Факторы патогенности вируса гриппа
Обновлено: 24.04.2024
Ключевую роль в патогенности вирусов гриппа играют практически все гены и кодирующиеся ими вирус-специфические белки. Это гемагглютинин, нейраминидаза, белок М2, NS-1, белок РВ1- F2. Особого внимания заслуживает гемагглютинин. Изменения его структуры составляют основу ускользания вирусов гриппа от специфического иммунного ответа, а как рецептор-связывющему белку, ему принадлежат 2 ключевых свойства: способность распознавать клеточный рецептор и определять способность вируса к преодолению межвидовых барьеров, а распознавание рецептора нейраминидазы определяет способность вируса к проникновению в клетки и развитию в них репродуктивного процесса. Неструктурный белок NS-1 локализуется в ядре, контролирует вирусные мРНК, антогонист интерферона 1 типа. РВ1-F2 (виропорин) индуцирует апоптоз. Перечисленные свойства позволяют отнести вирус к факторам патогенности 5-6 1 .
Вирус гриппа попадает в организм человека через дыхательные пути вместе с каплями влаги и частицами пыли. Чем меньше величина капель и частиц, тем глубже проникает вирус в дыхательные пути. Благодаря короткому инфекционному циклу (6-8 час) при попадании в дыхательные пути одной вирусной частицы уже через 8 час количество инфекционного потомства достигает 10 3 , а к концу суток 10 27 . Репродукция (воспроизводство) вируса происходит в клетках эпителия слизистой оболочки дыхательных путей. Пораженные клетки отторгаются, продукты их распада попадают в кровь, вызывая интоксикацию организма, вирус разносится по всему организму, активируя систему протеолиза, повреждая клетки эндотелия сосудов, что приводит к повышенной их проницаемости и дополнительному повреждению тканей. Вирус гриппа, попадая в кровь, вызывает изменения в иммунной системе, чем объясняется присоединение интеркуррентных заболеваний, появление осложнений, вызванных бактериями и другими вирусами.
Повторные заболевания гриппом обусловлены высокой изменчивостью вируса гриппа, формированием иммунитета только к конкретному штамму, объясняя необходимость ежегодной вакцинации. Длительный постгриппозный иммунитет обеспечивают клеточные его механизмы, включая и местные, во входных воротах возбудителя инфекции.
Центральным звеном в антивирусной защите клеток при гриппозной инфекции является дсРНК-зависимая протеинкиназа ( PKR) и индукция интерферона 1 типа (альфа-ИФН). При гриппозной инфекции и эффективной репродукции вируса клеточная гибель наступает через 20-40 часов после начала репликации вируса. Вирусиндуцированный апоптоз (гибель)сопровождается активацией PKR, а высокая ее активность и синтез интерферона 1 типа (альфа-ИФН) потенцируют апоптоз, в котором непосредственное участие принимают и вирусные белки (NA и NS1), на этом уровне и решается судьба инфицированной вирусом клетки.
Элиминацию возбудителя обеспечивают гиперактивная PKB, интерферон-альфа (1 типа) и 2,5-олигоаденилатсинтетаза. Известно, что интерферон 1 типа способен индуцировать синтез 2,5-олигоаденилатсинтетазы, обеспечивая при этом гидролиз вирусспецифических мРНК, осуществляющих перенос информации о синтезе вирусных белков на рибосомы клеток и возможность трансляции клеточных мРНК, осуществляющих перенос информации с РНК на специфическую последовательность аминокислот. Продуктом индукции интерферона 1 типа является Мх-белок, подавляющий активность вирусной РНК-зависимой РНК-полимеразы. Интерферон 1 типа контролирует развитие Th1 иммунного ответа, повышая жизнеспособность и пролиферативную активность Т-клеток, обеспечивая активацию противовирусного иммунитета. Таким образом, инфицированная клетка должна быть санирована системой интерферона 1 типа, который несет важнейшую функцию на первом уровне защиты от вирусной инфекции, предупреждения тяжелых осложнений и становления устойчивого протективного иммунитета. Эта защита надежна на всех стадиях репродукции вируса.
Лечение заболевания необходимо начинать в ранние сроки гриппозной инфекции. К средствам для лечения и профилактики гриппа следует отнести: ремантадин, метилглюкамина акридонацетат (циклоферон), озельтамавир (тамифлю).
Из группы ингибиторов нейраминидазы препарат озельтамавир (тамифлю) блокирует ключевой фермент репликации вирусов гриппа А - нейраминидазу, нарушает выход вирионов из инфицированной клетки. Частота появления резистентных штаммов не превышает 1.5%. Мутации в нуклеотидной последовательности, приводящие к устойчивочти к тамифлю, выявлены у 7 из 12 секвенированных штаммов H1N1 2008 года выделения.
Весьма перспективным и эффективным препаратом для экстренной профилактики и лечения гриппа, в максимально ранние сроки инфекции, является циклоферон (метилглюкамина акридонацетат). Препарат способствует ингибированию репродукции, индуцирует синтез альфа-интерферона (1 тип) в ранние сроки. Индуцированный циклофероном альфа-интерферон появляется в крови уже после 4-х часов от момента введения препарата, пик продукции приходится на 8 часов, оптимальный уровень ИФН сохраняется до 24 часов, С помощью циклоферона удается добиться нескольких фармакотерапевтических эффектов: стимуляции синтеза интерферона -альфа и гамма (1-го и 2-го типа), активации естественного иммунитета, стабилизирующего и корригирующего адаптивный иммунитет (контроль Th1 иммунного ответа, активации противовирусного иммунитета). Применение его у больных гриппом А обосновано, поскольку больные гриппом в 73% случаев чувствительны к препарату.
Читать дальше: Введение
1 О.И.Киселев Пути эволюции вирусов гриппа типа А: роль белка NS-1 в патогенности //Грипп и гриппоподобные инфекции, включая особооспасные формы гриппозной инфекции. Фундаментальные и прикладные аспекты изучения. Бюллетень проблемной комиссии.-Санкт-Петербург.-2008.-С.49-63.
Эпидемиология гриппа. Распространенность гриппа. Морфология вирусов гриппа.
Грипп [от фр. gripper, хватать], или инфлюэнца [от итал. influenza di freddo, влияние холода], — острая инфекция, проявляющаяся поражениями дыхательного тракта, непродолжительной лихорадкой, упадком сил, головной болью, миалгиями и др.
Резервуар гриппа — инфицированный человек (больные и бессимптомные носители). Больной становится заразным за 24 ч до появления основных симптомов и представляет эпидемическую опасность в течение 48 ч после их исчезновения.
Грипп регистрируют повсеместно, рост заболеваемости наблюдают в холодные месяцы. Эпидемии гриппа развиваются с интервалом 2-3 года.
Передача возбудителя гриппа происходит воздушно-капельным путём. Наиболее восприимчивы дети и лица преклонного возраста. Вирусы гриппа чувствительны к действию высоких температур, высушиванию, инсоляции и УФ-облучению. Также они лабильны к действию эфира, фенола, формальдегида и других веществ, денатурирующих белки.
Морфология вирусов гриппа
Суперкапсид вируса гриппа образован липидным бислоем, который пронизывают гликопротеиновые шипы (спикулы), определяющие гемагглютинирующую (Н) либо нейраминидазную (N) активность. Репликация ортомиксовирусов первично реализуется в цитоплазме инфицированной клетки; синтез вирусной РНК происходит в ядре.
• Гемагглютинин обусловливает проникновение вирусов гриппа в клетки в результате слияния с мембраной клетки и мембранами лизосом. AT к нему обеспечивают защитный эффект. Нейраминидаза распознаёт и взаимодействует с рецепторами, содержащими N-ацетилнейраминовую кислоту, то есть приводит к проникновению вируса, а также, отщепляя нейраминовую кислоту от дочерних вирионов и клеточной мембраны, к выходу вирусов из клеток.
• Семь сегментов вирусного генома кодируют структурные белки, восьмой — неструктурные белки NS1 и NS2 вируса гриппа, существующие только в инфицированных клетках. Основные из них — матриксный (М) и нуклеопротеидный (NP) белки. В меньших количествах присутствуют внутренние белки (P1, P2, Р3), участвующие в этапах транскрипции и репликации вируса гриппа.
• М-белок вирусов гриппа играет важную роль в морфогенезе вирусов и защищает геном, окружая нуклеокапсид. Белок NP выполняет регуляторные и структурные функции. Внутренние белки являются ферментами: Р1 — транскриптаза, Р2 — эндонуклеаза, Р3 — репликаза.
Диагностика гриппа. Лечение гриппа. Профилактика гриппа.
Материалы для исследования при гриппе — смывы и мазки из носоглотки, мазки-отпечатки из носовой полости и кровь.
Основные методы диагностики гриппа — вирусоскопические, вирусологические и серологические. К методом экспресс-диагностики гриппа относят определение Аг вируса в мазках-отпечатках из носа и смывов носоглотки в РИФ и ИФА.
Выделение возбудителя гриппа проводят заражением 10-11-суточных куриных эмбрионов или, реже, различных клеточных культур. Вирусы гриппа проявляют слабый цитопатический эффект и чаще определяют феномен гемадсорбции. Типовую принадлежность вирусов идентифицируют в РСК; подтип гемагглютинина — в РТГА (вирусы гриппа агглютинируют эритроциты человека и различных животных); подтип нейраминидазы — в реакции ингибирования активности фермента.
Лечение гриппа
Препараты выбора при лечении гриппа —- амантадин или ремантадин, ИФН и его индукторы, противогриппозный у-глобулин. Терапевтические мероприятия следует начинать как можно раньше.
Профилактика гриппа. Иммунопрофилактика гриппа.
Разработаны методы активной и пассивной иммунопрофилактики гриппа. Для пассивной иммунизации применяют противогриппозный иммуноглобулин человека, приготовленный из крови доноров, иммунизированных гриппозными вакцинами.
Для активной иммунизации против гриппа применяют живые и инактивированные вакцины. Живые аттенуироеанные вакцины проявляют большую иммуногенность. Инактивированные вакцины включают вирионные (приготовлены из высоко-очищенных культур вирусов), субвирионные или расщеплённые (получают обработкой высоко-очищенных культур вирусов детергентами), субъединичные (содержат только гемагглютинин и нейраминидазу) препараты. Вакцинацию осуществляют в периоды наибольшего риска развития эпидемий. Она в большей степени показана лицам младшего и преклонного возраста, страдающим обструктивными лёгочными и сердечно-сосудистыми заболеваниями, а также сотрудникам ЛПУ.
Применение убитых вакцин от гриппа требует ежегодной ревакцинации; их эффективность не превышает 60-70%. Поскольку антигенные вариации возбудителя наблюдают часто, то набор Аг соответствующего вируса для иммунизации может быть определён только после начала вспышки заболевания.
Обзор
Автор
Редактор
Вирус гриппа
Рисунок 1. Вирус гриппа. Слева — электронная микрофотография вирионов гриппа, увеличение ≈100 000 раз. Справа — молекулярное строение вируса гриппа; из 11 вирусных белков, закодированных в геноме, состоящем из нескольких фрагментов РНК, подписаны только гликопротеины оболочки гемагглютинин ( HA ) и нейраминидаза ( NA ).
Впервые появившись в XVI веке, грипп вызывает регулярные эпидемии и пандемии, причём с серотипом А связывают эпидемии с промежутками 2–3 года (наиболее крупные эпидемии и пандемии сведены в таблицу), а с серотипом B — каждые 4–6 лет. Серотип С эпидемий не вызывает; исключение составляют единичные вспышки у детей и ослабленных людей.
| Год | Серотип | Распространение |
|---|---|---|
| 1889–1890 | H2N8 | Тяжёлая эпидемия |
| 1900–1903 | H3N8 | Умеренная эпидемия |
| 1918–1919 | H1N1 | Тяжёлая пандемия [1] |
| 1933–1935 | H1N1 | Средняя эпидемия |
| 1946–1947 | H1N1 | Средняя эпидемия |
| 1957–1958 | H2N2 | Тяжёлая пандемия |
| 1968–1969 | H3N2 | Умеренная пандемия |
| 1977–1978 | H1N1 | Средняя пандемия |
| 1995–1996 | H1N1 и H3N2 | Тяжёлая пандемия |
Читайте также: