Генная терапия гепатита с

Обновлено: 24.04.2024

М. Г. Романцов, Т. В. Сологуб, Н. Н. Гуренкова, С. Н. Коваленко, А. А. Шульдяков, А. Л. Коваленко
Санкт-Петербургская государственная медицинская академия им. И. И. Мечникова; Саратовский государственный медицинский университет

По данным Всемирной организации здравоохранения, более 1/3 населения мира инфицировано различными вирусами гепатитов, и сейчас 5% из них являются носителями этой инфекции [21]. Повышение эффективности лечения больных с HCV-инфекцией остается сложной и далекой от своего решения проблемой. Несмотря на накопленный опыт в лечении вирусных гепатитов, окончательно не найдены оптимальные режимы дозирования лекарственных препаратов и длительность их применения. Основная цель лечения больных состоит в элиминации HCV, нормализации цитолиза с предотвращением прогрессирования поражения печени [2, 3, 5].

В ряде стран мира с целью повышения эффективности лечения ХВГС рекомендовано применение пегилированных интерферонов в комбинации с рибавирином [1, 10].Однако значительные экономические затраты, связанные с лечением, высокая частота развития нежелательных побочных реакций от терапии снижают приверженность пациентов к лечению. В этой связи понятен интерес исследователей, направленный не только на повышение эффективности противовирусной терапии, но и на снижение частоты развития нежелательных явлений, возникающих на фоне лечения [11,13, 15].

Применение у больных, не ответивших на терапию интерфероном и рибавирином, дополнительного иммуномодулятора усиливает терапевтический эффект (снижение в 6-8 раз цитолиза и активности TNF) [14].

Материалы и методы исследования

На момент обследования никто из пациентов активно не употреблял наркотические препараты, хотя в прошлом 8 человек употребляли наркотики в инъекционной форме. Признаков хронического алкоголизма не выявлено. Тяжелой сопутствующей патологии не отмечено, но у 11 больных выявлен хронический холецистопанкреатит, у 9 пациентов — хронический гастродуоденит и еще у 12 больных установлена дискинезия желчевыводящих путей.

Включение пациентов в исследование производилось после тщательного клинико-инструментального обследования (с обязательным обследованием функции щитовидной железы), в сыворотке крови которых не обнаруживались маркеры других вирусных гепатитов. У всех наблюдаемых больных качественным методом PCR определялась РНК HCV. Молекулярно-биологическое исследование подтвердило наличие у пациентов lb генотипа вируса, а стартовый уровень цитолиза (АлАт) превышал уровень нормы не более чем в 2-2,5 раза.

В процессе лечения проводили ежемесячный мониторинг с определением характера изменения биохимических показателей и переносимости терапии, а к концу 3, 6, 9 и 12-го месяцев осуществляли вирусологический контроль методом качественной ПЦР.

Сравнительную эффективность терапии проводили спустя 72 недели (от начала лечения) при диспансерном наблюдении: оценивался вирусологический ответ (отсутствие HCV, определяемое методом PCR). Результаты полученных исследований представлены в таблицах 1-6.

Результаты и обсуждение

Клиническая симптоматика у наблюдаемых больных соответствовала течению заболевания (табл. 1), большинство больных активно предъявляли жалобы на немотивированную слабость, снижение аппетита), периодически возникающую тошноту (56 и 36% соответственно).

Таблица 1. Частота выявления основных клинических симптомов

Клинические симптомы	Группы больных, получавшие:
	реаферон + рибавирин + полиоксидоний (n=39)		реаферон + рибавирин + циклоферон (n=39)
	Абс.число	%	Абс.число	%
Головная боль	7	17,9	8	20,5
Головокружение	5	12,8	3	7,6
Слабость	33	84,6	36	92,3
Снижение аппетита	27	6,9	30	76,9
Тошнота	22	71,7	17	43,6
Рвота	9	23,1	4	10,3
Боли и тяжесть в правом подреберье	31	79,5	36	92,3
Зуд кожи	14	35,8	18	46,2
Гепатомегалия > 4 см	29	74,4	34	87,1
Горечь во рту	8	20,5	5	12,8

У части больных наблюдалась головная боль и головокружение. Признаков геморрагического синдрома не было ни у одного больного. Вместе с тем у 12-16% больных выявлены внепеченочные проявления, в виде телеангиэктазий и сосудистых звездочек. У 15% больных проявления плоского лишая связывались с манифестацией хронического гепатита.

Стартовые значения АлАТ, у пациентов 1-й и 2-й группы, превышали нормальные значения в 2-2,5 раза, и составляли от 90 до 103 ед/л, а у АсАТ колебался в пределах нормы. Уровень билирубина не отличался от значений здоровых лиц. Гематологические показатели пациентов также не выходили за пределы нормальных значений.

Таблица 2. Стартовые биохимические показатели пациентов

Показатели	Группы пациентов, получавшие:
Показатели	реаферон + рибавирин + полиоксидоний (n=39)	реаферон + рибавирин + циклоферон (n=39)
АлАТ (ед/л)	102,3 ±1,1	94,5 ±3,7
АсАт (ед/л)	39,6±2,1	29,1 ±1,8
Билирубин (мкмоль/л)	23,8 ±4,1	22,7 ±3,6
Щелочная фосфатаза	77,8 ±3,4	65,8 ±4,2

Любопытные данные получены при изучении характера нежелательных явлений у больных. При стандартном наборе выявляемых побочных действий препаратов, заявленных в инструкции по их медицинскому применению, их выраженность и продолжительность были различны. Меньше всего нежелательных реакций на проводимую терапию (0,8 в пересчете на одного больного у пациентов, в схему лечения которых был включен циклоферон). Выраженность реакций была слабой (+), тогда как у больных второй группы их было 1,8 на одного больного, а выраженность реакций оценена как умеренная (++) и выраженная (+++).

Таблица 3. Характер нежелательных реакций у больных хроническим гепатитом С, получавших противовирусную терапию

Клинические симптомы	Выявление побочных реакций (в %) в группах больных, получавших:
	реаферон + рибавирин + полиоксидоний (n=39)		реаферон + рибавирин + циклоферон (n=39)
	Больных	%	Больных	%
Лихорадка	22	56,4	15	38,5
Головная боль	14	20,2	12	30,1
Боли в суставах	14	20,2	5	12,8
Депрессия	8	20,5	-	-
Бессоница	6	125,4	-	-
Кожный зуд	3	7,7	-	-
Сыпь	-	-	-	-
Боли в эпигастральной области	4	10,3	-	-
Снижение массы тела	2 (-10 кг)	5,1	-	-

Лихорадка, отмечавшаяся практически у всех пациентов в течение первых 2-3 дней, в последующем исчезала, больные хорошо переносили лечение, что не мешало пациентам вести привычный для них образ жизни. У больных, не имевших в схеме лечения препарат циклоферон, нежелательных реакций было больше (1,8 на одного больного), и характер их проявлений был иным (табл. 2). Так, часть пациентов жаловалась на нарушение сна, наличие кожного зуда, болей в суставах, немотивированной депрессии с элементами агрессивности. Все пациенты в начале терапии отмечали незначительное снижение массы тела, однако у лиц 1-й группы чаще, чем у пациентов, получавших циклоферон, наблюдалось значительное снижение массы тела (2 пациента за период лечения похудели на 10,0 кг, а их вес не восстановился к концу терапии).

Вместе с тем нежелательные реакции — это лишь субъективные ощущения дискомфорта, тем более что, применяя терапию в щадящем режиме, ни у одного пациента не выявили нарушений со стороны эндокринной системы, грубой неврологической симптоматики, а также существенных изменений в гемограмме.

Более значимой разница была в группе больных, получавших циклоферон, по большинству шкал SF-36 отмечали максимальное улучшение своего самочувствия (значения субсфер приблизились к 90-100 баллам), что позволяет говорить о субъективной удовлетворенности результатами терапии.

Более существенным нам представлялась оценка биохимических и вирусологических показателей после окончания трехмесячной терапии: первичная биохимическая ремиссия в группе больных, получавших тройную терапию интерферон + рибавирин + полиоксидоний, получена у 11 (28,2%) больных из 39, а в группе пациентов, получавших интерферон + рибавирин + циклоферон, у 18 (46,2%) больных из 39.

ПЦР-анализ содержания РНК HCV в сыворотке крови показал отсутствие последнего только у одного пациента, получавшего дополнительно полиоксидоний, и у двух пациентов, получавших дополнительно инъекции циклоферона.

Таблица 4. Первичный биохимический и вирусологический ответ на терапию

Клинические симптомы	Эффективность терапии в группах больных получавших:
	реаферон + рибавирин + полиоксидоний (n=39)		реаферон + рибавирин + циклоферон (n=39)
	Абс. число	%	Абс. число	%
Снижение АлАТ в 2 и более раз	11	28,2	18	46,1
Отрицательная реакция в PCR	1	2,3	2	4,6

Срок (в нед.) от начала терапии	Показатели эффективности терапии	Эффективность терапии в группах больных, получавших:
		реаферон + рибавирин + полиоксидоний (n=11)		реаферон + рибавирин + циклоферон (n=18)
		Абс. число	%	Абс. число	%
24	Нормализация уровня АлАТ	11	100	18	100
24	Отрицательная РНК HCV (в PCR)	3	27,2	4	22,2
36	Нормализация уровня АлАТ	10	90,9	15	83,3
36	Отрицательная РНК HCV (в PCR)	3	27,2	15	83,3
48	Нормализация уровня АлАТ	9	81,8	16	88,8
48	Отрицательная РНК HCV (в PCR)	4	36,3	15	83,3
72	Нормализация уровня АлАТ	8	36,3	16	28,2
72	Отрицательная РНК HCV (в PCR)	3	27,2	12	66,6

Таким образом, оптимальный терапевтический эффект при лечении больных хроническим вирусным гепатитом С получен при использовании противовирусной терапии с использованием циклоферона, что нашло подтверждение в получении биохимического и вирусологического ответа у больных через 18 месяцев наблюдения (табл. 6). Результаты подтвердились получением биохимического ответа у 41,0 против 20,5% больных, а вирусологического ответа у 30,7 против 7,6% пациентов.

Таблица 6. Ответ на противовирусную терапию больных с хроническим гепатитом С

Препараты	Ответ на тройную терапию ХВГС, %
Препараты	Частичный по АлАТ через 3 месяца	Полный по ПЦР и АлАТ через 12 месяцев	Стойкий через 18 месяцев	Частичный по АлАТ через 18 месяцев
Реаферон, рибавирин, полиоксидоний (n=39)	28,2	10,3	7,6	20,5
Реаферон, рибавирин, циклоферон (n=39)	46,1	38,4	30,7	41,0

Выводы

Хронический вирусный гепатит С – это хроническое заболевание печени, обусловленное инфицированием вирусом гепатита С. Процесс продолжается более 6 месяцев. При этом в ткани этого органа развивается воспаление и фиброз (разрастание соединительной ткани).

По данным официальной статистики, в Российской Федерации насчитывается около 5 миллионов больных хроническим вирусным гепатитом С. По неофициальным данным эта цифра может быть в 3–6 раз выше. Ежегодно регистрируется более 40 тысяч новых больных хроническим вирусным гепатитом С. При отсутствии эффективного лечения в 10–20 % случаев инфицирования в течение 20–30 лет развивается цирроз печени.

Вирус гепатита С (HCV) является РНК-вирусом из семейства Flaviviridae, представленным семью генотипами. Наиболее распространенным в мире является 1-ый генотип, в Европе и в России –1b. Кроме того, достаточно высокую распространенность в нашей стране имеют 2-й и 3-й генотипы вируса гепатита С.

Основные факторы риска заражения вирусом

Внутривенное введение наркотических средств;
сексуальные контакты с лицами, применяющими внутривенные наркотики;
гемодиализ;
мужской гомосексуализм;
переливание крови;
беспорядочные половые связи;
медицинские манипуляции.

Заражение происходит парентерально, то есть через кровь. Попадая в кровоток, вирус гепатита С достигает печени, проникает в ее клетки – гепатоциты – и размножается. После выхода из гепатоцитов новые вирусные частицы заражают здоровые клетки печени.

Поражение вирусом гепатита С осуществляется неколькими механизмами. Во-первых, активированные присутствием в организме вируса гепатита С клетки иммунной системы (Т-лимфоциты), направленные на его уничтожение, повреждают и инфицрованные гепатоциты. Во-вторых, клетки печени, в которые проник вирус гепатита С, воспринимаются иммунной системой, как чужеродные и она стремится от них избавиться. В-тертьих, белки вируса гепатита С обладают прямым повреждающим действием на гепатоциты, стимулируя воспаление и фиброз.

Симптомы вирусного гепатита

Симптомы вирусного гепатита С неспецифичны, что серьезно затрудняет раннюю диагностику и своевременное начало лечения. Возможно появление слабости, тошноты, болей в мышцах и суставах, повышенной утомляемости, снижения массы тела. При наличии подобных проявлений, которые могут быть симптомами вирусного гепатита С, следует как можно раньше обратиться к врачу.

Диагностика хронического вирусного гепатита С

Что касается уровня аланинаминотрансферазы – фермента, считающегося универсальным маркером неблагополучия печени – при хроническом вирусном гепатите С его диагностическая ценность невелика. Уровень аланинаминотрансферазы имеет волнообразную динамику, то есть, на том или ином этапе течения болезни показатель в пределах нормальных значений может быть обманчивым.

Лечение заболевания

Лечение вирусного гепатита С – нелегкая задача. Необходимо отметить, что терапией данного заболевания должен заниматься только опытный специалист – врач-инфекционист или гепатолог.

В качестве основных средств, используемых при лечении вирусного гепатита С выступают противовирусные препараты. До недавнего времени были доступны только препараты интерферона – стандартного и пегилированного (длительного действия). За последние годы в лечении гепатита был достигнут значительный прогресс – появились более эффективные лекарства, влияющие непосредственно на размножение вируса.

Вместе с тем нельзя забывать о том, что лечение гепатита С не всегда бывает эффективным, даже при использовании современных лекарственных средств. Могут быть противопоказания для назначения лечения или его непереносимость. В некоторых случаях терапия гепатита С не назначается сразу, так как требуется ожидание, которое может составлять месяцы или даже годы. Иногда боязнь возможных побочных эффектов и длительность лечения заставляют необоснованно отказаться от противовирусных препаратов.

Но, к сожалению, пациентов с гепатитом С, которым не требуется лечение, нет. Это связано с тем, что заболевание прогрессирует, независимо от наличия симптомов и их выраженности. Во избежание развития цирроза, при невозможности по тем или иным причинам принимать препараты, действие которых направлено на уничтожение вируса гепатита С, следует принимать лекарства, способные защитить печень от неблагоприятных последствий инфекции.

Фосфоглив* – это не только средство для восстановления клеток печени, но и борьба с причиной их разрушения!

Одним из препаратов, показанных для патогенетического лечения вирусного гепатита С, является Фосфоглив*. Его активный компонент, обуславливающий целесообразность назначения при гепатите С, – это глицирризиновая кислота, обладающая противовоспалительным и антифиброзным действием. Клинический эффект, а также благоприятный профиль безопасности препарата доказаны исследованиями. *Помните, что диагностировать вирусный гепатит и назначить соответствующее лечение может только врач!

ХГС: Буеверов А.О. Глицирризиновая кислота: патогенетическая терапия хронического гепатита С у особых групп пациентов // Клинические перспективы гастроэнтерологии, гепатологии – 2014. - № 4. – С. 3-9. 1

Что такое гепатит Б? Причины возникновения, диагностику и методы лечения разберем в статье доктора Александрова Павла Андреевича, инфекциониста со стажем в 14 лет.

Над статьей доктора Александрова Павла Андреевича работали литературный редактор Маргарита Тихонова , научный редактор Сергей Федосов

Определение болезни. Причины заболевания

Вирусный гепатит В (Б) — острое и хроническое инфекционное заболевание, вызываемое вирусом гепатита В, с гемоконтактным механизмом передачи (через кровь), протекающее в различных клинико-морфологических вариантах, и возможным развитием цирроза печени и гепатоцеллюлярной карциномы. Всего в мире, по самым скромных оценкам, инфицировано более 250 млн человек.

Этиология

вид — вирус гепатита В (частица Дейна)

Развитие вируса гепатита Б происходит в гепатоцитах (железистых клетках печени). Он способен к интеграции в ДНК человека. Имеются 9 генотипов вируса с различными подтипами — генетическая изменчивость позволяет вирусу образовывать мутантные формы и ускользать от действия лекарств.

Имеет ряд собственных антигенов:

поверхностный HbsAg (австралийский). Появляется за 15-30 дней до развития болезни, свидетельствует об инфицировании (не всегда). Антитела к HbsAg выявляются через 2-5 месяцев от начала заболевания, а сам HbsAg исчезает из крови (при благоприятном течении процесса);
сердцевинный HbcorAg (ядерный, коровский). Появляется в инкубационном периоде и совместно с ним появляются антитела (HbcorAb). Длительное присутствие HbcorAg в крови свидетельствует о вероятной хронизации процесса (неадекватный иммунный ответ);
антиген инфекциозности и активного размножения вируса (HbeAg). Появляется совместно с HbsAg и отражает степень инфицированности. Его продолжительная циркуляция в крови является свидетельством развития хронизации процесса, а антитела к нему являются благоприятным прогностическим признаком (не всегда, но по меньшей мере указывают на возможность более благоприятного процесса, срок их циркуляции после выздоровления окончательно не определён, но не более пяти лет после благоприятного разрешения процесса);
HbxAg — регулятор транскрипции, способствует развитию гепатокарциномы.

Вирус гепатита В чрезвычайно устойчив к действию всевозможных естественных факторов окружающей среды, инактивируется при 60 °C за 10 часов, при 100 °C за 10 минут, при оптимальной температуре сохраняется до 6 месяцев, при автоклавировании погибает за 5 минут, в сухожаровом шкафу — через 2 часа, 2% раствор хлорамина убивает вирус за 2 часа. [1] [3]

Эпидемиология

Источник инфекции — только человек, больной острой или хронической формой инфекции.

Механизм передачи: гемоконтактный и вертикальный (от матери к ребёнку), не исключается трансмиссивный механизм передачи (например, при укусах комаров в результате раздавливания и втирания инфицированного тела комара в поврежденную ткань человека).

Пути передачи: половой, контактно-бытовой, гемотрансфузионный (например, при переливании крови или медицинских манипуляциях). Восприимчивость всеобщая. Заболеваемость — 30-100 человек на 100 тысяч населения (зависит от страны). Летальность от острых форм — до 2%. После перенесённого острого заболевания при условии выздоровления иммунитет стойкий, пожизненный.

Для заражения характерна малая заражающая доза (невидимые следы крови). [1] [2]

При обнаружении схожих симптомов проконсультируйтесь у врача. Не занимайтесь самолечением - это опасно для вашего здоровья!

Симптомы гепатита Б

Инкубационный период гепатита В длится от 42 до 180 дней (следует иметь в виду, что наличие клинической симптоматики характеризует лишь незначительную долю всех случаев заболевания).

Начало постепенное. Характерные синдромы:

общей инфекционной интоксикации (проявляется как астеноневротический синдром);
холестатический (нарушение секреции желчи);
артрита;
нарушения пигментного обмена (появление желтухи при уровне общего билирубина свыше 40 ммоль/л);
геморрагический (кровоточивость кровеносных сосудов);
экзантемы;
отёчно-асцитический (скопление жидкости в брюшной полости);
гепатолиенальный (увеличение печени и селезёнки).

При первых признаках гепатита B нужно обратиться к доктору.

Первые признаки гепатита B

Начальный (преджелтушный) период продолжается 7-14 дней. Чаще протекает по многообразному типу с болевыми ощущениями в различных суставах по ночам и утром, уртикарными высыпаниями, астеновегетативными проявлениями (снижение аппетита, апатия, нервозность, слабость, разбитость, повышенная утомляемость). Изредка развивается синдром Джанотти-Крости — симметричная, яркая пятнисто-папулёзная сыпь. Не исключены умеренные диспептические явления (расстройства пищеварения). К концу периода происходит потемнение мочи, обесцвечивание кала.

Желтушный период

Этот период продолжительностью около одного месяца характеризуется возникновением желтушного окрашивания кожи (различных оттенков) на фоне продолжающегося или ухудшающегося общего состояния. Характерна длительность и стойкость симптоматики. Появляется тяжесть и болезненность в правом подреберье, горечь во рту, тошнота, выражённый зуд кожи (практически не снимаемый никакими средствами). На фоне усиления астеноневротического компонента появляются геморрагические проявления, урежение пульса, гипотензия, отёки (отражает степень интоксикации и нарушения функций печени).

Выздоровление

Следующим этапом в развитии болезни является нормализации общего состояния, спадение желтухи и реконвалесценция, которая в зависимости от конкретной ситуации и состояния иммунной системы может закончиться как выздоровлением, так и движением развития заболевания в хроническое течение, характеризующееся маловыраженой неусточивой симптоматикой, преимущественно в виде слабости, периодического дискомфорта в правом подреберье, бурно сигнализирующим лишь на стадии цирроза и полиорганных осложнений.

гепатиты другой этиологии;
желтухи другой этиологии (например, гемолитическая болезнь, токсическое поражение, опухоли);
малярия; ;
лептоспироз;
ревматоидный артрит.

Гепатит В у беременных

Острый гепатит характеризуется более тяжёлым течением у беременной, возникновении повышенного риска преждевременных родов, аномалий развития плода на ранних сроках и кровотечений. Вероятность передачи при острой форме зависит от сроков беременности: в первом триместре риск 10% (но более тяжёлые проявления), в третьем триместре — до 75% (чаще бессимптомное течение после родов). У большинства детей при заражении во внутриутробном и постнатальном периодах происходит хронизация инфекции. [1] [3] [6]

Патогенез гепатита Б

С движением кровяной массы вирус попадает в печеночную ткань, где локализуется в гепатоцитах и теряет свою протеиновую сферу в лизосомах. Происходит выход вирусной ДНК с последующим ресинтезом аномальных протеинов LSP, а параллельно образование новых частиц Дейна.

В процессе эволюции вирусчеловеческого взаимодействия возможно развитие двух вариантов:

При репликативном пути происходит следующее: белки LSP совместно с HbcorAg вызывают увеличение продукции гамма-интерферона, что приводит к активации главного комплекса гисотсовместимости (HLA), проистекает преобразование молекул гистосовместимости 1 и 2 классов, в результате чего клетка становиться для организма враждебной в антигенном формате.

Антигенпрезентирующие макрофаги содействуют изменению В-лимфоцитов в плазматические клетки и экспрессии ими агрессивных белков-антител к посторонним антигенам. В итоге на поверхности печёночных клеток формируются вирусспецифические иммунные комплексы (антиген + антитело + фракция комплемента С3в).

В динамике может реализоваться два сценария:

в первом варианте запуск каскада комплимента ведёт к появлению в составе иммунных комплексов агрессивной фракции С9 (мембранатакующий комплекс) — наблюдается значительный некроз гепатоцитов без участия лимфоцитов (молниеносная форма гепатита В);
при альтернативной варианте (наблюдающимся в большинстве случаев) каскад комплемента в силу иммуноиндивидуалистических свойств не активируется — тогда идёт умеренное разрушение Т-киллерами меченых антителами заражённых вирусом гепатоцитов. Образуются ступенчатые некрозы с образованием на месте гибели гепатоцитов соединительной ткани — рубцов (то есть острый гепатит В при плохом иммунном ответе постепенно переходит в хронический).

Непременным атрибутом патогенеза является формирование иммунопатологического процесса. Гибель гепатоцитов, инфицированных вирусом гепатита В, следует за счёт иммунокомпетентных частиц, Т-киллеров и макрофагальных элементов.

Серьёзным значением является нарушение свойств мембраны клеток печени, что сопровождается экскрецией (выделением) лизосомальных ферментов, разрушающих гепатоциты. Сообразно этому, гибель гепатоцитов происходит за счёт иммунокомпетентных клеток, лизосомальных ферментов и противопечёночных гуморальных аутоантител, то есть острая болезнь наступает (и благоприятно заканчивается) только при хорошем иммунитете, а при плохом идёт хронизация.

При тяжёлом цитолитическом синдроме (массивные некрозы гепатоцитов) возникает гипокалиемический алкалоз, острая печёночная недостаточность, печёночная энцефалопатия (ПЭП), церебротоксическое действие, нарушение функции обмена нервной ткани. [2] [3] [6]

Классификация и стадии развития гепатита Б

По цикличности течения:

острый;
острый затяжной;
хронический.

По клиническим проявлениям:

субклинический (инаппарантный);
клинически выраженный (желтушный, безжелтушный, холестатический, фульминантный).

По фазам хронического процесса:

Группы риска хронического гепатита B

Хроническим гепатитом чаще страдают дети младше шести лет. При заражении в первый год жизни он развивается в 80–90 % случаев, от года до шести лет — в 30–50 %, у взрослых без сопутствующих заболеваний — менее чем в 5 %. [7]

Осложнения гепатита Б

Чем опасен гепатит Б

Заболевание может привести к острой печёночной недостаточности (синдрому острой печеночной энцефалопатии).

Выделяют четыре стадии болезни:

Диагностика гепатита Б

Многообразие форм, тесная взаимосвязь с иммунной системой человека и зачастую достаточно высокая стоимость исследований часто затрудняют принятие конкретного решения и диагноза в стационарный отрезок времени, поэтому во избежание роковых (для больного) ошибок следует подходить к диагностике с учётом всех получаемых данных в динамическом наблюдении:

общеклинический анализ крови с лейкоцитарной формулой (лейкопения, лимфо- и моноцитоз, уменьшение СОЭ, тромбоцитопения);
общий анализ мочи (появление уробилина);
биохимический анализ крови (гипербилирубинемия в основном за счёт связанной фракции, повышение уровня АЛТ и АСТ, ГГТП, холестерина, щелочной фосфатазы, снижение протромбинового индекса, фибриногена, положительная тимоловая проба);
маркеры гепатита В: HbsAg, HbeAg, HbcorAg, HbcorAb IgM и суммарные, HbeAb, anti-Hbs, ПЦР в качественном и количественном измерении);
УЗИ органов брюшной полости, КТ и МРТ диагностика;
фиброскан (применяется для оценки степени фиброза). [3][4]

Скрининг при хроническом гепатите

Пациентам с хроническим гепатитом В рекомендуется не реже чем раз в полгода проходить обследование: УЗИ органов брюшной полости, клинический анализ крови, АЛТ, АСТ, тест на альфа-фетопротеин. Скрининг позволяет вовремя заметить обострение болезни и начать специфическую терапию.

Лечение гепатита Б

Лечение острых форм гепатита В должно осуществляться в стационаре (учитывая возможность быстрых и тяжёлых форм болезни), хронических — с учётом проявлений.

Диета и режим при гепатите В

В острый период показан постельный режим, печёночная диета (№ 5 по Певзнеру): достаточное количество жидкости, исключение алкоголя, жирной, жареной, острой пищи, всё в мягком и жидком виде.

Медикаментозная терапия

При лёгкой и средней тяжести острого гепатита этиотропная противовирусная терапия (ПВТ) не показана. При тяжёлой степени и риске развития осложнений назначается специфическая противовирусная терапия на весь период лечения и возможно более длительное время.

В лечении хронических форм гепатита показаниями к назначению ПВТ является наличие уровня DNA HBV более 2000 МЕ/мл (при циррозе печении независимо от уровня), умеренное и высокое повышение АЛТ/АСТ и степени фиброза печёночной ткани не менее F2 по шкале METAVIR, высокая вирусная нагрузка у беременных женщин. В каждом конкретном случае показания определяются индивидуально, в зависимости от выраженности процесса, временной тенденции, пола, планирования беременности и другого.

Существует два пути противовирусного лечения:

терапия пегилированными интерферонами (имеет ряд существенных противопоказаний и серьёзных побочных эффектов — не менее 12 месяцев);
нуклеозидно-аналоговой терапии NA (используются препараты с высоким порогом резистентности вируса, длительно — не менее пяти лет, удобство применения, хорошая переносимость).

В отдельных случаях может рассматриваться применение комбинированной терапии.

Из средств патогенетической терапии в острый период используются внутривенно вводимые растворы 5% глюкозы, дезинтоксикантов, антиоксидантов и витамины. Показан приём энтеросорбентов, ферментных препаратов, при выраженном холестазе применяются препараты Урсодезоксихолевой кислоты, при тяжёлом течении — глюкокортикостероиды, методы аппаратного плазмофереза.

В хронической стадии заболевания при наличии соответствующей активности процесса и невозможности назначения ПВТ может быть показан приём групп гепатопротекторов и антиоксидантов. [1] [3]

Прогноз. Профилактика

Основное направление профилактики на сегодняшний день — это проведение профилактической вакцинации против гепатита В в младенческом возрасте (в том числе усиленная вакцинация детей, рождённых от матерей с гепатитом В) и далее периодические ревакцинации раз в 10 лет (или индивидуально по результатам обследования). Достоверно показано, что в странах, где была введена вакцинация, резко сократилось количество вновь выявленных случаев острого гепатита В.

Вторая составляющая стратегии профилактики включает обеспечение безопасности крови и её компонентов, использование одноразового или стерилизованного инструментария, ограничение числа половых партнёров и использование барьерной контрацепции. [1] [2]

Точные механизмы повреждающего действия при HCV-инфекции неизвестны. Предположение, что вирус обладает прямым цитопатическим действием, в отличие от HBV, подтверждается незначительной воспалительной инфильтрацией, наблюдающейся в ткани печени, 137 и зависимостью степени воспаления от концентрации вируса. 113 В то же время анализ специфических популяций Т-клеток дает основание предполагать иммунологическую опосредованность повреждения, зависящую от особенностей развития инфекции (медленная репликация, мутация вируса). 96 Иммунный ответ может быть также снижен за счет недостаточной продукции эндогенного интерферона. 140

Интерфероны представляют собой противовирусные и иммуномодулирующие белки, являющиеся частью защиты от вирусов, бактерий и других чужеродных агентов. Они взаимодействуют с клетками, связывая специфические рецепторы на их поверхности. Выделяют три субкласса интерферонов, обозначаемых как альфа, бета и гамма. 141, 142 В настоящее время интерферон альфа используется в лечении хронических гепатитов С и В. В инфицированных вирусом клетках интерфероны индуцируют продукцию противовирусных белков, подавляя синтез вирусной ДНК или РНК. Иммуномодулирующий эффект интерферона проявляется увеличением активности естественных киллеров, цитотоксических Т-лимфоцитов, а также повышением экспрессии антигенов HLA класса 1. 142 Противовирусное и иммуномодулирующее действие интерфероцов альфа играет важную роль в элиминации HCV. В настоящее время одним из широко используемых интерферонов альфа для лечения вирусных гепатитов является ИФН альфа-2b (рекомбинантный интерферон альфа-2b). ИФН альфа-2b разрешен для лечения больных с ХГС (ни А, ни В) в 42 странах, в том числе во всех странах Западной Европы и США.

Цели противовирусной терапии:

остановить прогрессирование гепатита;
предотвратить развитие цирроза печени и ГЦК.

исчезновение HCV РНК из сыворотки крови и ткани печени;
нормализация уровня аминотрансфераз;
уменьшение/разрешение воспалительных изменений в печени;
уменьшение фиброза;
снижение/исчезновение инфекциозности;
исчезновение клинической симптоматики.

РЕКОМЕНДАЦИИ ПО ЛЕЧЕНИЮ ИФН альфа-2b

Все больные хроническим гепатитом С и выявленной репликацией HCV (наличие HCV РНК в сыворотке крови, выявленной методом ПЦР) нуждаются в лечении ИФН альфа-2b. В настоящее время известны прогностические факторы, наиболее часто сочетающиеся с хорошим ответом на интерферонотерапию:

низкий титр HCV РНК до начала лечения; 166, 174
уровень аминотрансфераз ( не более 2-3 норм);
малая длительность инфекции; 175
невыраженный фиброз; 174
отсутствие холестаза; 175
нормальный уровень железа в сыворотке крови и ткани печени;
2 и 4 генотип HCV. 7, 174

Схемы лечения ХГС ИФН альфа-2b

ИФН альфа-2b назначается в дозе 3 млн. ME 3 раза в неделю на протяжении 12 недель. При нормализации уровня трансаминаз и исчезновении или снижении концентрации HCV РНК в сыворотке крови - введение ИФН альфа-2b А продолжается в той же дозе в течение последующих 9-15 месяцев. Если через 3 месяца от начала терапии уровень АЛТ остается повышенным и продолжает определяться HCV РНК - рассматривается вопрос о повышении дозы (например, 5 млн. ME 3 раза в неделю). Лечение продолжается до 6 месяцев, и при отсутствии результатов терапия прекращается. Если же наблюдается улучшение - терапия ИФН альфа-2b продолжается в той же дозе в течение еще 6-12 месяцев (схема применения ИФН альфа-2b А показана на рис. 5).

Повторное лечение по первоначальной схеме рекомендуется больным, у которых имеет место рецидив заболевания (повышение АЛТ, сопровождающееся появлением HCV РНК и сыворотке крови) после окончания терапии. Большинство больных хорошо отвечает на повторный курс.

ИФН альфа-2b вводится подкожно или внутримышечно. Инъекция может быть выполнена больным самостоятельно. Это позволяет пациентам с ХГС (в особенности тем, у кого заболевание протекает бессимптомно или малосимптомно) лечиться амбулаторно и сохранять трудоспособность. 140

Рис. 5 Схема применения ИФН альфа-2b А при ХГС

Результаты испытаний интерферона альфа при ХГС показали, что 6-месячная терапия в дозе 3 млн. ME приводит к положительным результатам (нормализация уровня аминотрансфераз сыворотки крови, прекращение репликации HCV РНК, уменьшение числа лобулярных некрозов и воспалительной инфильтрации) примерно у 23- 48% больных. 146-153

Результаты применения ИФН альфа-2b А при ХГС отражены на рисунке 6.

Рис. 6 Результаты применения ИФН альфа-2b А при ХГС

На рисунке показана характерная кривая АЛТ у пациента, положительно ответившего на лечение. В отличие от типичного ответа на ИФН альфа-2b при хроническом гепатите В, при ХГС нет волнообразных подъемов уровня АЛТ. Устойчивое снижение АЛТ до нормальных величин происходит через 4 недели от начала лечения. Около половины больных, лечившихся по этой схеме и имевших положительный результат, сохраняли его после прекращения терапии. Имевшим рецидив назначался повторный курс в прежних дозах, что приводило к быстрой ремиссии у большинства. При сопоставлении результатов лечения в 3-х группах больных (1 группа - получающие 3 млн. ME ИФН альфа-2b А 3 раза в неделю, 2 группа - получающие 1 млн. ME ИФН альфа-2b А 3 раза в неделю, 3 группа - без лечения) наилучшие результаты наблюдались в 1 группе (рис. 7).

Рис. 7 Средний процент больных с полным ответом на лечение интерфероном альфа

Результаты длительных курсов лечения ИФН альфа-2b

В настоящее время большинство авторов считают, что более эффективны длительные курсы ИФН альфа-2b А , составляющие 12-18 месяцев. Результаты лечения ХГС ИФН альфа-2b в течение 12 месяцев и более представлены в табл. 9.

3-1 млн. ME 3 раза в неделю в течение 12 месяцев:
Среди больных ХГС без цирроза печени, лечившихся ИФН альфа-2b на протяжении 12 месяцев (6 месяцев - 3 млн. ME 3 раза в неделю, 3 месяца - 2 млн. ME 3 раза в неделю и затем 3 месяца по 1 млн. ME 3 раза в неделю), нормализация уровня АЛТ наблюдалась с большей частотой по сравнению с группой больных, получавших препарат только 6 месяцев в дозе 3 млн. ME 3 раза в неделю (22 из 37 - 59,5% против 17 из 36 - 47,2% соответственно). 143 Через 6 месяцев после прекращения лечения ИФН альфа-2b положительные результаты сохранялись у 15 из 22 ответивших больных (68%), прошедших 12-месячный курс, тогда как после 6-месячного курса - только 5 из 17 (29%).

Табл. 9 Результаты длительных курсов лечения ИФН альфа-2b

Авторы	Дозы и длительность курса	Количество больных	Количество ответивших к концу лечения а	Количество больных с сохраняющимся ответом через 6 месяцев после окончания терапии
Jouet et al 143	3-1 ME 3 раза в неделю, 12 мес	37 b	23/22 (59,5%)	15/22 (68%)
Piazza et al 154	3 ME 3 раза в неделю, 12 мес	24	14/24 (58%)	9/14 (64%)
Pounard et al 144	3 ME 3 раза в неделю, 72 недели	103	56/103 (54%)	НД
Reichard et al 145	3 ME 3 раза в неделю, 60 недель	40	24/40 (60%)	15/24 (62,5%)

НД - нет данных
а - критерий ответа-нормализация уровня АЛТ
b - отсутствие цирроза печени (исследование включало 19 больных с циррозом печени, у 3 (16%) из которых был ответ. Ответ сохранялся в течение 6 месяцев у 1 больного).

3 млн. ME 3 раза в неделю в течение 12 месяцев:
Исследования, проведенные в Италии, 154 показали, что 12-месячный курс ИФН альфа-2b в дозе 3 млн. ME 3 раза в неделю дает лучшие результаты и более стойкую ремиссию, чем курс, проведенный по схеме: 3 млн. ME 3 раза в неделю - 2 месяца и 1,5 млн. ME 3 раза в неделю - 10 месяцев. У 14 из 24 (58%) пациентов, получавших ИФН альфа-2b на протяжении 12 месяцев, имела место нормализация уровня АЛТ против 16 из 33 (48%), получавших полную дозу только 2 месяца. Устойчивый ответ на лечение ИФН альфа-2b (через 6 месяцев после окончания лечения) наблюдался у 37,5% больных из 1 группы и у 21% из 2 группы.

ИСПОЛЬЗОВАНИЕ ВЫСОКИХ ДОЗ ИФН альфа-2b

Опыт использования высоких доз ИФН альфа-2b (вплоть до 10 млн. ME 3 раза в неделю) невелик. 154, 155 Однако в настоящее время высокие дозы ИФН альфа-2b А все чаще используются у больных, инфицированных 1b генотипом HCV, не ответивших на терапию интерфероном альфа в обычных дозах и обострившихся после первого курса противовирусной терапии. 179, 180 Наиболее распространенным является следующий режим введения ИФН альфа-2b А: 6 млн. ME ежедневно в течение месяца, затем 6 млн. ME 3 раза в неделю в течение 5 месяцев и по 3 млн. МЕЗ раза в неделю 6 месяцев (всего курс терапии составляет 12 месяцев). Исчезновение НСV РНК из сыворотки крови при таком режиме наблюдается уже в течение первого месяца. 181

ОЦЕНКА ОТВЕТА НА ЛЕЧЕНИЕ ИФН альфа-2b

Примерно у 40-45% взрослых больных хроническим гепатитом С наблюдается устойчивый ответ на лечение ИФН альфа-2b в обычных дозах: 3 млн. ME 3 раза в неделю в течение 12 месяцев. Полный ответ на лечение характеризуется следующими признаками:

исчезновение HCV РНК из сыворотки крови;
нормализация аминотрансфераз сыворотки крови;
исчезновение симптомов заболевания;
улучшение гистологической картины печени.

Антитела к HCV и ответ на лечение ИФН альфа-2b

Исследования показали, что титр антител к с-100 антигену HCV уменьшается у больных, положительно ответивших на лечение ИФН альфа-2b. 152, 162

Влияние генотипа на чувствительность к интерферону

Имеется предположение, что различие в генотипах HCV влияет на чувствительность больных к терапии интерфероном альфа. Несомненно, что определенные генотипы HCV более чувствительны к интерферону альфа, чем другие (см. также "Влияние генотипа на тяжесть заболевания"). Тип 1b, по-видимому, более устойчив к действию интерферона альфа, 5, 165 особенно в сравнении с типом 4. Зависимость результатов лечения от генотипа HCV была показана во многих исследованиях. 164, 166, 167

ИФН альфа-2b и рибавирин - новое в терапии ХГС

В настоящее время предпринимаются попытки улучшения результатов стандартной терапии ИФН альфа-2b путем не только увеличения дозы ИФН альфа-2b А и длительности терапии, но и путем сочетания ИФН альфа-2b А с аналогом гуанозина - рибавирином. Показано, что комбинация ИФН альфа-2b А с рибавирином вдвое улучшает результат лечения больных ХГС, в том числе у неответчиков на монотерапию ИФН альфа-2b и больных с обострением после успешного курса этой терапии. 182, 183

ИФН альфа-2b у больных с другими патологиями

Терапия ИФН альфа-2b больных с гемофилией и ХГС дает результаты, сходные с таковыми у больных без гемофилии. 168, 169 Это важно в связи с большим количеством больных гемофилией, инфицированных HCV через контаминированные факторы свертывания в период до идентификации вируса и введения предохраняющих процедур.

Известно, что эссенциальная смешанная криоглобулинемия часто связана с ХГС. 128 Большинство больных, попавших в эту категорию, хорошо реагируют (как клинически, так и биохимически) на лечение интерфероном альфа. 125, 127, 128 В исследовании, проведенном в Италии, 127 у 26 больных, получавших ИФН альфа-2b (2 млн. ME в день в течение 1 месяца и затем через день - 5 месяцев на фоне стероидной терапии), наблюдалось уменьшение геморрагического васкулита и уровня АЛТ, исчезновение репликации HCV. 127 Предполагается, что интерферон aльфа может быть препаратом выбора у таких больных. 129

При лечении ИФН альфа-2b (5-3 млн. ME 3 раза в неделю в течение 26 недель) 9 больных с бета-талассемией и ХГС у 7 больных произошла нормализация уровня АЛТ и исчезновение репликации HCV. 5 больных имели стойкий положительный ответ, включая уменьшение портального, перипортального и лобулярного воспаления. 170

ИФН альфа-2b при ОГС

Применение ИФН альфа-2b при лечении ОГС привело к выводу, что данная терапия уменьшает вероятность хронизации инфекции. 171, 172 Целью проводимых в настоящее время работ является определение оптимальных доз и продолжительности лечения. В зависимости от переносимости препарата предлагаются различные режимы лечения ОГС:

режим малых доз - 3 млн. ME ИФН альфа-2b А 3 раза в неделю в течение 3 месяцев;
режим средних доз - 5 млн. ME ИФН альфа-2b А ежедневно в течение 2 месяцев, затем 3 млн. ME 3 раза в неделю в течение 4-10 месяцев;
режим высоких доз - 10 млн. ME ИФН альфа-2b А до нормализации аминотрансфераз, далее 3 млн. ME ИФН альфа-2b А в течение 6 месяцев.

ПОБОЧНЫЕ РЕАКЦИИ

ИФН альфа-2b, как правило, хорошо переносится, и какие-либо побочные эффекты, которые могут иметь место, обычно легко купируются посредством простых профилактических мер.

Ранние побочные реакции

Ранние побочные реакции на лечение ИФН альфа-2b в виде гриппоподобного синдрома с лихорадкой, головными болями и ознобами обычно наблюдаются в течение 4- 6 часов после первых инъекций и могут быть уменьшены профилактическим приемом парацетамола. Преимущество парацетамола в том, что, будучи недорогим, он хорошо известен больному. Введение интерферона альфа непосредственно перед сном также способствует улучшению переносимости и может свести к минимуму проявления гриппоподобного синдрома. Данные проявления, как правило, полностью исчезают в течение первого месяца терапии.

Поздние побочные реакции

Поздние побочные реакции, такие как слабость, утомляемость и депрессия являются преимущественно дозозависимыми и могут регулироваться тщательным подбором дозы. Степень выраженности симптомов бывает различна, однако тяжелые проявления наблюдаются редко. Вероятность развития некоторых побочных эффектов выше у больных, имеющих аналогичные проявления до начала лечения. Например, серьезные психические отклонения имеют место, главным образом, у пациентов с предшествующими заболеваниями центральной нервной системы или психологическими проблемами. Подобно этому, у больных со склонностью к инфекциям (таким как хронический бронхит, рецидивирующая инфекция мочевых путей) увеличивается риск бактериальной инфекции. Снижение уровня лейкоцитов и тромбоцитов редко становится проблемой, если их уровень не был снижен до начала лечения. У большинства больных с тяжелыми побочными реакциями улучшение наступает сразу же после временной отмены или уменьшения дозы препарата.

Интерферонотерапия противопоказана больным с аутоиммунным гепатитом, тяжелыми заболеваниями сердца, сахарным диабетом и пациентам с выраженным нарушением синтетической функции печени.

ЭКОНОМИЧЕСКАЯ ЭФФЕКТИВНОСТЬ ПРИМЕНЕНИЯ ИФН альфа-2b ПРИ ХГС

Анализ применения ИФН альфа-2b в лечении ХГС в Великобритании показал оправданность затрат. Прямые медицинские затраты оценивались за время госпитализации и амбулаторного лечения. Они включали в себя стоимость лекарств, обследований, затраты при проведении трансплантации печени у определенного процента больных с декомпенсированным циррозом печени; были учтены также затраты на уход. Затем сделана 5% скидка. У лечившихся больных смертность была ниже, реже наблюдалось прогрессирование хронического гепатита в цирроз печени, а также развитие декомпенсированной стадии заболевания. Таким образом, авторы этого исследования показали, что терапия ХГС интерфероном альфа экономически обоснована, значительно улучшает состояние больного и потенциально сокращает число инфицированных. 176

Читайте также: