Keywords: chronic gastritis, gastric erosion, Helicobacter pylori, Epstein-Barr virus, eradication.
Несмотря на видимую простоту, хронический гастрит инфекционной природы создает значительные трудности в лечении пациентов у практикующих врачей [1], частая причина которых -полиэтиологичность [2]. Ведущим этиологическим фактором признается инфекция Helicobacter pylori (Н.pylori) [3]. Частота инфицированности данным микроорганизмом в Российской Федерации составляет от 40% до 90% [4]. Общепризнанным методом лечения H. pylori-ассоциированных заболеваний является эрадикационная терапия [5]. Однако эрадикация Н. pylori не всегда приводит к достижению ремиссии. В настоящее время доказано, что герпесвирусная инфекция, персистируя в организме человека на протяжении всей жизни, может принимать активное участие в развитии и поддержании воспалительного процесса в слизистой оболочке желудка (СОЖ). Особое место среди герпесвирусов занимает вирус Эпштейна-Барр (ВЭБ), которым инфицировано 95% населения и который, как и все герпесвирусы, способен поражать все системы и органы организма, вызывая латентную, острую, хроническую формы инфекции. Не является исключением и поражение органов желудочно-кишечного тракта [6]. Деструкция СОЖ имеет более выраженный характер при наличии микст-инфекции (Н. pylori и ВЭБ), являясь грозным фактором канцерогенеза [7, 8].
Целью данного исследования было определить персистенцию ВЭБ в СОЖ у больных хроническим H. pylori-индуцированным гастритом с эрозиями желудка и ее влияние на течение заболевания в зависимости от проводимой терапии.
Материалы и методы исследования
Под наблюдением находились 84 больных хроническим H. pylori-индуцированным гастритом с эрозиями желудка, в возрасте от 18 до 60 лет (44 ± 5,6 года), у которых в СОЖ был выявлен ВЭБ. Длительность заболевания составила от 1 до 10 лет, в среднем 5,7 года. Критериями исключения являлись тяжелые сопутствующие заболевания других органов и систем, продолжительный прием нестероидных противовоспалительных препаратов, в течение последних трех месяцев проведенная эрадикационная терапия или прием любых антибиотиков.
Диагноз заболевания устанавливали на основании анамнеза, клинических данных, результатов фиброгастроэзофагодуоденоскопии с биопсией СОЖ (наличие множественных эрозий в теле и антральном отделе желудка). Подтверждение колонизации слизистой желудка Н. pylori проводилось одновременно тремя методами: дыхательным уреазным тестом ( 13 С-уреазный дыхательный тест - 13 С-УДТ, 13 C-Urea Breath test, UBT), цитологическим исследованием мазков, сделанных из гастробиоптатов, и методом полимеразной цепной реакции (ПЦР) биоптата СОЖ. Во время эндоскопического исследования проводилось взятие трех гастробиопсийных образцов из антрального отдела и тела желудка.
В зависимости от проводимого лечения пациенты были разделены на 2 группы: 1-я группа наблюдения - 46 больных, получающих противовирусную терапию (индуктор интерферона Циклоферон) на фоне классической эрадикационной четырехкомпонентной терапии (ЭТ) (омепразол, висмута трикалия дицитрат; амоксициллина тригидрат, кларитромицин) [5]; 2-я группа наблюдения — 38 больных, получающие только ЭТ.
Через 1 год наблюдения нами было проанализировано влияние Циклоферона на персистенцию ВЭБ в СОЖ.
Для статистической обработки результатов использовался непараметрический критерий хи-квадрат (χ 2 ). Статистическая обработка данных проводилась ручным методом. Проверка статистических гипотез осуществлялась на уровне значимости р < 0,05, используемом при проведении медицинских исследований.
Результаты исследования и обсуждение
При проведении анализа жалоб пациентов 1-й группы наблюдения при первичном обращении было установлено, что чаще всего пациенты предъявляли жалобы на тяжесть в эпигастральной области (76%), боль в эпигастральной области (49%), изжогу (46%), отрыжку воздухом (51%), тошноту (24%). Во 2-й группе наблюдения пациенты жаловались на тяжесть в эпигастральной области (78%), боль в эпигастральной области (50%), изжогу (48%), отрыжку воздухом (50%), тошноту (25%).
Через 1 год после лечения в 1-й группе наблюдения (табл.) число пациентов с ВЭБ в СОЖ достоверно уменьшилось (р < 0,05) по сравнению со 2-й группой наблюдения.
Таблица
Персистенция H. pylori и ВЭБ у больных хроническим H. pylori-индуцированным гастритом с эрозиями желудка через 1 год после лечения / Persistence of H. pylori and EBV in patients with chronic H. pylori-induced gastritis with gastric erosions 1 year after treatment
1-я группа (46 пациентов)
2-я группа (38 пациентов)
X 2 расчетный = 18,926, p < 0,001, р < 0,05
X 2 расчетный = 0,067, р = 0,797, р > 0,05
Сравнительная оценка полученных данных по наличию Н. pylori в СОЖ у пациентов двух групп наблюдения свидетельствует о хорошем уровне ЭТ: в 1-й группе наблюдения эрадикация составила 91,3%, а во 2-й группе наблюдения — 89,5%. Статистически достоверной разницы в числе пациентов с Н. pylori-инфекцией при сравнении двух групп наблюдения выявлено не было (р > 0,05).
Исследование на наличие и характер эрозивных изменений в СОЖ показало, что у пациентов 1-й группы наблюдения через 1 год после проводимой терапии множественные эрозии выявлялись у 1 пациента, единичные — у 3 пациентов; множественные эрозивные повреждения во 2-й группе наблюдения были отмечены у 6 пациентов, единичные — у 10 пациентов.
Однако через 1 год после проводимой терапии пациенты 2-й группы наблюдения чаще обращались с жалобами гастритического характера: тяжесть в эпигастральной области (31%), боль в эпигастральной области (20%), изжога (18%), отрыжка воздухом (19%), тошнота (10%). У пациентов 1-й группы наблюдения были купированы боли в эпигастральной области и тошнота, сохранились жалобы на тяжесть в эпигастральной области (12%), изжогу (4%), отрыжку воздухом (5%) (табл.).
Коинфекция H. pylori и ВЭБ приводит к прогрессирующей деструкции слизистой оболочки гастродуоденальной области. Способствуя развитию и поддержанию хронизации заболевания, ВЭБ вызывает развитие эрозий, а впоследствии и язв в СОЖ [9]. Длительная персистенция как вирусного, так и бактериального агента в СОЖ способствует снижению факторов иммунологической защиты организма.
Патогенетическая терапия герпесвирусов предусматривает использование средств интерферонозаместительной терапии, а также средств, стимулирующих выработку эндогенного интерферона в организме. Одним из таких препаратов является Циклоферон (меглюмина акридонацетат), обладающий противовирусным, иммуномодулирующим, противоопухолевым и противовоспалительным действиями [10]. Поэтому при выявлении в СОЖ ВЭБ необходимо рассматривать вопрос о назначении одновременно с классической эрадикационной четырехкомпонентной терапией препарата Циклоферон, который стимулирует адаптивный иммунитет, повышает устойчивость организма к микст-инфекциям (бактериального и вирусного происхождения) [11, 12].
Заключение
Микст-инфекция (Н. pylori и ВЭБ) в СОЖ является фактором, осложняющим процесс лечения пациентов [13].
Применение Циклоферона в четырехкомпонентной ЭТ у пациентов с хроническим H. pylori-индуцированным гастритом с эрозиями желудка позволяет достоверно уменьшить число пациентов с выявленным в СОЖ ВЭБ (р < 0,05), что увеличивает срок ремиссии.
Сведения об авторах:
Дубская Елена Евгеньевна, ассистент кафедры общей врачебной практики, поликлинической терапии с курсом гериатрии ФДПО ФГБОУ ВО Смоленский ГМУ Минздрава России; 214019, Россия, Смоленск, ул. Кирова, 48.
Афанасенкова Татьяна Евгеньевна, к.м.н., доцент кафедры общей врачебной практики, поликлинической терапии с курсом гериатрии ФДПО ФГБОУ ВО Смоленский ГМУ Минздрава России; 214019, Россия, Смоленск, ул. Кирова, 48.
Баженов Сергей Михайлович, к.м.н., старший научный сотрудник Научно-исследовательского центра ФГБОУ ВО Смоленский ГМУ Минздрава России; 214019, Россия, Смоленск, ул. Кирова, 48.
Information about the authors:
Elena E. Dubskaya, Assistant of the Department of General Medical Practice, Polyclinic Therapy with a course of Geriatrics of the Faculty of Additional Professional Education of the Smolensk State Medical University of the Ministry of Health of the Russian Federation; 48 Kirov str., Smolensk, 214019, Russia.
Tatyana E. Afanasenkova, MD, Associate Professor of the Department of General Medical Practice, Polyclinic Therapy with a course of Geriatrics at the Faculty of Additional Professional Education of the Smolensk State Medical University of the Ministry of Health of the Russian Federation; 48 Kirov str., Smolensk, 214019, Russia.
Sergey M. Bazhenov, MD, Senior Researcher at the Research Center of the Smolensk State Medical University of the Ministry of Health of the Russian Federation; 48 Kirov str., Smolensk, 214019, Russia.
Литература/References
Инфекционный мононуклеоз – это острое вирусное заболевание (преимущественно вирус Эпштейна-Барр), которое характеризуется лихорадкой, поражением ротоглотки, лимфатических узлов, печени, селезенки и своеобразными изменениями состава крови (лимфомоноцитоз, атипичные мононуклеары).
Код(ы) МКБ-10:
| Коды МКБ-10 | |
| B27 | Инфекционный мононуклеоз |
| B27.0 | Мононуклеоз, вызванный гамма-герпетическим вирусом Мононуклеоз, вызванный вирусом Эпштейна-Барр |
| B27.1 | Цитомегаловирусный мононуклеоз |
| B27.8 | Другой инфекционный мононуклеоз |
| B27.9 | Инфекционный мононуклеоз неуточнённый |
| D82.3 | Иммунодефицит вследствие наследственного дефекта, вызванного вирусом Эпштейна-Барр |
Дата разработки/пересмотра протокола: 2017 год.
Сокращения, используемые в протоколе:
| EA | – | ранний антиген ВЭБ вируса Эпштейна-Барр |
| EBNA | – | ядерный антиген вируса Эпштейна-Барр |
| IgG | – | иммуноглобулины класса G |
| IgM | – | иммуноглобулины класса М |
| VCA | – | капсульный антиген вируса Эпштейна-Барр |
| ВИЧ | – | вирус иммунодефицита человека |
| ВОП | – | врач общей практики |
| ВЭБ | – | вирус Эпштейна-Барр |
| ДНК | – | дезоксирибонуклеиновая кислота |
| ЖКТ | – | желудочно-кишечный тракт |
| ИФА | – | иммуноферментный анализ |
| МКБ | – | международная классификация болезней |
| НПВС | – | нестероидные противовоспалительные средства |
| ОАК | – | общий анализ крови |
| ОАМ | – | общий анализ мочи |
| ПЦР | – | полимеразная цепная реакция |
| СОЭ | – | скорость оседания эритроцитов |
Пользователи протокола: врачи скорой неотложной помощи, фельдшеры, врачи общей практики, педиатры, детские инфекционисты, детские хирурги.
Категория пациентов: дети.
Шкала уровня доказательности:
| А | Высококачественный мета-анализ, систематический обзор РКИ или крупное РКИ с очень низкой вероятностью (++) систематической ошибки результаты которых могут быть распространены на соответствующую популяцию. |
| В | Высококачественный (++) систематический обзор когортных или исследований случай-контроль или Высококачественное (++) когортное или исследований случай-контроль с очень низким риском систематической ошибки или РКИ с невысоким (+) риском систематической ошибки, результаты которых могут быть распространены на соответствующую популяцию. |
| С | Когортное или исследование случай-контроль или контролируемое исследование без рандомизации с невысоким риском систематической ошибки (+). Результаты которых могут быть распространены на соответствующую популяцию или РКИ с очень низким или невысоким риском систематической ошибки (++ или +), результаты которых не могут быть непосредственно распространены на соответствующую популяцию. |
| D | Описание серии случаев или неконтролируемое исследование или мнение экспертов. |
| GPP | Наилучшая клиническая практика. |
Классификация
| По типу: • типичный; • атипичный (бессимптомный, стертый, висцеральный). | По тяжести: • легкая форма; • среднетяжелая форма; • тяжелая форма. | По течению: • острое (до 3 мес.); • затяжное (3-6 мес.); • хроническое (более 6 мес.); • рецидивирующее (возврат клинических симптомов болезни через 1 месяц и более после перенесенного заболевания). |
Осложнения:
· ранние осложнения (1-3 недели болезни): разрыв селезенки, асфиксия, (вследствие фаринготонзиллярного отека), миокардит, интерстициальная пневмония, энцефалит, паралич черепных нервов, в том числе паралич Белла, менингоэнцефалит, полиневрит, синдром Гийена-Барре;
· поздние осложнения (позже 3 недели болезни): гемолитическая анемия, тромбоцитопеническая пурпура, апластическая анемия, гепатит, синдром мальабсорбции и др., как следствие аутоиммунного процесса.
Типичная форма характеризуется лихорадкой, поражением ротоглотки, лимфатических узлов, печени, селезенки и своеобразными изменениями состава крови (лимфомоноцитоз на фоне лейкоцитоза и атипичные мононуклеары в количестве 10% и более).
Атипичные формы инфекционного мононуклеоза:
· стертая форма: протекает со слабо выраженными и быстро проходящими формами, симптомами или под маской острых респираторных заболеваний, диагностируется преимущественно в эпидемических очагах;
· бессимптомная форма: протекает с отсутствием клинических симптомов, диагностируется на основании обследования гематологическими, серологическими методами и методом эпидемиологического анализа;
· висцеральная форма: отличается тяжелым течением с полиорганным поражением, с вовлечением сердечно-сосудистой, центральной и периферической нервной систем, почек, надпочечников и других жизненно важных органов.
Диагностика
МЕТОДЫ, ПОДХОДЫ И ПРОЦЕДУРЫ ДИАГНОСТИКИ
Диагностические критерии [1-5,9,12,15,16]:
| Признак | Характеристика |
| Лихорадка | Высокая, длительная |
| Синдром поражения рото-и носоглотки | Синдром тонзиллита с налетами или без, аденоидит, фарингит |
| Синдром поражения лимфатических узлов | Преимущественно увеличение передне- и/или заднешейных групп лимфоузлов, внутрибрюшных лимфоузлов, наиболее часто у ворот печени и селезенки, гипертрофия небных и глоточной миндалин |
| Синдром гепатоспленомегалии | Увеличение размеров печени и селезенки |
| Синдром цитолиза печеночных клеток и нарушения пигментного (билирубинового) обмена Печени | Повышение аланинаминотрансминазы, аспартатаминотрансминазы. Нарушение пигментного обмена печени, проявляющееся желтухой и повышением билирубина |
| Синдром экзантемы | Сыпь пятнисто-папулезная, реже геморрагическая с локализацией на лице, туловище, конечностях, чаще проксимальных отделов, яркая, обильная, местами сливная. Возможен кожный зуд, отечность лица. Появляется на 5-10 день болезни. |
Критерии оценки степени тяжести инфекционного мононуклеоза по клиническим признакам [1-5,9,12,15,16]:
| Признак | Характеристика признака | |||
| Легкая степень тяжести | Средняя степень тяжести | Тяжелая степень тяжести | ||
| Выраженность и длительность интоксикации | Отсутствует или легкая выраженность, 1-5 дней | Умеренной выраженности, 6-7 дней | Ярко выражена, более 8 дней | |
| выраженность и продолжительность лихорадки | повышение температуры до 38 ° С, длительность 1-5 дней | повышение температуры от 38,1 до 39 ° С, длительность 6-8 дней | повышение температуры более 39,0 ° С, длительность более 9 дней | |
| Характер воспалительных изменений в рото- и носоглотке | Воспалительные изменения катарального характера или с островчатыми, тонкими налетами, продолжительностью 1-3 дня; затруднение носового дыхания 1-4 дня | Воспалительные изменения с лакунарными налетами, продолжительностью 4-6 дней; затруднение носового дыхания 5-8 дней | ||
| ОАК | лейкопения/умеренный лейкоцитоз (12-25х109/л); лимфомоноцитоз до 70-80%; нейтропения; увеличение СОЭ до 20-30 мм/ч; атипичные мононуклеары (отсутствие или увеличение от 10 до 50%). | |
| Серологический (ИФА с определением показателя индекса авидности) | обнаружение специфических антител IgM VCA к ВЭБ и IgG VCA, IgG EA, IgG-EBNA к ВЭБ с определением показателя индекса авидности | |
Дополнительные лабораторные исследования: | ||
| Молекулярно-генетический метод (ПЦР) | обнаружение в крови ДНК вируса Эпштейна-Барр. | |
| Биохимический анализ крови (при гепатомегалии и желтухе) | определение концентрации билирубина и АЛАТ в крови: умеренная гиперферментемия, гипербилирубинемия. | |
| Бактериологическое исследование слизи с миндалин и задней стенки глотки на аэробные и факультативно-анаэробные микроорганизмы | для идентификации бактериальной этиологии острого тонзиллита. | |
| Признак | Критерии |
| Атипичные мононуклеары | Выявление атипичных мононуклеаров в периферической крови более10% (со 2-3 недели болезни) |
| Лимфомоноцитоз | Выявление лимфомоноцитоза в периферической крови |
| IgM VCA VCA, IgG-EBNA вируса Эпштейна- Барр | В острый период: IgM VCA с момента развития клинических признаков болезни и следующие 4-6 недель присутствуют и снижаются, IgG EA с первой недели болезни нарастают до нескольких лет после нее, персистируют на невысоком уровне, IgG VCA обнаруживаются через несколько недель после появления IgM VCA, нарастают, персистируют пожизненно на высоком уровне, IgG-EBNA-1, 2- отсутствуют или имеются в небольшом количестве. В период реконвалесценции: IgM VCA отсутствуют или имеются в малом количестве, IgG EA персистируют пожизненно на невысоком уровне, IgG VCA персистируют пожизненно IgG EBNA несколько недель после появления клинических признаков и персистируют обнаруживаются через пожизненно на невысоком уровне |
| Определение показателя индекса авидности | Обнаружение IgG с низкой авидностью при наличии или отсутствии IgM свидетельствует о первичной (недавней) инфекции. Присутствие высокоавидных антител IgG указывает на период реконвалесценции |
| ДНК вируса Эпштейна-Барр в крови и слюне | Выявление ДНК вируса методом ПЦР в крови (через 1-2 недели после появления клинических симптомов), слюне. |
Инструментальные исследования: нет.
Показания для консультации специалистов:
· консультация оториноларинголога: при аденоидите, формировании паратонзиллярного абсцесса, воспалительных процессах со стороны придаточных пазух носа;
· консультация гематолога: при прогрессировании гематологических сдвигов;
· консультация хирурга: при выраженном абдоминальном болевом синдроме.
Диагностический алгоритм: (схема)
Герпесвирусы широко распространены в человеческой популяции. После первичного инфицирования вирусы герпесгруппы переходят в латентное состояние и пожизненно персистируют в организме. При неблагоприятных условиях и снижении местного или системного иммунитета может происходить реактивация инфекции, что обусловливает развитие воспаления чаще всего на местном уровне. Разнообразие клинических форм герпесвирусных инфекций постоянно поддерживает научный интерес как в области изучения их патофизиологии, так и в области поиска эффективной противовирусной терапии. Особенно актуально это для β- и γ-герпесвирусов, т. к. группа α-герпесвирусов изучена достаточно хорошо.
Цель исследования: определить эффективность валацикловира в отношении репликации вируса Эпштейна – Барр (ВЭБ), вируса герпеса человека 6 типа (ВГЧ-6), цитомегаловируса (ЦМВ) в ротоглотке у часто болеющих взрослых с хроническими воспалительными заболеваниями верхних дыхательных путей (ВДП).
Материал и методы: нами амбулаторно обследованы 80 пациентов с частыми рецидивами хронических воспалительных заболеваний ВДП. Всем пациентам проводились микробиологическое исследование мазков из ротоглотки и оценка вирусной нагрузки в смешанной слюне и цельной крови вне периода обострения. Пациенты получали терапию валацикловиром по схеме 500 мг 3 р./сут в течение 14 дней. Контроль вирусной нагрузки в биоматериале проводился после окончания лечения.
Результаты и обсуждение: микробный пейзаж ротоглотки часто болеющих взрослых вне периода обострения представлен преимущественно нормальной или условно-патогенной микрофлорой. В смешанной слюне обнаруживалась ДНК ВЭБ, ВГЧ-6, но не ЦМВ. При этом в образцах крови указанных пациентов ДНК вирусов герпесгруппы не выявлялась. Применение валацикловира в дозе 500 мг 3 р./сут достоверно снижает репликацию ВЭБ в ротоглотке у часто болеющих взрослых.
Выводы: целесообразно провести дальнейшие исследования по определению режима дозирования и оценке клинической эффективности ациклических нуклеозидов в лечении ВЭБ-инфекции.
Ключевые слова: герпесвирусы, вирус Эпштейна – Барр, вирус герпеса человека, цитомегаловирус, часто болеющие взрослые, вирусная нагрузка, валацикловир.
Human herpesviruses infections: clinical features and opportunities of therapy
R.V. Shubelko 1 , I.N. Zuykova 2 , A.E. Shulzhenko 2
1 JSC "K+31", Moscow
2 “National Research Center — Institute of Immunology” Federal Medical-Biological Agency of Russia, Moscow
Herpesviruses are widely spread among the human population. After the primary infection, the herpesviruses become latent and persistent in the human body for life. Adverse conditions and a low local or systemic immunity may reactivate the infection, which causes the inflammation, usually at the local level. The variety of clinical forms of herpesviruses infections constantly supports scientific interest both in the field of studying their pathophysiology and in the search for effective antiviral therapy. This is especially important for β- and γ-herpesviruses, since the α-herpesvirus group has been studied rather well.
Aim: to determine the efficacy of valacyclovir for replication of the Epstein-Barr virus (EBV), human herpesvirus type 6 (HHV-6), cytomegalovirus (CMV) in the oropharynx in frequently ill adults with chronic inflammatory diseases of the upper respiratory tract.
Patients and Methods: 80 patients with frequent recurrences of chronic inflammatory diseases of the upper respiratory tract were examined outpatiently. All patients underwent microbiological examination of swabs from the oropharynx and the viral load in mixed saliva and whole blood not in exacerbation period was assessed. Patients received valacyclovir therapy according to the scheme 500 mg x 3 times a day for 14 days. Control of viral load in the biomaterial was carried out after the end of treatment.
Results and Discussion: out of the period of exacerbation the oropharynx microflora in frequently ill adults is represented mainly by a normal or conditionally pathogenic microflora. EBV DNA, HHV-6, but not CMV DNA, were detected in the mixed saliva. The DNA of the herpesvirus was not detected in the blood samples of these patients. The use of valacyclovir in a dose
of 500 mg 3 times a day significantly reduces the replication of EBV in the oropharynx in frequently ill adults.
Conclusions: it is advisable to conduct further studies to determine the dosage regimen and evaluate the clinical efficacy of acyclic nucleosides in the treatment of EBV infection.
В статье рассмотрены клинические особенности и возможности терапии герпесвирусных инфекции человека. Определена эффективность валацикловира в отношении репликации вируса Эпштейна – Барр, вируса герпеса человека 6 типа, цитомегаловируса.
Введение
Герпесвирусы широко распространены в человеческой популяции и обладают большим разнообразием клинических проявлений, поражая различные органы и ткани. В настоящее время известно 8 видов герпесвирусов человека, разделенных на 3 группы: α-герпесвирусы — вирусы простого герпеса 1 и 2 типа (ВПГ-1, -2), вирус ветряной оспы (ВВО), β-герпесвирусы: цитомегаловирус (ЦМВ), вирус герпеса человека 6 типа (ВГЧ-6), ВГЧ-7 и γ-герпесвирусы: вирус Эпштейна – Барр (ВЭБ) и ВГЧ-8 [1, 2].
По данным ВОЗ, около 90% населения земного шара инфицированы одним или несколькими видами герпесвирусов. Первичное инфицирование, как правило, происходит в детском возрасте, после чего вирусы герпесгруппы переходят в латентное состояние, которое характеризуется отсутствием вирусной репликации и экспрессией вирусных белков. Реактивация герпесвирусов из латентной формы происходит на фоне транзиторных (инфекция, неблагоприятные факторы внешней среды, психоэмоциональные перегрузки, эндокринные нарушения и др.) или стойких (первичные или вторичные иммунодефициты, иммуносупрессивная терапия) иммунодефицитных состояний.
Распространенность герпесвирусов в мире и широкий клинический полиморфизм потенцируют проведение большого количества исследований в области изучения патофизиологии и иммунобиологии этой инфекции, а также поиск эффективной противовирусной терапии [1–3].
В своей практической деятельности врачи многих специальностей, в т. ч. и иммунологи, встречаются с заболеваниями, вызванными ВПГ 1 и 2 типа (лабиальный и генитальный герпес), ВВО (ветряная оспа, опоясывающий лишай), для которых разработаны и стандартизированы методы диагностики и терапии. Однако патофизиология и патоморфология хронических герпесвирусных инфекций, обусловленных β- и γ-герпесвирусами, недостаточно изучены, не разработаны четкие методы и стандарты их лечения, что создает определенные трудности в ведении таких пациентов.
Вирус Эпштейна – Барр
Цитомегаловирус
ЦМВ относится к семейству β-герпесвирусов. Для постнатальной цитомегаловирусной инфекции (ЦМВИ) входными воротами служат чаще всего слизистые оболочки ротоглотки и слюнные железы, где и происходит первичная репродукция вируса. Первичное инфицирование ЦМВ иммунокомпетентных лиц обычно протекает бессимптомно, лишь в 5% случаев — в виде мононуклеозоподобного синдрома (цитомегаловирусный мононуклеоз). Отличительными признаками острого процесса являются высокая лихорадка, интоксикационный синдром, сиалоаденит (чаще околоушных слюнных желез), фарингит, гепатомегалия, спленомегалия, выраженный и длительный астенический синдром. При этом для острого процесса поражение миндалин нехарактерно, увеличение регионарных лимфатических узлов отмечается редко. После разрешения первичной ЦМВИ вирус персистирует в латентном состоянии в моноцитах, эпителиальных клетках и клетках слюнных желез, которые являются резервуаром вирусных частиц.
ЦМВИ у взрослых протекает в латентной (локализованной) и генерализованной формах. Латентная форма обычно не проявляется четкими клиническими симптомами. Иногда наблюдаются легкие гриппоподобные состояния, субфебрилитет. У женщин латентно протекающая ЦМВИ может проявляться в виде повторного невынашивания беременности и мертворождения, а также в виде вульвовагинита, кольпита, цервицита, эндометрита, сальпингоофорита.
Генерализованная форма приобретенной ЦМВИ у взрослых наблюдается редко, чаще на фоне иммуносупрессии, и, безусловно, является прерогативой наблюдения инфекционистов. При этом могут поражаться желудочно-кишечный тракт (гепатит, сиалоаденит, эзофагит, гастрит, энтероколит), надпочечники (адреналит), бронхолегочная система (интерстициальная пневмония, бронхит, фиброзирующий бронхиолит, альвеолит), нервная система (энцефаловентрикулит, миелит, полирадикулопатия, полинейропатия), почки, глаза, миокард [1–3].
У иммунокомпетентных взрослых ЦМВ не поражает лимфоидную ткань, а его локальная реактивация проявляется репликацией в клетках эпителия слюнных желез, поэтому, вероятнее всего, он не играет какой-либо роли в развитии хронических воспалительных заболеваний ВДП у взрослых, характеризующихся в первую очередь поражением лимфоидных структур ротоглотки.
Вирус герпеса человека 6 типа
Еще один представитель семейства β-герпесвирусов — ВГЧ-6. Ведущий путь передачи герпесвирусной инфекции, вызванной ВГЧ-6, — воздушно-капельный. В таких случаях первичная репликация происходит в слюнных железах, лимфоидной ткани ротоглотки и шейных лимфатических узлах. Генерализация инфекции может происходить гематогенным или лимфогенным путем. Около 90% инфицированных клеток представлено Т-лимфоцитами (преимущественно CD4+), оставшаяся часть включает В-лимфоциты, моноцитарно-макрофагальные, глиальные клетки и мегакариоциты. Первичная ВГЧ-6-инфекция может протекать бессимптомно, в виде внезапной экзантемы, фебрильных или нефебрильных судорог.
На сегодняшний день считается доказанной роль ВГЧ-6 в формировании инфекционного мононуклеоза (или мононуклеозоподобного синдрома), который характеризуется непродолжительной фебрильной лихорадкой, умеренно выраженными симптомами интоксикации, умеренной лимфоаденопатией, поражением лимфоидной ткани ротоглотки (острый тонзиллит), умеренной гепатомегалией и, в половине случаев, спленомегалией, розеолоподобными высыпаниями (внезапная экзантема). В дальнейшем ВГЧ-6 переходит в латентную или персистирующую форму. Системная реактивация ВГЧ-6 чаще наблюдается у иммунокомпрометированных лиц и может приводить к развитию тяжелых органных поражений (энцефалит, пневмонит, миокардит и др.) и потенциально летальных системных поражений (вирусный сепсис) [1–3, 5].
К числу основных зон персистенции ВГЧ-6 относятся моноциты слюнных желез и лимфоидная ткань ротоглотки [2, 3, 5], поэтому реактивация хронической инфекции у иммунокомпетентных взрослых может происходить по типу мононуклеозоподобного синдрома, с воспалением слизистых оболочек и лимфоидных структур ротоглотки (тонзиллит, фарингиты). Не исключено также, что ВГЧ-6 играет определенную роль в снижении мукозального иммунитета ротоглотки и поддержании хронического воспалительного процесса на местном уровне.
Лечение герпесвирусных инфекций
Материал и методы
Результаты
Первичная герпесвирусная инфекция, обусловленная ВЭБ, ЦМВ, ВГЧ-6, протекает в большинстве случаев в виде инфекционного мононуклеоза. В дальнейшем герпесвирусы пожизненно персистируют в макроорганизме, в т. ч. и в области входных ворот инфекции (лимфоидная ткань ротоглотки). При неблагоприятных условиях и снижении местного или системного иммунитета может происходить локальная реактивация герпесвирусов, провоцируя развитие воспаления на местном уровне.
Микробный пейзаж ротоглотки у часто болеющих взрослых вне периода обострения представлен преимущественно нормальной или условно-патогенной микрофлорой.
В смешанной слюне часто болеющих взрослых вне периода обострения с высокой частотой достоверности обнаруживается ДНК ВЭБ, ВГЧ-6, и не обнаруживается ДНК ЦМВ. При этом в образцах крови указанных пациентов ДНК вирусов герпесгруппы не выявлена, что свидетельствует не о системной, а о преимущественно местной реактивации герпесвирусной инфекции. Учитывая, что титры вирусной нагрузки ВЭБ при микст-инфекции выше (4,47 Lg, копий/10 5 клеток), чем при моноинфекции
(3,99 Lg, копий/105 клеток), можно предположить стимулирующее влияние ВГЧ-6 на активность ВЭБ.
Стандартная антибактериальная терапия без учета вирусной репликации зачастую неэффективна или недостаточно эффективна. Применение противовирусной терапии ациклическими нуклеозидами в комплексном лечении пациентов с частыми рецидивами хронических воспалительных заболеваний ВДП позволяет повысить целенаправленность этиотропной терапии текущего воспалительного процесса.
Из ациклических нуклеозидов наиболее оптимальным и исследованным в лечении герпесвирусов является валацикловир, обладающий высокой биодоступностью и хорошим профилем безопасности. В нашей работе мы применяли дозу валацикловира в 2 раза меньшую, чем та, которая ранее апробировалась разными исследователями, главным образом потому, что мы воздействовали не на острый системный процесс, а на локальную реактивацию герпесвирусной инфекции. Выяснилось, что применение валацикловира в дозе 500 мг 3 р./сут достоверно снижает репликацию ВЭБ в ротоглотке у пациентов с микст-инфекцией (ВЭБ + ВГЧ-6) — на 75%, в большей степени у пациентов с моноинфекцией (ДНК ВЭБ) — на 86%. В отношении инфекции, вызванной ВГЧ-6, не получено достоверных данных о снижении вирусной нагрузки.
Выводы
У часто болеющих взрослых микробный пейзаж вне периода обострения представлен сочетанной бактериально-вирусной микрофлорой: нормальной и/или условно-патогенной бактериальной флорой и представителями герпесгруппы (ВЭБ, ВГЧ-6), что может играть роль в хронизации воспаления в ротоглотке, способствовать снижению местного иммунитета и приводить к частым обострениям патологии ВДП.
Применение валацикловира в дозе 500 мг 3 р./сут в течение 14 дней оказалось эффективным в отношении ВЭБ — на фоне терапии вирусная нагрузка снижалась до нулевых или клинически незначимых титров.
Валацикловир обладает хорошей переносимостью и безопасностью как у молодых пациентов, так и у пациентов старшего возраста.
Дальнейшие исследования должны быть направлены на оценку клинической эффективности валацикловира в лечении реактивации ВЭБ-инфекции у часто болеющих взрослых.
1. Human Herpesviruses: Biology, Therapy, and Immunoprophylaxis / Eds A. Arvin, G. Campadelli-Fiume et al. Cambridge: Cambridge University Press, 2007. 1432 p.
2. Исаков В. А., Архипова Е. И., Исаков Д. В. Герпесвирусные инфекции человека. СПб.: СпецЛит., 2013. 670 с. [Isakov V.A., Arkhipova Ye.I., Isakov D. V. Gerpesvirusnyye infektsii cheloveka. SPb.: SpetsLit., 2013. 670 s. (in Russian)].
3. Иммунотерапия: Руководство для врачей / под ред. Хаитова Р. М., Атауллаханова Р. И., Шульженко А. Е. 2-е изд., перераб. и доп. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2018. 768 с. [Immunoterapiya: Rukovodstvo dlya vrachey / pod red. Khaitova R. M., Ataullakhanova R. I., Shul’zhenko A. Ye. 2-ye izd., pererab. i dop. M.: GEOTAR-Media, 2018. 768 s. (in Russian)].
4. Lennon P., Crotty M., Fenton J. E. Infectious mononucleosis // British Medical Journal. 2015. Vol. 350. P. 1–7.
5. Agut H., Bonnafous P., Gautheret-Dejean A. Laboratory and Clinical Aspects of Human Herpesvirus 6 Infection // Clinical Microbiology Reviews. 2015. Vol. 28 (2).
P. 313–335. doi: 10.1128/CMR.00122–14.
6. Andersson J., Britton S., Ernberg I. et al. Effect of acyclovir on infectious mononucleosis: a double-blind, placebo-controlled study // J Infect Dis. 1986. Vol. 153. P. 283–290.
7. Andersson J., Sköldenberg B., Henle W. et al. Acyclovir treatment in infectious mononucleosis: a clinical and virological study // Infection. 1987. Vol. 15. P. 14–20.
8. Pagano J. S., Sixbey J. W., Lin J. C. Acyclovir and Epstein-Barr virus infection // J Antimicrob Chemother. 1983. Vol. 12 (Suppl B). P. 113–121.
9. Tynell E., Aurelius E., Brandell A. et al. Acyclovir and prednisolone treatment of acute infectious mononucleosis: a multicenter, double-blind, placebo-controlled study // J Infect Dis. 1996. Vol. 174. P. 324–331.
10. Van der Horst C., Joncas J., Ahronheim G. et al. Lack of effect of peroral acyclovir for the treatment of acute infectious mononucleosis // J Infect Dis. 1991. Vol. 164. P. 788–792.
11. Vouloumanou E. K., Rafailidis P. I., Falagas M. E. Current diagnosis and management of infectious mononucleosis // Current Opinion in Hematology. 2012. Vol. 19 (1). P. 14–20. doi: 10.1097/MOH.0b013e32834daa08.
12. Balfour Jr.H., Hokanson K. M., Schacherer R. M. et al. A virologic pilot study of valacyclovir in infectious mononucleosis // Journal of Clinical Virology. 2007. Vol. 39. P. 16–21.
13. Walling D. M., Flaitz C. M., Nichols C. M. Epstein-Barr Virus Replication in Oral Hairy Leukoplakia: Response, Persistence, and Resistance to Treatment with Valacyclovir // Journal of Infectious Diseases. 2003. Vol. 188. P. 883–890.
14. Cox A. J., Gleeson M., Pyne D. B. et al. Valtrex therapy for Epstein-Barr virus reactivation and upper respiratory symptoms in elite runners // Med. Sci. Sports Exerc. 2004. Vol. 36 (7). P. 1104–1110.
15. Vezina H. E., Balfour Jr. H., Weller D. R. et al. Valacyclovir pharmacokinetics and exploratory pharmacodynamics in young adults with Epstein-Barr virus infectious mononucleosis // J Clin Pharmacol. 2010. Vol. 50. P. 734–742.
16. Hoshino Y., Katano H., Zou P. et al. Long-Term Administration of Valacyclovir Reduces the Number of Epstein-Barr Virus (EBV) -Infected B Cells but Not the Number of EBV DNA Copies per B Cell in Healthy Volunteers // Journal of virology. 2009. Vol. 83 (22). P. 11857–11861.
17. De Paor M., O’Brien K., Fahey T., Smith S. M. Antiviral agents for infectious mononucleosis (glandular fever) // The Cochrane Database of Systematic Reviews. 2016. Issue 12. CD011487. doi: 10.1002/14651858.
Эпштейна-Барр вирусная инфекция (ЭБВИ) относится к наиболее распространенным инфекционным заболеваниям человека. Антитела (Ат) к вирусу Эпштейна-Барр (ВЭБ) обнаруживают у 60% детей первых двух лет жизни и у 80–100% взрослых [3, 13]. Заболеваемость острой формой ЭБВИ (ОЭБВИ) в различных регионах мира колеблется от 40 до 80 случаев на 100 тыс. населения [2]. Хроническая форма ЭБВИ (ХЭБВИ) развивается у 15–25% лиц после ОЭБВИ [1, 5, 15]. Установлена роль ВЭБ в развитии злокачественных новообразований, аутоиммунных заболеваний и синдрома хронической усталости [3, 5, 14, 15]. Все это свидетельствует об актуальности проблемы ЭБВИ.
ВЭБ, открытый в 1964 г. M. Epstein и Y. Barr, относится к γ-герпес-вирусам [3]. ВЭБ имеет в своем составе 3 антигена: капсидный (VCA), ранний (EA) и ядерный (EBNA). Своеобразие патологического процесса при ЭБВИ определяется способностью ВЭБ к трансформации В-лимфоцитов, пожизненной персистенции в организме человека, индукции вторичного иммунодефицитного состояния (ИДС), аутоиммунных реакций, злокачественных опухолей [1, 3, 5, 12].
Источник заражения ВЭБ — больные манифестными и бессимптомными формами. 70–90% лиц, перенесших ОЭБВИ, выделяют вирус в последующие 1–18 мес. Пути передачи ВЭБ: воздушно-капельный, контактно-бытовой, парентеральный, половой, вертикальный. ОЭБВИ характеризуется эпидемическими подъемами 1 раз в 6–7 лет, чаще регистрируется в возрасте от 1 до 5 лет, в организованных коллективах [4, 7, 9].
Иммунный статус 109 больных ОЭБВИ в возрасте от 5 до 14 лет в нашей работе выявил признаки активации Т-клеточного звена иммунной системы — повышение количества Т-лимфоцитов (CD3), цитотоксических Т-лимфоцитов (CD8), клеток с маркерами поздней активации (HLA-DR); поликлональную активацию В-лимфоцитов — увеличение количества CD20-клеток, иммуноглобулинов (Ig) IgA, IgM, IgG, циркулирующих иммунных комплексов (ЦИК). Обнаружены признаки угнетения иммунной системы: нормальное содержание Т-хелперов (CD4), снижение иммунорегуляторного индекса CD4/CD8, количества естественных киллерных клеток NK (CD16), повышение готовности иммунокомпетентных клеток к апоптозу (CD95). Наблюдалась активация кислородзависимого метаболизма нейтрофилов и редукция его адаптационных возможностей.
У трети обследованных детей (33,9%) ОЭБВИ протекала в форме микст-инфекции с цитомегаловирусами (ЦМВ), вирусами простого герпеса 1 и 2 типов (ВПГ-1, ВПГ-2). При бактериологическом исследовании мазков из ротоглотки у 41,3% пациентов выделены Streptococcus (S.) viridans, у 11,9% — Candida albicans, у 8,2% — Staphilococcus (Staph.) epidermidis, у 6,4% — S. pyogenes, у 2,7% — Klebsiella (Kl.) pneumoniae, у 41,3% — ассоциация бактерий. У 43,1% пациентов — серологические маркеры активной формы хламидийной инфекции, у 30,3% — микоплазмоза.
Возможны следующие исходы ОЭБВИ: латентная инфекция, ХЭБВИ, ИДС, онкологические, аутоиммунные заболевания, синдром хронической усталости [5, 8, 10, 11]. Переход в ХЭБВИ связан с комплексом неблагоприятных факторов в анте-, интра- и постнатальном периодах, нарушением нейроиммунноэндокринной регуляции, генетической предрасположенностью.
Проведенное нами обследование 60 детей в возрасте от 5 до 14 лет с ХЭБВИ показало, что в этой группе у 86,7% матерей имел место отягощенный акушерский анамнез; у 83,3% детей обнаружены перинатальная и постнатальная патология ЦНС, ЛОР-органов и др.
Нарушения иммунного статуса приводили к активации условно-патогенной микрофлоры, вирусных и грибковых инфекций. В микробном спектре слизистой ротоглотки пациентов с ХЭБВИ выделены S. Viridans (30%), Candida albicans (28,3%), Staph. Epidermidis (25%), S. Pyogenes (20%), Kl. Pneumoniae (8,4%), ассоциация бактерий (41,7%); у 28,3% — серологические маркеры активной формы хламидиоза, у 26,7% — микоплазмоза. У 90% пациентов заболевание протекало в форме микст-инфекции с участием герпес-вирусов: ВЭБ + ЦМВ, ВЭБ + ВПГ-1, ВПГ-2.
Классификация. Общепринятая классификация заболевания отсутствует; рекомендуем использовать разработанную нами рабочую классификацию ЭБВИ.
- По периоду возникновения: врожденная, приобретенная.
- По форме: типичная (инфекционный мононуклеоз), атипичная: стертая, бессимптомная, висцеральная.
- По тяжести: легкая, среднетяжелая, тяжелая.
- По течению: острая, затяжная, хроническая.
- По фазе: активная, неактивная.
- Осложнения: гепатит, разрыв селезенки, менингоэнцефалит, полирадикулонейропатия, миокардит, синусит, отит, гемолитическая анемия, тромбоцитопения, нейтропения, панкреатит и др.
- Микст-инфекция.
Примеры оформления диагноза:
- Осн.: Приобретенная ЭБВИ, типичная тяжелая форма (инфекционный мононуклеоз), острое течение, активная фаза. Осл.: Острый гепатит.
- Осн.: Приобретенная ЭБВИ, висцеральная форма (менингоэнцефалит, гепатит, нефрит), тяжелое хроническое течение, активная фаза. Осл.: острая печеночно-почечная недостаточность. Сопp.: Респираторный хламидиоз (ринофарингит, бронхит, пневмония).
Клиническая картина острой ЭБВИ впервые была описана Н. Ф. Филатовым (1885) и Е. Пфейфером (1889). Инкубационный период длится от 4-х дней до 7 нед. Полный симптомокомплекс формируется к 4–10-му дням болезни [4, 7].
Нами обследованы 109 детей с ОЭБВИ. У большинства пациентов заболевание начинается остро, с повышения температуры тела и появления симптомов интоксикации; реже отмечается постепенное начало: несколько дней наблюдается недомогание, слабость, вялость, снижение аппетита. Температура тела субфебрильная или нормальная. Ко 2–4-му дням болезни температура достигает 39–40 °С; лихорадка и симптомы интоксикации могут сохраняться в течение 2–3 и более недель.
Тонзиллит — наиболее частый и ранний симптом ОЭБВИ, сопровождается увеличением миндалин до II-III степени. Лакунарный рисунок подчеркнут за счет инфильтрации ткани миндалин или сглажен из-за лимфостаза. На миндалинах — налеты желтовато-белого или грязно-серого цвета в виде островков, полосок. Они исходят из лакун, имеют шероховатую поверхность (напоминают кружево), легко снимаются без кровоточивости, растираются, не тонут в воде. Характерно несоответствие размера налета и степени увеличения регионарных ЛУ. При фибринозно-некротическом характере налетов в случае их распространения за пределы миндалин необходим дифференциальный диагноз с дифтерией. Налеты на миндалинах исчезают, как правило, через 5–10 дней.
Гепатомегалия может быть обнаружена с первых дней болезни, однако чаще выявляется на второй неделе. Нормализация размеров печени происходит в течение полугода. У 15–20% больных в качестве осложнения развивается гепатит.
Спленомегалия относится к поздним симптомам, встречается у большинства больных. Нормализация размеров селезенки происходит в течение 1–3 нед.
Экзантема при ОЭБВИ появляется на 3–14-й дни болезни, имеет полиморфный характер — пятнистая, папулезная, пятнисто-папулезная, розеолезная, мелкоточечная, геморрагическая. Определенной локализации нет. Сыпь наблюдается в течение 4–10 дней, иногда оставляет пигментацию. У детей, получавших ампициллин или амоксициллин, сыпь появляется чаще (90–100%).
Гематологические изменения включают лейкоцитоз (10–30 х 10 9 /л), нейтропению с палочкоядерным сдвигом влево, увеличение количества лимфоцитов, моноцитов, атипичных мононуклеаров до 50–80%, повышение СОЭ до 20–30 мм/час. Характерный гематологический признак — атипичные мононуклеары в количестве 10–50%: они появляются к концу первой недели заболевания, сохраняются в течение 1–3 нед.
Хроническая ЭБВИ является исходом ОЭБВИ или развивается как первично-хроническая форма [2, 5, 8, 10, 11, 15]. Нами обследовано 60 детей с ХЭБВИ, клиника которой включала хронический мононуклеозоподобный синдром и полиорганную патологию. У всех пациентов обнаружены лимфопролиферативный синдром (генерализованная лимфаденопатия, гипертрофия небных и глоточной миндалин, увеличение печени и селезенки) и признаки хронической интоксикации (длительный субфебрилитет, слабость, снижение аппетита и др.). Вследствие развития ИДС наблюдались острые инфекции респираторного тракта и ЛОР-органов с обострениями до 6–11 раз в год: ринофарингиты (28,3%), фаринготонзиллиты (91,7%), аденоидиты (56,7%), отиты (11,7%), синуситы (20%), ларинготрахеиты (18,3%), бронхиты (38,3%), пневмонии (25%). Обращала внимание высокая частота полиорганной патологии, обусловленная длительной репликацией ВЭБ, вторичным ИДС, аутоиммунными реакциями (патология ЦНС; хронический гастрит, дискинезия желчевыводящих путей; кардиальный синдром, артралгии).
В последние годы описана врожденная ЭБВИ. Установлено, что риск ее при первичной ЭБВИ во время беременности составляет 67%, при реактивации — 22%. Клиника врожденной ЭБВИ сходна с ЦМВИ.
Установлена роль ВЭБ в развитии онкологических заболеваний и паранеопластических процессов — лимфомы Беркетта, назофарингеальной карциномы, лимфогранулематоза, опухолей желудка, кишечника, слюнных желез, матки, лейкоплакии языка и слизистой ротовой полости, а также ряда аутоиммунных заболеваний — системной красной волчанки, ревматоидного артрита, синдрома Шегрена, лимфоидного интерстициального пневмонита, хронического гепатита, увеита и др. [3, 5, 14, 15]. ВЭБ, наряду с вирусами герпеса человека 6 и 7 типов, является этиологическим фактором синдрома хронической усталости и наиболее частой причиной (15%) развития длительной лихорадки неясного генеза.
Диагностика ЭБВИ основана на учете групп риска, ведущих клинических синдромов и данных лабораторного исследования [8–11]. К группам риска у матери относят отягощенный анамнез, маркеры герпес-вирусных инфекций и др., у ребенка — перинатальное поражение ЦНС, аллергический фенотип, ИДС, маркеры герпес-вирусных инфекций и др. Ведущими клиническими синдромами ЭБВИ являются мононуклеозоподобный, общеинфекционный синдромы, экзантема, синдром полиорганной патологии.
В обязательный стандарт диагностики ЭБВИ входят клинический анализ крови, общий анализ мочи, биохимическое исследование крови, бактериологическое исследование слизи ротоглотки и носа, серологические маркеры ВЭБ, других герпес-вирусов, хламидий, микоплазм, УЗИ органов брюшной полости, консультация ЛОР-врача, по показаниям — рентгенография придаточных пазух носа, органов грудной клетки, ЭКГ. Дополнительный стандарт диагностики (в специализированном лечебно-профилактическом учреждении): маркеры ВЭБ, других герпес-вирусов, хламидий, микоплазм методом полимеразной цепной реакции (ПЦР), иммунограмма второго уровня, консультация иммунолога, по показаниям — коагулограмма, морфологическая картина стернальной пункции, консультация гематолога, онколога.
Методом иммуноферментного анализа (ИФА) определяют Ат к антигенам ВЭБ, что позволяет осуществить лабораторную диагностику ЭБВИ и определить период инфекционного процесса.
Ат класса IgM к VCA появляются одновременно с клиникой ОЭБВИ, сохраняются в течение 2–3 мес, повторно синтезируются при реактивации ВЭБ. Длительная персистенция высоких титров этих Ат характерна для ХЭБВИ, ВЭБ-индуцированных опухолей, аутоиммунных заболеваний, ИДС.
Ат класса IgG к EA достигают высокого титра на 3–4-й нед ОЭБВИ, исчезают через 2–6 мес. Они появляются при реактивации, отсутствуют при атипичной форме ЭБВИ. Высокие титры Ат данного класса выявляют при ХЭБВИ, ВЭБ-индуцированных онкологических и аутоиммунных заболеваниях, ИДС.
Ат класса IgG к EBNA появляются через 1–6 мес после первичной инфекции. Затем их титр уменьшается и сохраняется в течение всей жизни. При реактивации ЭБВИ происходит повторное увеличение их титра.
Большое значение имеет исследование авидности Ат класса IgG (прочности связывания антигена с Ат). При первичной инфекции сначала синтезируются Ат с низкой авидностью (индекс авидности (ИА) менее 30%). Для поздней стадии первичной инфекции характерны Ат со средней авидностью (ИА — 30–49%). Высокоавидные Ат (ИА — более 50%) образуются через 1–7 мес после инфицирования ВЭБ.
Серологическими маркерами активной фазы ЭБВИ являются Ат IgM к VCA и Ат IgG к EA, низкая и средняя авидность Ат IgG к маркерам неактивной фазы, Ат IgG к EBNA.
Материалом для ПЦР служат кровь, ликвор, слюна, мазки со слизистой ротоглотки, биоптаты органов и др. Чувствительность ПЦР при ЭБВИ (70–75%) ниже, чем при других герпесвирусных инфекциях (95–100%). Это связано с появлением ВЭБ в биологических жидкостях лишь при иммуноопосредованном лизисе инфицированных В-лимфоцитов.
На основании опыта лечения 169 детей с ЭБВИ нами разработан стандарт лечения этого заболевания.
Базисная терапия: охранительный режим; лечебное питание; противовирусные препараты: вироцидные препараты — инозин пранобекс (Изопринозин), аномальные нуклеозиды (Валтрекс, Ацикловир), Арбидол; препараты ИФН — рекомбинантный ИФН α-2β (Виферон), Кипферон, Реаферон-ЕС-Липинт, интерфероны для в/м введения (Реаферон-EC, Реальдирон, Интрон А, Роферон А и др.); индукторы ИФН — Амиксин, сверхмалые дозы антител к γ-ИФН (Анаферон), Циклоферон, Неовир. По показаниям: локальные антибактериальные препараты (Биопарокс, Лизобакт, Стопангин и др.); системные антибактериальные препараты (цефалоспорины, макролиды, карбапенемы); иммуноглобулины для внутривенного введения (Иммуновенин, Габриглобин, Интраглобин, Пентаглобин и др.); витаминно-минеральные комплексы — Мульти-табс, Вибовит, Санасол, Киндер Биовиталь гель и др.
Интенсификация базисной терапии по показаниям:
Симптоматическая терапия.
При лихорадке — жаропонижающие препараты (парацетамол, ибупрофен и др.); при затруднении носового дыхания — назальные препараты (Изофра, Полидекса, Називин, Виброцил, Адрианол и др.); при сухом кашле — противокашлевые препараты (Глаувент, Либексин), при влажном кашле — отхаркивающие и муколитические препараты (АмброГЕКСАЛ, бромгексин, ацетилцистеин и др.).
Эффективность этиотропной терапии ОЭБВИ оценена в двух группах больных. Пациенты 1-й группы (52 человека) получали инозин пранобекс (Изопринозин) в сочетании с рекомбинантным ИФН α-2β (Вифероном), больные 2-й группы (57 детей) — монотерапию рекомбинантным ИФН α-2β (Вифероном). Клинико-серологические показатели до начала лечения и через 3 мес терапии представлены в табл. 1. У пациентов обеих групп в динамике отмечалось достоверное уменьшение таких симптомов, как генерализованная лимфаденопатия, тонзиллит, аденоидит, гепатомегалия и спленомегалия. Вместе с тем на фоне комбинированной терапии, положительная динамика клинических показателей была более значительной; острые респираторные инфекции (ОРИ) лишь у 19,2% больных 1-й группы и у 40,3% больных 2-й группы (p < 0,05). На фоне комбинированной терапии наблюдалось более быстрое исчезновение серологических маркеров репликации.
Эффективность этиотропной терапии исследована у 60 больных ХЭБВИ. Пациенты 1-й группы (30 детей) получали инозина пранобекс (Изопринозин) и рекомбинантный ИФН α-2β (Виферон), 2-я группа (30 человек) — монотерапию рекомбинантным ИФН α-2β (Вифероном). Независимо от схемы лечения через 3 мес после начала терапии отмечалось достоверное уменьшение частоты генерализованной лимфаденопатии, гипертрофии небных и глоточной миндалин, спленомегалии, интоксикационного, инфекционного и вегето-висцерального синдромов (табл. 2). Комбинация инозина пранобекса (Изопринозина) с рекомбинантным ИФН α-2β (Вифероном) способствовало более существенной динамике клинических показателей. Количество эпизодов ОРИ снизилось с 6–11 (7,9 ± 1,1) до 4–6 (5,2 ± 1,2) в год на фоне монотерапии рекомбинантным ИФН α-2β (Вифероном), и до 2–4 (2,5 ± 1,4) в год на фоне комбинированной терапии (p < 0,05). В обеих группах уменьшалась частота репликации ВЭБ, однако при сочетанном применении противовирусных препаратов этот эффект был более выраженным.
Побочных эффектов при использовании инозина пранобекса (Изопринозина) и рекомбинантного ИФН α-2β (Виферона) не было.
Результаты проведенного исследования свидетельствуют о потенцировании эффектов при комбинации инозина пранобекса (Изопринозина) с рекомбинантным ИФН a-2b (Вифероном) у больных ЭБВИ.
Потенцирование противовирусных, иммуномодулирующих и цитопротекторных эффектов этих препаратов приводит к более существенной, чем при монотерапии, положительной динамике проявлений клинических симптомов ЭБВИ, к исчезновению серологических маркеров активности инфекционного процесса. Следует отметить высокую эффективность и безопасность комбинированной терапии с использованием инозина пранобекса (Изопринозина) и рекомбинантного ИФН α-2β (Виферона).
Реабилитация. Ребенок наблюдается участковым врачом и инфекционистом, снимается с учета через 6–12 мес после исчезновения клинико-лабораторных показателей активности инфекционного процесса. Кратность осмотров — 1 раз в месяц. По показаниям рекомендуют консультацию ЛОР-врача, иммунолога, гематолога, онколога и др. Лабораторные и инструментальные исследования пациентов включают: клинический анализ крови 1 раз в месяц в течение 3 мес, затем 1 раз в 3 месяца, по показаниям — чаще; серологические маркеры ВЭБ методом ИФА один раз в три месяца, по показаниям — чаще; ПЦР крови, мазков из ротоглотки 1 раз в 3 месяца, по показаниям — чаще; иммунограмма — 1 раз в 3–6 мес; биохимическое и инструментальное исследования — по показаниям.
Реабилитационная терапия включает: охранительный режим, лечебное питание, противовирусные препараты по пролонгированным схемам. Под контролем иммунограммы осуществляют иммунокоррекцию. По показаниям назначают локальные антибактериальные препараты, курсы витаминно-минеральных комплексов, про- и пребиотиков, препаратов метаболической реабилитации, энтеросорбентов, антигистаминные препараты, гепато-, нейро- и ангиопротекторы, кардиотропные препараты, ферменты, гомеопатические средства, немедикаментозные методы лечения.
Таким образом, ЭБВИ характеризуется широким распространением, длительным течением с периодической реактивацией инфекционного процесса у части пациентов, возможностью развития осложнений и неблагоприятных исходов (онкозаболеваний, аутоиммунной патологии). Важную роль при ЭБВИ играет формирование вторичного ИДС. Ведущими клиническими синдромами ЭБВИ являются острый и хронический мононуклеозоподобный синдромы, интоксикационный, инфекционный, церебральный, гастроинтестинальный, кардиальный и артралгический синдромы. Диагностика ЭБВИ основана на анализе групп риска, выделении ведущих клинических синдромов и лабораторном исследовании. Лечение ЭБВИ является комплексным и включает этиотропные средства (виростатические препараты, интерферон и его индукторы), препараты патогенетической, иммуномодулирующей, симптоматической терапии. Сочетанное пролонгированное использование инозина пранобекс (Изопринозина) и рекомбинантного ИФН α-2β (Виферона), потенцирующих свои иммунокорригирующие и цитопротекторные эффекты, существенно повышает эффективность лечения. Больные ЭБВИ нуждаются в длительной реабилитации с обязательным контролем клинико-лабораторных показателей активности инфекционного процесса.
По вопросам литературы обращайтесь в редакцию.
Э. Н. Симованьян, доктор медицинских наук, профессор
В. Б. Денисенко, кандидат медицинских наук
Л. Ф. Бовтало, кандидат медицинских наук
А. В. Григорян
Ростовский ГМУ, Ростов-на-Дону
Читайте также: