Геном вируса гриппа представлен

Обновлено: 28.03.2024

Переборов сопротивление ослабленных ресничек, возбудитель попадает в носоглотку и поддается действию высокоактивного секрета клеток. Белки секрета слизистых желез способны неспецифически ингибировать гемагглютинирующую и инфекционную активность вируса гриппа. Это действие обусловлено наличием в секрете гликопротеидов, которые содержат значительное количество N-ацетилнейраминовой кислоты. Существуют сезонные колебания содержания ингибиторов. Наиболее активны они в летне-осенний период, а в период эпидемии гриппа (зима) содержание ингибиторов снижается. Погибшие клетки отрываются и захватываются макрофагами, а также удаляются с секретом дыхательных путей. В подслизистом слое в результате высвобождения биологически активных веществ (гистамин, серотонин, кинины, простагландины) возникает реакция сосудов, форменных элементов крови, образование мелких тромбов и кровоизлияний, диапедез мо-нонуклеаров и нейтрофильных лейкоцитов, отек, местные нарушения метаболизма, изменения рН среды в кислую сторону и тому подобное. При этом патологический воспалительный процесс наиболее выражен в трахее и бронхах.

Наличие токсикоза при гриппе является существенной особенностью патогенеза. Симптомы интоксикации являются следствием резорбции токсичных субстанций вирусов, продуктов нарушенного обмена веществ, что прямо или опосредованно влияет на органы и системы. Вирус обладает токсическим действием на сосудистую систему, значительно повышая проницаемость и ломкость сосудов, что в комплексе с расстройствами микроциркуляции может приводить к развитию геморрагического синдрома. В возникновении циркуляторных расстройств, кроме прямого действия на сосудистую стенку, большое значение имеет нейротропность вируса. Характерны фазовые повреждения вегетативной нервной системы, касающиеся двух ее частей (симпатической и парасимпатической): гипертензия изменяется гипотензией, тахикардия — брадикардией, повышается секреция слизи в дыхательных путях, появляется потливость.

Проникая в более глубокие слои эпителия, вирус встречается со второй линией специфической обороны (интерферон, циркулирующие антитела классов IgM, IgG, IgE, температурная реакция). Механизмы иммунного ответа при гриппе представлены на рис. 3.

Рис. 3. Механизмы иммунного ответа при гриппе

При гриппе в ответ на инфицирование развиваются ранние цитокиновые реакции (РЦР) как наиболее быстрый ответ на вирус. Здесь мы имеем дело с естественным (врожденным) и наиболее распространенным вариантом РЦР на вирус гриппа как на внутриклеточного паразита, когда вирус сам включает систему интерферона, играя роль природного индуктора.

Каскад внутриклеточных событий, который наблюдается после внедрения вируса, обусловлен индукцией образования ИФН и в последующем разрушением вирусных информационных РНК, благодаря действию 2'-5'-олигоаденилсинтетазы и активации эндонуклеазы. Параллельно активированная протеинкиназа фосфорилирует а-субъединицу фактора, который инициирует трансляцию, что приводит к блокировке синтеза вирусных белков. Все это приводит к угнетению репродукции широкого спектра РНК и ДНК-содержащих вирусов за счет прямого внутриклеточного антивирусного эффекта. Эти явления происходят в течение первых часов после проникновения вируса гриппа в организм.

Интерфероны (в первую очередь ИФН-b или так называемые интерфероны I типа) имеют способность к активации естественных киллеров (ЕК) и цитотоксических лимфоцитов. В результате на этом этапе вирусного инфицирования локально осуществляются три взаимосвязанных действия:

  • внутриклеточная ингибиция интерферонами репродукции вирусов;
  • удаление посредством ЕК и ЦТЛ инфицированного материала;
  • защита вновь образованным интерфероном окружающих незараженных клеток от возможного заражения.

Интерферон распределяется по организму, связывается со специфическими рецепторами здоровых неповрежденных клеток и делает их невосприимчивыми к вирусу. С интерферонсвязанных неинфицированных клеток вокруг очага вирусной инфекции образуется заслон для последующего распространения инфекции. Кроме того, интерферон активирует почти все иммунные реакции (модуляция взаимосвязи между эндокринной и иммунной системами, активация макрофагов, повышение цитотоксичности, стимуляция экспрессии антигенов ГКГ I и II классов).

Однако описанные эффекты ИФН нередко являются недостаточными для завершения инфекционного процесса. Подобное имеет место при сниженном сопротивлении организма, дефектности системы ИФН и иммунитета, неблагоприятной экологической ситуации, действии стрессов и др.

В итоге развивается острое заболевание, которое сопровождается продукцией каскада ранних цитокинов (второй этап РЦР), активацией CD4+ и CD8+ Е-клеток с последующим развитием специфического, опосредствованного Т- и В-клеточного иммунитета. В этих случаях кроме ИФН 1-го типа синтезируются такие ранние цитокины, как фактор некроза опухоли, образуются интерлейкины (IL) 1b, 6, 10 и 15, а также трансформирующий фактор роста (TGF). На этом этапе уже отмечается вариабельность РЦР при разных вирусных инфекциях. Продукция ИФН-b считается ключевым доминантным признаком инфицирования вирусом.

ИФН а/b вызывает лейкопению, лимфаденопатию, миграцию клеток из красной пульпы селезенки в белую пульпу, то есть происходит перераспределение клеток для последующих иммунорегуляторных эффектов. ИФН а/b могут усилить специфический иммунный ответ при гриппе в период первичной инфекции за счет притягивания популяции В- и Е-клеток в места воспаления для антигенной презентации.

Первыми на инфекцию начинают реагировать макрофаги, в них происходит расщепление вирусной частицы на отдельные пептиды, которые продвигаются к поверхности клетки, здесь (на мембране макрофага) они контактируют с молекулами ГКГ I и II классов. ИФН, который секретируется ИЛ-1, усиливает экспрессию антигена ГКГ. Выраженное синергичное действие ИЛ-1 и ИЛ-2 способствует пролиферации предшественников Т-клеток в вилочковой железе. В очаг инфекции направляются Т-лимфоциты (хелперы), которым и предоставляются фрагменты антигена в комплексе с молекулами ГКГ. В активации Т-хелперов принимают участие ИЛ-4, ИЛ-6 и ФНО. Возможна ситуация, когда Т-лимфоциты способны непосредственно связывать вирусные антигены при участии антигенов II класса ГКГ. Потом подключаются ЦТЛ и NK-клетки, которые являются основными факторами ликвидации инфицированных вирусом клеток. Но роль CD8+ ЦТЛ двойственна: с одной стороны, они более эффективно по сравнению с другими субпопуляциями элиминируют вирус из отделов нижних дыхательных путей, с другой — усиливают реакции локального воспаления, вызывая в эксперименте синдром респираторного дистресс-синдрома. Результатом этого взаимодействия может стать победа вируса, тогда макроорганизм подключает факторы гуморального иммунитета (местного и общего).

Основу специфического местного иммунитета составляет секреторный IgA. В его синтезе принимают участие клетки реснитчатого эпителия, макрофаги, Т-лимфоциты, клетки секреторного эпителия. Макрофаги, локализованные в пространствах между эпителиальными клетками, захватывают обломки разрушенных вирусом клеток, метаболизируют их. Антигены, подготовленные макрофагами, активизируют Т- и В-лимфоциты, которые превращаются в плазмоциты, продуцируют антитела класса IgA. Выполняя важные эффекторные функции, IgA играет роль молекулы, которая регулирует функции клеток иммунной системы, в частности альвеолярных макрофагов, несущих рецепторы к Fc-фрагменту этого Ig. Так, иммунные комплексы, которые содержат антитела класса А, индуцируют в моноцитах-макрофагах синтез ФНО-а и СЗ-комплемента С. Секреторные IgA связывают вирус и препятствуют его выходу из организма в активной форме, что ограничивает циркуляцию вируса среди людей.

При первой встрече с вирусом через 3-5 дней образуются антитела класса IgM. Повышение их содержания свидетельствует об остроте инфекционного процесса. Высокое содержание Ig в крови является показателем устойчивости организма к инфекции. IgE — единственный тип антител, который вступает во взаимодействие с мембраной тучных клеток (в клинической картине наблюдаются приступы бронхоспазма).

Иммунные механизмы при первичной встрече с вирусом запоминаются организмом в виде информации, заложенной в клетки памяти (иммунологическая память), и при повторной встрече с вирусом той же антигенной разновидности иммунные реакции протекают быстрее и более эффективно. Создание иммунной памяти об антигене является целью применения вакцин. С их помощью создается и поддерживается защитная концентрация противогриппозных антител. Антитела, вступая во взаимосвязь с антигеном, образуют иммунные комплексы. Иногда вместе с защитными функциями они могут стать причиной тяжелых иммунопатологических состояний. Циркулируя по всему организму, они оседают в тканях, вызывая воспалительные реакции в капиллярах клубочков почек и синовиальных оболочек суставов. Частично вирус из организма выделяется почками, что, возможно, и обусловливает тот факт, что в эпителии дистальных канальцев, как и в эндотелии капилляров клубочков, оказывается значительное количество антигена вируса. Почками также выделяются иммунные комплексы, фрагменты клеток, что приводит к сенсибилизации тканей почки и впоследствии, через несколько недель и даже месяцев после перенесенного заболевания, может послужить причиной возникновения гломерулонефрита. Инициатором в этом случае может быть фактор, который имеет антигенную природу (например, переохлаждение).

Находясь в окружении антител, вирус может сохранять свою структуру и при разрушении комплекса опять поражать чувствительные клетки. Длительная циркуляция комплексов приводит к инфицированию все большего количества клеток, к поддержке инфекции и к персистенции. В данное время не исключается возможность длительной персистенции вируса гриппа в ЦНС по типу медленной инфекции с развитием впоследствии такого патологического состояния, как паркинсонизм. Это изменяет представление о гриппе как об острой инфекции. Установлено, что в 50% случаев антиген вируса гриппа сохраняется в периферических лимфоидных клетках и в крови до 120-200 и более дней.

При гриппе роль антигена могут играть не только структура вируса, но и измененные вирусом структуры клеток, и уже к ним синтезируются антитела, с которыми начинают вступать во взаимодействие нормальные клетки, в результате чего возникает угроза развития аутоиммунопатологического состояния.

Изменения во внутренних органах однотипны, обусловлены генерализованной вазодилятациеи. При массивной вирусемии, которая быстро развивается в первые часы болезни, может возникнуть инфекционно-токсический шок с развитием сердечно-сосудистой недостаточности. В его основе лежат несколько факторов: сосудистый (непосредственное действие вируса на сосуды с повышением их проницаемости, вазодилятациеи), геморрагический синдром с повреждением надпочечников и дефицитом гормонов, нарушение функции миокарда. У таких больных смерть может наступить в ближайшие часы от начала заболевания.

В результате токсического повреждения сосудистого аппарата ЦНС наступает гиперсекреция спинномозговой жидкости, нарушается ликвородинамика, что приводит к повышению внутричерепного давления, может наступить отек мозга. Чаще все-таки повреждаются мягкие мозговые оболочки, сосудистое сплетение, где можно выявить антигены вируса гриппа.

Инфекционно-алергический процесс после перенесенной гриппозной инфекции может возникнуть также в эндокарде. Изменения в миокарде, определенные на ЭКГ как миокардиодистрофия, обусловлены токсикозом и циркуляторными расстройствами.

В патогенезе отека легких имеют значение много факторов: нарушения гемодинамики, связанные с токсикозом, воспалительные процессы в бронхах и легких, снижение сократительной функции левого желудочка, что чаще развивается у лиц с сопутствующими заболеваниями сердечно-сосудистой системы. Необходимо подчеркнуть, что начальные стадии отека легких, на которых повреждается интерстициальная ткань, определяются лишь рентгенологически в виде нерезких, расплывчатых теней, которые сливаются и распространяются от корней к периферии легочных полей.

В механизмах устойчивости организма к генетически инородной информации принимают участие два основных феномена: наследственная резистентность и приобретенный иммунитет:

  • природная видовая наследственная резистентность, связанная с врожденной стойкостью организма, которая развивается с возрастом, к возбудителям инфекций, основанная на отсутствии чувствительных клеток или повышении их резистентности к репродукции вируса, а также на их биологической инактивации при участии интерферона, фагоцитарных факторов, нормальной температуры тела или неспецифических ингибиторов крови;
  • приобретенный иммунитет создается после болезни или искусственной иммунизации вакцинами.

Приобретенный иммунитет опирается на формирование местной секреторной защиты. Секреторный иммунитет предупреждает или смягчает тяжесть заболевания во входных воротах гриппозной инфекции при участии антител класса IgA, которые синтезированы в процессе кооперации между В-лимфоцитами и эпителиальными клетками. Секреторные антитела избирательно адсорбируются на поверхности клеток мерцательного эпителия, эффективно защищая их от инвазии вируса.

Длительность противогриппозного иммунитета ограничена не дву-мя-тремя годами, как это считалось бесспорным до 1977 г. (в этот год особенно тяжело болели молодые люди, рожденные после 1957 г., когда вирус A (H1N1) исчез из циркуляции и появился снова в 1977 г.). В случае возвращения к активной циркуляции уже известного подтипа через 20 и более лет — выявляется сохранение специфической невосприимчивости к возбудителю, который вернулся, у части населения, которая контактировала с ним раньше. Такая длительная иммунологическая память обусловлена, конечно, не антителами (их титры в крови падают ниже защитного порога через 6-12 месяцев, а в секрете дыхательных путей — еще быстрее). Длительный постинфекционный иммунитет обеспечивают клеточные механизмы (Т- и В-лимфоциты), в том числе местные, во входных воротах возбудителя инфекции. Существует четко выраженная корреляция невосприимчивости к гриппу с концентрацией антител в крови (в основном IgG) и в секрете дыхательных путей (IgA). Однако в частных случаях гриппом могут заболеть люди с высоким исходным уровнем гуморального иммунитета и не заболевают инфицированные лица с низким начальным титром антител. Такие примеры подчеркивают сложность и многогранность иммунной защиты организма, где роль отдельных факторов интегрирована в общем результате.

Между специфическими механизмами противогриппозного иммунитета существует распределение защитных функций:

  • секреторные антитела, которые подавляют репродукцию вируса во входных воротах инфекции, обеспечивают противоэпидемическую защиту, направленную на ограничение рассеивания и передачи возбудителя от инфицированных лиц здоровому окружению; в связи с широким диапазоном нейтрализующего эффекта секреторные антитела способны подавлять любые антигенные варианты вируса гриппа А в пределах своего подтипа;
  • сывороточные антитела нейтрализуют токсичные продукты вируса и регулируют клиническую тяжесть болезни;
  • клеточно-обусловленные факторы иммунитета устраняют резервуар вируса в инфицированных клетках, малодоступных влиянию антител.

Напряженность противовирусного иммунитета зависит от уровня циркулирующих антител и образования цитотоксических лимфоцитов. Цитотоксические лимфоциты вызывают лизис инфицированных вирусом клеток.

Повторное заболевание гриппом обусловлено высокой изменчивостью вируса гриппа и формированием иммунитета только к конкретному штамму, что и объясняет необходимость ежегодной вакцинации.

Сезонный грипп — это острая респираторная инфекция, вызываемая вирусами гриппа, которые циркулируют во всем мире.

Патоген

Существует 4 типа вирусов сезонного гриппа – типы A , B , C и D . Вирусы гриппа A и B циркулируют и вызывают сезонные эпидемии болезни.

Вирусы гриппа А подразделяются на подтипы в соответствии с комбинациями гемагглютинина (HA) и нейраминидазы (NA) , белков на поверхности вируса. В настоящее время среди людей циркулируют вирусы гриппа подтипов A(H1N1) и A(H3N2) . A(H1N1) также обозначается как A(H1N1)pdm09 , поскольку он вызвал пандемию 2009 г. и впоследствии сменил вирус сезонного гриппа A(H1N1) , циркулировавший до 2009 года. Известно, что пандемии вызывали только вирусы гриппа типа А.

Вирусы гриппа В не подразделяются на подтипы, но могут подразделяться на линии. В настоящее время циркулирующие вирусы гриппа типа В принадлежат к линиям В/Ямагата и В/Виктория.

Вирус гриппа С выявляется реже и обычно приводит к легким инфекциям. Поэтому он не представляет проблемы для общественного здравоохранения.

Вирусы группы D , в основном, инфицируют крупный рогатый скот. По имеющимся данным, они не инфицируют людей и не вызывают у них заболеваний.

Признаки и симптомы

Для сезонного гриппа характерно внезапное появление высокой температуры, кашель (обычно сухой), головная боль, мышечные боли и боли в суставах, тяжелое недомогание, боль в горле и насморк. Кашель может быть тяжелым и длиться 2 недели и более. У большинства людей температура нормализуется и симптомы проходят в течение недели без какой-либо медицинской помощи. Но грипп может приводить к развитию тяжелой болезни и к смерти, особенно у людей из групп высокого риска (см. ниже).

Болезнь может протекать как в легкой, так и в тяжелой форме и даже заканчиваться смертельным исходом. Случаи госпитализации и смерти происходят, в основном, в группах высокого риска. По оценкам, ежегодные эпидемии гриппа приводят к 3-5 миллионам случаев тяжелой болезни и к 290 000 – 650 000 случаев смерти от респираторных заболеваний.

В промышленно развитых странах большинство случаев смерти, связанных с гриппом, происходят среди людей в возрасте 65 лет и старше (1). Эпидемии могут приводить к высоким уровням отсутствия на работе/в школе и к потерям производительности. Во время пиковых периодов заболеваемости клиники и больницы могут быть переполнены.

Последствия эпидемий сезонного гриппа в развивающихся странах недостаточно известны, но по результатам научных исследований 99% случаев смерти детей в возрасте до 5 лет с инфекциями нижних дыхательных путей, связанных с гриппом, происходят в развивающихся странах (2).

Эпидемиология

Люди болеют гриппом в любом возрасте, но есть группы населения, подверженные повышенному риску.

  • Повышенному риску развития тяжелой болезни или осложнений в результате инфицирования подвергаются беременные женщины, дети в возрасте до 59 месяцев, пожилые люди, люди с хроническими нарушениями здоровья (такими как хронические болезни сердца, легких и почек, нарушения метаболизма, нарушения неврологического развития, болезни печени и крови) и люди с ослабленным иммунитетом (в результате ВИЧ/СПИДа, химиотерапии или лечения стероидами, а также в связи со злокачественными новообразованиями).
  • Работники здравоохранения подвергаются высокому риску инфицирования вирусом гриппа во время контактов с пациентами и могут способствовать дальнейшей передаче инфекции, особенно людям из групп риска.

В районах с умеренным климатом сезонные эпидемии происходят, в основном, в зимнее время года, тогда как в тропических районах вирусы гриппа циркулируют круглый год, приводя к менее регулярным эпидемиям. Сезонные эпидемии и бремя болезни

Период времени с момента инфицирования до развития болезни, известный как инкубационный период, длится около 2 дней, но может варьироваться от 1 до 4 дней.

Диагностика

В большинстве случаев грипп человека клинически диагностируется. Однако в периоды низкой активности вирусов гриппа и при отсутствии эпидемий инфекция, вызванная другими респираторными вирусами, такими как риновирус, респираторный синцитиальный вирус, вирус парагриппа и аденовирус, может также протекать как гриппоподобное заболевание, что затрудняет клинически дифференцировать грипп от других патогенов.

Для постановки окончательного диагноза необходимо собрать надлежащие респираторные образцы и выполнить лабораторный диагностический тест. Первым важнейшим шагом для лабораторного выявления вирусных инфекций гриппа является надлежащий сбор, хранение и транспортировка респираторных образцов. Обычно лабораторное подтверждение вирусов гриппа в выделениях из горла, носа и носоглотки или в аспиратах или смывах из трахеи осуществляется путем прямого выявления антигенов, изоляции вирусов или выявления специфичной для гриппа РНК методом полимеразной цепной реакции с обратной транскриптазой (ОТ-ПЦР). Имеется целый ряд руководств по лабораторным методикам, опубликованных и обновленных ВОЗ (3).

В клиниках для выявления гриппа применяются диагностические экспресс-тесты, но по сравнению с методами ОТ-ПЦР они имеют низкую чувствительность, и надежность их результатов в значительной мере зависит от условий, в которых они используются.

Лечение

Пациенты, не входящие в группы повышенного риска, должны получать симптоматическое лечение. При наличии симптомов им рекомендуется оставаться дома с тем, чтобы минимизировать риск инфицирования других людей в сообществе. Лечение направлено на смягчение симптомов гриппа, таких как высокая температура. Пациенты должны следить за своим состоянием и в случае его ухудшения обращаться за медицинской помощью. Если известно, что пациентам угрожает высокий риск развития тяжелой болезни или осложнений (см. выше), они, помимо симптоматического лечения, должны как можно скорее получать противовирусные препараты.

Пациенты с тяжелым или прогрессирующим клиническим заболеванием, связанным с предполагаемой или подтвержденной вирусной инфекцией гриппа (например, с клиническими синдромами пневмонии, сепсиса или обострения сопутствующих хронических заболеваний), должны как можно скорее получать противовирусные препараты.

  • Для получения максимального терапевтического эффекта следует как можно скорее (в идеале, в течение 48 часов после появления симптомов) назначать ингибиторы нейраминидазы (например, озельтамивир). Для пациентов на более поздней стадии болезни следует также предусматривать прием лекарственных препаратов.
  • Лечение рекомендуется проводить не менее 5 дней, но можно продлевать до получения удовлетворительных клинических результатов.
  • Использование кортикостероидов следует предусматривать только при наличии других показаний (таких как астма и другие конкретные нарушения здоровья), поскольку оно связано с более длительным выведением вирусов из организма и ослаблением иммунитета, что приводит к бактериальной или грибковой суперинфекции.
  • Все циркулирующие в настоящее время вирусы гриппа устойчивы к противовирусным препаратам класса адамантанов (таким как амантадин и римантадин), поэтому эти препараты не рекомендуется применять в качестве монотерапии.

Профилактика

Наиболее эффективным способом профилактики болезни является вакцинация. Вот уже более 60 лет имеются и используются безопасные и эффективные вакцины. Через некоторое время после вакцинации иммунитет ослабевает, поэтому для защиты от гриппа рекомендуется ежегодная вакцинация. Наиболее широко в мире используются инъекционные инактивированные противогриппозные вакцины.

Среди здоровых взрослых людей противогриппозная вакцина обеспечивает защиту даже в том случае, если циркулирующие вирусы не соответствуют в точности вакцинным вирусам. Однако для пожилых людей вакцинация против гриппа может быть менее эффективной с точки зрения предотвращения болезни, но ослабляет ее тяжесть и уменьшает вероятность развития осложнений и смертельного исхода. Вакцинация особенно важна для людей, подвергающихся высокому риску развития осложнений, а также для людей, живущих с людьми из группы высокого риска или осуществляющих уход за ними.

ВОЗ рекомендует ежегодную вакцинацию для следующих групп населения:

  • беременные женщины на любом сроке беременности
  • дети в возрасте от 6 месяцев до 5 лет
  • пожилые люди (старше 65 лет)
  • люди с хроническими нарушениями здоровья
  • работники здравоохранения.

Эффективность противогриппозной вакцины зависит от того, насколько циркулирующие вирусы совпадают с вирусами, содержащимися в вакцине. Из-за постоянно изменяющейся природы вирусов гриппа Глобальная система эпиднадзора за гриппом и ответных мер ВОЗ (ГСЭГО) – система национальных центров по гриппу и сотрудничающих центров ВОЗ во всем мире – осуществляет непрерывный мониторинг за вирусами гриппа, циркулирующими среди людей, и дважды в год обновляет состав противогриппозных вакцин.

На протяжении многих лет ВОЗ обновляет свои рекомендации в отношении состава вакцины (трехвалентной), нацеленной на 3 наиболее представленных циркулирующих типа вируса (два подтипа вируса гриппа А и один подтип вируса гриппа В). Начиная с сезона гриппа 2013-2014 г. в северном полушарии для содействия разработке четырехвалентной вакцины рекомендуется вводить четвертый компонент. Четырехвалентные вакцины в дополнение к вирусам, входящим в состав трехвалентной вакцины, включают второй вирус гриппа типа В, и ожидается, что они обеспечат более широкую защиту против инфекций, вызванных вирусом гриппа типа В. Многие инактивированные и рекомбинантные противогриппозные вакцины доступны в инъекционной форме. Живая аттенуированная противогриппозная вакцина доступна в форме назального спрея.

Предэкспозиционная и постэкспозиционная профилактика с помощью противовирусных препаратов возможна, но ее эффективность зависит от ряда факторов, таких как индивидуальные особенности, тип воздействия и риск, связанный с воздействием.

Помимо вакцинации и противовирусного лечения мероприятия общественного здравоохранения включают меры индивидуальной защиты, такие как:

  • регулярное мытье и надлежащее высушивание рук;
  • надлежащая респираторная гигиена – прикрытие рта и носа при кашле и чихании салфетками с их последующим надлежащим удалением;
  • своевременная самоизоляция людей, почувствовавших себя нездоровыми, с высокой температурой и другими симптомами гриппа;
  • предотвращение тесных контактов с больными людьми;
  • предотвращение прикасаний к глазам, носу и рту.

Деятельность ВОЗ

ВОЗ через систему ГСЭГО ВОЗ и в сотрудничестве с другими партнерами проводит мониторинг за активностью гриппа в глобальных масштабах, дает рекомендации по составам вакцины против сезонного гриппа дважды в год для северного и южного полушарий, помогает странам с тропическим и субтропическим климатом в выборе вакцинных препаратов (для северного и южного полушарий) и принятии решений в отношении времени проведения кампаний вакцинации и оказывает поддержку государствам-членам в разработке стратегий профилактики и контроля.

ВОЗ работает в целях усиления национального, регионального и глобального потенциала для принятия мер в связи с гриппом (включая диагностику, мониторинг чувствительности к противовирусным препаратам, эпиднадзор за болезнью и реагирование на вспышки болезни), расширения охвата вакцинацией в группах населения высокого риска и обеспечения готовности к следующей пандемии гриппа.


(1)
Estimates of US influenza-associated deaths made using four different methods.
Thompson WW, Weintraub E, Dhankhar P, Cheng OY, Brammer L, Meltzer MI, et al. Influenza Other Respi Viruses. 2009;3:37-49

Видеоролик

В 20-м и начале 21-го столетия мировое население пострадало от нескольких пандемий гриппа, в наши дни угроза новой пандемии по прежнему существует.

Вирусы гриппа - РНК-содержащие вирусы - относятся к сем. Orthomyxoviridae и разделяются на вирусы А, В и С (табл. 1).

Сравнительная характеристика вирусов гриппа

Критерии Тип А Тип В Тип С
Тяжесть заболевания ++++ ++ +
Природный резервуар Есть Нет Нет
Пандемии человека Вызывает Не вызывает Не вызывает
Эпидемии человека Вызывает Вызывает Не вызывает (лишь спорадические заболевания)
Антигенные изменения Шифт, дрейф Дрейф Дрейф
Сегментированный геном Да Да Да
Чувствительность к ремантадину Чувствительны Не чувствительны Не чувствительны
Чувствительность к занамивиру Чувствительны Чувствительны -
Поверхностные гликопротеины 2 (HA, NA) 2 (HA, NA) 1(HA)

Вирус гриппа имеет сферическую форму и размер 80-120 нм. Сердцевина представлена одноцепочечной отрицательной цепью РНК, состоящей из 8 фрагментов, которые кодируют 11 вирусных белков.

Вирусы гриппа А широко распространены в природе и поражают как людей, так и целый ряд млекопитающих и птиц. Вирусы гриппа типов В и С выделены только от человека.

Эпидемически значимыми являются 2 подтипа вируса гриппа А — H3N2 и H1N1 и вирус гриппа типа В (А.А. Соминова с соавт, 1997; О.М. Литвинова с соавт., 2001). Итогом такой ко-циркуляции явилось развитие в один и тот же эпидсезон в различных странах эпидемий гриппа различной этиологии. Гетерогенность популяции эпидемических вирусов возрастает также за счет дивергентного характера изменчивости вирусов гриппа, что приводит к одновременной циркуляции вирусов, относящихся к различным эволюционным ветвям (О.М. Литвинова с соавт., 2001). В этих условиях создаются предпосылки для одновременного инфицирования человека различными возбудителями, что приводит к формированию смешанных популяций и реассортации как между вирусами ко-циркулирующих подтипов, так и среди штаммов в пределах одного подтипа (О.И. Киселев с соавт., 2000).

Классификация типов вирусов гриппа основана на антигенных различиях двух поверхностных гликопротеинов — гемагглютинина (НА) и нейраминидазы (NА). Согласно этой классификации вирусы гриппа и подразделяют на 3 типа — вирусы гриппа типа А, типа В и типа С. Различаются 16 подтипов НА и 9 подтипов NА.

Рис. 1. Классификация вирусов гриппа А и виды животных и птиц - промежуточные и конечные хозяева в цепи передачи инфекции к человеку.
Недавно открыт 16 подтип (Н16) гемагглютинина
Примечание: ∗ НА 7 и NА 7-NА8 выявили и у лошадей

На рис. 1 представлены подтипы вирусов гриппа типа А и их промежуточные хозяева и природные резервуары (перелетные птицы). К основным хозяевам вирусов гриппа А относятся те виды, которым свойственна заболеваемость гриппом.

В популяции человека до настоящего времени выявлены вирусы гриппа А только трех подтипов с НА1, НА2 и НА3. При этом вирусы содержат только два типа нейраминидазы - NА1 и NА2 (рис.1). Доказана их стабильная циркуляция в течении прошлого столетия, начиная с пандемии 1918 г (R.G. Webster et al., 1978; K.G. Nicholson et al., 2003).

Вирусы гриппа А (в меньшей степени В) обладает способностью к изменению структуры НА и NА. Для вируса гриппа А характерны два типа изменчивости:

  • точечные мутации в вирусном геноме с соответствующим изменением в НА и NА (антигенный дрейф);
  • полная замена одного или обоих поверхностных гликопротеинов (НА и NА) вируса путем реассортации/рекомбинации (антигенный шифт), в результате которого появляется принципиально новый вариант вируса, способный вызвать гриппозные пандемии.

Для вируса гриппа В антигенная изменчивость ограничивается только дрейфом, т.к. он, по-видимому, не имеет природного резервуара среди птиц и животных. Для вируса гриппа С характерна большая стабильность антигенной структуры и с ним связаны лишь локальные вспышки и спорадические случаи заболевания.

Представляет определенный интерес появление новых штаммов вируса гриппа в человеческой популяции и связанные с ними пандемии (рис. 2). На рис. 2 представлены основные антигенные шифты, ассоциированные с панедмиями ХХ века, вызванные вирусами гриппа А:

  • в 1918 г пандемия была вызвана вирусом типа H1N1;
  • в 1957 г - H2N2 штаммом А/Singapore/1/57;
  • в 1968 г - H3N2 штаммом A/Hong Kong/1/68;
  • в 1977 г - H1N1 штаммом A/USSR/1/77 (многие ученые не рассматривали это как пандемию, но с появлением этого штамма сложилась ситуация с одновременной ко-циркуляцией 2 штаммов вируса гриппа А - H3N2 и H1N1).

Рис. 2. Возникновение новых штаммов вируса гриппа в человеческой популяции и связанные с ними пандемии

Каковы же механизмы происхождения пандемических штаммов и какие биологические характеристики необходимы для появления высокопатогенного вируса с пандемическим потенциалом?

Для вирусов гриппа А характерна высокая частота возникновения реассортантов в результате смешанного заражения, что обусловлено сегментированностью вирусного генома. Преобладание реассортанта определенного генного состава считается результатом селекции, при которой из обширного набора разных реассортантов отбирается именно такой, который наиболее приспособлен к репродукции в данных условиях (Н.Л. Варич с соавт., 2009). Штаммоспецифические свойства геномных сегментов могут оказать сильное влияние на генный состав реассортантов в неселективных условиях. Другими словами, отличительной особенностью вирусов гриппа является то, что в восьми из генных сегментов, особенно в гене НА, происходят частые и непредсказуемые мутации. Реассортация играет важную роль в появлении новых вариантов вирусов, в частности в происхождении пандемических штаммов. И иногда нельзя исключить возможность появления на протяжении пандемии вируса с более высокой вирулентностью.

Современные исследования показали, что генная структура нового вируса А/H1N1 является сложной и в его состав, как мы уже отмечали во введении, входят гены свиного гриппа, поражающего свиней Северной Америки; гены свиного гриппа, поражающего свиней Европы и Азии; гены птичьего гриппа; гены человеческого гриппа. По сути, гены нового вируса получены из четырех различных источников. Микрофотография вируса гриппа А/H1N1 представлена на рис. 4.

Рис. 4. Микрофотография вируса гриппа А/H1N1

  • реассортации между вирусами гриппа животных/птиц и человека;
  • непосредственной адаптации вируса животных/птиц к человеку.

Для понимания происхождения пандемических вирусов гриппа важное значение имеет изучение свойств природного резервуара инфекции и путях эволюции этого семейства вирусов при смене хозяина. Уже хорошо известно и это можно утверждать, что водоплавающие птицы являются природным резервуаром вирусов гриппа А (адаптированные к этим промежуточным хозяевам в течение многих столетий), о чем свидетельствует носительство всех 16 подтипов НА этого вируса. Через фекалии птиц, которые в воде могут сохраняться более 400 дней (Грипп птиц…, 2005), вирусы могут передаваться другим видам животных при употреблении воды из водоема. (K.G. Nicholson et al., 2003). Это подтверждается филогенетическим анализом последовательностей нуклеиновых кислот разных подтипов вирусов гриппа А от различных хозяев и из различных географических регионов.


Обзор

Человеческая Т-клетка (синий), атакованная ВИЧ (желтый). Вирус ориентирован на Т-клетки, которые играют важную роль в иммунной реакции организма против вторжений, таких как бактерии и вирусы.

Автор
Редакторы


Вопрос о происхождении вирусов

Существует три основные теории возникновения вирусов:

Зарождение жизни. Идея последнего универсального общего предка: каким он мог бы быть и что ему предшествовало?

Схема трехдоменной классификации

Рисунок 1. Схема трехдоменной классификации, предложенная Вёзе. В основании этой схемы должен находиться последний универсальный общий предок (англ. last universal common ancestor, LUCA).

Самый сильный аргумент в пользу существования LUCA — сохранившаяся общая система экспрессии генов (передачи наследственной информации от гена с образованием РНК или белков), одинаковая для всех живущих организмов. Все известные клеточные формы жизни используют один и тот же генетический код из 20 универсальных аминокислот и стоп-сигналов, закодированных в 64 кодонах (единицах генетического кода). Трансляция генетической информации в процессе синтеза белков по заданной матрице выполняется рибосомами, состоящими из трех универсальных молекул РНК и примерно 50 белков, из которых 20 так же одинаковы для всех организмов.

В 2010 году американский биохимик Даглас Теобальд математически проверил вероятность существования LUCA [6]. Он выбрал 23 белка, встречающихся у организмов из всех трех доменов, но имеющих разную структуру у различных видов. И исследовал эти белки у 12 различных видов (по четыре из каждого домена), после чего использовал компьютерное моделирование различных эволюционных сценариев, чтобы понять, при каком из них наблюдаемая картина будет наиболее вероятной. Оказалось, что концепция, включающая существование универсального предка, значительно вероятнее концепций, где его нет. Еще более вероятна модель, основанная на существовании общего предка, но допускающая обмен генами между видами [7].

Предположение о том, что LUCA был прокариотической клеткой, похожей на современные, часто принимается по умолчанию. Однако мембраны архей и бактерий имеют разное строение (рис. 2). Получается, что общий предок должен был обладать комбинаторной мембраной. Новая информация о мембранах LUCA появилась в 2012 году, когда несколько групп ученых подробно проанализировали историю генов всех ферментов биосинтеза компонентов липидов у бактерий, архей и эукариот [8].

Строение мембранных липидов бактерий и архей

Рисунок 2. Строение мембранных липидов бактерий (справа) и архей (слева)

Родственными у архей и бактерий оказались ферменты для синтеза терпеновых спиртов и пришивания полярных голов к спиртам. Значит, эти реакции мог проводить и LUCA. Проще всего было предположить, что липиды LUCA состояли из одного остатка терпенового спирта, остатка фосфата и полярной группы (серина или инозитола). Подобные липиды были синтезированы искусственно. Образующиеся из них мембраны обладают высокой подвижностью по сравнению с современными мембранами, хорошо пропускают ионы металлов и малые органические молекулы. Это могло позволять древним протоклеткам поглощать готовую органику из внешней среды даже без транспортных белков.

Реконструкции LUCA методами сравнительной геномики указывают на то, что это должен быть сложный организм без обширного ДНК-генома (геном, состоящий из нескольких сотен РНК-сегментов или ДНК провирусного типа). Но даже если считать возможность существования общего предка доказанной, остается загадкой, в какой среде он мог бы появиться.

Сценарий вирусного мира

Рисунок 3. Сценарий вирусного мира в гипотезе доклеточного происхождения вирусов подпись

Предполагается, что идеальные условия для формирования жизни существовали вблизи термальных геоисточников (морских или наземных) в виде сети неорганических ячеек, обеспечивающих градиенты температуры и рН, способствующих первичным реакциям, и предоставляющих универсальные каталитические поверхности для примитивной биохимии [10].

Эти отсеки могли быть населены разнородной популяцией генетических элементов. Вначале сегментами РНК. Затем более крупными и сложными молекулами РНК (один или несколько белок-кодирующих генов). А позднее и сегментами ДНК, которые постепенно увеличивались (рис. 3).

Такие простейшие генетические системы использовали неорганические соединения из раствора и продукты деятельности других генетических систем. Сначала они должны были подчиняться индивидуальному отбору ввиду большого разнообразия. Но ясно, что важным фактором такого отбора была способность передавать генетическую информацию, то есть, копировать себя. Присутствие одновременно в одной ячейке молекул, способных копировать РНК, кодировать полезные белки и управлять синтезом новых молекул, давало больше шансов выживать в каждой отдельной ячейке. И в такой системе рано или поздно должны были появиться паразитирующие элементы. А если это так, то вирусные элементы стоят у самых истоков эволюции [11].

Возникновение паразитов — неизбежное последствие эволюционного процесса

Схематическое представление структуры модели эволюции РНК-подобной системы

Рисунок 4. Схематическое представление структуры модели эволюции РНК-подобной системы. На втором этапе цепочки последовательностей начинают соединяться комплементарными связями сами с собой. В результате у двух видов (cat-C и cat-A) возникает вторичная структура молекулы, которая обладает каталитическим свойством. Она ускоряет собственную репликацию (или репликацию несвернувшихся соседей). Два вида при этом приобретают паразитические свойства (par-G и par-U). Пояснения в тексте.

Таким образом, паразитарные репликаторы способствуют эволюции разнообразия, вместо того, чтобы мешать этому разнообразию. Это также делает существующую систему репликатора чрезвычайно стабильной при эволюции паразитов.

Согласно гипотезе Черной Королевы, чтобы поддержать свое существование в постоянно эволюционирующем мире, вид должен реагировать на эти эволюционные изменения и должным образом приспосабливаться к среде. Поэтому, если мы говорим о вирусах как о паразитах, мы обязаны представлять себе взаимоотношения вируса с хозяином. В борьбе с вирусом хозяева развивают новые защитные механизмы, а паразиты отвечают, развивая механизмы для атаки и взлома защиты. Этот процесс может длиться бесконечно либо до вымирания одной из противоборствующих сторон. Так множественные системы защиты составляют существенную часть геномов всех клеточных организмов, а взлом защиты — одна из основных функций генов у вирусов с большими геномами .

Механизмы клеточной защиты против вирусов

Механизмы защиты от вирусов стандартны, поскольку все вирусы уникальны, и приспособиться к каждому не представляется возможным. Это такие механизмы как:

  1. Деградация РНК (вирусных и клеточных) — РНК-интерференция;
  2. Угнетение синтеза белков (вирусных и клеточных);
  3. Ликвидация зараженных клеток — апоптоз (программируемая клеточная смерть);
  4. Воспаление.

Получается, что клетка борется с вирусом, нарушая собственные обмен веществ и/или структуру. Защитные реакции клетки — это в основном самоповреждающие механизмы.

Вирус заражает конкретную клетку потому, что его механизмы нападения направлены именно против данного типа клеток. Это такие механизмы как:

  1. Угнетение синтеза клеточной РНК;
  2. Угнетение синтеза клеточных белков;
  3. Нарушение клеточной инфраструктуры и транспорта;
  4. Подавление/включение апоптоза и других видов клеточной смерти.

Схемы защитных приемов клетки и противозащиты вирусов во многом идентичны. Вирусы и клетки применяют одни и те же приемы. Для подавления синтеза вирусных белков клетка использует интерферон, а чтобы подавить образование интерферона, вирус угнетает синтез белков.

Поскольку узнавание вируса неспецифическое, клетка не может знать намерения конкретного вируса. Она может бороться с вирусом лишь стандартными приемами, поэтому ее оборонные действия часто могут быть чрезмерными.

Понятие о вирусном геноме, типы вирусных генов, концепция генов-сигнатур

В исследовании, проведенном вирусологом Евгением Куниным и его коллегами [16], анализ последовательностей вирусных геномов выявил несколько категорий вирусных генов, принципиально отличающихся по происхождению. Можно обсуждать, какая степень дробности классификации оптимальна, но четко различаются пять классов, укладывающихся в две более крупные категории.

Гены с четко опознаваемыми гомологами у клеточных форм жизни:

  1. Гены, присутствующие у узких групп вирусов (обычно это гены, гомологичные генам хозяев этих вирусов).
  2. Гены, консервативные среди большой группы вирусов или даже нескольких групп и имеющие относительно отдаленные клеточные гомологи.

Таким образом, отличительные особенности генов-сигнатур:

  • Происхождение из первичного пула генов;
  • Наличие лишь очень отдаленных гомологов среди генов клеточных форм жизни, из чего можно сделать вывод, что они никогда не входили в геномы клеточных форм;
  • Необходимость для репродукции вирусов.

Из всего вышесказанного следует, что эти гены переходили от вируса к вирусу (или к элементу, подобному вирусу) на протяжении четырех миллиардов лет эволюции жизни, а вирусные геномы появились благодаря перемешиванию и подгонке друг к другу генов в гигантской генетической сети, которую представляет собой мир вирусов. Многочисленные гены клеточных форм жизни также пронизывают эту сеть, прежде всего благодаря геномам крупных вирусов, таких как NCDLV и крупным бактериофагам, которые позаимствовали множество генов от своих хозяев на разных этапах эволюции. Однако большинство заимствованных генов сами по себе не критичны для репликации и экспрессии вирусного генома (исключая некоторые случаи возможного неортологичного замещения генов-сигнатур); обычно эти гены участвуют во взаимодействии между вирусом и хозяином. Таким образом, несмотря на интенсивный взаимообмен генами с хозяевами, вирусы всегда происходят от других вирусов.

Вирусы, встроенные в геном, и горизонтальный перенос генов

В процессе эволюции многие вирусы встроились в геномы клеточных форм жизни путем горизонтального переноса генов (ГПГ). Впервые горизонтальный перенос был описан в 1959 году, когда ученые продемонстрировали передачу резистентности к антибиотикам между разными видами бактерий. В 1999 году Рави Джайн, Мария Ривера и Джеймс Лейк в своей статье писали о произошедшей значительной передаче генов между прокариотами [17]. Этот процесс, по-видимому, оказал некоторое влияние также и на одноклеточные эукариоты. В 2004 году Карл Вёзе опубликовал статью, в которой утверждал, что между древними группами живых организмов происходил массивный перенос генетической информации. В древнейшие времена преобладал процесс, который он называет горизонтальным переносом генов. Причем, чем дальше в прошлое, тем это преобладание сильнее [18].

Горизонтальный перенос генов — процесс, в котором организм передаёт генетический материал другому организму, не являющемуся его потомком. Горизонтальная передача генов реализуется через различные каналы генетической коммуникации — процессы конъюгации, трансдукции, трансформации, переноса генов в составе плазмидных векторов, вирусов, мобильных генетических элементов (МГЭ).

Трансдукция — перенос бактериофагом (агентами переноса генов, АПГ) в заражаемую клетку фрагментов генетического материала клетки, исходно содержавшей бактериофаг [19]. Такой бактериофаг обычно переносит лишь небольшой фрагмент ДНК хозяина от одной клетки (донор) к другой (реципиент). В зависимости от типа трансдукции — неспецифической (общей), специфической или абортивной, геном фага или хозяина-бактерии может быть изменен тем или иным образом:

  • При неспецифической трансдукции (рис. 5) ДНК клетки-хозяина включаются в частицу фага (дополнительно к его собственному геному или вместо него);
  • При специфической трансдукции гены фага замещаются генами хозяина;
  • При абортивной трансдукции внесённый фрагмент ДНК донора не встраивается в ДНК хозяина-реципиента, а остаётся в цитоплазме и не реплицируется. Это приводит к тому, что при клеточном делении он передаётся только одной из дочерних клеток и затем теряется в потомстве.

Схема общей трансдукции

Рисунок 5. Схема общей трансдукции

Наиболее известным примером специфической трансдукции служит трансдукция, осуществляемая фагом λ. Поскольку этот фаг при переходе в состояние профага включается в хромосому бактерий между генами, кодирующими синтез галактозы и биотина, именно эти гены он может переносить при трансдукции.

Вот несколько примеров важных эволюционных событий, связанных с молекулярным одомашниванием:

  1. Ферменты теломеразы, служащие для восстановления концевых участков хромосом, возможно, ведут свое происхождение от обратных транскриптаз, кодируемых ретровирусами и ретротранспозонами [22];
  2. Белки RAG, играющие ключевую роль в системе адаптивного иммунитета, по-видимому, происходят от прирученных транспозаз — ферментов, кодируемых транспозонами;
  3. Ген Peg10, необходимый для развития плаценты, был позаимствован древними млекопитающими у ретротранспозона (рис. 6) [23].

Роль гена Peg10 в эмбриональном развитии

Рисунок 6. Роль гена Peg10 в эмбриональном развитии. Ученые под руководством Рюичи Оно из Токийского медицинского университета Японии показали, что у мышей с выключенным геном Peg10 нарушается развитие плаценты, от чего эмбрион погибает через 10 дней после зачатия [24].

В 2008 году в ходе целенаправленного поиска неиспорченных вирусных генов в геноме человека исследователи нашли два очень похожих друг на друга ретровирусных гена (их назвали ENVV1 и ENVV2), которые, по всей видимости, находятся в рабочем состоянии [25]. Это гены белков оболочки ретровируса. Каждый из них входит в состав своего эндогенного ретровируса (ЭРВ), причем все остальные части этих ЭРВ давно не функционируют.

Вирусные гены ENVV1 и ENVV2 у человека и обезьян работают в плаценте и, скорее всего, выполняют следующие функции:

Таким образом, как минимум три полезных применения нашли себе вирусные гены в плаценте приматов. Это показывает, что генетические модификации, которым ретровирусы подвергают организмы, в долгосрочной перспективе могут оказаться полезными или даже определить развитие вида. И с учетом всего вышесказанного древо доменов должно выглядеть как на схеме ниже (рис. 7).

Горизонтальный перенос генов в рамках трехдоменного дерева

Рисунок 7. Горизонтальный перенос генов в рамках трехдоменного дерева

Заключение

Возникновение паразитов — обязательная черта эволюционирующих систем репликаторов, а соревнование хозяев и паразитов движет эволюцию тех и других. Любой организм является результатом миллионов лет борьбы клеток с невероятно разнообразным миром вирусов. Их действия и их эволюция пронизывают всю историю клеточной эволюции, и сейчас меняется само наше представление о них. Когда-то вирусы считали деградировавшими клетками, но чем больше мы узнаем о вирусах, тем очевиднее, что их роль в общей эволюции значительна. И невероятно много нам еще предстоит узнать.

Читайте также: