Гепатит неуточненной этиологии у детей что это такое

Обновлено: 28.03.2024

Аутоиммунный гепатит (АИГ) – прогрессирующее гепатоцеллюлярное воспаление неясной этиологии, характеризующееся наличием перипортального гепатита, гипергаммаглобулинемии, печеночно-ассоциированных сывороточных аутоантител и положительным ответом на иммуносупрессивную терапию.

Классификация

• Аутоиммунный гепатит 1-го типа, высокой степени активности с внепеченочными проявлениями (аутоиммунный тиреоидит).

АИГ 1-го типа характеризуется наличием в сыворотке антинуклеарных (antinuclear antibodies, ANA) и/или антигладкомышечных антител (smooth muscle antibody, SMA) в титре ≥1:80 у взрослых и ≥1:20 у детей. На долю этого типа, представляющего собой классический вариант болезни, приходится более 90% всех случаев АИГ. АИГ 1-го типа встречается в любом возрасте, но чаще от 10 до 20 лет или от 45 до 70 лет.

При АИГ 2-го типа в сыворотке определяются антитела к микросомам клеток печени и эпителиальных клеток клубочкового аппарата почек типа 1 (anti-LKM 1). АИГ 2-го типа составляет около 3-4% всех случаев АИГ, большую часть больных составляют дети от 2 до 14 лет. Заболевание может протекать тяжело, вплоть до развития фульминантного гепатита и быстрым прогрессированием до стадии цирроза. Возможно сочетание АИГ 2-го типа с инсулинзависимым диабетом, витилиго и тиреоидитом. АИГ 2-го типа более резистентен к иммуносупрессивной терапии; отмена препаратов обычно ведет к рецидиву.

Выделение АИГ 3-го типа большинством специалистов не поддерживается, так как его серологический маркер антитела к растворимому печеночному антигену (анти-SLA) встречается как при АИГ 1-го типа, так и при АИГ 2-го типа [1, 2,3,4,5,6].

Этиология и патогенез

Эпидемиология

АИГ рассматривается как относительно редкая болезнь: его распространенность в Европе и США составляет 3-17 случаев на 100 000 населения, а ежегодная заболеваемость – 0,1-1,9 случаев на 100 000.

В России в структуре хронических гепатитов у детей доля АИГ составляет 2,0%. Девочки и женщины составляют 75% больных.

Диагностика

• отсутствие в анамнезе недавнего приема гепатотоксичных препаратов [1,2,3,4,9,10, 12].

• При проведении клинического осмотра рекомендуется включать: измерение роста и массы тела, температуры тела; состояния сердечно-сосудистой системы; выявление иктеричности кожи и склер, телеангиэктазий; гепато- или спленомегалии [1,2,3,6]. У ряда больных определяется пальпаторная болезненность в правом подреберье

Комментарии: Аутоиммунный гепатит характеризуется широким спектром клинических проявлений: от бессимптомного до тяжелого, с наличием или без внепеченочных проявлений, которые могут касаться почти всех органов и систем.
АИГ у детей в 50-65% характеризуется внезапным началом и проявлением клинических симптомов, сходных с симптомами острого вирусного гепатита (резкая слабость, тошнота, анорексия, выраженная желтуха, иногда лихорадка).
В ряде случаев заболевание развивается незаметно с астеновегетативных проявлений, артралгий, миалгий, болей в области правого подреберья, незначительной желтухи. Иной вариант начала болезни – появление лихорадки с внепеченочными проявлениями (аутоиммунный тиреоидит, язвенный колит, гемолитическая анемия, идиопатическая тромбоцитопения, сахарный диабет, целиакия, гломерулонефрит и др.). Желтуха при этом варианте течения появляется позже. Заболевание непрерывно прогрессирует и не имеет самопроизвольных ремиссий. Улучшения самочувствия бывают кратковременными, нормализации биохимических показателей не происходит. [4,9,10, 12, 20].

• Уровень щелочной фосфатазы обычно нормальный или слегка повышен, может быть повышена активность гаммаглютамилтранспептидазы (ГГТ).

Комментарии: у большинства больных с АИГ в сыворотке крови обнаруживают антинуклеарные (ANA) и/или антигладкомышечные антитела (SMA) - при АИГ 1-го типа или антитела к микросомам клеток печени и почек (anti-LKM 1) - при АИГ 2-го типа. Серонегативность по антимитохондриальным антителам (AMA).

Пациентов с клинической картиной АИГ серонегативных по ANA, SMA, anti-LKM 1 необходимо протестировать на наличие других аутоантител: anti-SLA, anti-LC1, pANCA и др.

Комментарии: Клинический анализ крови больных с АИГ может выявить повышение СОЭ (часто значительное), умеренно выраженную тромбоцитопению, реже – лейкопению; анемию.

Комментарии: УЗИ печени и селезенки позволяют выявить увеличение печени и реже селезенки, признаки портальной гипертензии и цирроза печени.


• Рекомендовано проведение эзофагогастродуоденоскопии при наличии соответствующих жалоб или признаков портальной гипертензии [3,5,6].


• Рекомендуется проведение биопсии печени, дающей возможность определения степени активности воспалительного процесса и стадии заболевания, а также исключения других нозологических форм.

Комментарии: Гистологическая картина при АИГ характеризуется наличием перипортального или перисептального гепатита: лимфоплазмоцитарная инфильтрация в сочетании или без лобулярного компонента и порто-портальных или порто-центральных ступенчатых некрозов, часто с образованием розеток печеночных клеток и узловой регенерации.

Необходимо отметить, что специфических гистологических признаков АИГ не существует, и отсутствие плазмоцитарной инфильтрации не исключает диагноз. Портальные повреждения обычно не затрагивают желчные протоки, гранулемы встречаются редко. Иногда встречаются центролобулярные (в 3-й зоне ацинуса) повреждения. При всех формах заболевания присутствует выраженный в той или иной степени фиброз.

• Скрининговое обследование на АИГ не проводится ввиду относительной редкости заболевания и отсутствия надежных скрининговых маркеров. Вместе с тем АИГ рекомендуется включать в круг дифференциального диагноза в случаях любого (острого или хронического) гепатита неуточненной этиологии, а также известной этиологии при атипичном течении, принимая во внимание возможность развития перекрестных синдромов.

Лечение

• В связи с оотсутствием возможности проведения этиотропного лечения рекомендуется проводить патогенетическую иммуносупрессивную терапию, основой которой в настоящее время являются глюкокортикостероиды (ГКС). [2,3,5,6, 10, 12].

Комментарии: Препаратами выбора служат преднизолонж,вк или метилпреднизолонж,вк; применение последнего может быть сопряжено с меньшими побочными эффектами ввиду практически отсутствующей минералокортикоидной активности. С целью повышения эффективности иммуносупрессии и уменьшения дозы и, соответственно, побочного действия кортикостероидов, к терапии нередко добавляется азатиопринж,вк, представляющий собой производное 6-меркаптопурина и обладающий антипролиферативной активностью.


• Рекомендуется иммуносупрессивную терапию у детей начинать сразу после постановки диагноза АИГ, вне зависимости от клинической симптоматики

- монотерапия преднизолономж,вк в высокой начальной дозе 60 мг/сут с быстрым снижением в течение 1 месяца до 20 мг/сут.

- комбинированная терапия включает назначение преднизолона в дозе 30 мг/сут и азатиопринаж,вк в дозе 50 мг/сут с быстрым снижением дозы преднизолона на 10 мг/сут после первой недели и на 5 мг/сут после второй недели терапии до поддерживающей дозы 10 мг/сут

Комментарии: Целью лечения является достижение полной ремиссии не только на биохимическом, но и на морфологическом уровне. При этом уменьшение выраженности морфологических признаков активности запаздывает по сравнению с клиническими данными и лабораторными показателями. По данным литературы, полное исчезновение биохимических, серологических и гистологических признаков заболевания, позволяющее ставить вопрос об отмене препаратов, наблюдается лишь у 30% пациентов.

Возможность отмены иммуносупрессоров рассматривается у пациентов не ранее, чем через 24 мес после достижения биохимической ремиссии. Перед отменой терапии целесообразно выполнение биопсии печени для констатации отсутствия некровоспалительных изменений. Учитывая высокую частоту рецидива заболевания, обязательно динамическое наблюдение за пациентом с исследованием биохимических показателей (аланинаминотрансфераза (АЛТ), аспартатаминотрансфераза (АСТ)) 1 раз в 3 мес, иммунологических (γ-глобулинов, IgG) – 1 раз в 6 мес.

Рецидив констатируется по повышению активности аминотрансфераз, с клинической симптоматикой либо без нее, во время лечения, в период снижения доз иммуносупрессоров или на фоне полной отмены препаратов. По обобщенным литературным данным, рецидив наблюдается у 50% пациентов в течение 6 мес после прекращения терапии и у 80% через 3 года. Рецидив АИГ требует возвращения к инициирующим дозам преднизолона и азатиоприна, с последующим снижением доз до поддерживающих.

Первичная резистентность к иммуносупрессивной терапии, встречается у 5-14% больных с подтвержденным диагнозом АИГ. Эту небольшую группу пациентов можно четко выделить уже через 2 недели после начала лечения: показатели печеночных проб у них не улучшаются, а субъективное самочувствие остается прежним или даже ухудшается, что требует тщательного пересмотра первоначального диагноза для исключения других причин острого или хронического гепатита. Если диагноз АИГ подтверждается, такой пациент рассматривается в качестве кандидата на альтернативные методы терапии, либо, в случае неуклонного прогрессирования, на трансплантацию печени.

• Отсутствие достаточного эффекта или плохая переносимость преднизолона и азатиоприна дает основание попытаться назначить другие иммуносупрессоры.

Рекомендуется терапия с применением циклоспоринаж, будесонидаж,вк, такролимусаж, циклофосфамидаж,вк при АИГ, в том числе и у детей.

Комментарии: Циклоспорин А является селективным блокатором Т-клеточного звена иммунного ответа посредством репрессии гена, кодирующего интерлейкин 2. Применялся у пациентов с АИГ в дозировке 2,5-5 мг/кг/сут. Была продемонстрирована индукция стойкой ремиссии АИГ на фоне лечения циклоспорином как у детей, так и взрослых. В некоторых случаях комбинировался с преднизоном и азатиоприном. Применение представляет собой возможную терапевтическую альтернативу при АИГ, резистентном к другим препаратам. Назначение циклоспорина может рассматриваться и в тех случаях, когда речь идет о предупреждении задержки роста у детей и подростков [8].

Синтетический глюкокортикостероид будесонид характеризуется активным печеночным метаболизмом, высокой аффинностью к глюкокортикоидным рецепторам и низкой частотой системных побочных эффектов. При пероральном приеме препарат на 90% задерживается печенью, где в высоких концентрациях воздействует на патогенные лимфоциты. Исследования продемонстрировали неоднозначные результаты относительно частоты достижения ремиссии АИГ. По-видимому, основное преимущество будесонида перед преднизолоном заключается в возможности длительной поддерживающей терапии у больных на доцирротической стадии с рано проявляющимся побочным действием системных стероидов.

Такролимус - макролидное лактоновое соединение, имеющее аналогичный циклоспорину механизм действия, но более выраженный и опосредованный связыванием с другим иммунофиллином. Пилотные исследования продемонстрировали возможность достижения биохимической ремиссии на фоне длительного применения такролимуса, в том числе у стероидорезистентных больных АИГ. Дозировка – 0,05-0,1 мг/кг/сут. Из нежелательных явлений чаще всего отмечается умеренное повышение креатинина и азота мочевины.

Циклофосфамид назначается вместе с преднизолоном в дозе 1–1,5 мг/кг/сут, как правило, у пациентов с непереносимостью азатиоприна. У некоторых больных возможен альтернирующий прием (50 мг через день). Длительное лечение нежелательно ввиду риска гематологических побочных эффектов.

• В связи с наличием в настоящее время реальной возможности проведения трансплантации печени у детей рекомендуется стремиться к наиболее ранней диагностике АИГ и своевременному выявлению показаний к проведению трансплантации печени у детей с признаками цирроза печени (ЦП), печеночно- клеточной декомпенсацией и развитием гепатоцеллюлярной карциномы

Комментарии: Обычно основанием для включения в лист ожидания служит появление признаков декомпенсации цирроза или кровотечение из варикозно расширенных вен пищевода. Однако явная резистентность к проводимой терапии и неуклонное прогрессирование заболевания позволяют рассматривать в качестве кандидатов на пересадку печени больных на доцирротической стадии. В этих случаях показания определяются как множественными рецидивами на фоне применения стандартных и альтернативных схем медикаментозной иммуносупрессии, так и выраженными побочными эффектами стероидной и цитостатической терапии: остеопорозом, артериальной гипертензией, изъязвлениями пищеварительного тракта, диабетом, лейкопенией. В качестве признаков угрожающей печеночной недостаточности рассматриваются нарастающая гипербилирубинемия и мультилобулярные некрозы в биоптате.

Прогноз трансплантации благоприятный: 5-летняя выживаемость превышает 90%. Вместе с тем следует учитывать возможность рецидива, частота которого составляет в среднем 10-35%. В то же время посттрансплантационная иммуносупрессия, в первую очередь ГКС, не только предотвращают отторжение, но и позволяют купировать рецидив.

Прогноз

АИГ без проведения необходимого лечения имеет плохой прогноз: 5-летняя выживаемость у таких больных составляет 50%, 10-летняя - 10%. В то же время, своевременное применение современных схем иммуносупрессии позволяет контролировать течение заболевания.

Факторами риска неблагоприятного течения являются: поздняя диагностика, высокая активность воспаления, позднее начало лечения, детский возраст, а также генотип HLA DR3. Менее благоприятен прогноз у пациентов с АИГ 2-го типа. У них заболевание характеризуется более быстрым прогрессированием с исходом в цирроз печени, а эффективность иммуносупрессивной терапии значительно ниже.

Профилактика

Первичная профилактика не разработана, вторичная заключается в ранней диагностике, диспансерном наблюдении больных и длительной иммуносупрессивной терапии.

Диагностика и подбор иммуносупрессивной терапии осуществляется в специализированном стационаре, в котором имеются специалисты (гастроэнтеролог, гепатолог) с опытом ведения данной категории пациентов.

Дальнейшее наблюдение ребенка с АИГ включает: регулярное контрольное обследование с оценкой эффективности проводимой терапии в стационаре/дневном стационаре не менее 2 раз в год (средняя длительность пребывания в зависимости от тяжести состояния может составить от 14 до 28 дней).

При достижении ремиссии больной АИГ подлежит наблюдению педиатром, гастроэнтерологом (гепатологом) не реже 1 раза в три месяца на протяжении 2 лет с обязательным определением лабораторных и серологических маркеров активности процесса; в дальнейшем – наблюдение специалистами и лабораторный контроль с частотой в 6-12 месяцев (по показаниям).

В период обострения врачебное наблюдение и лабораторное обследование проводится не реже 1 раза в 10 дней; по показаниям ребенка госпитализируют для коррекции терапии и стабилизации состояния.

Хронический гепатит неуточненный (синдром хронического гепатита, криптогенный хронический гепатит) - группа воспалительных болезней печени, вызываемых различными причинами, характеризующаяся различной степенью выраженности гепатоцеллюлярного некроза и воспаления с преобладанием лимфоцитов в инфильтрате Инфильтрат - участок ткани, характеризующийся скоплением обычно не свойственных ему клеточных элементов, увеличенным объемом и повышенной плотностью.
.


Примечание
Из данной подрубрики исключены все хронические гепатиты с выявленной этиологией, а именно:
- В15-В19 Вирусные гепатиты
- B25.1+ Цитомегаловирусный гепатит (K77.0*)
- B58.1+ Токсоплазмозный гепатит (K77.0*)
- B94.2 Отдаленные последствия вирусного гепатита
- K70.1 Алкогольный гепатит
- K71-. Токсическое поражение печени
- K75.2 Неспецифический реактивный гепатит
- K75.3 Гранулематозный гепатит, не классифицированный в других рубриках
- O98.4 Вирусный гепатит, осложняющий беременность, деторождение или послеродовой период
- P35.3 Врожденный вирусный гепатит
- Z22.5 Носительство возбудителя вирусного гепатита
- K75.9 Воспалительная болезнь печени неуточненная
- K76.9 Болезнь печени неуточненная
- K77.0* Поражения печени при инфекционных и паразитарных болезнях, классифицированных в других рубриках
- K77.8* Поражение печени при других болезнях, классифицированных в других рубриках
- R94.5 Отклонения от нормы, выявленные при исследовании функции печени
- T86.4 Отмирание и отторжение трансплантата печени
- K76.0 Жировая дегенерация печени, не классифицированная в других рубриках
- R93.2 Отклонения от нормы, выявленные при получении диагностического изображения в ходе исследования печени и желчных протоков

Период протекания

Минимальный период протекания (дней): 180

Максимальный период протекания (дней): не указан

Классификация

I. Классификация по МКБ-10
- K73.0 Хронический персистирующий гепатит, не классифицированный в других рубриках;
- K73.1 Хронический лобулярный гепатит, не классифицированный в других рубриках;
- K73.2 Хронический активный гепатит, не классифицированный в других рубриках;
- K73.8 Другие хронические гепатиты, не классифицированные в других рубриках;
- K73.9 Хронический гепатит неуточненный.


II. Принципы классификации, выдержки (Лос-Анджелес, 1994)

1. По степени активности (морфологические критерии):
- минимальная;
- низкая;
- умеренная;
- высокая.

2. По стадии заболевания (морфологические критерии):
- фиброз отсутствует;
- слабый;
- умеренный;
- тяжелый;
- цирроз.

Активность и стадию воспалительного процесса (кроме цирроза) определяют только на основании гистологического исследования. При предварительном диагнозе, в случае отсутствия гистологии, возможно предварительное (оценочное) определение по уровню АЛТ.


Определение степени активности по уровню АЛТ:
1. Низкая активность - увеличение АЛТ менее 3 норм.
2. Умеренная - от 3 до 10 норм.
3. Выраженная - больше 10 норм.

Степень активности криптогенного гепатита в этих случаях может быть также описана как минимальная, слабо- и умеренно выраженная, выраженная.

III. Для определения степени активности также используются гистологический индекс активности Кнодела.

Компоненты индекса:
- перипортальный некроз с наличием мостовидных некрозов или без них (0-10 баллов);
- внутридольковая дегенерация и фокальный некроз (0-4 балла);
- портальный некроз (0-4 балла);
- фиброз (0-4 балла).
Первые три компонента отражают степень активности, четвертый компонент - стадию процесса.
Гистологический индекс активности считается путем суммирования первых трех компонентов.

Различают четыре степени активности:
1. Минимальная степень активности - 1-3 балла.
2. Низкая - 4-8 баллов.
3. Умеренная - 9-12 баллов.
4. Выраженная - 13-18 баллов.


IV. Хронические гепатиты различают по стадии (шкала METAVIR):
- 0 - фиброз отсутствует;
- 1 - слабовыраженный перипортальный фиброз
- 2 - умеренный фиброз с порто-портальными септами;
- 3 - выраженный фиброз с порто-центральными септами;
- 4 - цирроз печени.

Ранее по морфологии выделяли два вида хронического гепатита:

1. Хронический персистирующий гепатит - когда инфильтрация была только в портальных зонах.
2. Хронический активный (агрессивный) гепатит - когда инфильтрация заходила на дольки.
Потом эти термины были заменены степенью активности. Эта же классификация используется и в МКБ-10. Минимальная активность соответствует персистирующему гепатиту, умеренная и высокая активность - активному.

Примечание. Определение стадии активности и морфологических особенностей позволяет более точно кодировать криптогенный гепатит в соответствующих подрубриках рубрики K73 "Хронический гепатит, не классифицированный в других рубриках".

Этиология и патогенез

Поскольку хронический гепатит является неуточненным, этиология заболевания не указана или не определяется.

Морфологическое определение: хронический гепатит - диффузное воспалительно-дистрофическое поражение печени, характеризующееся лимфоплазмоцитарной инфильтрацией портальных полей, гиперплазией купферовских клеток, умеренным фиброзом в сочетании с дистрофией печеночных клеток при сохранении нормальной дольковой структуры печени.

Эпидемиология

Возраст: преимущественно у взрослых

Признак распространенности: Редко

Истинная распространенность или значительно варьирует или неизвестна.
По мере совершенствования методов диагностики становится очевидным, что криптогенный хронический гепатит прерогатива в основном взрослых пациентов. У детей, как правило, хронический гепатит удается верифицировать как вирусный и/или аутоиммунный.
В одном исследовании указывается на небольшое преобладание мужчин зрелого возраста среди пациентов с этим диагнозом.

Факторы и группы риска


Факторы и группы риска для хронического гепатита не определены. Безусловно важную роль играют:
- генетически детерминированные изменения метаболической активности гепатоцитов;
- аутоиммунные заболевания и другие нарушения иммунного ответа;
- вирусные инфекции;
- токсические повреждения.

Клиническая картина

Клинические критерии диагностики

слабость; дискомфорт в животе; снижение массы тела; тошнота; отрыжка; боли в правом подреберье; лихорадка; желтуха; телеангиоэктазиии; вздутие живота; гепатомегалия

Cимптомы, течение

Клиническая картина хронического гепатита многообразна. Заболевание может иметь различное течение - от субклинических форм с минимальными лабораторными изменениями до симптомокомплекса обострения (острого гепатита).

Диагностика

Диагноз хронического криптогенного гепатита является диагнозом исключения.

Пункционная или более безопасная трансюгулярная биопсия с гистологическим исследованием позволяет верифицировать диагноз хронического гепатита, определить его активность и стадию.

Лабораторная диагностика


К лабораторным синдромам при хроническом гепатите относятся синдромы цитолиза, печеночноклеточной недостаточности, иммуновоспалительный синдром и синдром холестаза.


Синдром цитолиза - основной показатель активности воспалительного процесса в печени, маркерами которого являются повышение активности АЛТ, АСТ, ГГТП, глутаматдегидрогеназы, ЛДГ и ее изоферментов ЛДГ4 и ЛДГ5.


Синдром печеночно-клеточной недостаточности характеризуется нарушением синтетической и обезвреживающей функции печени.
Нарушение синтетической функции печени отражается снижением содержания альбуминов, протромбина, проконвертина и других факторов свертывания крови, холестерина, фосфолипидов, липопротеидов.

В связи с диспротеинемией нарушается устойчивость коллоидной системы крови, на оценке которой основаны осадочные или флоккуляционные пробы. В СНГ получили распространение тимоловая и сулемовая пробы.

Резкое снижение протромбина и проконвертина (на 40% и более) свидетельствует о выраженной печеночно-клеточной недостаточности, угрозе печеночной прекомы и комы.
Оценку обезвреживающей функции печени проводят с помощью нагрузочных проб: бромсульфалеиновой, антипириновой и других проб, а также определения аммиака и фенолов в сыворотке крови. О нарушении детоксикационной функции печени свидетельствуют задержка бромсульфалеина в плазме, снижение клиренса антипирина, повышение концентрации аммиака и фенолов.


Иммуновоспалительный синдром характеризуется прежде всего изменениями лабораторных данных:
- гипергаммаглобулинемия;
- изменение осадочных проб;
- повышение содержания иммуноглобулинов;
- появление антител к ДНК, гладкомышечным клеткам, митохондриям;
- нарушения клеточного иммунитета.


Синдром холестаза:
- кожный зуд, потемнение мочи, ахоличный стул;
- повышение концентрации в крови компонентов желчи - холестерина, билирубина, фосфолипидов, желчных кислот и ферментов - маркеров холестаза (ЩФ, 5-нуклеотидазы, ГГТП.
При превышении уровня ЩФ/ АЛТ>3, следует подумать об исключении других причин выраженного холестаза.

Анализы мочи и кала: при холестазе в моче может определяться билирубин при отсутствии уробилина в моче и стеркобилина в кале.

Дифференциальный диагноз

Дифференциальный диагноз хронического гепатита неуточненного проводится со следующими заболеваниями:

I. Поражения печени, этиология которых определена:

1. Алкоголизм. Имеет значение прямое токсическое действие алкоголя при стойкой ежедневной алкоголизации, образование в гепатитах алкогольного гиалина, на который развивается иммунный ответ.


2. Вирусная инфекция. В 70% случаев, доказана хронизация воспаления, вызванного вирусами гепатита В, С, дельта и их сочетанием. Если через 3 месяца после перенесенного острого гепатита у больного находят маркер гепатита австралийский антиген (HBs), вероятность развития хронического гепатита достигает 80%. В случае гепатита А хронизации практически не наблюдается.


3. Токсические (в том числе - лекарственные) повреждения:
- отравление грибами;
- отравления препаратами, нарушающими метаболизм гепатоцита (противотуберкулезные, психотропные, таблетированные контрацептивы, парацетамол, противоаритмические, сульфаниламиды, антибиотики - эритромицин, тетрациклины);
- производственные интоксикации трихлористым углеродом, продуктами перегонки нефти, тяжелыми металлами.


6. Аутоиммунные, при которых нет четкой связи с токсическим поражением и вирусом, но диагностируются симптомы иммунного воспаления.

II. Уточненные морфологически и лабораторно формы хронического гепатита внутри рубрики "Хронический гепатит, не классифицированный в других рубриках" - K73.

1. Хронический активный гепатит, не классифицированный в других рубриках (K73.2).

Хронический активный гепатит (ХАГ) - длительно текущий воспалительный процесс с некрозом и дистрофией гепатоцитов.

Для ХАГ свойственен полиморфизм клинических проявлений - от скудных до значительных, с потерей трудоспособности, лихорадкой и появлением печеночных знаков - “звездочек” на плечевом поясе, пальмарной эритемы.
Печень остается безболезненной, увеличена в размере и выступает из-под края реберной дуги на 2-3 см и более, край ее несколько заостренный. У большинства больных удается пальпировать селезенку.

Патоморфологические характеристики ХАГ, приводящие к нарушению дольковой архитектоники печени:

- разрушение ограничительной пластинки гепатоцитов;
- лимфоидно-клеточной пролиферация;
- портальный и перипортальный фиброз;
- ступенчатые некрозы.

Морфологическое исследование биоптатов печени необходимо для подтверждения клинического диагноза ХАГ и проведения дифференциальной диагностики с другими поражениями, в первую очередь, с хроническим персистирующим гепатитом и циррозом.
Диагностические ошибки при морфологическом исследовании могут быть возникать при биопсии малоповрежденного участка печени или при ее проведении в период ремиссии.

Результаты биохимического исследования крови больных ХАГ свидетельствуют о нарушении различных функций печени:
- белково-синтетической - гипоальбуминемия и гиперглобулинемия;
- регуляции пигментного обмена - гипербилирубинемия (приблизительно у каждого четвертого больного);
- ферментативной - 5-10-кратное повышение уровня АЛТ и АСТ.

Формы ХАГ по характеру течения:
- с умеренной активностью процесса;
- с высокой активностью процесса (агрессивный гепатит).
Клинические проявления активности процесса: повышение температуры, артралгия , выраженные печеночные знаки.

2. Хронический лобулярный гепатит, не классифицированный в других рубриках (K73.1).

Хронический лобулярный гепатит - форма хронического гепатита, соответствующая незавершенному острому гепатиту.
Основной морфологический признак - преимущественное развитие воспалительной инфильтрации внутри дольки печени при длительном повышении уровня трансаминаз.
Выздоровление регистрируется у 5-30% больных, у остальных наблюдается переход в хронический активный гепатит или хронический персистирующий гепатит.
Понятие "хронический лобулярный гепатит" имеет место, когда патологический процесс сохраняется более 6 месяцев. Современная классификация хронических гепатитов обозначает его как хронический гепатит с минимальной морфологической и лабораторной активностью процесса.

3. Хронический персистирующий гепатит, не классифицированный в других рубриках (K73.0).

Хронический персистирующий гепатит (ХПГ) - длительно текущий (более 6 месяцев) доброкачественный диффузный воспалительный процесс с сохранением структуры дольки печени.
Типично отсутствие ярко выраженных клинических признаков заболевания. Лишь около 30% больных отмечают общее недомогание и слабость. Печень несколько увеличена ( на 1-2 см). Печеночные “знаки” отсутствуют.

Патоморфологические характеристики ХПГ: мононуклеарные, в основном лимфоцитарные, инфильтраты портальных трактов с умеренными дистрофическими изменениями и слабо выраженным некрозом гепатоцитов (или его отсутствием). Слабо выраженные морфологические изменения могут сохраняться в течение нескольких лет.

Биохимическое исследование крови больных ХПГ (изменения свидетельствует о нарушении функции печени, но менее выражены чем при ХАГ):
- АЛТ и АСТ повышены в 2-3 раза;
- билирубин несколько повышен (около 1/4 больных ХПГ);
- возможно незначительное повышение уровня ГГТП и ЛДГ;
- другие биохимические показатели остаются в пределах нормы.

Современная классификация хронических гепатитов обозначает ХПГ как хронический гепатит с минимальной активностью процесса или слабовыраженный.

Хронический гепатит у детей — это диффузное заболевание печени, симптомы которого наблюдаются как минимум 6 месяцев. Патология возникает при вирусных, токсических, аутоиммунных повреждениях органа. Клинические проявления включают астеновегетативный, диспепсический и болевой синдромы. Диагностика хронического гепатита проводится инструментальными (УЗИ, эластография, забор биоптата) и лабораторными методами (маркеры гепатитов, биохимия крови, коагулограмма). Лечение включает режим и диету, этиопатогенетические (противовирусные, иммуносупрессорные) и симптоматические медикаменты.

МКБ-10

Хронический гепатит у детей

Общие сведения

Хронические гепатиты у детей встречаются довольно редко — до 3-4% от всех случаев этого заболевания в популяции. В группе риска находятся маленькие пациенты с онкогематологическими болезнями, у которых хроническое вирусное поражение печени возникает в 70-80% случаев. Актуальность проблемы в детской гастроэнтерологии обусловлена высоким риском осложнений гепатитов, трудностями в их лечении и частыми диагностическими ошибками, которые связаны с недостаточным применением инвазивных методов исследования.

Хронический гепатит у детей

Причины

Основной этиологический фактор хронического гепатита — инфицирование гепатотропными вирусами типов В, С, D. У детей чаще бывают малосимптомные формы без классического обострения, поэтому длительное время болезнь протекает незаметно и манифестирует уже в хронической форме. У пациентов первого года жизни заболевание может провоцироваться возбудителями TORCH-комплекса, которые заражают плод внутриутробно. Выделяют и другие причины хронического воспаления печени:

  • Токсические воздействия. Поражение гепатоцитов запускают лекарственные препараты (цитостатики, антибиотики, растительные лекарства и БАДы) при их длительном применении в высоких терапевтических дозах. Негативный эффект оказывают соли тяжелых металлов, отравления пестицидами и бытовой химией, у подростков — прием спиртного и энергетиков.
  • Аутоиммунное поражение. Развитие хронического воспаления связывают с генетическими факторами — наличием определенных аллелей в главном комплексе гистосовместимости. Зачастую патология ассоциирована с другими заболеваниями аутоиммунного происхождения: тиреоидитом, синдромом Шегрена, неспецифическим язвенным колитом и болезнью Крона.

Патогенез

В развитии хронических гепатитов у детей решающая роль принадлежит дефектам иммунного ответа организма, возникающего в ответ на действие этиологического фактора. Поэтому формирование воспаления печеночной паренхимы обусловлено сочетанием 2 механизмов: прямого цитотоксического влияния вирусов или химических веществ и опосредованного поражения при активации собственных иммунных реакций клеточного типа.

При инфицировании гепатотропными вирусами в организме появляются поверхностные антигены возбудителей, которые индуцируют образование иммунных комплексов. Эти антитела фиксируются на мембранах печеночных клеток и активизируют работу клеток-киллеров. Разрушение гепатоцитов вызывает сенсибилизацию Т-лимфоцитов, что запускает цепь аутоиммунных реакций и способствует поддержанию хронического воспалительного процесса.

Классификация

На Международном конгрессе гастроэнтерологов в Лос-Анджелесе принята общая классификация, которая учитывает этиологические и клинические особенности заболевания. По этиопатогенезу выделяют хронические вирусные (B, C, D), аутоиммунные, медикаментозные и криптогенные гепатиты. По течению выделяют 4 степени активности хронического воспаления:

  • Минимальная — соответствует 1-3 баллам по гистологическому индексу Кноделла.
  • Низкая — 4-8 баллов, а также определяется при повышении АЛТ не более, чем в 3 раза.
  • Умеренная — 9-12 по шкале Кноделла или возрастание ферментов цитолиза в 3-10 раз больше нормы.
  • Выраженная — 13-18 баллов или увеличение уровня печеночных ферментов в 10 и более раз от верхней границы нормы.

В клинической гастроэнтерологии обязательно оценивается морфологическая стадия процесса, которая зависит от наличия и степени фиброзных изменений. По шкале METAVIR выделяют 5 стадий:

  • 0 — отсутствие фиброзных изменений;
  • 1 — минимальный перипортальный фиброз;
  • 2 — умеренный фиброз с порто-портальными изменениями;
  • 3 — выраженный фиброз со сформированными порто-центральными перемычками;
  • 4 — печёночный цирроз.

Симптомы

Наиболее часто первым проявлением хронического гепатита у детей выступает астеновегетативный синдром. Возникают неспецифические жалобы на повышенную утомляемость, сонливость, снижение способности к запоминанию нового материала в школе. Ребенок становится плаксивым, раздражительным, капризным. Характерно ухудшение аппетита и похудение на 5-10% от исходной массы тела.

Вторая типичная группа симптомов — диспепсические. Дети жалуются на тошноту, вздутие живота, тяжесть и неприятные ощущения после еды. Дискомфорт значительно усиливается после поедания сладостей с кремом, мясных блюд, колбасных изделий, поэтому пациенты начинают отказываться от этих продуктов. Периодически беспокоят отрыжка горьким, рвота с примесями желчи. Стул обычно неустойчив со склонностью к поносам.

Болевой синдром появляется при прогрессировании хронического гепатита. Ребенок ощущает неприятную ноющую или тупую боль в правом боку, которая усугубляется при активных играх, занятиях на физкультуре. Активный процесс также проявляется желтушностью кожи и слизистых, потемнением мочи и обесцвечиванием кала. При тяжелом течении могут быть носовые и десенные кровотечения, отеки, периодические боли в суставах.

Осложнения

Длительное течение гепатита сопровождается изменением кровообращения и признаками портальной гипертензии. При этом формируются расширенные венозные коллатерали и есть высокая вероятность их разрыва с возникновением спонтанного кровотечения из ЖКТ. Хронические мальабсорбция и мальдигестия вызывают нутритивную недостаточность, гиповитаминозы, электролитные нарушения, что в результате приводит к задержке роста и физического развития.

Среди острых нарушений наибольшую угрозу представляет печеночная кома, которая без экстренной помощи заканчивается смертью. Самым опасным осложнением хронического гепатита является переход в цирроз печени, что наблюдается у 8% детей и является необратимым поражением паренхимы органа. Если заболевание связано с вирусным гепатитом С, существует высокий риск (5-30%) развития гепатоцеллюлярной карциномы уже во взрослом возрасте.

Диагностика

При физикальном осмотре детский гастроэнтеролог обращает внимание на наличие и интенсивность желтухи, сосудистые звездочки на коже, следы расчесов. Иногда он обнаруживает ксантомы и ксантелазмы, следы точечных внутрикожных кровоизлияний. При пальпации живота определяется гепатомегалия, иногда спленомегалия. Верификация диагноза хронического гепатита требует проведения комплекса диагностических методов, в который включаются:

  • УЗИ гепатобилиарной системы. При ультразвуковом исследовании врач отмечаются увеличение размеров органа, неоднородность эхографической структуры, патологические изменения сосудистой сети. Для неинвазивной оценки степени фиброза у детей широко используется эластография.
  • Биопсия печени. Забор материала для гистологического анализа — самый точный и достоверный способ установить степень фиброза и уточнить этиологию процесса. У детей метод имеет ограниченное применение, он не рекомендован при серьезных нарушениях свертываемости крови из-за риска массивного кровотечения.
  • Дополнительные методы визуализации. Чтобы оценить степень расширения пищеводных вен и выявить сопутствующие процессы в ЖКТ, детям среднего и старшего школьного возраста назначают ЭФГДС. Ценную информацию для диагностики дают КТ и МРТ брюшной полости, которые детально показывают анатомические особенности органа.
  • Анализ на вирусные гепатиты. Детям с характерными изменениями печени обязательно проводят серологические реакции на антигены и антитела к вирусам гепатита В, С и D. При положительном результате выполняется ПЦР для определения уровня вирусной нагрузки, степени тяжести процесса. Затем реакцию повторяют в динамике для контроля эффективности лечения.
  • Общеклинические исследования. В гемограмме обнаруживают анемию, повышение СОЭ, возможен лимфоцитоз и лейкопения. В биохимическом анализе обращает на себя внимание увеличение аминотрансфераз (АЛТ и АСТ), повышение обеих фракций билирубина, диспротеинемия и гипоальбуминемия. Свертываемость крови оценивается при помощи коагулограммы.

Лечение хронического гепатита у детей

Немедикаментозные методы предполагают ограничение физических и психоэмоциональных нагрузок, соблюдение диеты (исключение жирной и тяжелой пищи), прекращение контакта с гепатотоксическими веществами или лекарствами. Подросткам запрещают прием энергетиков и алкогольных напитков. Лечение нетяжелых форм проводится амбулаторно, при высокой активности или наличии осложнений ребенка госпитализируют.

Терапевтические схемы подбирают с учетом причины болезни. Для лечения хронических вирусных гепатитов детям назначаются альфа-интерфероны и аналоги нуклеозидов. Противовирусные медикаменты используются в фазе активной репликации возбудителя, чтобы минимизировать вирусную нагрузку в крови. При аутоиммунных процессах показаны кортикостероиды и цитостатики. Симптоматическое лечение заболевания включает:

  • Метаболические препараты. Медикаменты на основе липоевой кислоты и витаминов нормализуют все виды обмена веществ, предупреждают жировую инфильтрацию печени, улучшают функциональную активность органа.
  • Гепатопротекторы. Лекарства назначаются для уменьшения цитотоксического действия вирусов и иммунных комплексов, активизации выработки и выделения желчи, уменьшения болевого синдрома. У детей применяются препараты эссенциальных фосфолипидов, фитогепатопротекторы.
  • Ферменты. При выраженной мальабсорбции и диспепсических расстройствах помогают комбинированные медикаменты с пищеварительными ферментами и желчными кислотами. Они улучшают переваривание пищи, снимают боль и дискомфорт, нормализуют стул.

Прогноз и профилактика

У детей течение хронических гепатитов более благоприятное, чем у взрослых, поэтому при раннем начале лечения удается предотвратить осложнения и контролировать патологический процесс. Внушают опасения запущенные формы вирусного или аутоиммунного поражения, которые чреваты развитием цирроза и необратимыми нарушениями функций печени. Прогноз ухудшается при наличии у ребенка врожденных аномалий или аутоиммунных болезней.

Специфическая профилактика предполагает вакцинацию от гепатита В всех новорожденным в первый день жизни. Неспецифические превентивные меры включают контроль за качеством донорской крови, соблюдение мер асептики при выполнении гемоконтактных процедур, санитарно-просветительскую работу в детских коллективах о путях передачи вирусов гепатита. Вторичная профилактика заключается в соблюдении лечебного режима и диеты, чтобы не допустить осложнения.

2. Лекарственный гепатит у детей/ О.В. Молочкова, О.Б. Ковалев, В.А. Конев, Ю.С. Снеткова// Детские инфекции. — 2017.

4. Современные возможности лечения хронических вирусных гепатитов у детей/ С.А. Крамарев, И.В. Шпак// Здоровье ребенка. — 2007.

Токсический гепатит – поражение печени промышленными, сельскохозяйственными и бытовыми химическими веществами, гепатотропными ядами, приводящее к воспалительной реакции и некрозу гепатоцитов, изменению реактивности печени. Клинически проявляется гепатомегалией и болью в правом подреберье, желтухой, диспепсическими явлениями, энцефалопатией, асцитом, анорексией. Диагностика включает клинический и биохимический анализы крови, УЗИ, КТ либо МРТ печени и допплерометрию ее сосудов, биопсию, радиоизотопное исследование. Лечение направлено на прерывание контакта с токсическим веществом, выведение его из организма, проведение симптоматической терапии, трансплантации печени.

Токсический гепатит

Общие сведения

Токсический гепатит – поражение печени острого, подострого либо хронического характера, развивающееся в результате попадания в организм токсических веществ, которые губительно воздействуют на клетки печени, вызывая их некроз. Токсическое поражение печени встречается не так уж часто – не более 1-2 случаев на 100 тысяч населения в год. Среди всех госпитализированных в отделения гастроэнтерологии в РФ токсические гепатозы, вызванные приемом гепатотропных ядов, выявляются примерно у 3% пациентов. Среди причин формирования печеночной недостаточности данная патология занимает второе место после алкогольного гепатита. Изучением гепатотоксичности различных химических веществ занимаются ведущие гепатологи, гастроэнтерологи и токсикологи всего мира.

Токсический гепатит

Причины токсического гепатита

В зависимости от строения все гепатотоксичные химические вещества подразделяются на несколько групп. К первой группе относят хлорированные углеводороды – хлороформ, дихлорэтан, четыреххлористый углерод, хлористый метил, этилхлорид и другие. Эти вещества применяются в производстве автомобилей, самолетов, огнетушителей, в машиностроении, при пошиве обуви, в химчистках, для дезинфекции, дезинсекции и дегельминтизации, в качестве растворителей жиров. В организм проникают через кожу, при дыхании и употреблении внутрь. Выделяются легкими, почками, кишечником. Четыреххлористые углеводороды воздействуют на эндоплазматический ретикулум, разрушая ферментативные системы гепатоцита; усиливают переокисление ненасыщенных жирных кислот в клеточных мембранах.

Вторая группа веществ включает дифенилы и хлорированные нафталины – они используются в оболочках электропроводов, в электроконденсаторах, могут применяться в качестве аналогов воска, смолы, каучука. Третья группа состоит из бензола и его производных: анилина, толуола, тринитротолуола и др. Эти соединения в последние годы активно эксплуатируются в промышленности при производстве взрывчатых веществ, органических красок. В кровоток попадают после контакта с кожей, слизистыми оболочками, при приеме внутрь.

В четвертой группе находятся металлоиды и металлы – золото, фосфор, мышьяк, олово, ртуть, свинец. В настоящее время данные химические элементы в промышленности используются редко, производители стараются найти им более безопасную замену. Тяжелые металлы связываются с сульфгидрильными группами, блокируя активность печеночных ферментов. В отдельную группу выносят природные гепатотропные яды (ядовитые грибы, семена гелиотропа опушенного), сельскохозяйственные и бытовые инсектициды.

Все химические вещества, попадающие в организм, подвергаются разрушению либо связыванию. Основную роль в этих процессах играет печень. Некоторые вещества и их производные, образующиеся при биотрансформации, могут оказывать токсическое действие на гепатоциты. При этом гепатотоксичность может быть истинной (возникает у всех людей при введении определенной дозы вещества в организм) либо проявляться идиосинкразией (индивидуальная гиперчувствительность организма к данному соединению). Механизм действия гепатотропного яда зависит от его химического строения и дозы, однако результатом в любом случае будет разрушение клеток печени и сбой обменных процессов в ней.

Разрушающее влияние перечисленных токсических веществ значительно усиливается, если в прошлом гепатоциты подвергались воздействию больших доз алкоголя, гепатотоксичных лекарственных препаратов, вирусов и бактерий. Также токсический гепатит быстрее развивается у людей, страдающих истощением и дефицитом белка в организме.

Симптомы токсического гепатита

Для всех токсических гепатитов характерно наличие двух групп симптомов: признаков поражения непосредственно печени (желтуха, гепатомегалия, боли в правом подреберье) и признаков токсического воздействия на другие органы (зависят от химического строения отравляющего вещества).

Острое поражение четыреххлористыми углеводородами манифестирует симптомами повреждения головного мозга: угнетение сознания вплоть до комы в пределах одних-двух суток, головная боль, выраженная слабость. Затем присоединяются желтуха, тошнота, рвота, понос, повышение температуры до субфебрильных цифр, затрудненное дыхание, синюшный цвет кожи, желудочно-кишечные кровотечения. Смерть от острой печеночной недостаточности может наступить в течение нескольких дней – двух недель (в зависимости от дозы токсина). Хроническое отравление данными химическими веществами проявляется головной болью, болью в области печени, диспепсическими явлениями, слабостью. Постоянный контакт с четыреххлористыми углеводородами может привести к развитию цирроза печени на протяжении нескольких месяцев.

Для отравления производными бензола характерен токсический гепатит, которому сопутствуют апластическая анемия, поражение головного мозга, катаракта. Постоянный контакт с бензолом приводит к развитию хронического токсического гепатита, сопровождающегося геморрагическим синдромом, асцитом, циррозом печени.

Отравление мышьяком клинически проявляется желтухой, увеличением размеров печени, нарушением функции почек и периферических нервов. Для поражения фосфором, кроме симптомов токсического гепатита, характерны повышенная кровоточивость, гипогликемия. Токсический гепатит при воздействии меди развивается только в случае попадания в организм более одного грамма этого химического элемента, смерть – при превышении дозы в 10 грамм. Симптомы отравления медью – острая боль в области желудка, тошнота, рвота, профузный понос, кровотечения, уменьшение объема мочи. Смерть наступает от фульминантной почечной и печеночной недостаточности. Токсическое поражение печени железом напоминает отравление медью.

При употреблении ядовитых грибов клиническая картина токсического гепатита развивается в течение ближайших двадцати часов. Также поражаются почки, центральная нервная система. Пациенты предъявляют жалобы на желтушность кожных покровов, тошноту, рвоту, сильные боли в животе, диарею. Выраженная дегидратация и дисэлектролитемия приводят к сбоям в работе сердечно-сосудистой системы (нарушения ритма вплоть до остановки сердца) и головного мозга (судорожный синдром, угнетение сознания). Острый некроз печени приводит к прекращению ее белково-синтезирующей функции, что проявляется массивным геморрагическим синдромом. Каждый второй больной погибает от печеночной энцефалопатии, уремии, сердечно-сосудистых нарушений; у остальных формируется цирроз печени.

Употребление злаков, зараженных семенами гелиотропа, чаще всего приводит к хронической интоксикации, проявляющейся симптомами токсического поражения печени и вено-окклюзионной болезни (желтуха, гепатомегалия, боли в правом подреберье, асцит, ожирение).

При отравлении инсектицидами данные химические соединения накапливаются в жировых клетках печени и других органов, что ведет к формированию полиорганной недостаточности: токсического гепатита, миокардита, нефрита, поражения центральной нервной системы, развития агранулоцитоза. При хроническом поражении инсектицидами, помимо клинической картины токсического поражения печени, пациент отмечает появление полирадикулопатий, болей в сердце, нарушения функций почек; в анализах выявляют анемию и лейкопению. После прекращения воздействия инсектицида на организм данные патологические изменения быстро регрессируют.

Диагностика

Лабораторная диагностика токсического гепатита не позволяет выявить специфичные признаки данной патологии. Следует помнить, что у 3% здоровых людей печеночные пробы могут быть изменены, еще примерно у 5% их изменение никак не связано с поражением печени. И наоборот, примерно в 10% случаев токсического гепатита лабораторные показатели будут находиться в границах нормы. Оценка тяжести поражения печени проводится на основании исследования уровней общего билирубина и его фракций, трансаминаз, ферментов (ЩФ, ГГТП, ЛДГ), альбумина и протромбина. Для выявления некоторых гепатотоксичных веществ возможно проведение специальных лабораторных тестов. Обязательно проводят исследования на вирусные гепатиты, ВИЧ.

Из инструментальных методов в диагностике токсического гепатита используют УЗИ, КТ и МРТ печени, допплерометрию печеночных сосудов, эластографию, радиоизотопное исследование гепатобилиарной системы. Перечисленные методики не дают возможности определить этиологию гепатита, но позволят подтвердить поражение печени. Наиболее точным способом оценки морфологических изменений при токсическом гепатите является биопсия печени с последующим гистологическим исследованием биоптатов.

Токсический гепатит следует дифференцировать с поражением печени алкоголем, медикаментами, бактериями, вирусами и паразитами; с желчнокаменной болезнью, раком печени и другими опухолями данной локализации, аутоиммунным гепатитом, пороками развития печени и ЖВП, болезнями обмена веществ, острым панкреатитом, реактивным гепатитом.

Лечение токсического гепатита

Основное направление лечения токсического гепатита любой этиологии – прекращение контакта с химическим агентом, обезвреживание и быстрое выведение его из организма. При отравлении тяжелыми металлами антидотами являются унитиол, тиосульфат натрия (для ртути, мышьяка, свинца); дефероксамин (для железа); бензиламин, глюкокортикостероиды (для меди). Всем пациентам обязательно назначают витамины группы В, фолиевую, никотиновую и аскорбиновую кислоты. Если на фоне токсического гепатита развилась тяжелая печеночная и/или почечная недостаточность, проводят гемодиализ. При формировании фульминантной печеночной недостаточности может потребоваться трансплантация печени.

Прогноз и профилактика

В большинстве случаев проявления токсического гепатита регрессируют после прекращения контакта с ядовитым веществом, наступает полное выздоровление. После тяжелого токсического поражения печени с массивным некрозом гепатоцитов развивается цирроз печени, в редких случаях – рак печени.

Профилактика токсического гепатита заключается в строгом соблюдении техники безопасности при контакте с токсичными веществами, проведении регулярных медицинских осмотров всего контингента контактирующих с токсинами рабочих (для своевременного выявления лиц с патологией печени и недопущения их к работе с токсическими химическими соединениями), налаживании здорового питания с достаточным количеством белка, борьбе с алкоголизмом.

Читайте также: