Гемагглютинин поверхностный антиген вируса гриппа ответствен за

Обновлено: 19.04.2024

Эпидемиология гриппа. Распространенность гриппа. Морфология вирусов гриппа.

Грипп [от фр. gripper, хватать], или инфлюэнца [от итал. influenza di freddo, влияние холода], — острая инфекция, проявляющаяся поражениями дыхательного тракта, непродолжительной лихорадкой, упадком сил, головной болью, миалгиями и др.

Резервуар гриппа — инфицированный человек (больные и бессимптомные носители). Больной становится заразным за 24 ч до появления основных симптомов и представляет эпидемическую опасность в течение 48 ч после их исчезновения.

Грипп регистрируют повсеместно, рост заболеваемости наблюдают в холодные месяцы. Эпидемии гриппа развиваются с интервалом 2-3 года.

Передача возбудителя гриппа происходит воздушно-капельным путём. Наиболее восприимчивы дети и лица преклонного возраста. Вирусы гриппа чувствительны к действию высоких температур, высушиванию, инсоляции и УФ-облучению. Также они лабильны к действию эфира, фенола, формальдегида и других веществ, денатурирующих белки.

Морфология вирусов гриппа

Суперкапсид вируса гриппа образован липидным бислоем, который пронизывают гликопротеиновые шипы (спикулы), определяющие гемагглютинирующую (Н) либо нейраминидазную (N) активность. Репликация ортомиксовирусов первично реализуется в цитоплазме инфицированной клетки; синтез вирусной РНК происходит в ядре.

• Гемагглютинин обусловливает проникновение вирусов гриппа в клетки в результате слияния с мембраной клетки и мембранами лизосом. AT к нему обеспечивают защитный эффект. Нейраминидаза распознаёт и взаимодействует с рецепторами, содержащими N-ацетилнейраминовую кислоту, то есть приводит к проникновению вируса, а также, отщепляя нейраминовую кислоту от дочерних вирионов и клеточной мембраны, к выходу вирусов из клеток.

• Семь сегментов вирусного генома кодируют структурные белки, восьмой — неструктурные белки NS1 и NS2 вируса гриппа, существующие только в инфицированных клетках. Основные из них — матриксный (М) и нуклеопротеидный (NP) белки. В меньших количествах присутствуют внутренние белки (P1, P2, Р3), участвующие в этапах транскрипции и репликации вируса гриппа.

• М-белок вирусов гриппа играет важную роль в морфогенезе вирусов и защищает геном, окружая нуклеокапсид. Белок NP выполняет регуляторные и структурные функции. Внутренние белки являются ферментами: Р1 — транскриптаза, Р2 — эндонуклеаза, Р3 — репликаза.

В результате ежегодных эпидемий по всему миру гриппом заражаются 5 миллионов человек, из них до 500 тысяч погибают. В первую очередь в опасности дети и пожилые люди.

Орудие преступления и главная мишень для иммунной системы

Вирус гриппа – шар диаметром 100 нанометров (хотя встречаются и похожие на нити длиной 300 нанометров и больше). Внутри него спрятан генетический материал в виде РНК – рибонуклеиновой кислоты. Именно она, проникая в клетку, превращает ее в фабрику по производству новых вирусных частиц.

Если для вируса гемагглютинин и нейраминидаза – важные инструменты, то для организма человека это чужеродные частицы, антигены. Иммунитет умеет их распознавать с помощью антител, в результате чего развивается реакция, направленная на борьбу с инфекцией. Антитела против гемагглютинина не дают вирусу инфицировать клетки, а против нейраминидазы – выходить из клеток новым вирусным частицам. Причем, самым сильным антигеном является гемагглютинин. Именно он привлекает наиболее пристальное внимание иммунной системы. И это его свойство лежит в основе работы противогриппозных вакцин.

В 2009 году весь мир паниковал из-за эпидемии свиного гриппа, вызванной новым штаммом H1N1. Эти буквы как раз обозначают гемагглютинин (H) и нейраминидазу (N). Цифры рядом с ними указывают на подтипы этих веществ. Ученым известно 16 антигенных подтипов гемагглютинина (H1–16) и 9 подтипов нейраминидазы (N1–9). Они характерны для вируса гриппа A – он является самым распространенным и может инфицировать не только людей, но и животных.

Довольно часто встречается инфекция, вызванная вирусом гриппа B – она протекает немного легче и распространяется только среди людей. Однако, как и вирус гриппа A, он может вызывать серьезные осложнения. Все современные вакцины направлены против этих двух возбудителей. Есть еще вирус гриппа C – им тоже заражаются только люди, он встречается редко и вызывает легкие симптомы. Если говорить о вирусе A, то у людей чаще всего встречаются антигенные подтипы H1–3 и N1–2.

Как гемагглютинин применяют в вакцинах?

В зависимости от того, насколько сильно разрушен вирус, противогриппозные вакцины делятся на три вида. Цельновирионные – содержат целые инактивированные вирусы; расщепленные (сплит-вакцины) – содержат отдельные фрагменты вирусов, а субъединичные – поверхностные и внутренние антигены вируса.

Побочные эффекты после введения вакцины возможны, но они бывают очень редко. У некоторых людей повышается температура, возникает легкое недомогание и боли в мышцах. Иногда болит место укола. Это происходит из-за того, что иммунная система реагирует на антигены и вызывает воспалительный процесс. Обычно симптомы сохраняются один день, потом проходят.

Историческая справка

В XIX веке ученые активно пытались понять причину гриппа. Основными подозреваемыми были бактерии, но иногда высказывались и более экзотические теории о том, что болезнь вызывает пороховой дым, загрязнение воздуха, курение некачественных сигар. Только во время эпидемии 1918–1919 годов появились подозрения, что виновниками являются некие вирусы. Впервые они были выделены из носовой слизи больных людей (вирус гриппа A) в 1932 году английскими учеными Уилсоном Смитом, Кристофером Эндрюсом и Патриком Лейдлоу.

В 1936 году удалось получить нейтрализованные антитела, и начались испытания вакцины. Поначалу она защищала только от вируса A. Во время испытаний в 1942–1945 годах ученые обнаружили вирус B, и была создана двухвалентная вакцина (против двух возбудителей).

Большой вклад в развитие противогриппозных вакцин внесли советские ученые. Выдающийся русский вирусолог Анатолий Александрович Смородинцев, основавший Научно-исследовательский институт, который сейчас носит его имя, впервые в мире создал живую аттенуированную (ослабленную, – NS) вакцину против гриппа. Результаты его работы с соавторами были опубликованы в 1937 году в журнале American Journal of the Medical Sciences. Анатолий Александрович активно занимался вопросами комплексной профилактики гриппа, разработки живых ассоциированных вакцин, коллективного иммунитета к гриппу.

Во время очередной пандемии в 1978 году была создана трехвалентная вакцина против двух штаммов A и одного B. Наконец, в 2012 году появились четырехвалентные вакцины, которые и рекомендуется использовать сегодня.

Как производят вакцины против гриппа?

Есть разные технологии. Чаще всего, для того чтобы получить гемагглютинин, вирусы выращивают на куриных эмбрионах. В первую очередь важно понимать, от каких штаммов вируса нужна защита в текущем сезоне. Эксперты из Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) дважды в год проводят обзор мировой эпидемиологической ситуации и выпускают соответствующие рекомендации. Производители вакцин получают нужные штаммы из лабораторий ВОЗ.

Готовую вакцину нельзя сразу отправлять в больницы. Ее нужно протестировать с помощью реагентов, полученных из лаборатории ВОЗ. Обычно процесс занимает две недели. Сотрудники лаборатории проверяют, содержится ли в вакцине нужное количество антигена, нет ли посторонних примесей, насколько она безопасна, стерильна и так далее. Когда проверка окончена, препарат можно разливать по одноразовым шприцам. Каждый шприц повторно проверяют, чтобы убедиться, что он не поврежден, и в нем находится необходимая доза.

Опасны ли вакцины против гриппа для людей, у которых аллергия на яйца?

Даже после очень тщательной очистки в противогриппозной вакцине остается минимальное количество яичного белка. Теоретически это опасно для аллергиков, но на практике все не так однозначно. Еще в 1976 году в Америке было проведено крупное исследование, которое показало, что на 48 миллионов введенных доз вакцины описано 11 случаев тяжелой аллергической реакции – анафилаксии. Но ни один пациент не погиб. При этом, до прививки ни один из этих 11 людей не сказал, что у него есть аллергия на яйца.

По последним данным, анафилактические реакции на противогриппозные вакцины встречаются в одном случае на миллион. Если в препарате содержится не более 0,12 мкг/мл яичного белка, это считается безопасным даже для аллергиков. И все же людей, у которых были анафилактические реакции на куриные яйца, рекомендуется прививать в стационаре, где за их состоянием может наблюдать врач.

Производство гемагглютинина для противогриппозных вакцин – процесс сложный. Для него требуется высокотехнологичное оборудование. Производитель должен соблюсти массу требований и обеспечить тщательный контроль. Ситуация осложняется еще и тем, что во время пандемии может потребоваться очень много доз в короткие сроки.

Зачем прививаться каждый год?

Эпидемии гриппа ежегодно сотрясают планету, оставляя за собой шлейф осложнений и унесенных жизней. Грипп, которым каждый из нас болеет несколько раз в жизни, борьбе с которым посвятили себя тысячи ученых-эпидемиологов, инфекционистов и фармакологов, до сих пор остается непобежденным и каждый раз готовит нам неприятные сюрпризы.

“Шаровая молния”

Вирус гриппа относят к семейству ортомиксовирусов. Он имеет форму шара, на поверхности которого расположены основные антигены – гемагглютинин и нейраминидаза. Гемагглютинин необходим вирусу для того, чтобы присоединиться к клетке, благодаря нейраминидазе он может попасть внутрь нее, а затем выбраться наружу со множеством других вирусных частиц, образовавшихся в ходе его репликации. Генетический материал вируса гриппа – РНК надежно спрятан внутри шара и окутан белковой оболочкой. Такой комплекс РНК и белка называют нуклеопротеидом (S-антигеном).

S-антиген имеет постоянную структуру, именно от него зависит тип вируса гриппа (А, В или С). Нейраминидаза и гемагглютинин, напротив, очень изменчивы. Они-то и составляют основную проблему для специалистов, создающих вакцины от гриппа.

Вирусы гриппа А, В, С имеют свои особенности. Вирус гриппа типа А считается наиболее опасной разновидностью, поскольку вызванное им заболевание чаще других протекает в тяжелой форме. Пандемии и тяжелые эпидемии связаны именно с этим возбудителем. Вирус гриппа А очень изменчив. На сегодняшний день известно 16 типов гемагглютинина и 9 типов нейраминидазы этой разновидности вируса гриппа.

Вирусы гриппа В и С не столь изменчивы (у вируса С лишь один поверхностный антиген) и не вызывают больших эпидемий.

Вирусы гриппа не конкурируют друг с другом: в один и тот же год могут быть зафиксированы эпидемия, вызванная вирусом А, и вспышки заболеваний, вызванные вирусами В или С.

Грипп птичий и грипп свиной

И дали ему имя…

Для упрощения систематизации вирусов гриппа введена международная система кодировки. Она включает пять пунктов, каждый из которых записывается через дробь, например: А/Бангкок/1/79(H3N2)

обозначение типа вируса: А;
географическое место выделения вируса: Бангкок;
порядковый номер выделенного в данном году и в данной лаборатории вируса: 1;
год выделения: (19)79;
обозначение антигенного подтипа: H3N2.

Если вирус был выделен у животного, а не у человека, то в конце указывают сокращенное название животного.

Ни спрятаться, ни скрыться

Вирусы гриппа очень легко передаются от человека человеку, инфекция распространяется воздушно-капельным путем. При кашле, чихании, разговоре в воздух выбрасываются мельчайшие частички слюны и мокроты, содержащие большое количество вирусов гриппа. Чем меньше их размер, тем дольше они держатся в воздухе и тем дальше от больного распространяются. Капельки размером более 100 мкм не рассеиваются более, чем на 2?3 м. Чем больше частичек мокроты и чем меньше их размер, тем выше риск заражения окружающих лиц.

При сильном чихании с открытым ртом в воздух выделяется от 100 до 800 тыс. капелек мокроты, размер половины из них составляет менее 100 мкм. Если сдержаться и чихнуть с закрытым ртом, в воздух попадет лишь 10–15 тыс. капелек мокроты, и размер их будет больше (только 20% из них будут диаметром менее 100 мкм). При кашле средней силы в воздух выделяется 50–100 тыс. капелек мокроты, из них мелких – 15–20%.

Цель – дыхательные пути

Самые крупные из вдыхаемых капелек мокроты оседают на поверхности слизистой оболочки носа и горла, мелкие попадают в трахею и бронхи. С помощью гемагглютинина вирусы гриппа прикрепляются к поверхности эпителиальных клеток, а с помощью нейраминидазы проникают внутрь них.

После освобождения от белка вирусная РНК устремляется к ядру клетки, проникает в него и начинает реплицироваться (размножаться). Вирусные РНК тут же дают команду на синтез вирусных белков. Когда все компоненты вируса синтезированы, происходит самосборка вирусных частиц. Из клетки вирусы гриппа выходят с помощью все того же фермента нейраминидазы. Массивный выход вирусов из клетки приводит к ее разрушению и гибели. Вследствие поражения мерцательного эпителия нарушаются защитные функции слизистой оболочки бронхов, что предрасполагает к развитию бактериальной суперинфекции (бактериальных бронхитов, пневмонии).

Вирусы размножаются с огромной скоростью. К концу первых суток потомство одной вирусной частицы достигает 1023. Неудивительно, что у гриппа столь короткий инкубационный период – всего 1–2 дня.

Далее вирусы гриппа попадают в кровь и распространяются по всему организму. Характерной особенностью гриппозной инфекции является то, что она способна повреждать внутреннюю выстилку сосудов – эндотелий капилляров. В результате повышается проницаемость сосудов, увеличивается риск кровоизлияний во внутренние органы. Негативное влияние вируса на организм проявляется также в угнетении иммунной системы.

Симптомы гриппа

Для гриппа характерно острое начало. Появляются слабость, мышечные, суставные, головные боли, светобоязнь, общее недомогание. Следом повышается температура (часто с ознобом), иногда до очень высоких значений. Лихорадка длится не более 2–4 дней.

Симптомы поражения респираторного тракта, среди которых лидирует сухой болезненный кашель, связанный с поражением трахеи, появляются, как правило, на 2–4-й день заболевания.

В зависимости от тяжести выделяют пять форм заболевания: стертую, легкую, среднетяжелую, тяжелую и гипертоксическую. Чем тяжелее протекает заболевание, тем выше поднимается температура, сильнее выражены симптомы интоксикации и больше риск развития осложнений.

При легкой форме гриппа температура обычно не поднимается выше 38 °С, при среднетяжелой – столбик термометра добирается до отметки 39,5 °С, а при тяжелой форме – до 40–40,5 °С. Помимо перечисленных симптомов у больного могут появиться признаки нейротоксикоза – энцефалопатии (эпизоды помрачения сознания, судороги), сосудистые расстройства (носовые кровотечения, точечные геморрагии на мягком небе). Для гипертоксической формы гриппа характерны очень высокая температура (выше 40,5 °С), признаки поражения головного мозга (вплоть до его отека), сильное поражение легких (вплоть до геморрагического отека легких).

После перенесенного гриппа в течение 2–3 недель могут сохраняться повышенная утомляемость, слабость, головная боль (признаки астении).

Грипп или ОРВИ?

Вопрос идентификации заболевания каждый раз встает перед пациентом, почувствовавшим его первые симптомы, и перед спешащим на вызов врачом.

Шесть характерных признаков гриппа, отличающих его от других ОРВИ:
- Острое начало. Нередко пациенты могут назвать час, когда вдруг почувствовали себя больными.
- Высокая температура (обычно выше 38,5 °С). Температура повышается быстро, достигая максимума уже в первый день заболевания. Повышение температуры нередко сопровождается ознобом (“белая” лихорадка).
- Выраженные симптомы интоксикации: головная боль, боль при движении глазных яблок, светобоязнь, ломота в мышцах и суставах.
- Отсутствие насморка, заложенности носа, чихания, боли в горле в самом начале болезни (для большинства ОРВИ это ведущие симптомы).
- Мучительный кашель, сопровождающийся загрудинной болью, возникающий на вторые сутки болезни (при ОРВИ кашель часто предшествует повышению температуры).
- Покраснение слизистой оболочки глаз.

Осложнения

Пораженный вирусом гриппа мерцательный эпителий, выстилающий респираторный тракт, утрачивает свою защитную физиологическую функцию и не может в должной мере противостоять бактериям, поэтому самым частым осложнением гриппа является развитие бактериальной суперинфекции. Наиболее опасная из них – пневмония. Основные ее возбудители – Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae, или Staphylococcus aureus. Заподозрить пневмонию следует, если температура при гриппе держится более трех дней либо если после кратковременной нормализации без участия жаропонижающих препаратов отмечается ее повторное повышение.

Вирусная (истинно гриппозная) геморрагическая пневмония возникает достаточно редко – как правило, у ослабленных больных (пациентов с тяжелыми хроническими сердечно-сосудистыми и легочными заболеваниями) при тяжелом течении гриппа, протекает молниеносно, чаще всего со смертельным исходом.

Среди других бактериальных суперинфекций при гриппе следует назвать бронхит, синусит, отит.

Иногда при гриппе развивается миокардит вирусного происхождения. В его развитии также могут принимать участие аутоиммунные механизмы.

Способность вирусов гриппа поражать сосудистую стенку может стать причиной кровоизлияния в головной мозг.

Для пациентов с хронической соматической патологией (бронхиальной астмой, хроническим бронхитом, сердечно-сосудистыми заболеваниями, патологией почек, сахарным диабетом) грипп опасен тем, что вызывает обострение заболеваний.

Если во время гриппа в качестве жаропонижающего средства давать ребенку ацетилсалициловую кислоту , то у него может возникнуть синдром Рейе – острая печеночная энцефалопатия. Это весьма опасное осложнение (летальность составляет 20–30%), развивающееся на 4–6-й день заболевания, проявляющееся тошнотой, неукротимой рвотой, нарушением сознания (вплоть до глубокой комы), судорогами. Иногда развивается остановка дыхания, которая также может стать причиной смерти. Причина синдрома Рейе – нарушение работы некоторых ферментативных систем печени. Почти у половины пациентов ее размер увеличивается, в крови повышается содержание печеночных ферментов – АЛТ и АСТ, в то время как уровень билирубина повышается редко (желтуха не развивается).

Подведем итоги: цифры и факты

Итак, грипп – это несколько дней, вычеркнутых из насыщенной событиями жизни, проведенных в ожидании, когда же закончится невыносимая ломота во всем теле, перестанет раскалываться голова, пройдет мучительный надсадный кашель… И еще две-три после болезни, когда пациент официально уже здоров, но чувствует себя вялым и разбитым, все его мысли не о работе, а о том, чтобы поскорее закончился рабочий день.

Во время болезни некоторые отлеживаются не дома, а на больничной койке. Согласно данным статистики наиболее высок уровень госпитализации детей в возрасте до 5 лет (от 200 до 500 случаев госпитализации на 100 000 населения) и пожилых людей старше 65 лет (от 200 до 1000 случаев госпитализации на 100 000 населения).

Кто-то в результате перенесенного гриппа получает осложнения, например в виде пневмонии или отита. Даже если все заканчивается выздоровлением, осложнения обычно не проходят бесследно. Так, у пациентов, перенесших пневмонию, в будущем повышается риск развития хронического бронхита, бронхиальной астмы, перенесенные отиты могут навсегда оставить след в виде сниженного слуха.

Кто-то замечает, что грипп серьезно подорвал его здоровье и привел к обострению, например, сахарного диабета.

Наконец, кого-то грипп может лишить жизни, несмотря на то, что еще совсем недавно все было хорошо и предстояло осуществить столько планов. Каждый год от гриппа погибает 0,01–0,2% заболевших. В основном это маленькие дети (до 2 лет) и пожилые люди (смертность в этих группах может достигать 100 человек на 10 000 населения).

Следует помнить, что грипп – не банальное ОРВИ, а серьезное заболевание, требующее особого отношения и проведения профилактических мероприятий.

Переборов сопротивление ослабленных ресничек, возбудитель попадает в носоглотку и поддается действию высокоактивного секрета клеток. Белки секрета слизистых желез способны неспецифически ингибировать гемагглютинирующую и инфекционную активность вируса гриппа. Это действие обусловлено наличием в секрете гликопротеидов, которые содержат значительное количество N-ацетилнейраминовой кислоты. Существуют сезонные колебания содержания ингибиторов. Наиболее активны они в летне-осенний период, а в период эпидемии гриппа (зима) содержание ингибиторов снижается. Погибшие клетки отрываются и захватываются макрофагами, а также удаляются с секретом дыхательных путей. В подслизистом слое в результате высвобождения биологически активных веществ (гистамин, серотонин, кинины, простагландины) возникает реакция сосудов, форменных элементов крови, образование мелких тромбов и кровоизлияний, диапедез мо-нонуклеаров и нейтрофильных лейкоцитов, отек, местные нарушения метаболизма, изменения рН среды в кислую сторону и тому подобное. При этом патологический воспалительный процесс наиболее выражен в трахее и бронхах.

Наличие токсикоза при гриппе является существенной особенностью патогенеза. Симптомы интоксикации являются следствием резорбции токсичных субстанций вирусов, продуктов нарушенного обмена веществ, что прямо или опосредованно влияет на органы и системы. Вирус обладает токсическим действием на сосудистую систему, значительно повышая проницаемость и ломкость сосудов, что в комплексе с расстройствами микроциркуляции может приводить к развитию геморрагического синдрома. В возникновении циркуляторных расстройств, кроме прямого действия на сосудистую стенку, большое значение имеет нейротропность вируса. Характерны фазовые повреждения вегетативной нервной системы, касающиеся двух ее частей (симпатической и парасимпатической): гипертензия изменяется гипотензией, тахикардия — брадикардией, повышается секреция слизи в дыхательных путях, появляется потливость.

Проникая в более глубокие слои эпителия, вирус встречается со второй линией специфической обороны (интерферон, циркулирующие антитела классов IgM, IgG, IgE, температурная реакция). Механизмы иммунного ответа при гриппе представлены на рис. 3.

Рис. 3. Механизмы иммунного ответа при гриппе

При гриппе в ответ на инфицирование развиваются ранние цитокиновые реакции (РЦР) как наиболее быстрый ответ на вирус. Здесь мы имеем дело с естественным (врожденным) и наиболее распространенным вариантом РЦР на вирус гриппа как на внутриклеточного паразита, когда вирус сам включает систему интерферона, играя роль природного индуктора.

Каскад внутриклеточных событий, который наблюдается после внедрения вируса, обусловлен индукцией образования ИФН и в последующем разрушением вирусных информационных РНК, благодаря действию 2'-5'-олигоаденилсинтетазы и активации эндонуклеазы. Параллельно активированная протеинкиназа фосфорилирует а-субъединицу фактора, который инициирует трансляцию, что приводит к блокировке синтеза вирусных белков. Все это приводит к угнетению репродукции широкого спектра РНК и ДНК-содержащих вирусов за счет прямого внутриклеточного антивирусного эффекта. Эти явления происходят в течение первых часов после проникновения вируса гриппа в организм.

Интерфероны (в первую очередь ИФН-b или так называемые интерфероны I типа) имеют способность к активации естественных киллеров (ЕК) и цитотоксических лимфоцитов. В результате на этом этапе вирусного инфицирования локально осуществляются три взаимосвязанных действия:

внутриклеточная ингибиция интерферонами репродукции вирусов;
удаление посредством ЕК и ЦТЛ инфицированного материала;
защита вновь образованным интерфероном окружающих незараженных клеток от возможного заражения.

Интерферон распределяется по организму, связывается со специфическими рецепторами здоровых неповрежденных клеток и делает их невосприимчивыми к вирусу. С интерферонсвязанных неинфицированных клеток вокруг очага вирусной инфекции образуется заслон для последующего распространения инфекции. Кроме того, интерферон активирует почти все иммунные реакции (модуляция взаимосвязи между эндокринной и иммунной системами, активация макрофагов, повышение цитотоксичности, стимуляция экспрессии антигенов ГКГ I и II классов).

Однако описанные эффекты ИФН нередко являются недостаточными для завершения инфекционного процесса. Подобное имеет место при сниженном сопротивлении организма, дефектности системы ИФН и иммунитета, неблагоприятной экологической ситуации, действии стрессов и др.

В итоге развивается острое заболевание, которое сопровождается продукцией каскада ранних цитокинов (второй этап РЦР), активацией CD4+ и CD8+ Е-клеток с последующим развитием специфического, опосредствованного Т- и В-клеточного иммунитета. В этих случаях кроме ИФН 1-го типа синтезируются такие ранние цитокины, как фактор некроза опухоли, образуются интерлейкины (IL) 1b, 6, 10 и 15, а также трансформирующий фактор роста (TGF). На этом этапе уже отмечается вариабельность РЦР при разных вирусных инфекциях. Продукция ИФН-b считается ключевым доминантным признаком инфицирования вирусом.

ИФН а/b вызывает лейкопению, лимфаденопатию, миграцию клеток из красной пульпы селезенки в белую пульпу, то есть происходит перераспределение клеток для последующих иммунорегуляторных эффектов. ИФН а/b могут усилить специфический иммунный ответ при гриппе в период первичной инфекции за счет притягивания популяции В- и Е-клеток в места воспаления для антигенной презентации.

Первыми на инфекцию начинают реагировать макрофаги, в них происходит расщепление вирусной частицы на отдельные пептиды, которые продвигаются к поверхности клетки, здесь (на мембране макрофага) они контактируют с молекулами ГКГ I и II классов. ИФН, который секретируется ИЛ-1, усиливает экспрессию антигена ГКГ. Выраженное синергичное действие ИЛ-1 и ИЛ-2 способствует пролиферации предшественников Т-клеток в вилочковой железе. В очаг инфекции направляются Т-лимфоциты (хелперы), которым и предоставляются фрагменты антигена в комплексе с молекулами ГКГ. В активации Т-хелперов принимают участие ИЛ-4, ИЛ-6 и ФНО. Возможна ситуация, когда Т-лимфоциты способны непосредственно связывать вирусные антигены при участии антигенов II класса ГКГ. Потом подключаются ЦТЛ и NK-клетки, которые являются основными факторами ликвидации инфицированных вирусом клеток. Но роль CD8+ ЦТЛ двойственна: с одной стороны, они более эффективно по сравнению с другими субпопуляциями элиминируют вирус из отделов нижних дыхательных путей, с другой — усиливают реакции локального воспаления, вызывая в эксперименте синдром респираторного дистресс-синдрома. Результатом этого взаимодействия может стать победа вируса, тогда макроорганизм подключает факторы гуморального иммунитета (местного и общего).

Основу специфического местного иммунитета составляет секреторный IgA. В его синтезе принимают участие клетки реснитчатого эпителия, макрофаги, Т-лимфоциты, клетки секреторного эпителия. Макрофаги, локализованные в пространствах между эпителиальными клетками, захватывают обломки разрушенных вирусом клеток, метаболизируют их. Антигены, подготовленные макрофагами, активизируют Т- и В-лимфоциты, которые превращаются в плазмоциты, продуцируют антитела класса IgA. Выполняя важные эффекторные функции, IgA играет роль молекулы, которая регулирует функции клеток иммунной системы, в частности альвеолярных макрофагов, несущих рецепторы к Fc-фрагменту этого Ig. Так, иммунные комплексы, которые содержат антитела класса А, индуцируют в моноцитах-макрофагах синтез ФНО-а и СЗ-комплемента С. Секреторные IgA связывают вирус и препятствуют его выходу из организма в активной форме, что ограничивает циркуляцию вируса среди людей.

При первой встрече с вирусом через 3-5 дней образуются антитела класса IgM. Повышение их содержания свидетельствует об остроте инфекционного процесса. Высокое содержание Ig в крови является показателем устойчивости организма к инфекции. IgE — единственный тип антител, который вступает во взаимодействие с мембраной тучных клеток (в клинической картине наблюдаются приступы бронхоспазма).

Иммунные механизмы при первичной встрече с вирусом запоминаются организмом в виде информации, заложенной в клетки памяти (иммунологическая память), и при повторной встрече с вирусом той же антигенной разновидности иммунные реакции протекают быстрее и более эффективно. Создание иммунной памяти об антигене является целью применения вакцин. С их помощью создается и поддерживается защитная концентрация противогриппозных антител. Антитела, вступая во взаимосвязь с антигеном, образуют иммунные комплексы. Иногда вместе с защитными функциями они могут стать причиной тяжелых иммунопатологических состояний. Циркулируя по всему организму, они оседают в тканях, вызывая воспалительные реакции в капиллярах клубочков почек и синовиальных оболочек суставов. Частично вирус из организма выделяется почками, что, возможно, и обусловливает тот факт, что в эпителии дистальных канальцев, как и в эндотелии капилляров клубочков, оказывается значительное количество антигена вируса. Почками также выделяются иммунные комплексы, фрагменты клеток, что приводит к сенсибилизации тканей почки и впоследствии, через несколько недель и даже месяцев после перенесенного заболевания, может послужить причиной возникновения гломерулонефрита. Инициатором в этом случае может быть фактор, который имеет антигенную природу (например, переохлаждение).

Находясь в окружении антител, вирус может сохранять свою структуру и при разрушении комплекса опять поражать чувствительные клетки. Длительная циркуляция комплексов приводит к инфицированию все большего количества клеток, к поддержке инфекции и к персистенции. В данное время не исключается возможность длительной персистенции вируса гриппа в ЦНС по типу медленной инфекции с развитием впоследствии такого патологического состояния, как паркинсонизм. Это изменяет представление о гриппе как об острой инфекции. Установлено, что в 50% случаев антиген вируса гриппа сохраняется в периферических лимфоидных клетках и в крови до 120-200 и более дней.

При гриппе роль антигена могут играть не только структура вируса, но и измененные вирусом структуры клеток, и уже к ним синтезируются антитела, с которыми начинают вступать во взаимодействие нормальные клетки, в результате чего возникает угроза развития аутоиммунопатологического состояния.

Изменения во внутренних органах однотипны, обусловлены генерализованной вазодилятациеи. При массивной вирусемии, которая быстро развивается в первые часы болезни, может возникнуть инфекционно-токсический шок с развитием сердечно-сосудистой недостаточности. В его основе лежат несколько факторов: сосудистый (непосредственное действие вируса на сосуды с повышением их проницаемости, вазодилятациеи), геморрагический синдром с повреждением надпочечников и дефицитом гормонов, нарушение функции миокарда. У таких больных смерть может наступить в ближайшие часы от начала заболевания.

В результате токсического повреждения сосудистого аппарата ЦНС наступает гиперсекреция спинномозговой жидкости, нарушается ликвородинамика, что приводит к повышению внутричерепного давления, может наступить отек мозга. Чаще все-таки повреждаются мягкие мозговые оболочки, сосудистое сплетение, где можно выявить антигены вируса гриппа.

Инфекционно-алергический процесс после перенесенной гриппозной инфекции может возникнуть также в эндокарде. Изменения в миокарде, определенные на ЭКГ как миокардиодистрофия, обусловлены токсикозом и циркуляторными расстройствами.

В патогенезе отека легких имеют значение много факторов: нарушения гемодинамики, связанные с токсикозом, воспалительные процессы в бронхах и легких, снижение сократительной функции левого желудочка, что чаще развивается у лиц с сопутствующими заболеваниями сердечно-сосудистой системы. Необходимо подчеркнуть, что начальные стадии отека легких, на которых повреждается интерстициальная ткань, определяются лишь рентгенологически в виде нерезких, расплывчатых теней, которые сливаются и распространяются от корней к периферии легочных полей.

В механизмах устойчивости организма к генетически инородной информации принимают участие два основных феномена: наследственная резистентность и приобретенный иммунитет:

природная видовая наследственная резистентность, связанная с врожденной стойкостью организма, которая развивается с возрастом, к возбудителям инфекций, основанная на отсутствии чувствительных клеток или повышении их резистентности к репродукции вируса, а также на их биологической инактивации при участии интерферона, фагоцитарных факторов, нормальной температуры тела или неспецифических ингибиторов крови;
приобретенный иммунитет создается после болезни или искусственной иммунизации вакцинами.

Приобретенный иммунитет опирается на формирование местной секреторной защиты. Секреторный иммунитет предупреждает или смягчает тяжесть заболевания во входных воротах гриппозной инфекции при участии антител класса IgA, которые синтезированы в процессе кооперации между В-лимфоцитами и эпителиальными клетками. Секреторные антитела избирательно адсорбируются на поверхности клеток мерцательного эпителия, эффективно защищая их от инвазии вируса.

Длительность противогриппозного иммунитета ограничена не дву-мя-тремя годами, как это считалось бесспорным до 1977 г. (в этот год особенно тяжело болели молодые люди, рожденные после 1957 г., когда вирус A (H1N1) исчез из циркуляции и появился снова в 1977 г.). В случае возвращения к активной циркуляции уже известного подтипа через 20 и более лет — выявляется сохранение специфической невосприимчивости к возбудителю, который вернулся, у части населения, которая контактировала с ним раньше. Такая длительная иммунологическая память обусловлена, конечно, не антителами (их титры в крови падают ниже защитного порога через 6-12 месяцев, а в секрете дыхательных путей — еще быстрее). Длительный постинфекционный иммунитет обеспечивают клеточные механизмы (Т- и В-лимфоциты), в том числе местные, во входных воротах возбудителя инфекции. Существует четко выраженная корреляция невосприимчивости к гриппу с концентрацией антител в крови (в основном IgG) и в секрете дыхательных путей (IgA). Однако в частных случаях гриппом могут заболеть люди с высоким исходным уровнем гуморального иммунитета и не заболевают инфицированные лица с низким начальным титром антител. Такие примеры подчеркивают сложность и многогранность иммунной защиты организма, где роль отдельных факторов интегрирована в общем результате.

Между специфическими механизмами противогриппозного иммунитета существует распределение защитных функций:

секреторные антитела, которые подавляют репродукцию вируса во входных воротах инфекции, обеспечивают противоэпидемическую защиту, направленную на ограничение рассеивания и передачи возбудителя от инфицированных лиц здоровому окружению; в связи с широким диапазоном нейтрализующего эффекта секреторные антитела способны подавлять любые антигенные варианты вируса гриппа А в пределах своего подтипа;
сывороточные антитела нейтрализуют токсичные продукты вируса и регулируют клиническую тяжесть болезни;
клеточно-обусловленные факторы иммунитета устраняют резервуар вируса в инфицированных клетках, малодоступных влиянию антител.

Напряженность противовирусного иммунитета зависит от уровня циркулирующих антител и образования цитотоксических лимфоцитов. Цитотоксические лимфоциты вызывают лизис инфицированных вирусом клеток.

Повторное заболевание гриппом обусловлено высокой изменчивостью вируса гриппа и формированием иммунитета только к конкретному штамму, что и объясняет необходимость ежегодной вакцинации.

Штаммы вируса гриппа. Антигены вируса гриппа. Строение вируса гриппа.

Вирулентные штаммы вируса гриппа, в отличие от невирулентных, обязательно активизируются за счет расщепления протеазами. Гемагглютинины вируса гриппа расщепляются внутриклеточно и потому способны инфицировать клетки различных тканей и вызывать системную инфекцию. Ортомиксовирусы с нерасщепленным НА имеют низкую инфекционную активность. Инфекционная форма вируса с расщепленным НА в организме млекопитающих образуется только в клетках, выстилающих дыхательный тракт. При отсутствии трипсина в культуре клеток расщепляется НА только вирулентных штаммов вируса. Для вируса гриппа птиц установлена строгая корреляция между расщепляемостью НА, способностью размножаться в культуре клеток и патогенностью для кур. Расщепление НА на субъединицы не является обязательным для сборки и выхода вирионов из клетки и проявления гемагглютинирующей активности. Полагают, что фактором, детерминирующим патогенность вируса гриппа птиц, является чувствительность НА к протеолитическому расщеплению.

В сайте расщепления НА у вирулентных штаммов вируса гриппа содержится несколько основных аминокислот, а у невирулентных — только один остаток аргинина. Таким образом, только участок из нескольких основных аминокислот у С-конца НА образует сайт узнавания для ферментов, ответственных за расщепление.

Основные функции НА: гемагглютинирующая активность вируса; прикрепление вирионов к клеткам-мишеням путем связывания с сиалосодержащими рецепторами; слияние вирусной и клеточной мембран. НА является основным специфическим антигеном вируса, определяющим (наряду с NA) подтип и вызывающим образование антител, нейтрализующих инфекционность вируса и его ГА-активность. НА играет главную роль в индукции протективного иммунитета при гриппе. В молекуле НА имеются 3-4 антигенных домена, изменения в которых определяют антигенный дрейф. NA является ферментом, катализирующим отщепление сиаловой кислоты от субстрата. Удаление сиаловой кислоты с НА облегчает его расщепление клеточными протеазами. Антитела к белку NA имеют вспомогательное значение в защите и нейтрализуют вирус лишь при высоком титре. Матриксный белок М - самый низкомолекулярный структурный белок. Он принимает участие в морфогенезе вириона и стабилизации его структуры. Нуклеопротеид (NP) - основной внутренний белок, формирующий субъединицы капсида. Белки NP и М являются типоспецифическими антигенами, общими для всех вирусов гриппа одного типа, и в этом отношении резко отличаются от высокодивергентных поверхностных белков. Они не вызывают образования протективных антител. Однако нуклеопротеин вируса гриппа — основной антиген, узнаваемый цитотоксическими Т-лимфоцитами. Аминокислотные последовательности 260—283 нуклеопротеина вируса гриппа А являются индукторами Т-клеточного ответа. Изменение антигенных свойств вируса гриппа — результат двух генетических процессов: антигенных дрейфа и шифта. Антигенный дрейф происходит в основном через накопление аминокислотных замен (точечных мутаций) в НА1. Замена одного аминокислотного остатка в эпитопе нарушает его связывание с соответствующими МАТ. Основные механизмы антигенного шифта — реассортация отдельных генов, возвращение в популяцию старых генов, прямые мутации, изменяющие специфичность к хозяину. NA может измениться независимо от НА. Вариабельность НА вируса гриппа А значительно выше вариабельности НА вируса гриппа В.

В процессе адаптации вируса гриппа к различным системам наблюдают изменение антигенной структуры НА, в основе которой лежит селекция мутантов с измененной рецепторсвязывающей специфичностью. Вирусы гриппа А и В человека, размноженные в КЭ, могут изменяться антигенно и претерпевать мутации в ГА (замена трех аминокислот в ГА). Вирус, размноженный в КЭ или в культуре клеток, защищает против культурального вируса более эффективно, чем против полевого вируса, выделенного от человека.

Один и тот же клинический изолят вируса гриппа при размножении в культуре клеток животных (МДСК) или в КЭ имеет разные антигенные свойства, что связано с заменой одной-двух аминокислот в разных участках молекулы НА. Особенно заметные изменения антигенности в молекуле НА наблюдали при замене аминокислотных остатков 187 и 189 в процессе адаптации вируса к КЭ. Изменение сайта гликозилирования может сопровождаться изменением антигенности и вирулентности вируса. Состав углеводов гемагглютинина вирусов и гриппа птиц может изменяться в различных хозяйских клетках даже в течение одного пассажа. У вирусов гриппа птиц типа А идентифицировано девять нейраминидазных N-антигенов, обозначенных 1-9, и 13 гемагглютинирующих антигенов Н, обозначенных 1-13. Состав Н- и N-антигенов полевых изолятов зависит от вида птиц, места и времени вспышек гриппа. Свиньи восприимчивы к различным подтипам вируса гриппа А и, возможно, вместе с водоплавающей птицей являются главным резервуаром вируса гриппа в природе.

В пермиссивных клетках вирусный НА активируется путем расщепления на две части НА1 и НА2, которые остаются связанными дисульфидными связями. Вирионы прикрепляются к клеткам, активированным НА, соединяются с рецепторами сиаловой кислоты плазматической мембраны и входят в клетку эндоцитозом. После сплавления оболочки вируса и эндоплазматической мембраны транскрипционный комплекс освобождается и транспортируется в ядро, где происходит транскрипция и репликация РНК.

Так же, как у всех других вирусов с негативно-полярным РНК-геномом, геном ортомиксовирусов выполняет две функции: 1) матричную для синтеза мРНК и 2) матричную для синтеза позитивно-полярной промежуточной формы РНК, которая служит матрицей для синтеза потомства геномной РНК. Из 8 первичных транскриптов, синтезированных на 8 генных сегментах вирусов гриппа А и В, 6 являются моноцисторными и транслируются прямо в белки. Два других — подвергаются сплайсингу с образованием двух мРНК, которые транслируются с различных рамок считывания с образованием двух белков. Вирусные белки синтезируются, используя клеточный механизм трансляции. Ортомиксовирусы используют несколько механизмов для увеличения кодирующей способности: сплайсинг мРНК, спаренную стоп-старт-трансляцию тандемных генов и сдвиг рамки считывания.

Репликация геномных РНК сегментов требует синтеза полноразмерных, положительной полярности РНК посредников, которые, в отличие от соответствующих мРНК транскриптов, не имеют КЭП-структуры на 5'-конце и поли (А) последовательности на З'-конце. Вновь синтезированный нуклеопротеин присоединяется к этим РНК, облегчая их использование в качестве матрицы для синтеза геномной РНК. Вирионы формируются почкованием, включая М белок и нуклеокапсид, которые встроены на плазматической мембране, в которую включены НА и NA. Механизмы копирования каждого РНК сегмента и включение их в каждый вирион неизвестны.

Хотя в результате реассортации генов теоретически могут возникать вирусы с любой комбинацией Н и N генов, однако только ограниченное число вирусов с определенной комбинацией Н и N генов оказались важными патогенами, имеющими право на существование. В том числе вызывающие респираторную патологию у людей: H1N1, H2N2, H3N2, H5N1 и, возможно, H3N8; у лошадей H7N7 и H3N8; у норок H10N4; у котиков H7N7 и H4N5; вирусы, часто выделяемые от свиней - H1N1 и H3N2. Главными возбудителями гриппа птиц являются вирусы с H5N2 и H7N1, хотя встречаются и другие варианты вируса гриппа А. Так как установлена резистентность диких видов птиц к вирусу гриппа А, им отводили роль резервуара вируса, прежде всего для домашней птицы. При экспериментальном заражении вирусом H1N5 дикие утки, как правило, не проявляли клинических признаков болезни, хотя вирус в их организме размножался и выделялся во внешнюю среду. Латентное инфицирование вирусом гриппа может иметь место у других домашних и диких животных.

Читайте также: