Эсауленко е в вирусный гепатиты
Обновлено: 22.04.2024
Проведен сравнительный анализ эффективности противовирусной терапии хронического гепатита С у пациентов с компенсированным циррозом печени, а также перенесших трансплантацию печени. В исследование включены 37 пациентов в возрасте 49,2±8,2 года, разделенные на две группы: в группу 1 вошли 25 пациентов с циррозом печени (класс А по Child — Turcotte — Pugh) в исходе хронического гепатита С, в группу 2 — 12 пациентов, перенесших трансплантацию печени. Подтверждение диагноза хронического гепатита С осуществляли путем выявления антител к вирусу гепатита С не менее 2 раз с интервалом 6 месяцев; с помощью молекулярно-биологических и молекулярно-генетических методов определяли вирусную нагрузку и генотип вируса. Цирротическая стадия заболевания подтверждалась на основании совокупности результатов клинико-лабораторного и инструментального обследования. Противовирусную терапию проводили с использованием стандартных или пролонгированных препаратов интерферона в комбинации с рибавирином. Основными используемыми иммунодепрессантами были ингибиторы кальциневрина. Быстрый и полный ранний вирусологический ответ чаще регистрировался в группе 2 (42% против 16 и 92% против 40 соответственно; p<0,01). Частота устойчивого вирусологического ответа в обеих группах не различалась (32 и 42% соответственно; р>0,05). Пациенты, которым назначали пролонгированные интерфероны, чаще достигали устойчивого вирусологического ответа. Таким образом, несмотря на большую частоту достижения быстрого и полного раннего вирусологического ответа пациентами с возвратной ВГС-инфекцией, в дальнейшем эффективность лечения сопоставима с эффективностью при компенсированном циррозе печени. Препаратами выбора при планировании этиотропной терапии могут являться пролонгированные интерфероны.
Ключевые слова: хронический гепатит С, цирроз печени, противовирусная терапия, трансплантация печени.
E.V. ESAULENKO 1 , A.A. SUKHORUK 1 , O.A. GERASIMOVA 2
1 Saint-Petersburg State Pediatric Medical University, 2 Litovskaya St., Saint-Petersburg, Russian Federation, 194100
2 Russian Research Center for Radiology and Surgical Technologies, 70 Leningradskaya St., Pesochnyi settlement, Saint-Petersburg, Russian Federation, 197758
The experience of antiviral therapy for chronic hepatitis C before and after liver transplantation
Comparative analysis was carried out of the effectiveness of antiviral therapy for chronic hepatitis C in patients with compensated cirrhosis and after liver transplantations. The study included 37 patients aged 49,2±8,2 years, divided into two groups: group 1 included 25 patients with liver cirrhosis (class A Child — Turcotte — Pugh) in the outcome of chronic hepatitis C, and group 2 — 12 patients after liver transplantation. Confirmation of the diagnosis of chronic hepatitis C was carried out by the detection of antibodies to hepatitis C virus at least 2 times with an interval of 6 months. Molecular biology and molecular genetic methods determined viral load and genotype. Cirrhotic stage of the disease was confirmed on the basis of the aggregate results of clinical, laboratory and instrumental examination. Antiviral therapy was performed using standard or prolonged preparations of interferon in combination with ribavirin. The main immunosuppressants were calcineurin inhibitors. The rapid and complete early virologic responses were recorded more often in group 2 (42% vs. 16 and 92% vs. 40, respectively; p<0,01). Sustained virologic response in both groups did not differ (32 and 42%, respectively, p>0.05). Patients, who were prescribed prolonged interferon, were more likely to achieve sustained virologic response. Thus, despite the greater frequency of achieving rapid and complete early virologic response in patients with recurrent HCV infection, in the future the treatment effectiveness is comparable to the efficiency with compensated cirrhosis. In case of planning antiviral therapy, the drugs of choice may be prolonged interferon.
Key words: chronic hepatitis C, liver cirrhosis, antiviral therapy, liver transplantation.
Проблема хронического гепатита С (ХГС) является одной из самых актуальных в современной инфектологии, что обусловлено постоянным увеличением числа пациентов, с одной стороны, и доминирующим положением в структуре хронических диффузных заболеваний печени, с другой 3. За тринадцать лет наблюдения (1999-2012 гг.) заболеваемость ХГС в Российской Федерации увеличилась с 12,9 до 39,1%; в Северо-Западном федеральном округе — с 34,6 до 68,4%. В 2010 г. в Санкт-Петербурге этот показатель достиг 125,7% [1].
ХГС — одна из ведущих причин формирования цирроза печени 2. В большинстве развитых стран ХГС с исходом в цирроз занимает первое место в структуре смертности от заболеваний печени. По данным Всемирной организации здравоохранения, в настоящее время в мире около 350 тысяч пациентов ежегодно умирает от причин, обусловленных ХГС [6].
Закономерно, что декомпенсированный цирроз печени, этиологически обусловленный ХГС, является наиболее частым показанием к выполнению ортотопической трансплантации печени (ОТП) [7, 8]. Однако в случае выполнения трансплантации на фоне активной репликации вируса гепатита С (ВГС) рецидив заболевания происходит в 90-100% случаев [9].
В реальной клинической практике наиболее сложным и значимым является ведение пациентов с ХГС в цирротической стадии, а также перенесших ОТП. Проведение противовирусной терапии (ПВТ) с использованием интерферонов ограничено как ее низкой эффективностью, так и наличием противопоказаний к назначению, длительностью курса и развитием нежелательных явлений, приводящих к ее отмене [8, 10-12].
Цель работы — сравнительный анализ эффективности этиотропной терапии ХГС у пациентов с компенсированным циррозом печени, а также перенесших трансплантацию печени.
В исследование в период с 2010 по 2013 г. были включены 37 пациентов (20 мужчин и 17 женщин) в возрасте 49,2±8,2 года, которые в дальнейшем были разделены на две группы. В группу 1 вошли 25 пациентов с циррозом печени (класс А по Child — Turcotte — Pugh) в исходе ХГС, а в группу 2 — 12 пациентов, перенесших трансплантацию печени и у которых впоследствии развилась возвратная ВГС-инфекция.
Подтверждение диагноза ХГС осуществлялось путем определения антител к ВГС с использованием тест-системы Anti-HCVAb на иммунохимическом анализаторе Arhitect 2000 SR производства фирмы Abbot Laboratories (США) не менее 2 раз с интервалом не менее 6 месяцев.
Определение степени фиброза печени осуществляли путем проведения биопсии печени по Менгини или неинвазивным методом — непрямой эластометрией, выполняемой на аппарате FibroScan (Франция). Цирротическая стадия заболевания диагностировалась на основании совокупности результатов клинико-лабораторных и инструментальных исследований. У всех пациентов с циррозом функция печени была компенсирована (класс А по Child — Turcotte — Pugh), что позволило проводить этиотропную терапию.
С целью минимизации риска развития осложнений, всем пациентам, перенесшим ОТП, лечение возвратной ВГС-инфекции начинали спустя 9 и более месяцев после операции (средняя длительность периода 25,8±14,9 мес.) в хроническую фазу заболевания.
ПВТ пациентам с циррозом печени проводилась с использованием стандартных интерферона-альфа-2а (Роферон А®, производство F. Hoffmann — La Roche Ltd., Швейцария) или интерферона-альфа-2b (Альтевир, производство Фармапарк, Россия; Эберон, производство Center for Genetic Engineering and Biotechnology, Куба), а также прологированных препаратов интерферона: пегинтерферон-альфа-2а (Пегасис®, производство F. Hoffmann — La Roche Ltd., Швейцария) и пегинтерферон-альфа-2b (Пегинтрон®, производство Schering-Plough, Бельгия) в комбинации с рибавирином (Рибавин, производство Lupin Ltd., Индия; Рибавирин, производство Вертекс, Россия).
ПВТ всем пациентам после трансплантации печени проводилась с использованием пегинтерферона-альфа-2а (Пегасис®, производство F. Hoffmann — La Roche Ltd., Швейцария) в сочетании с рибавирином (Рибавин, производство Lupin Ltd., Индия; Рибавирин, производство Вертекс, Россия).
Иммуносупрессия осуществлялась ингибиторами кальциневрина — такролимус (Програф®, производство Astellas Pharma Europe B.V., Нидерланды) или циклоспорин (Сандиммун® Неорал®, производство Novartis Pharma AG, Швейцария) в сочетании с ингибитором пролиферативного сигнала — эверолимус (Сертикан®, производство Novartis Pharma AG, Швейцария) или с ингибитором инозинмонофосфатдегидрогеназы — микофенолата мофетил (Селлсепт®, производство F. Hoffmann — La Roche Ltd., Швейцария) или с глюкокортикостероидами (Преднизолон, производство ООО Валента Фармацевтика, Россия).
Пациентам, перенесшим ОТП, определяли концентрацию ингибиторов кальциневрина в крови, которую выполняли иммунофлюоресцентным методом на автоматическом анализаторе Arhitect c8000 производства фирмы Abbot Laboratories (США), для чего производили забор крови через 2 (для определения концентрации циклоспорина) или 12 (в случаев определения концентрации такролимуса) часов от момента приема соответствующего препарата.
Статистическая обработка результатов осуществлялась с помощью лицензионного пакета программ Microsoft Exell 2003 и SPSS Statistica 17.0. Описательная статистика количественных признаков представлена средними величинами и стандартными отклонениями, а также медианами. Для оценки достоверности сравниваемых величин в независимых выборках использовался непараметрический критерий Манна — Уитни, а также точный критерий Фишера для таблиц 2х2. Статистически значимыми результаты считались при достигнутом уровне значимости р
Известно, что эффективность ПВТ зависит множества факторов, и одними из важнейших являются генотип вируса и уровень ВН. При анализе генотипической структуры установлено, что среди пациентов обеих групп доминировал генотип 1b ВГС (р<0,001), генотип 2 выявлен только у 2 пациентов, перенесших ОТП (рис. 1).
Рисунок 1.
Распределение пациентов в зависимости от генотипа ВГС
На старте терапии уровень ВН у пациентов с циррозом печени, а также перенесших ОТП был сопоставим (медианы 8,50х10 5 и 2,46х10 6 МЕ/мл соответственно; р=0,069). Не отмечается различий в уровне ВН между генотипами 1 и 3 ВГС как у пациентов с циррозом (р=0,614), так и у перенесших ОТП (р=0,242).
Быстрый вирусологический ответ (БВО), понимаемый как отсутствие детекции РНК ВГС в плазме крови через четыре недели терапии, статистически достоверно чаще достигался у пациентов с возвратной ВГС-инфекцией после трансплантации (42% против 16).
Полный ранний вирусологический ответ (пРВО) — неопределяемый уровень ВН через двенадцать недель лечения — также чаще регистрировался в группе 2 (92% случаев). Вместе с тем различия в частоте достижения непосредственного вирусологического ответа (НВО) — содержание РНК ВГС ниже порога определения на момент окончания ПВТ — и устойчивого вирусологического ответа (УВО) — отсутствие детекции РНК ВГС в плазме крови через двадцать четыре недели после окончания терапии — в группах 1 и 2 статистически недостоверны.
Эффективность ПВТ без учета генотипа ВГС представлена на рис. 2.
Рисунок 2.
Эффективность ПВТ у пациентов с циррозом печени и перенесших ОТП
В связи с тем что пациенты с компенсированным циррозом печени получали ПВТ с использованием как стандартных, так и пролонгированных интерферонов нами была оценена эффективность этих двух классов препаратов. Установлено, что из восьми пациентов, достигших УВО, терапию с использованием стандартного интерферона получали только три пациента, инфицированные генотипом 3а ВГС. Не ответили на терапию пять пациентов, получавших стандартные интерфероны, и шесть — пролонгированные. Из всех пациентов, не ответивших на лечение, только один был инфицирован генотипом 3а ВГС. Вирусологический прорыв или рецидив заболевания диагностирован у шести пациентов, инфицированных генотипом 1b ВГС, причем у пациентов, лечение которых проводилось с использованием стандартных интерферонов, отмечался вирусологический прорыв, а у лечившихся пролонгированными препаратами — рецидив.
Полученные результаты в целом сопоставимы с результатами отечественных и зарубежных исследователей. Эффективность ПВТ у пациентов с циррозом печени существенно ниже, чем у пациентов с его отсутствием. Частота достижения УВО у пациентов с компенсированным циррозом (класс А по Child — Turcotte — Pugh) колеблется около 30-45%. Проведение ПВТ пациентам с декомпенсированным заболеванием (класс С по Child — Turcotte — Pugh) низкоэффективно (УВО не более 7-26%), сопровождается серьезными нежелательными явлениями, которые зачастую заканчиваются летальным исходом, а потому противопоказано [2, 10, 14].
Отмечается зависимость эффективности этиотропной терапии у пациентов с ХГС в стадии цирроза от генотипа ВГС. У пациентов, инфицированных ВГС генотипами 1 или 4, процент достижения УВО в два раза ниже, чем у инфицированных генотипами 2 и 3 (33 и 57% соответственно) [10, 11, 14, 15].
Эффективность лечения пациентов с рецидивом ХГС в трансплантате сопоставима с эффективностью лечения компенсированного цирроза печени и не превышает 40%, а для пациентов, инфицированных генотипом 1 ВГС, она еще ниже — 25-30% [10, 12].
Подводя итог вышесказанному, можно сделать заключение, что, несмотря на большую частоту достижения БВО и пРВО пациентами с возвратной ВГС-инфекцией, в дальнейшем эффективность лечения сопоставима с эффективностью при компенсированном циррозе печени. Препаратами выбора при планировании ПВТ пациентам с циррозом печени или перенесшим ОТП могут являться пролонгированные интерфероны.
1. Вирусные гепатиты в Российской Федерации. Аналитический обзор. 9-й выпуск / Под ред. В.И. Покровского, А.Б. Жебруна. — СПб: ФБУН НИИЭМ имени Пастера, 2013. — 168 с.
2. Рекомендации по диагностике и лечению взрослых больных гепатитом С / Под ред. В.Т. Ивашкина, Н.Д. Ющука, М.В. Маевской // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. — 2013. — Т. 23, № 2. — С. 41-70.
3. Шахгильдян И.В., Ясинский А.А., Михайлов М.И. и др. Хронические гепатиты в Российской Федерации // Эпидемиология и инфекционные болезни. — 2008. — № 6. — С. 12-15.
4. Бобров А.Н., Белякин С.А., Плюснин С.В. Этиологическая структура циррозов печени по результатам пятнадцатилетнего наблюдения // Вестник Российской Военно-Медицинской академии. — 2011. — № 1 (33). — С. 76-80.
5. Эсауленко Е.В. Гепатит С: взгляд на проблему // В мире вирусных гепатитов. — 2013. — № 4. — С. 14-19.
6. World Health Organization. Guidelines for the screening, care and treatment of persons with hepatitis C infection / Edited by B. Smith, Y. Falk-Ytter // WHO, Switzerland, 2014. — 123 p.
8. Agarwal K., Barnabas A. Treatment of chronic hepatitis C virus infection after liver transplantation // Digestive and Liver Disease. — 2013. — Vol. 45. — P. 349-354.
9. Эсауленко Е.В., Сухорук А.А., Герасимова О.А. и др. Естественное течение хронического гепатита С после трансплантации печени // Инфекционные болезни. — 2014. — Т. 12, № 1. — С. 22-27.
10. Alves de Mattos A., Zambam de Mattos A. Treatment of HCV infection in patient with cirrhosis // Annals of Hepatology. — 2010. — V. 9, Suppl. 1. — P. 80-83.
11. Fernandez-Rodriguez C.M., Alonso S., Martinez S.M. et al. Peginterferon plus ribavirin and sustained virological response in HCV-related cirrhosis: outcomes and factors predicting response // The American Journal of Gastroenterology. — 2010. — Vol. 105. — P. 2164-2172.
12. Ponziani F.R., Annicchiarico E.B., Siciliano M. Treatment of hepatitis C in compensated cirrhotic patients is equally effective before and after liver transplantation // World J Gastroenterol. — 2013. — Vol. 19, № 21. — P. 3255-3262.
15. Bota S., Sporea I., Popescu A. et al. Response to standard of care antiviral treatment in patients with HCV liver cirrhosis — a Systematic Review // J. Gastrointestin. Liver Dis. — 2011. — Vol. 20, № 3. — P. 293-298.
1. Virusnye gepatity v Rossiyskoy Federatsii. Analiticheskiy obzor. 9-y vypusk, pod red. V.I. Pokrovskogo, A.B. Zhebruna [Viral hepatitis in the Russian Federation. Analytical Review. 9th Edition. Ed. V.I. Pokrovsky, A.B. Zhebrun]. Saint Petersburg: FBUN NIIEM imeni Pastera, 2013. 168 p.
2. Guidelines for the diagnosis and treatment of adult patients with hepatitis C. Ed. V.T. Ivashkina, N.D. Yushchuk, M.V. Majewski. Rossiyskiy zhurnal gastroenterologii, gepatologii, koloproktologii, 2013, vol. 23, no. 2, pp. 41-70 (in Russ.).
3. Shakhgil’dyan I.V., Yasinskiy A.A., Mikhaylov M.I. et al. Chronic hepatitis in the Russian Federation. Epidemiologiya i infektsionnye bolezni, 2008, no. 6, pp. 12-15 (in Russ.).
4. Bobrov A.N., Belyakin S.A., Plyusnin S.V. The etiological structure of liver cirrhosis as a result of fifteen years of observation. Vestnik Rossiyskoy Voenno-Meditsinskoy akademii, 2011, no. 1 (33), pp. 76-80 (in Russ.).
5. Esaulenko E.V. Hepatitis C: a look at the problem in the world. V mire virusnykh gepatitov, 2013, no. 4, pp. 14-19 (in Russ.).
6. World Health Organization. Guidelines for the screening, care and treatment of persons with hepatitis C infection. Edited by B. Smith, Y. Falk-Ytter. WHO, Switzerland, 2014. 123 p.
8. Agarwal K., Barnabas A. Treatment of chronic hepatitis C virus infection after liver transplantation. Digestive and Liver Disease, 2013, vol. 45, pp. 349-354.
9. Esaulenko E.V., Sukhoruk A.A., Gerasimova O.A. et al. Natural course of chronic hepatitis C after liver transplantation. Infektsionnye bolezni, 2014, vol. 12, no. 1, pp. 22-27 (in Russ.).
10. Alves de Mattos A., Zambam de Mattos A. Treatment of HCV infection in patient with cirrhosis. Annals of Hepatology, 2010, vol. 9, suppl. 1, pp. 80-83.
11. Fernandez-Rodriguez C.M., Alonso S., Martinez S.M. et al. Peginterferon plus ribavirin and sustained virological response in HCV-related cirrhosis: outcomes and factors predicting response. The American Journal of Gastroenterology, 2010, vol. 105, pp. 2164-2172.
12. Ponziani F.R., Annicchiarico E.B., Siciliano M. Treatment of hepatitis C in compensated cirrhotic patients is equally effective before and after liver transplantation. World J Gastroenterol., 2013, vol. 19, no. 21, pp. 3255-3262.
15. Bota S., Sporea I., Popescu A. et al. Response to standard of care antiviral treatment in patients with HCV liver cirrhosis – a Systematic Review. J. Gastrointestin. Liver Dis., 2011, vol. 20, no. 3, pp. 293-298.
Цель: провести анализ результатов клинико-лабораторного мониторинга у больных хроническим гепатитом В после отмены долгосрочной противовирусной терапии с использованием нуклеозидных аналогов с целью определения дальнейшей тактики ведения.
Материалы и методы: проведено ретроспективнопроспективное наблюдение за 106 пациентами с диагнозом хронический гепатит В HBeAg-негативный на фоне противовирусной терапии с использованием нуклеозидных аналогов. Средняя продолжительность терапии составила 190,1±77,7 недель. Со второго по пятый год терапия была прекращена 29 пациентам, которые наблюдались от 6 месяцев до 6 лет. В ходе мониторинга проводилось определение активности аминотрансфераз, уровень ДНК вируса гепатита В и эластометрия печени. Развитие рецидива после отмены терапии подразумевало наличие вирусной нагрузки при уровне ДНК вируса гепатита В более 2000 МЕ/мл в плазме крови пациента и/или повышение активности АлАТ более референсных значений.
Результаты. В 86,2% случаев при определении ДНК вируса гепатита В через 6 месяцев после отмены терапии уровень вирусной нагрузки варьировал от 4,0×102 МЕ/мл до 2,87×107 МЕ/мл. В дальнейшем медианы вирусной нагрузки в различные сроки наблюдения были не более 2,5×103 МЕ/мл. У 62,1% пациентов количество ДНК ВГВ было более 2000 МЕ/мл, что позволило диагностировать у них рецидив. В 13,8% случаев клинический рецидив не был диагностирован при длительности наблюдения от 6 месяцев до 2 лет. В продолжении проведения противовирусной терапии не нуждаются 37,9%, в остальных случаях необходимо рассмотреть возможность предоставления противовирусных препаратов.
Заключение: после отмены противовирусной терапии должно проводиться диспансерное наблюдение с периодическим клинико-лабораторным и инструментальным обследованием с целью своевременного выявления рецидива заболевания и его прогрессирования для решения вопроса о необходимости продолжения противовирусной терапии.
Ключевые слова
Об авторах
заведующая кафедрой инфекционных болезней и эпидемиологи, д.м.н., профессор,
аспирант кафедры инфекционных болезней взрослых и эпидемиологии,
ассистент кафедры инфекционных болезней взрослых и эпидемиологии, к.м.н.,
главный врач, д.м.н.,
Список литературы
2. Chen CJ, Yang HI, Su J et al. Risk of hepatocellular carcinoma across a biological gradient of serum hepatitis B virus DNA level. JAMA. 2006; 295 (1): 65-73.
3. El-Serag HB. Epidemiology of viral hepatitis and hepatocellular carcinoma. Gastroenterology. J. Gastroenterology. 2012;142 (6):1264-73.
4. Новак, К.Е. Клинико-морфологическая характеристика субкомпенсированного и декомпенсированного цирроза печени вирусной этиологии / К.Е. Новак // Ж. Педиатр. – 2011. – Т. 2, № 2 – С. 47–50.
5. Новак, К.Е. Постмортальная морфологическая характеристика печени больных хроническими вирусными гепатитами с клиническими признаками цирроза / К.Е. Новак [и др.] // Российский медицинский журнал – 2011. – № 2. – С. 8–11.
6. Эсауленко, Е.В. Вирусная нагрузка при хроническом гепатите В: корреляции с лабораторно-морфологическими показателями / Е.В. Эсауленко [и др.] // Ж. Инфектологии. – 2012. – Т. 4, № 2 – С. 67–72.
7. Su TH, Hu TH, Chen CY, et al. Four-year entecavir therapy reduces hepatocellular carcinoma, cirrhotic events and mortality in chronic hepatitis B patients. Liver Int. 2016; 36:1755-64.
8. Viganо M, Mangia G, Lampertico P. HBeAg-negative chronic hepatitis B: why do I treat my patients with nucleos(t) ide analogues? Liver International. 2014; 34:120-6.
10. Эсауленко, Е.В. Эффективность противовирусной терапии аналогами нуклеозидов при хроническом гепатите В / Е.В. Эсауленко [и др.] // Клинические перспективы гастроэнтерологии, гепатологии. – 2011. – № 5. – С. 21– 25.
11. Эсауленко, Е.В. Эффективность препарата энтекавир в терапии хронического гепатита В / Е.В. Эсауленко [и др.] // Ж. Инфектологии. – 2009. – Т. 1, № 4. – С. 72–75.
12. European Association for the Study of Liver. EASL Clinical Practice Guidelines: management of chronic hepatitis B virus infection. J Hepatol. 2017; 67:370-98.
13. Terrault NA, Bzowej NH, Chang KM, Hwang JP, Jonas MM, Murad MH. AASLD guidelines for treatment of chronic hepatitis B. Hepatology. 2016; 63:261-83.
14. Sarin SK, Kumar M, Lau GK, Abbas Z, Chan HL, Chen CJ, et al. Asian-Pacific clinical practice guidelines on the management of hepatitis B: A 2015 update. Hepatol Int. 2016; 10:1- 98.
15. Zoulim F, Locarnini S. Hepatitis B virus resistance to nucleos(t)ide analogues. Gastroenterology. 2009; 137:1593- 1608.
17. Subic M, Zoulim F. How to improve access to therapy in hepatitis B patients. Liver Int. 2018; 38, Suppl 1:115-21.
18. Boglione L, D’Avolio A, Cariti G, et al. Kinetics and prediction of HBsAg loss during therapy with analogues in patients affected by chronic hepatitis B HBeAg negative and genotype D. Liver Int. 2013; 33:580-85.
19. Chi H, Hansen BE, Yim C, et al. Reduced risk of relapse after long-term nucleos(t)ide analogue consolidation therapy for chronic hepatitis B. Aliment Pharmacol Ther. 2015; 41:867– 76.
20. Paik YH, Kim JK, Kim do Y, et al. Clinical efficacy of a 24-months course of lamivudine therapy in patients with HBeAg negative chronic hepatitis B: a long-term prospective study. J Korean Med Sci. 2010; 25:882-7.
21. Chien RN, Liaw YF. Short-term lamivudine therapy in HBeAg negative chronic active hepatitis B in Taiwan. Antivir Ther. 2006; 11:947-52.
23. Kim YJ, Kim K, Hwang SH, et al. Durability after discontinuation of nucleos(t)ide therapy in chronic HBeAg negative hepatitis patients. Clin Mol Hepatol. 2013; 19:300-4.
24. Chang TT, Lai CL, Kew Yoon S, et al. Entecavir treatment for up to 5 years in patients with hepatitis B e antigenpositive chronic hepatitis B. Hepatology. 2010; 51:422-30.
Актуальность. Энтеральные гепатиты, объединяющие гепатит А и гепатит Е, – глобально распространенные заболевания с большой социально-экономической значимостью. У некоторых категорий пациентов они могут приводить к летальному исходу. Вирусы гепатитов А и Е гетерогенны по генотипической структуре и вариабельны по географическому распространению.
Цель – оценить эпидемиологические и молекулярно-генетические особенности энтеральных вирусных гепатитов в Российской Федерации на современном этапе.
Материал и методы. Проанализированы данные государственной статистической отчетности по инфекционной заболеваемости в Российской Федерации и аналитических таблиц. Генотипирование вируса гепатита А, циркулирующего на территории Санкт-Петербурга, у 31 пациента проведено с использованием специфических праймеров, фланкирующих область VP1/2A.
Результаты. За последние 20 лет (1997–2017) на территории Российской Федерации произошли значительные изменения эпидемического процесса гепатита А. Прежде всего, это касается его интенсивности и возрастной структуры заболевших. В отличие от гепатита А, официальная регистрация случаев гепатита Е в Российской Федерации была начата только в 2013 г. За анализируемый период заболеваемость гепатитом Е варьировала от 0,06 до 0,08⁰⁄₀₀₀₀ с тенденцией к незначительному повышению в 2017 г. Установлено, что на территории Санкт-Петербурга в период с 2013 по 2015 циркулировали два субгенотипа вируса – 1a и 1b, с доминированием 1a. Случаи заболевания автохтонным гепатитом Е обусловлены вирусом гепатита Е генотипа 3, а завозные случаи – генотипа 1.
Заключение. В Российской Федерации долгое время наблюдалась устойчивая тенденция к снижению заболеваемости гепатитом А. Однако эта ситуация привела к снижению коллективного иммунитета, преимущественно у взрослого населения, что в сочетании с низким уровнем коммунального благоустройства отдельных территорий может вызвать рост заболеваемости гепатитом А. Несмотря на то что Россия – неэндемичный для гепатита Е регион, все чаще выявляются автохтонные случаи заболевания.
Ключевые слова
Об авторах
Е. В. Эсауленко
Эсауленко Елена Владимировна – доктор медицинских наук, профессор, заведующая лабораторией вирусных гепатитов СПНИИЭМ им. Пастера; заведующая кафедрой инфекционных болезней взрослых и эпидемиологии СПГПМУ.
А. А. Сухорук
Сухорук Анастасия Александровна – кандидат медицинских наук, старший научный сотрудник, лаборатория вирусных гепатитов СПНИИЭМ им. Пастера; ассистент кафедры инфекционных болезней взрослых и эпидемиологии СПГПМУ.
197101, Санкт-Петербург, ул. Мира, 14; 194100, Санкт-Петербург, ул. Литовская, 2 Россия
А. Д. Бушманова
Бушманова Анастасия Дмитриевна – очный аспирант, кафедра инфекционных болезней взрослых и эпидемиологии.
194100, Санкт-Петербург, ул. Литовская, 2 Россия
Т. Ингабире
Ингабире Тьерри – клинический ординатор, кафедра инфекционных болезней взрослых и эпидемиологии.
194100, Санкт-Петербург, ул. Литовская, 2
Ю. В. Останкова
Останкова Юлия Владимировна – научный сотрудник, лаборатория молекулярной иммунологии.
В нашем исследовании у 155 больных хроническим гепатитом В анализировалась вирусная нагрузка и ее взаимосвязь с некоторыми результатами лабораторных и инструментальных обследований. Установлено, что половина больных имели вирусную нагрузку 4–5 log копий/мл и выше. У HBe-негативных пациентов вирусная нагрузка ниже, чем у больных с HBeAg. Уровень виремии имел прямую корреляционную связь с активностью АлАТ и АсАТ и обратную связь с уровнем тромбоцитов крови. У пациентов с вирусной нагрузкой 5 и более log копий/мл статистически значимо выше активность АлАТ, АсАТ и ГГТП, а также уровень эритроцитов в крови, в то время как уровень тромбоцитов статистически значимо ниже, чем у пациентов с виремией < 5 log копий/мл. Уровень тромбоцитов имеет обратную корреляционную связь с возрастом пациентов. У 11% больных ХГВ старше 40 лет отмечается уровень тромбоцитов ниже нормы. Уровень вирусной нагрузки, а также активность АлАТ и АсАТ имеет прямую, а уровень тромбоцитов крови – обратную корреляционную связь со степенью выраженности фиброза печени. У больных без признаков фиброза печени (F0) вирусная нагрузка статистически значимо ниже, чем у пациентов с признаками фиброза печени на любой из стадий его формирования.
Ключевые слова
Об авторах
ведущий научный сотрудник лаборатории молекулярной вирусологии и генной инжененрии НИИ гриппа, к.б.н.; тел: (812)499-15-20
Список литературы
1. Negro, F. Management of chronic hepatitis B: an update /F. Negro // Swiss Med. Wkly. – 2011. – № 141. – P. 1326.
2. Ganem, D. Hepatitis B virus infection –natural history and clinical consequences / D. Ganem, A. Prince // N. Engl. J. Med. – 2004. – V. 350, № 11. – P. 1118–1129.
3. Chen, C. Risk of hepatocellular carcinoma across a biological gradient of serum hepatitis B virus DNA level / C. Chen [et al.] // JAMA. – 2006. – V. 295, № 1. – P. 65–73.
4. Iloeje, U. Predicting cirrhosis risk based on the level of circulating hepatitis B viral load / U. Iloeje [et al.] // Gastroenterology. – 2006. – V. 130, №3. – P. 678–686.
5. Морозов, В.М. Молекулярно-генетическая характеристика вариантов вируса гепатита В, циркулирующих в Санкт-Петербурге и Якутии : дисс. канд. биол. наук / В.М. Морозов. – СПб., 2003. – С. 127.
6. Горбаков, В.В. Хронический гепатит В / В.В. Горбаков [и др.] // Врач. – 2004. – № 12. – С. 8–12.
7. Papatheodoridis, G.V. Diagnosis and management of precore mutant chronic hepatitis B. J. of viral hepatitis / G.V. Papatheodoridis, S.J. Hadziyannis // J. Viral. Hepat. – 2001. – V. 8. – P. 311–321.
8. Ito, K. Risk of hepatocellular carcinoma in patients with chronic hepatitis B virus infection / K. Ito [et al.] // Scand. J. Gastroenterol. – 2010. – V. 45, № 2. – P. 243–249.
9. Bekku, D. Long-term follow-up of patients with hepatitis B e antigen negative chronic hepatitis B / D. Bekku [et al.] // J. Gastroenterol. Hepatol. – 2011. – V. 26. – Р. 122–128.
10. Seto, W.K. A large population histology study showing the lack of association between ALT elevation and significant fibrosis in chronic hepatitis B / W.K. Seto [et al.] // PLoS ONE. – 2012. – V. 7, Issue 2. – e32622.
11. Lok, A.S. Chronic hepatitis B: update 2009 / A.S. Lok [et al.] // Hepatology. – 2009. – V. 50, Issue 2. – P. 661– 662.
12. Liaw, Y.F. Asian-Pacific consensus statement on the management of chronic hepatitis B: a 2008 update / Y.F. Liaw [et al.] // Hepatol. Int. – 2008. – V. 2. – P. 263–283.
13. Göbel, T. High prevalence of significant liver fibrosis and cirrhosis in chronic hepatitis B patients with normal ALT in central Europe / T. Göbel [et al.] // J. Med. Virol. – 2011. – V. 83, № 6. – P. 968–973.
Вирусный гепатит А– острое, циклически протекающее инфекционное заболевание, характеризующееся кратковременными симптомами интоксикации, быстропроходящими нарушениями печёночных функций, доброкачественностью течения.
Вирусный гепатит Е – острое инфекционное заболевание, вызываемое РНК-содержащим вирусом, с преимущественным водным путем передачи, характеризующееся синдромом интоксикации и нарушением функции печени.
Код(ы) МКБ-10:
| МКБ-10 | |
| Код | Название |
| В 15 | Острый вирусный гепатит А |
| В 15.0 | Гепатит А с печеночной комой |
| В15.9 | Гепатит А без печеночной комы |
| В17.2 | Острый гепатит Е |
Дата пересмотра протокола: 2013/пересмотр 2017 год.
Сокращения, используемые в протоколе:
| АлАТ | – | аланинаминотрансфераза |
| АсАТ | – | аспартатаминотрансфераза |
| Анти-HAV – JgM, JgG | – | иммуноглобулины M,G против ВГА |
| Анти-HEV– JgM, JgG | – | иммуноглобулины M, G против ВГЕ |
| в/в | – | внутривенное введение |
| ВГА | – | вирусный гепатит А |
| ВГЕ | вирусный гепатит Е | |
| ВОП | – | врачи общей практики |
| ДНК HBV | – | геном вируса гепатита В |
| ИФА | – | иммуноферментный анализ |
| ОАК | – | общий анализ крови |
| ОАМ | – | общий анализ мочи |
| ОВГ | – | острый вирусный гепатит |
| ОРВИ | – | острая респираторная вирусная инфекция |
| ОПН | – | острая печёночная недостаточность |
| ПИ | – | протромбиновый индекс |
| ПЦР | – | полимеразная цепная реакция |
| РНК HAV | – | геном вируса гепатита А |
| РНК HEV | – | геном вируса гепатита Е |
| СОЭ | – | скорость оседания эритроцитов |
| ЭКГ | – | электрокардиограмма |
| ЩФ | – | щелочная фосфатаза |
| УЗИ | – | ультразвуковое исследование |
| УД | – | уровень доказательности |
Пользователи протокола: ВОП, детские инфекционисты, педиатры, врачи скорой медицинской помощи, фельдшера.
Категория пациентов: дети.
Шкала уровня доказательности:
| А | Высококачественный мета-анализ, систематический обзор РКИ или крупное РКИ с очень низкой вероятностью (++) систематической ошибки результаты, которых могут быть распространены на соответствующую популяцию. |
| В | Высококачественный (++) систематический обзор когортных или исследований случай-контроль или высококачественное (++) когортное или исследований случай-контроль с очень низким риском систематической ошибки или РКИ с невысоким (+) риском систематической ошибки, результаты которых могут быть распространены на соответствующую популяцию. |
| С | Когортное или исследование случай-контроль или контролируемое исследование без рандомизации с невысоким риском систематической ошибки (+). Результаты, которых могут быть распространены на соответствующую популяцию или РКИ с очень низким или невысоким риском систематической ошибки (++ или +), результаты которых не могут быть непосредственно распространены на соответствующую популяцию. |
| D | Описание серии случаев или неконтролируемое исследование, или мнение экспертов. |
| GPP | Наилучшая фармацевтическая практика. |
Классификация
| Вид ОВГ | Критерий этиологического диагноза | Форма тяжести | Критерии оценки тяжести (в желтушный период) |
| ГепатитА | а/HAV Ig M, HAV - PНК | Легкая | Симптомы интоксикации слабо выражены. Билирубин общий до 100мкмоль/л, ПИдо 80% |
| Гепатит Е | a/HEV Ig M HEV – РНК | ||
| Средняя | Симптомы интоксикации умеренно выражены. Билирубин общий 100-180мкмоль/л, ПИ 60%-70% | ||
| | |||
| Тяжелая | Симптомы интоксикации резко выражены. Билирубин общий более 180мкмоль/л, ПИ 40%-60% | ||
| Злокачественная (при гепатите Е у беременных женщин) | Печеночная энцефалопатия, Геморрагический синдром(коагулопатия), сокращение размеров печени. Билирубин-протеидная диссоциация и билирубин-ферментная диссоциация. |
По типу: типичная (желтушная) форма и атипичные формы (безжелтушная, стертая и субклиническая формы)
По течению:
· острое до 3 месяцев;
· затяжное до 6 месяцев
Критерии оценки тяжести печеночной энцефалопатии:
| 1 стадия –неврастенический синдром: | • психопатология: реакция на обращение и патологию сохранена, слабая способность к сосредоточению, истощаемость, эйфория или депрессия; • неврологические симптомы: легкий тремор губ, гиперрефлексия |
| 2 стадия –сомнолентность: | • психопатология: реакция на обращение заторможена, неадекватное поведение, дезориентация во времении пространстве, сонливость и беспокойство, спутанность сознания; • неврологические симптомы: выраженный тремор губ, гиперрефлексия, нарушение координации, скомканная речь |
| 3 стадия – сопор: | • психопатология: реакция на обращение снижена, летаргия, пациента еще можно разбудить, афазия, реакция на болевой раздражитель замедлена; • неврологические симптомы: клонические судороги, ригидность и спастичность мышц, атаксия, тремор губ, гиперрефлексия |
| 4 стадия – кома: | • психопатология: реакции на обращение нет, реакция на болевое раздражениезаметна снижена, и ненаправленная, словесный контакт отсутствует; • неврологические симптомы: спонтанная двигательная активность отсутствует или движения некоординированные, клонические судороги, ригидность и спастичность мышц, сохранены первичные реакции, положительный рефлекс Бабинского |
| 5 стадия –глубокая терминальная кома: | • психопатология: отсутствует реакция на болевой раздражитель; • неврологические симптомы: тонус мышц вялыйлибо положение сгибанияили разгибания |
Диагностика
МЕТОДЫ, ПОДХОДЫ И ПРОЦЕДУРЫ ДИАГНОСТИКИ И ЛЕЧЕНИЯ
Диагностические критерии [1,2,3,4,8]
| Лабораторные исследования: | ||
| Биохимическое исследование крови на билирубин, АлАТ, АсАТ | · В конце преджелтушного периода -повышение уровня трансаминаз; · В желтушном периоде: повышение уровня трансаминаз АлАТ, АсАТ; повышение уровня общего билирубина за счет прямой фракции. | |
| Общий анализ мочи | Определение желчных пигментов | |
| Общий анализ крови | лейкопения или нормальный уровень лейкоцитов, лимфоцитоз | |
| Кровь на ИФА | Анти - HAVJgM и анти-HEVJgM | |
| Инструментальные исследования | ||
| УЗИ органов брюшной полости | При повторных болях в животе и при длительно сохраняющемся желтушном синдроме. | |
Показания для консультации специалистов:
· консультация узких специалистов – по показаниям.
Диагностический алгоритм:
Дифференциальный диагноз
| Диагноз | Обоснование для дифференциальной диагностики | Обследования | Критерии исключения диагноза |
| Острый живот | Наличие болей в животе в первые дни болезни | ОАК, биохимический анализ крови | Боли в области правого подреберья, наличие инфильтрата в правой подвздошной области. В общем анализе крови при остром животе – воспалительные изменения (лейкоцитоз с нейтрофилезом). В биохимическом анализе крови –нормальный уровеньАлАТ. |
| Надпеченочные желтухи (гемолитические анемии) | Наличие желтухи | ОАК, биохимический анализ крови | При гемолитическойанемии цвет мочи и кала не меняется, уровень АлАТ в норме, повышение уровня билирубина за счет неконьюгированной фракции, в общем анализе крови - наличие анемии. |
| Механические желтухи | Наличие желтухи, боли в животе | Биохимический анализ крови, ОАК, УЗИ органов брюшной полости, возможно КТ или МРТ | При механической желтухе уровень билирубина повышен за счет коньюгированной фракции, тогда как активность ферментов остается в норме или слегка повышена.Выражен болевой синдром, при пальпации живота могут определяться образования. В ОАК возможен лейкоцитоз, нейтрофилез, ускоренное СОЭ. В ряде случаев на УЗИ могут определяться тени конкрементов. |
| Функциональныегипербилирубинемии (синдром Жильбера) | Наличие желтухи | Биохимический анализ крови | Встречается в подростковом и молодом возрасте. Гипербилирубинемия за счет непрямой фракции, при нормальном уровне трансаминаз, нет гепатомегалии, интоксикации. Гипербилирубинемия имеет волнообразный характер |
| Печеночные желтухи (при иерсиниозе, листериозе, инфекционном мононуклеозе и т.д.) | Наличие гепатомегалии, болей в животе, повышения уровня трансаминаз, иногда и билирубина. | ОАК, биохимический анализ крови, ИФА, бактериологический анализ. | Часто продолжительная лихорадка, нерезко выраженная гипербилирубинемия, в ОАК нередко лейкоцитоз, нейтрофилез, значительно ускоренное СОЭ, поражение других систем и органов. Окончательно диагноз выставляется после лабораторных исследований. |
Лечение
Препараты (действующие вещества), применяющиеся при лечении
| Декстроза (Dextrose) |
| Калия хлорид (Potassium chloride) |
| Кальция хлорид (Calcium chloride) |
| Натрия хлорид (Sodium chloride) |
| Урсодезоксихолевая кислота (Ursodeoxycholic acid) |
Лечение (амбулатория)
ТАКТИКА ЛЕЧЕНИЯ НА АМБУЛАТОРНОМ УРОВНЕ [1,2,3,4,5,8]:
Лечение больных с легкой степенью тяжести ВГА и ВГЕ проводят в домашних условиях. Полупостельный режим назначают больным на период разгара заболевания. Создается физический покой, питье жидкости (щелочные минеральные воды, чай, соки, кисели). Рацион питания максимально обогащается естественными витаминами за счет включения в него фруктов, овощей, соков.
Немедикаментозное лечение (базисная терапия):
· Режим: полупостельный на период разгара заболевания;
· Диета: стол № 5, где сохраняется возрастная норма белков, жиров и углеводов, пища должна быть приготовлена механически и химически щадящая, без экстрактивных веществ, исключаются мясные бульоны, острые и пряные приправы, трудно перевариваемая клетчатка.
· Питье жидкости вода, морсы, компот; щелочная минеральная вода
Медикаментозное лечение:
дезинтоксикационная терапия – для легкой формы проводится энтерально: 5% раствор глюкозы.
Перечень основных лекарственных средств: [4,5,6,7,8]
| № п/п | МНН ЛС | Показания | УД |
| Прочие ирригационные растворы | |||
| 1. | Декстроза раствор для инфузий 5 % 200 мл, 400 мл; 10% 200 мл, 400 мл | С целью дезинтоксикации | С |
Перечень дополнительных лекарственных средств: нет
Хирургическое вмешательство: нет.
Дальнейшее ведение:
патронаж участковой медсестры, в дальнейшем осмотр врачом и медицинской сестрой 1 раз в недели;
биохимический анализ крови на билирубин, АлАТ-1 раз через 10 дней после первого анализа, затем один раз в месяц, при необходимости (увеличение размеров печени, болей в области правого подреберья) повторить данный анализ.
Индикаторы эффективности лечения и безопасности методов диагностики и лечения:
· купирование интоксикации;
· купирование желтухи;
· нормализация размеров печени;
· нормализация показателей общего билирубина и АлАТ.
Лечение (стационар)
ТАКТИКА ЛЕЧЕНИЯ НА СТАЦИОНАРНОМ УРОВНЕ [1,2,4,8,10,11]:
Больные дети гепатитом А и Е не нуждаются в назначении каких-либо лекарственных препаратов. Щадящий двигательный режим, лечебное питание, оптимальные условия госпитализации, исключающие возможность супер инфицирования, особенно другими вирусными гепатитами, обеспечивают гладкое течение заболевания и полное клиническое выздоровление.
Больным со средней и тяжелой степени тяжести по показаниям (повторная рвота, отсутствие аппетита) необходимо проведение в/в дезинтоксикационной терапии из расчета 30 -50 мл/кг в сутки - введение растворов 5%, 10%глюкозы, Рингера, 0,9% натрия хлорида.
Маршрутизация пациента:
Немедикаментозное лечение (базисная терапия):
· Режим: постельный для тяжелой формы и полупостельный для среднетяжелой формы болезни.
· диета: стол № 5, где сохраняется возрастная норма белков, жиров и углеводов, пища должна быть приготовлена механически и химически щадящая, без экстрактивных веществ, исключаются на острый период болезни мясные бульоны, острые и пряные приправы, трудно перевариваемая клетчатка.
Медикаментозное лечение: [1,2,4,8,10,11]
дезинтоксикационная терапия – энтерально: 5% раствор глюкозы, вода, морсы, компот; щелочная минеральная вода и парентерально при средней и тяжелой степени тяжести по показаниям (повторная рвота, отсутствие аппетита) в/в дезинтоксикационная терапия из расчета 30 -50 мл/кг в сутки - введение растворов 5%, 10%глюкозы, 0,9% натрия хлорида.
При желтухе более двух недель и холестазе-урсодезоксихолевая кислота10-15 мг/кг в сутки в течение всего желтушного периода.
Перечень основных лекарственных средств:[4,6,7,8,10]
| № п/п | МНН ЛС | Показания | УД |
| Прочие ирригационные растворы | |||
| 1. | Декстроза раствор для инфузий 5 % 200 мл, 400 мл; 10% 200 мл, 400 мл | С целью дезинтоксикации | С |
| Солевые растворы | |||
| 2. | Натрия хлоридраствор для инфузий 0,9% 100 мл, 250 мл, 400 мл | С целью дезинтоксикации | С |
| № п/п | Лекарственные средства | Показания | УД | |
| Гепатопротектор с желчегонным и холелитолитическим действием | ||||
| 1. | Урсодезоксихолевая кислота, капсулы по 250 мг | При холестазе, при гепатите – мембраностабилизирующее действие | В | |
Хирургическое вмешательство: нет.
Дальнейшее ведение:
· диспансеризация переболевших ОВГ А и Е осуществляется в кабинете инфекционных заболеваний территориальной организации здравоохранения с письменной рекомендацией лечащего врача, выдаваемой на руки больному;
· диспансерное наблюдение проводится за переболевшими ВГА,Е – три месяца. Первый осмотр через 30 дней после выписки из стационара, повторный — через 3 месяца. При отсутствии остаточных явлений и полной нормализации печѐночных проб реконвалесценты снимаются с учѐта. При наличии остаточных явлений диспансерное наблюдение проводится до полного выздоровления.
· лицам, перенесшим ОВГ, противопоказаны профилактические прививки в течение шести месяцев после выписки из стационара, кроме (при наличии показаний) противостолбнячного анатоксина и антирабической вакцины.
Индикаторы эффективности лечения:
· отсутствие интоксикации;
· нормализация показателей билирубина, АлАТ;
· нормализация размеров печени.
Госпитализация
ПОКАЗАНИЯ ДЛЯ ГОСПИТАЛИЗАЦИИ С УКАЗАНИЕМ ТИПА ГОСПИТАЛИЗАЦИИ [4,5,6,7,8,10]
Показания для плановой госпитализации:
· дети из закрытых и других медицинских учреждений;
· по клиническим показаниям- легкие формы при наличии сопутствующей патологии печени и желудочно-кишечного тракта;
· продолжительность желтухи более двух недель и ее нарастание;
Показания для экстренной госпитализации:
· дети до 5 лет, с наличием общих признаков опасностей (не может пить или сосать грудь, рвота после каждого приема пищи и питья, судороги в анамнезе данного заболевания и летаргичен или без сознания);
· среднетяжелые и тяжелые формы ВГА или ВГЕ.
Информация
Источники и литература
Информация
ОРГАНИЗАЦИОННЫЕ АСПЕКТЫ ПРОТОКОЛА
Указание на отсутствие конфликта интересов:нет.
Указание условий пересмотра протокола: Пересмотр протокола через 5лет и/или при появлении новых методов диагностики/ лечения с более высоким уровнем доказательности.
Читайте также: