Гепатит при ожирении и сахарном диабете

Обновлено: 27.03.2024

Вирусный гепатит С продолжает оставаться одной из глобальных проблем современного здравоохранения. По расчетным данным, в мире число инфицированных достигает 500 млн человек. К клиническим особенностям гепатита С в первую очередь следует отнести высокую частоту хронизации (85%), что обеспечивает неуклонное увеличение числа больных хронической инфекцией. Другой особенностью заболевания является длительное субклиническое или малосимптомное его течение при одновременном прогрессировании патоморфологических изменений в ткани печени с исходом в цирроз печени. Вследствие этого нередко гепатит С впервые диагностируется на далеко зашедших стадиях, иногда в дебюте декомпенсации на цирротической стадии заболевания.

  • КЛЮЧЕВЫЕ СЛОВА: инфекция, диабет, гипертензия, дислипопротеидемия, ожирение, фиброз

Вирусный гепатит С продолжает оставаться одной из глобальных проблем современного здравоохранения. По расчетным данным, в мире число инфицированных достигает 500 млн человек. К клиническим особенностям гепатита С в первую очередь следует отнести высокую частоту хронизации (85%), что обеспечивает неуклонное увеличение числа больных хронической инфекцией. Другой особенностью заболевания является длительное субклиническое или малосимптомное его течение при одновременном прогрессировании патоморфологических изменений в ткани печени с исходом в цирроз печени. Вследствие этого нередко гепатит С впервые диагностируется на далеко зашедших стадиях, иногда в дебюте декомпенсации на цирротической стадии заболевания.

Таблица 1. Величина индекса HOMA-IR и частота инсулинорезистентности у больных ХГС в зависимости от возраста, выраженности расстройств жирового обмена, генотипа вируса, степени активности гепатита и выраженности фиброза печени

Эти обстоятельства объясняют пристальное внимание исследователей к механизмам развития инфекционного процесса и, в частности, инициации и прогрессирования фиброза печени при хроническом гепатите С (ХГС), что имеет большое значение для клинической практики. В настоящее время уже установлен ряд факторов, влияющих на прогрессирование заболевания, среди которых выделяют возраст больных (старше 40 лет), длительность инфекции, мужской пол, генотип вируса (генотип 1) и употребление алкоголя [1]. Повышенный интерес представляют характеристики макроорганизма, которые могут оказывать влияние на темпы развития инфекционного процесса, имеют патогенетическое значение в формировании и прогрессии фиброза печени.

В этой связи в последнее время широко обсуждается наличие инсулинорезистентности при хронической HCV-инфекции, которая представляет собой метаболическое нарушение, характеризующееся снижением реакции инсулинчувствительных тканей на инсулин при его достаточной концентрации, приводящее к хронической компенсаторной гиперинсулинемии. Инсулинорезистентность определяют также как состояние, характеризующееся потребностью в более высокой концентрации инсулина, чем в норме, для реализации его биологических эффектов, или как состояние, при котором нормальное содержание инсулина не обеспечивает его метаболические функции (снижается чувствительность тканей к инсулину). Инсулинорезистентность рассматривается как основа такого широко распространенного в популяции патологического состояния, как метаболический синдром, который характеризуется сочетанием ожирения, пограничной гипергликемии натощак, артериальной гипертензии и дислипопротеидемии. Показано, что именно инсулинорезистентность при метаболическом синдроме имеет существенно более тесную связь с риском развития сердечно-сосудистых заболеваний, чем другие отдельные его компоненты (ожирение, сахарный диабет, артериальная гипертензия, дислипопротеидемия) [2]. При этом данные о встречаемости метаболического синдрома у пациентов с хронической HCV-инфекцией неоднозначны. Имеются сведения о более частом, примерно в 25% случаев, обнаружении метаболического синдрома при ХГС в сравнении с 22% случаев в популяционных исследованиях, проведенных на Среднем Западе США [3].

Не меньший интерес представляет другой, специфический для гепатита С механизм развития резистентности к инсулину. Убедительно доказана ее непосредственная связь с инфицированием вирусом гепатита С и развитием гепатита – это так называемая вирусная инсулинорезистентность [8, 9, 10, 11, 12].

Инсулинорезистентность (как вирусиндуцированная, так и метаболическая) приводит к развитию гиперинсулинемии, которая является важным аспектом формирования фиброза печени. Гиперинсулинемия стимулирует синтез внеклеточного матрикса звездчатыми клетками, что приводит к прогрессированию процессов фиброгенеза [16]. Эти данные свидетельствуют о важной роли инсулинорезистентности при ХГС как фактора, влияющего на течение патологического процесса.

Кроме того, гиперинсулинемия как следствие инсулинорезистентности нарушает метаболизм липидов в гепатоците и, следовательно, способствует формированию стеатоза и стеатогепатита, с повышением рисков развития сахарного диабета.

Стеатоз печени в последние годы стали рассматривать как фактор прогрессирования ХГС. Важно понимать, что при стеатозе печени включаются механизмы формирования фиброза, в развитии которого ключевая роль отводится окислительному стрессу, что привлекает к себе внимание как точка приложения средств фармакокоррекции. Известна высокая частота обнаружения стеатоза печени при ХГС (от 30 до 80%), особенно при инфицировании генотипом 3 вируса [21, 22, 23].

Таким образом, определение роли различных характеристик макроорганизма в формировании патологического процесса прогрессирования инфекции и его исходов является условием разработки перспективных способов фармакологической коррекции. Это может быть существенным дополнением современных схем противовирусной терапии в плане повышения ее эффективности.

Цель исследования: оценить частоту инсулинорезистентности по индексу HOMA-IR у больных ХГС и ее связь с нарушением жирового обмена.

Материалы и методы

В исследование были включены 75 больных ХГС (35 мужчин и 40 женщин) в возрасте от 20 до 55 лет. Средний возраст обследованных составил 36,1 ± 9,2 лет.

Диагноз ХГС устанавливался на основании обнаружения в крови маркеров вируса: суммарных антител (HCV-Ab), РНК-HCV, а также по совокупности клинико-анамнестических, эпидемиологических, биохимических, инструментальных данных согласно классификации хронических гепатитов (Лос-Анджелес, 1994).

У 76% больных гепатит С был впервые выявлен при скрининговом обследовании на маркеры вирусов гепатитов, и 24% пациентов были обследованы целенаправленно в связи с наличием каких-либо клинико-лабораторных отклонений (умеренное повышение активности аланинаминотрансферазы (АлАТ), обнаружение гепатомегалии по данным УЗИ, реже – ухудшение самочувствия в виде астеновегетативного и диспепсического синдромов).

Критериями исключения при подборе пациентов для проведения исследования были признаки субкомпенсированного и декомпенсированного цирроза печени (по Сhild-Pugh, 1973), хронические заболевания печени другой этиологии (в том числе вирусный гепатит В), хронический алкоголизм, сахарный диабет, симптоматическая артериальная гипертензия, тяжелая сопутствующая соматическая патология, а также потребление наркотических средств и ВИЧ-инфекция.

Практически у половины пациентов (44,6%) давность гепатита составила более 8 лет, у 27% – от 3 до 8 лет, у 18,9% – до 3 лет, у 9,5% продолжительность заболевания установить не удалось.

ХГС у 52,4% пациентов был обусловлен 1b генотипом ВГС, у 46% – 3а генотипом. Об активности гепатита судили по биохимическим показателям – активности АлАТ (МЕ/л) и уровню тимоловой пробы (ЕД), отражающим выраженность цитолитического и мезенхимально-воспалительного синдромов. У 20 пациентов была оценена степень фиброза печени по шкале METAWIR по результатам биопсии печени, эластографии печени и Фибромакс-теста.

У всех больных рассчитывали индекс массы тела (ИМТ) методом Кетле (кг/м²). Согласно критериям ожирения ВОЗ (1997), распределение пациентов по ИМТ оказалось следующим: у 36 больных ХГС (48%) масса тела была нормальной, у 31 (41,3%) обнаружена избыточная масса тела; у 6 пациентов (8,0%) диагностировано ожирение 1-й степени, у 2 (2,6%) – ожирение 2-й степени.

Наличие абдоминального ожирения устанавливали путем измерения обхвата талии в соответствии с IDF-критерием 2005 года (у мужчин > 94 см, у женщин > 80 см). На этом основании у 33 больных ХГС (44%) диагностировано абдоминальное ожирение. Уровень глюкозы в венозной крови определяли натощак ферментативным колориметрическим методом. Содержание иммунореактивного инсулина в плазме крови определяли натощак методом ИФА с использованием тест-системы DRG Insulin ELISA (США). Для оценки инсулинорезистентности использовали индекс HOMA-IR (D. Matthews, 1985). Показатели HOMA-IR ≥ 2,27 свидетельствовал о наличии инсулинорезистентности.

Результаты исследования и обсуждение

Инсулинорезистентность (HOMA-IR ≥ 2,27) диагностирована у 27 (36,0%) больных ХГС. Результаты анализа значений HOMA-IR и частоты выявления инсулинорезистентности в зависимости от возраста пациентов, наличия признаков нарушения жирового обмена представлены в таблице 1.

1. Poynard T., Ratziu V., Charlotte F. et al. Rates and risk factors of liver fibrosis progression in patients with chronic hepatitis C // Hepatology. 2001. Vol. 34. P. 730–739.

2. Kahn R., Buse J., Ferrannini E. et al. The metabolic syndrome: time for a critical appraisal: joint statement from the American Diabetes Association and the European Association for the Study of Diabetуs // Diabetes Care. 2005. Vol. 28. P. 2289–2304.

3. Hanouneh I.A., Feldstein A.E., Lopes R. et al. Клиническое значение метаболического синдрома у больных хроническим гепатитом С // Клиническая гастроэнтерология и гепатология. Русское издание. 2010. Т. 3. № 3. С. 158–164.

4. Marra F. Leptin and liver fibrosis: a matter of fat // Gastroenterology. 2002. Vol. 122. P. 1529–1532.

5. Ikejima K. et al. Leptin receptor-mediated signaling regulates hepatic fibrogenesis and remodeling of extracellular matrix in the rat // Gastroenterology. 2002. Vol. 122. P. 1399–1410.

6. Kamada Y. et al. Enhanced carbon tetrachloride-induced liver fibrosis in mice lacking adiponectin // Gastroenterology. 2003. Vol. 125. P. 1796–1807.

7. Ortiz V., Berenguer M., Rayon J.M. et al. Contribution of obesity to hepatitis C – related fibrosis progression // Am. J. Gastroenterol. 2002. Vol. 97. P. 2408–2414.

8. Rubbia-Brandt L., Fabris P. еt al. Steatosis affects chronic hepatitis C progression in a genotype specific way // Gut. 2004. Vol. 53. P. 406–412.

9. Monto A., Alonzo J., Watson J.J. et al. Steatosis in chronic hepatitis C: relative contributions of obesity, diabetes mellitus, and alcohol // Hepatology. 2002 . Vol. 36. P. 729–736.

10. Adinolfi L.E., Gambardella M., Andreana A. et al. Steatosis accelerates the progression of liver damage of chronic hepatitis C patients and correlates with specific HCV genotype and visceral obesity // Hepatology. 2001. Vol. 33. № 6. P. 1358–1364.

11. Lo Iacono O., Venezia G. et al. The impact of insulin resistance, serum adipocytokines and visceral obesity on steatosis and fibrosis in patients with chronic hepatitis C // Aliment. Pharmacol. Ther. 2007. Vol. 25. P. 1181–1191.

12. Kawaguchi T., Yoshida T., Harada M. et al. Hepatitis C virus down-regulates insulin receptor substrates 1 and 2 through up-regulation of suppressor of cytokine signaling 3 // Am. J. Pathol. 2004. Vol. 165. P. 1499–1508.

13. Shintani Y., Fujie H., Miyoshi H. et al. Hepatitis C virus infection and diabetes: direct involvement of the virus in the development of insulin resistance // Gastroenterology. 2004. Vol. 126. P. 840–848.

14. Hotamisligil G.S., Murray D.L., Choy L.N., Spiegelman B.M. Tumor necrosis factor alpha inhibits signaling from the insulin receptor // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1994. Vol. 91. P. 4854–4858.

15. Romero-Gomez M., Del Mar Viloria M., Andrade R.J. et al. Insulin resistance impairs sustained response rate to peginterferon plus ribavirin in chronic hepatitis C patients // Gastroenterology. 2005. Vol. 128. P. 636–641.

16. Paradis V., Perlemuter G., Bonvoust F. et al. High glucose and hyperinsulinemia stimulate connective tissue growth factor expression: a potential mechanism involved in progression to fibrosis in nonalcoholic steatohepatitis // Hepatology. 2001. Vol. 34. P. 738–744.

17. Mason A.L., Lau J.Y., Hoang N. et al. Association of diabetes mellitus and chronic hepatitis C virus infection // Hepatology. 1999. Vol. 29. P. 328–333.

18. Mehta S.H., Brancati F.L., Sulkowski M.S. et al. Prevalence of type 2 diabetes mellitus among persons with hepatitis C virus infection in the United States // Ann. Intern. Med. 2000. Vol. 133. P. 592–599.

19. Reddy K.R., Govindarajan S., Marcellin P. et al. Hepatic steatosis in chronic hepatitis C: baseline host and viral characteristics and influence on response to therapy with peginterferon alpha-2a plus ribavirin // J. Viral. Hepat. 2008. Vol. 15. № 2. P. 129–136.

20. Hui J.M., Sud A., Farrell G.C. et al. Insulin resistance is associated with chronic hepatitis C virus infection and fibrosis progression // Gastroenterology. 2003. Vol. 125. P. 1695–1704.

21. Bach N., Thung S.N., Schaffner F. The histological features of chronic hepatitis C and autoimmune chronic hepatitis: a comparative analysis // Hepatology. 1992. – Vol.15. № 4. P. 572–577.

22. Zaitoun A.M., Al Mardini H., Awad S. et al. Quantitative assessment of fibrosis and steatosis in liver biopsies from patients with chronic hepatitis C // J. Clin. Pathol. 2001. Vol. 54. P. 461–465.

23. Lonardo A., Adinolfi L.E., Loria P. et al. Steatosis and hepatitis C virus: mechanisms and significance for hepatic and extrahepatic disease // Gastroenterology. 2004. Vol. 126. P. 586–597.

24. Rubbia-Brandt L., Quadri R., Abid K. et al. Hepatocyte steatosis is a cytopathic effect of hepatitis C virus genotype 3 // J. Hepatol. 2000. Vol. 33. P. 106–115.

25. Westin J., Nordlinder H., Lagging M. et al. Steatosis accelerates fibrosis development over time in hepatitis C virus genotype 3 infected patients // J. Hepatol. 2002. Vol. 37. P. 837–842.

26. D’Souza R., Sabin C.A., Foster G.R. Insulin resistance plays a significant role in liver fibrosis in chronic hepatitis C and in the response to antiviral therapy // Am. Gastroenterol. 2005. Vol. 100. P. 1509–1515.

27. Байжанова Ж.Ж., Игнатова Т.М., Некрасова Т.П. Метаболический синдром у больных хроническим гепатитом С // Клиническая гепатология. 2010. Т. 6. № 1. С. 17–23.

28. Nair S., Diehl A.M., Wistman M. et al. Metformin in the treatment of non-alcoholic steatohepatitis: a pilot open label trial // Aliment. Pharmacol. Ther. 2004. Vol. 20. P. 23–28.

29. Uygun A., Kadayifci A., Isik A.T. et al. Metformin in the treatment of patients with non-alcoholic steatohepatitis // Aliment. Pharmacol. Ther. 2004. Vol. 19. P. 537–544.

Поражение печени при хронической сердечной недостаточности (ХСН) у пациентов с нарушениями углеводного обмена (НУО) развивается в достаточно большом числе случаев. Показатели ремоделирования сердца и структурно-функциональные изменения печени при этом тесно взаимосвязаны и взаимообусловлены, а тяжелое поражение печени ассоциируется с плохим прогнозом при ХСН [1]. При этом механизмы формирования структурных и функциональных нарушений печени при ХСН ишемического генеза при ее сочетании с НУО имеют определенные особенности, опосредуемые присутствием как ХСН, так и неалкогольной жировой болезни печени (НАЖБП). НАЖБП наиболее распространена прежде всего в популяции пациентов с мета- болическим синдромом (МС) и сахарным диабетом (СД) 2-го типа [2]. В основе формирования поражения печени у пациентов с ХСН ишемического генеза лежат прежде всего гемодинамические механизмы, что сопровождается повышением механического давления в печеночных синусоидах и желчных канальцах, повышением уровня γ-глутамилтранспептидазы (ГГТП) и щелочной фосфатазы (ЩФ) в сыворотке крови даже при начальных проявлениях сердечной недостаточности, а выраженность холестаза коррелирует с классом ХСН [3]. По данным исследования CHARM (2009) [4], повышенный уровень билирубина был наиболее важным предиктором госпитализаций по поводу декомпенсации ХСН и кардиоваскулярной смертности. Венозный застой, ишемия за счет снижения сердечного выброса, артериальная гипоксемия приводят к формированию гипоксии печеночной ткани и ее ишемическому повреждению. Клиническими форма- ми поражения печени при ХСН ишемического генеза являются: застойная гепатопатия, ишемический гепатит, кардиальный фиброз и цирроз печени [5].

Поэтому для оценки особенностей гепатокардиальных взаимоотношений у пациентов с ХСН и НАЖБП в рамках МС или СД в клинике внутренних болезней Волгоградского государственного медицинского университета было проведено проспективное исследование в параллельных группах, в которое были включены 410 па- циентов в возрасте от 45 до 65 лет. Все больные проходили стационарный этап реабилитации после перенесенного инфаркта миокарда (ИМ).

В зависимости от наличия МС или СД пациенты были рандомизированы в группы. 1-я группа (n=50) была представлена пациентами с ХСН I–III функционального класса (ФК) по классификации ОССН (2002) на 22–30-е сут после перенесенного ИМ с клинико-лабораторными проявлениями МС (ВНОК, 2009) без нарушений углеводного обмена (33 мужчины, 17 женщин, средний возраст – 56,4±3,5 года).

2-я группа (n=50) включала пациентов с ХСН и МС с нарушениями углеводного обмена (17 мужчин, 33 жен- щины, средний возраст – 57,4±3,6 года), из которых 32% пациентов имели нарушение гликемии натощак, 68% – нарушение толерантности к углеводам. 3-я группа включала 210 пациентов в возрасте от 45 до 65 лет (средний возраст – 60,8±4,8 года) с ХСН I–III ФК на 22–30-е сут после перенесенного ИМ и СД 2-го типа. На момент включения в исследование у пациентов имелась компенсация углеводного обмена, достигнутая с помощью диеты и пероральных сахароснижающих средств в соответствии с клиническими рекомендациями Российской ассоциации эндокринологов (2011). 4-я группа (n=100) была представлена пациентами в возрасте от 45 до 65 лет (средний возраст – 58,6±4,2 года) с ХСН I–III ФК на 22–30-е сут после перенесенного ИМ без клинико-лабораторных проявлений МС или СД 2-го типа (группа контроля).

Все пациенты получали базисную терапию сердечной недостаточности (бисопролол, периндоприл, ацетилсалициловая кислота, клопидогрел, симвастатин, диуретики (фуросемид или индапамид), спиронолактон, при необходимости – нитраты) и базисную сахароснижающую терапию (метформин и/или глибенкламид). Средние дозы базисных препаратов, применяемых для лечения ХСН и СД 2-го типа, статистически достоверно не различались между группами.

Оценка структурного состояния печени проводилась на ультразвуковом сканере My Lab-90 (Esaote, Италия). Изучение функционального состояния печени включало определение активности аланиновой (АЛТ) и аспарагиновой (АСТ) аминотрансфераз, ЩФ и ГГТП, общего белка и альбумина, общего билирубина, тимоловой пробы и протромбинового индекса в сыворотке крови по общепринятым методикам на биохимическом анализаторе Liasys-2 (AMS, Италия). Рассчитывали индекс стеатоза печени по Lee Jeong-Hoon et al. (2010) по формуле:

ИС = 8 × (AЛТ/AСT) + ИМТ (+2 у женщин; +2 при наличии СД),
где ALT – показатель активности АЛТ в Е/л, AST – показатель активности АСТ в Е/л, ИМТ – индекс массы тела (кг/ м 2 ).

Изучение состояния углеводного и липидного обмена, оценка ИР проводились с помощью общепринятых методик.

Статистическая обработка результатов исследования осуществлялась при помощи пакета прикладных программ для обработки медицинской и биологической информации Statistica 7.0 (StatSoft, Inc., США) с привлечением встроенных функций программы MC Excel и программы Statistica 7.0 (StatSoft,Inc. При поиске патогенетических особенностей ХСН при разной степени выраженности нарушения углеводного обмена в целях удобства анализа снижение размерности фазового пространства до фазовой плоскости использовали с привлечением либо аппарата пошагового линейного дискриминантного анализа, либо канонической корреляции.

Программа и протокол исследования рассмотрены и одобрены региональным этическим комитетом (протокол № 154-212 от 12 марта 2011 г.).

Примечание: SDNN (мс) – стандартное отклонение величин интервалов RR за весь рассматриваемый период;
IC (%) – индекс централизации регуляторных систем;
HF, LF, VLF (%) – соответственно мощность спектра высокочастотного, низкочастотного и очень низкочастотного компонента
вариабельности в % от суммарной мощности колебаний

Рис. 2. Относительный вклад групп показателей, отражающих состояние синдрома кардиальной дисрегуляции и нарушения функционального состояния печени у пациентов исследуемых групп, в первый набор функций

Анализ полученных в ходе исследования данных свидетельствуют о том, что повышение активности СНС в группе пациентов с ХСН и МС с НУО и ХСН и СД 2-го типа, опосредованное как наличием ХСН, так и присутствием МС, сопровождается нарастанием индекса стеатоза печени и повышением уровня ГГТП. С другой стороны, по данным L. Puthtmana et al. (2001) [12], НАЖБП может способствовать дальнейшему прогрессированию автономной дисфункции, что приводит к формированию факторов дополнительного кардиоваскулярного риска у пациентов с ХСН и НУО, а также может усугублять структурно-функциональные нарушения co стороны сердца. В ходе исследования было показано: показатель индекса стеатоза печени, а также частота встречаемости гиперферментемии ГГТП, АСТ и АЛТ в группах больных с ХСН и МС, СД 2-го типа оказались взаимосвязанными с различными типами ремоделирования сердца, что может говорить о существовании гепатокардиального континуума.

Безусловно, основой профилактики ремоделирования и развития фиброза сердца и печени у пациентов с ХСН является использование препаратов, влияющих на активность ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС). [13], что связано с существенной ролью внутриорганной РААС в регуляции роста, пролиферации, апоптоза клеток, образования активных форм кислорода, воспаления и фиброгенеза. Однако присутствие НАЖБП у пациентов с ХСН и особенности формирования гепатокардиальных взаимоотношений диктуют необходимость использования дополнительной гепатопротекторной терапии у этой категории пациентов. Интерес представляют экспериментальные данные, свидетельствующие о гепатопротекторных свойствах таурина в лечении НАЖБП. зхРезультаты экспериментального исследования Gentile et al. (2011) говорят о возможности таурина снижать выраженность стресса эндоплазматического ретикулума, окислительного стресса, подавлять активность каспазы-3 и апоптоз гепатоцитов, проявления хронического системного воспаления в гепатоцитах.

Кроме того, таурин подавлял аккумуляцию ТГ в гепатоцитах, что позволяет рассматривать его как перспективный препарат для профилактики и лечения НАЖБП [14]. На модели НАСГ у крыс было показано, что при диете, обогащенной жирами, таурин существенно уменьшает вес печени, активность трансаминаз в сыворотке, уровень ТГ и глюкозы, окислительный стресс, количество экспрессируемой mRNA фактора некроза опухоли α, трансформирующего ростового фактора β и проколлагена 1; значительно увеличивает экспрессию адипонектина по сравнению с таковой в опытной группе.

Исходно повышение активности АСТ и АЛТ выше нормальных значений (но не более 3-кратного превышения верхней границы нормы) отмечалось в 20% случаев во 2-й группе и в 23,3% – в 1-й группе. Через 16 нед. приема таурина в составе комбинированной терапии СД 2-го типа и ХСН и ни у одного пациента во 2-й группе не регистрировалась гиперферментемия, тогда как в 1-й группе в 10% случаев сохранилось повышение уровня активности АСТ. Различие между группами статистически значимо. Кроме того, отмечено достоверное снижение активности АСТ и АЛТ во 2-й группе пациентов, дополнительно принимающих таурин ( Δ, % = -39,06 и -26,93 соответственно vs Δ , % = - 4,1 и -0,98 в 1-й группе).



Рис. 3. Эффект таурина на стеатоз у крыс, индуцированный высококрахмалистой (STD) или высокосахарозной диетой (HSD).
Гистологическая картина печени. Окраска гематоксилином и эозином (Н&Е) и трихромом.
Длительность исследования и включение таурина (Т) в диету – 4 нед. [14]
* - р

Выявлено снижение активности как ЩФ, так и ГГТП у пациентов, получающих комбинированную терапию с включением таурина. Активность ЩФ снизилась на 22,7% во 2-й vs 0,34% в 1-й группе (р Таблица 1.
Динамика показателей функционального состояния печени у больных ХСН и СД 2-го типа при приеме Дибикора в составе комбинированной терапии

Установленное в ходе исследования положительное влияние таурина на функциональные показатели, характеризующие синдром цитолиза и холестаза, по-видимому, обусловлено доказанными антиоксидантными и противовоспалительными свойствами таурина [18].

Нами проводилась оценка индекса стеатоза печени (FLI) [19] и фиброза печени (NFS) [20], рекомендованного EASL – ALEN для неинвазивной диагностики тяжести поражения печени (2015) в различных клинических ситуациях [21].

FLI = (e 0,953*loge (ТГ) + 0,139*ИМТ + 0,718*loge (ГГТП) + 0,053*ОТ – 15,745) / (1 + e 0,953*loge (ТГ) + 0,139*ИМТ + 0,718*loge (ГГТП) + 0,053*ОТ – 15,745 ) * 100 и NAFLD Fibrosis Score (NFS) = (-1,675 + 0,037 x воз- раст (года) + 0,094 x ИМТ (кг/м 2 ) + 1,13 x НТГ/СД (да = 1, нет = 0) + 0,99 x АСТ/AЛТ отношение – 0,013 x число тромбоцитов (x10 9 /л) – 0,66 x альбумин г/дл).

Полученные результаты свидетельствуют о том, что назначение таурина в составе комбинированной терапии пациентам с ХСН и СД 2-го типа с НАЖБП сопровождалось достоверным снижением индекса стеатоза печени на Δ, % = -12,4% vs Δ,% = 0,68% в контрольной группе. Различия между группами достигли статистической значимости. Результаты согласуются с данными экспериментального исследования C.L. Gentile et al. (2011), которые показали высокий терапевтический потенциал таурина при неалкогольном стеатозе печени [14] (рис. 3).

Таким образом, применение таурина в клинике и эксперименте свидетельствуют о его значимых органо-гепатопротекторных эффектах и может быть использовано для коррекции метаболических нарушений и усиления липидоснижающего действия статинов при НАЖБП.

Литература

В статье представлен анализ современных данных литературы, посвященных клиническим аспектам диагностики и лечения неалкогольной жировой болезни печени (НАЖБП) у пациентов с сахарным диабетом типа 2. Приводятся данные об эффективности метаболической терапии НАЖБП с использованием таурина. Антиоксидантное, метаболическое и гепатопротективное действие препарата нашло подтверждение в целом ряде клинических и экспериментальных исследований.

Ключевые слова: неалкогольная жировая болезнь печени, сахарный диабет типа 2, таурин

В течение двух последних десятилетий распространенность неалкогольной жировой болезни печени (НАЖБП) непрерывно растет. В настоящее время НАЖБП является одной из основных причин хронического синдрома цитолиза и самым распространенным заболеванием печени во всем мире. Согласно прогнозам экспертов, к 2020 г. НАЖБП станет основной причиной трансплантации печени во всем мире [1].

В США и западных странах от этого заболевания страдает около 20% населения, в восточных странах НАЖБП поражает от 12 до 24% общей популяции [2]. Согласно результатам наблюдательного исследования DIREG (2007), в России около 27% обратившихся пациентов имели жировую дегенерацию печени [3].

Поскольку механизмы развития НАЖБП патогенетически тесно связаны с нарушениями углеводного и жирового метаболизма, распространенность заболевания у пациентов с подобными нарушениями существенно отличается от таковой в общей популяции. Так, у людей с ожирением частота выявления НАЖБП достигает 90% [4], у пациентов с сахарным диабетом типа 2 (СД2) – 70% [5].

Дополнительными факторами, увеличивающими риск развития жировой дегенерации печени, являются пожилой и старческий возраст, мужской пол, этническая принадлежность к латиноамериканской расе, гипертриглицеридемия, прием ряда лекарственных препаратов (глюкокортикоидов, нестероидных противовоспалительных средств, синтетических эстрогенов, тетрациклинов и др.), синдром мальабсорбции, липодистрофии и др.

Тем не менее реальная распространенность НАЖБП не может быть оценена в связи с отсутствием точных неинвазивных методов диагностики [6].

Сахарный диабет типа 2 и неалкогольная жировая болезнь печени

Как было указано, у пациентов с СД2 более высокий риск развития НАЖБП, неалкогольного стеатогепатита и фиброза/цирроза печени, чем у пациентов без нарушений углеводного обмена [7].

Более того, есть и обратная связь: в исследовании 2016 г. подтвержденный диагноз НАЖБП был ассоциирован с достоверным увеличением вероятности развития СД2 (р Cмертность у пациентов с НАЖБП и СД в 3 раза превышает таковую у лиц с НАЖБП без диабета [10].

Интересно, что у пациентов с СД2 есть взаимосвязь между показателями гликемии и активностью стеатогепатита. Согласно результатам японского исследования 2014 г., ухудшение гликемического контроля напрямую коррелировало с выраженностью фиброза печени [11].

Cуществует немало подтверждений тому, что НАЖБП вне зависимости от наличия СД2 и/или метаболического синдрома является независимым фактором риска развития сердечно-сосудистых заболеваний [12, 13]. По всей видимости, эта взаимосвязь обусловлена увеличением продукции про-атерогенных медиаторов (С-реактивного белка, фибриногена и ингибитора активатора плазминогена 1) в патологически измененной ткани печени [13].

Так, в исследовании, продлившемся 6,5 года и включавшем около 2000 пациентов, НАЖБП приводила к двукратному увеличению риска сердечно-сосудистых событий независимо от наличия других факторов риска [13].

Согласно данным Ekstedt и соавт., риск смерти у лиц с НАЖБП за 14-летний период наблюдения в 2 раза превышает таковой в общей популяции [14].
Таким образом, НАЖБП тесно связана с СД2, отягощает течение последнего и существенно увеличивает сердечнососудистые риски у данной категории пациентов.

Этиология и патогенез

НАЖБП является хроническим, непрерывно прогрессирующим заболеванием и включает целый спектр состояний, связанных с жировой дегенерацией печени: от стеатоза до стеатогепатита и цирроза [15].

Основной гипотезой развития НАЖБП в течение многих лет является теория двух ударов. Первый удар: инсулинорезистентность, синтез избыточного количества триглицеридов в печени, избыточное образование и повышенное окисление свободных жирных кислот и, как следствие, развитие стеатоза печени [16]. Второй удар: усиление перекисного окисления липидов, активация окислительного стресса с накоплением активных форм кислорода и повышение продукции провоспалительных цитокинов [17].

Патогенетически развитие НАЖБП тесно связано с метаболическим синдромом и СД2. Одним из ключевых нарушений в обоих случаях является инсулинорезистентность, которая в свою очередь приводит к нарушению печеночной продукции глюкозы и обмена липидов в печени [18] (см. рисунок).

Патогенетические механизмы развития неалкогольной жировой болезни печени [4]
ЖК – жирные кислоты, СЖК – свободные жирные кислоты, ЛПОНП – липопротеины очень низкой плотности, ТГ – триглицериды.

Следует отметить, что повышение уровня глюкозы обеспечивает дополнительный субстрат для синтеза триглицеридов в печени. Этому также способствует нарушение образования липопротеинов очень низкой плотности, сопровождающее состояние инсулинорезистентности. Есть также сведения, что важную роль в патогенезе НАЖБП играет нарушение микробного сообщества в толстой кишке.

НАЖБП характеризуется повреждением гепатоцитов, воспалением и фиброзом печеночной ткани, которые закономерно ведут к циррозу, печеночной недостаточности и развитию гепатоцеллюлярной карциномы [19].

Скрининг

В настоящее время проведение скрининговых обследований, направленных на выявление НАЖБП у пациентов с СД2, признано нецелесообразным. Обследование инициируют только при повышении печеночных трансаминаз или других признаков заболевания печени [22].

Для выявления кандидатов на биопсию печени среди лиц с ожирением существует несколько общепринятых шкал, одной из них является шкала HAIR (акроним Hypertension, ALT и Insulin Resistance).

Данный счетный инструмент используется у лиц с индексом массы тела (ИМТ)≥35 кг/м 2 , при этом оцениваются следующие параметры:
1) гипертония - 1 балл;
2) АЛТ>40 ммоль/л - 1 балл;
3) индекс инсулинорезистентности >5,0 - 1 балл.

Наличие 2 признаков указывает на 80-процентную вероятность НАЖБП, выявление 3 признаков подтверждает диагноз НАЖБП [23].

Шкала BAAT используется для определения необходимости биопсии печени у лиц с отклонениями в лабораторных показателях печеночной функции.

Исследуемые параметры:
1) ИМТ≥28 кг/м 2 - 1 балл;
2) возраст ≥50 лет - 1 балл;
3) уровень AЛТ≥2 норм - 1 балл;
4) содержание триглицеридов ≥1,7 ммоль/л (150 мг/дл) -1 балл.
Оценка 0-1 позволяет с высокой степенью достоверности исключить септальный фиброз или цирроз печени [24].

Индекс стеатоза печени (FLI - fatty liver index) был разработан G. Bedogni и соавт. [28].
FLI рассчитывается по формуле:

FLI = (е0,953 х loge (триглицериды) + 0,139 х (ИМТ) + 0,718 х loge (ГГТП) + 0,053 х (окружность талии) - 15,745)/
(1 + е0,953 х loge (триглицериды) + 0,139 х (ИМТ) + 0,718 х loge (ГГТП) + 0,053 х (окружность талии) - 15,745) х 100,

где ИМТ - индекс массы тела, ГГТП - гамма-глютамилтран-спептидаза.
Результат от 30 до 60 указывает на высокую вероятность наличия НАЖБП. Индекс стеатоза является точным инструментом оценки риска НАЖБП у пациентов с нарушениями углеводного обмена, что подтверждают результаты недавних исследований [26].

Шкала оценки фиброза при неалкогольной жировой болезни печени (NAFLD fibrosis score)

Показатель рассчитывается по формуле:

-1,675 + 0,037 - возраст (годы) + 0,094 - ИМТ (кг/м 2 ) + 1,13 х гипергликемия натощак (или СД)* + 0,99 х АСТ/АЛТ - 0,013 х количество тромбоцитов (х10 9 /л) - 0,66 х альбумин (г/дл),

где ИМТ - индекс массы тела, АСТ - аспартатаминотрансфераза, АЛТ - аланинаминотрансфераза.
* При наличии одного из вариантов нарушения углеводного обмена индекс равен 1, в противном случае – 0.

Значение индекса фиброза 1,455 и ниже позволяет исключить наличие выраженного фиброза печени, показатель >0,676 свидетельствует в пользу F3 стадии фиброза [27].

Клиническая картина

Чаще всего НАЖБП протекает бессимптомно, однако у части пациентов могут отмечаться общая слабость, повышенная утомляемость, боль или ощущение тяжести в правом подреберье. Признаки портальной гипертензии возникают только на стадии цирроза.

Диагностика

НАЖБП - это, как правило, диагноз-исключение. В первую очередь при диагностике НАЖБП необходимо исключить пациентов с избыточным потреблением алкоголя.

Лабораторное исследование
Развитие НАЖБП сопровождается увеличением содержания печеночных ферментов [20], активность которых тесно связана с плазменными уровнями ингибитора активатора плазминогена 1 [21]. Наиболее характерным лабораторным проявлением неалкогольного стеатогепатита является умеренное повышение (не более 4 раз от верхней границы референсного интервала) АЛТ и/или АСТ.
Однако уровни трансаминаз не позволяют определить стадию и степень активности заболевания. Их использование ограничено рутинной диагностикой жировой дегенерации печени [28].

При прогрессировании болезни отмечаются лабораторные признаки, характерные для цирроза печени: гипоальбуминемия, гипербилирубинемия, тромбоцитопения. Развитие НАЖБП сопровождается также повышением уровня триглицеридов и снижением уровня холестерина липопротеинов высокой плотности.

Состояние инсулинорезистентности подтверждают определением глюкозы и инсулина натощак с последующим расчетом индекса инсулинорезистентности (Homeostasis model assessment: insulin resistance - HOMA IR).

Ультразвуковое исследование
Ультразвуковое исследование (УЗИ) органов брюшной полости - самый простой и наиболее часто используемый метод диагностики НАЖБП в реальной клинической практике. У этого метода целый ряд преимуществ: низкая стоимость, высокая доступность, отсутствие лучевой нагрузки.

Ультразвуковыми признаками НАЖБП являются гепато-спленомегалия, гиперэхогенность паренхимы печени, нечеткость сосудистого рисунка и косвенные признаки формирования портальной гипертензии.

Тем не менее у УЗИ есть ряд ограничений: 1) с его помощью невозможно определить стадию НАЖБП; 2) точность обследования зависит от квалификации врача УЗ-диагностики; 3) у лиц с выраженным ожирением визуализация органов может быть затруднена [29].

В настоящее время получила широкое распространение модификация метода: ультразвуковая эластография печени. Однако и ее применение у людей с ожирением ограничено.

Компьютерная томография печени
При проведении компьютерной томографии на наличие НАЖБП указывают следующие признаки:

  • снижение рентгенологической плотности печени на 3-5 HU;
  • снижение рентгенологической плотности печени относительно плотности селезенки;
  • повышение плотности внутрипеченочных сосудов по сравнению с плотностью печеночной ткани.

В число показаний к биопсии печени входят: 1) признаки фиброза печени по данным эластометрии; 2) отсутствие положительной динамики печеночных проб, несмотря на успешное снижение массы тела у лиц с ожирением; 3) немотивированная слабость у пациентов с признаками жирового гепатоза [28].

Лечение

Модификация образа жизни
Основным методом лечения и профилактики НАЖБП является достижение и поддержание нормальной массы тела.
Наиболее эффективной и безопасной терапевтической опцией в этом случае является модификация образа жизни: соблюдение диеты с ограничением животных жиров и легкоусвояемых углеводов в сочетании с увеличением физической активности.
Заслуживает внимания тот факт, что лицам с НАЖБП или высоким риском ее развития следует уменьшить или вообще избегать употребления алкоголя [33].

Показателем эффективности терапии является снижение веса на 7–10% от исходного. Безопасным считается снижение массы тела на У пациентов с НАЖБП снижение массы тела ассоциировано с улучшением сывороточных уровней инсулина, показателей функции печени и качества жизни [32].

Медикаментозная терапия
В основном медикаментозная терапия НАЖБП направлена на коррекцию метаболических нарушений, уменьшение выраженности окислительного стресса и хронического воспаления.

Для лечения жировой дегенерации печени в различное время предлагалось использовать: 1) омега-3, 6, 9 полиненасыщенные жирные кислоты; 2) статины; 3) различные анти-оксиданты (витамин Е); 4) инсулиносенситайзеры (метформин и тиазолидиндионы); 5) препараты урсодезоксихолевой кислоты; 6) гепатопротекторы; 7) фитотерапию (препараты на основе расторопши); 8) глицирризиновую кислоту.

Таурин в терапии неалкогольной жировой болезни печени
Таурин (2-аминоэтансульфоновая кислота) был открыт в 1827 г. в качестве составляющей бычьей желчи. Это соединение обнаруживается во всех жизненно важных органах человека: мозге, сердце, почках и т.д. Недостаток таурина в свою очередь ассоциирован с развитием различных патологических процессов.

Таурин поступает с пищей и синтезируется в печени из метионина и цистеина [37]. В растительном мире таурин практически не встречается, исключение составляют красные водоросли.

Восполнить дефицит таурина за счет изменения характера питания практически невозможно. Все способы синтеза таурина из цистеина требуют участия коферментной формы витамина В6 [38].

Таурин обладает целым рядом эффектов, потенциально способных приводить к улучшению структурного и функционального состояния печени у пациентов с НАЖБП. Во-первых, 2-аминоэтансульфоновая кислота обладает способностью уменьшать интенсивность окислительного стресса, перехватывая свободные радикалы (в том числе уменьшать перекисное окисление липидов) [34, 35].

Во-вторых, внутриклеточный таурин вступает во взаимодействие с фосфолипидами клеточных мембран, изменяя их проницаемость. Иначе говоря, препарат способен улучшать фосфолипидный состав мембран печени [36].

В-третьих, таурин обладает гиполипидемическим действием, которое, по крайней мере отчасти, обусловлено усилением биотрансформации холестерина в желчные кислоты. Повышение образования желчных кислот в свою очередь ускоряет выведение холестерина из организма [37].

В-четверых, таурин препятствует развитию фиброза печени посредством подавления активации звездчатых клеток, продуцирующих коллаген, а также препятствуя его накоплению путем снижения уровней тканевого ингибитора метал-лопротеиназ-1 и коллагена IV типа [38].
Кроме всего перечисленного, препарат обладает дезинтоксикационным и сахароснижающим действием [41].

Гепатопротективное действие таурина было подтверждено в целом ряде экспериментальных и клинических исследований.
В клеточной модели таурин статистически значимо уменьшал накопление триглицеридов и апоптотические процессы в гепатоцитах при инкубировании с пальмитатом. Кроме того, на фоне терапии препаратом уменьшался стресс эндоплазматического ретикулума, снижались интенсивность перекисного окисления липидов и образование активных форм кислорода в условиях липотоксичности [49].
В мышиных моделях препарат оказывал мощное защитное действие при острых и хронических повреждениях печени, вызванных различными токсическими агентами (доксорубицином, ацетаминофеном) [43, 44].

У крыс с циррозом печени, индуцированным тиоацетамидом, таурин оказывал аналогичный эффект [45]. В составе комплексной антиоксидантной терапии препарат оказался эффективным и при поражениях печени, вызванных тетрахлорметаном [46, 47].

Любопытно, что у грызунов таурин уменьшал выраженность дегенеративных изменений печени, вызванных приемом этанола. По всей видимости этот эффект также был обусловлен влиянием на окислительный стресс, снижением выработки воспалительных и фиброгенных медиаторов [48].

Широко известно, что включение таурина в схему лечения пациентов с СД2 оказывает благотворное влияние на показатели основного метаболизма. В частности, согласно данным Т.И. Северинова и соавт., добавление таурина к базисной терапии больных с СД2 уже спустя 3 мес после начала лечения приводило к статистически значимому улучшению параметров углеводного, липидного и пуринового обмена [41].

М.Е. Стаценко и соавт. доказали наличие гепатопротективного действия препарата в когорте пациентов с хронической сердечной недостаточностью и СД2. У пациентов, получавших таурин спустя 16 нед наблюдения, отмечался ряд достоверных изменений показателей функционального состояния печени (см. таблицу).

Таблица.
Динамика показателей функционального состояния печени у больных с хронической сердечной недостаточностью и сахарным диабетом типа 2 при приеме таурина в составе комбинированной терапии [43]

Показатель Базисная терапия, Δ, % Базисная терапия + таурин Δ, % р
Индекс стеатоза, усл. ед -3,2 -23,57
Индекс фиброза, усл. ед. 1,56 - 29,51
АЛТ, ед/л -6,6 -42,98
ACT, ед/л -7,2 -28, 43
Активность щелочной фосфатазы, ед/л -3,57 -27,6
Активность ГГТП, ед/л -10,8 -46,4
Примечание. АЛТ – аланинаминотрансфераза, АСТ – аспартатаминотрансфераза, ГГТП – гамма-глютамилтранспептидаза.

Было высказано предположение, что гепатопротективное действие таурина отчасти может быть обусловлено уменьшением тяжести хронической сердечной недостаточности и улучшением центральной гемодинамики [42].

Улучшение параметров основного обмена в сочетании с гепатопротективным действием указывают на целесообразность включения таурина в схему терапии НАЖБП при СД2 у коморбидных больных. Высокий профиль безопасности препарата открывает широкие перспективы его использования в качестве метаболической терапии при сочетанной патологии.

Сведения об авторах:

Литература

Рассмотрены факторы риска развития неалкогольной жировой болезни печени, первичная и фторичная формы заболевания, подходы к диагностике стеатоза и фиброза печени, общие принципы лечения пациентов, включая диетотерапию, воздействие на метаболический сндром

Factors of non-alcoholis fatty disease of liver development risk have been analyzed, as well as primary and secondary forms of disease, approaches to diagnostic of steatosis hepatis and fibrosis, general principles of treatment including diet therapy, metabolic syndrome effect, gastroprotectors application.

Если не вмешиваться в течение болезни, то в 12–14% НАЖБП трансформируется в стеатогепатит, в 5–10% случаев — в фиброз, в 0–5% фиброз переходит в цирроз печени; в 13% случаев стеатогепатит сразу трансформируется в цирроз печени [2].

Эти данные позволяют понять, почему эта проблема на сегодняшний день вызывает всеобщий интерес, если при этом будут ясны этиология и патогенез, то будет понятно, как наиболее эффективно лечить эту часто встречаемую патологию. Уже сейчас понятно, что у части больных это может оказаться болезнью, а у части — симптомом или синдромом.

Признанными факторами риска развития НАЖБП являются:

  • ожирение;
  • сахарный диабет 2-го типа;
  • голодание (резкое снижение веса > 1,5 кг/неделю);
  • парентеральное питание;
  • наличие илеоцекального анастомоза;
  • избыточный бактериальный рост в кишечнике;
  • многие лекарственные препараты (кортикостероиды, антиаритмические препараты, противоопухолевые, нестероидные противовоспалительные препараты, синтетические эстрогены, некоторые антибиотики и многие другие) [3–5].

Перечисленные факторы риска НАЖБП показывают, что значительная часть их является компонентами метаболического синдрома (МС), который представляет собой комплекс взаимосвязанных факторов (гиперинсулинемия с инсулинорезистентностью — сахарный диабет 2-го типа (СД 2-го типа), висцеральное ожирение, атерогенная дислипидемия, артериальная гипертензия, микроальбуминурия, гиперкоагуляция, гиперурикемия, подагра, НАЖБП). МС составляет основу патогенеза многих сердечно-сосудистых заболеваний и указывает на тесную связь их с НАЖБП. Таким образом, круг заболеваний, который формирует НАЖБП, заметно расширяется и включает не только стеатогепатит, фиброз, цирроз печени, но и артериальную гипертонию, ишемическую болезнь сердца, инфаркт миокарда и сердечную недостаточность. По крайней мере, если прямые связи этих состояний требуют дальнейшего изучения доказательной базы, их взаимное влияние несомненно [6].

Эпидемиологически различают: первичную (метаболическую) и вторичную НАЖБП. К первичной форме относят большинство состояний, развивающихся при различных метаболических расстройствах (они перечислены выше). К вторичной форме НАЖБП относят состояния, которые формируются: алиментарными нарушениями (переедание, голодание, парентеральное питание, трофологическая недостаточность — квашиоркор); лекарственными воздействиями и взаимоотношениями, которые реализуются на уровне печеночного метаболизма; гепатотропными ядами; синдромом избыточного бактериального роста кишечника; заболеваниями тонкой кишки, сопровождаемыми синдромом нарушенного пищеварения; резекцией тонкой кишки, тонкотолстокишечным свищом, функциональной недостаточностью поджелудочной железы; болезнями печени, в т. ч. и генетически детерминированными, острой жировой болезнью беременных и др. [7–9].

Если врач (исследователь) располагает морфологическим материалом (биопсия печени), то морфологически различают три степени стеатоза:

  • 1-я степень — жировая инфильтрация < 33% гепатоцитов в поле зрения;
  • 2-я степень — жировая инфильтрация 33–66% гепатоцитов в поле зрения;
  • 3-я степень — жировая инфильтрация > 66% гепатоцитов в поле зрения.

Приведя морфологическую классификацию, мы должны констатировать, что эти данные носят условный характер, так как процесс никогда не носит равномерно-диффузного характера, и в каждый конкретный момент мы рассматриваем ограниченный фрагмент ткани, и уверенности в том, что в другом биоптате мы получим то же самое, нет, и, наконец, 3-я степень жировой инфильтрации печени должна была бы сопровождаться функциональной печеночной недостаточностью (хотя бы по каким-либо компонентам: синтетическая функция, дезинтоксикационная функция, билиарная состоятельность и др.), что практически не свойственно НАЖБП.

первый — развитие жировой дистрофии;
второй — стеатогепатит.

Диагностика НАЖБП и состояний ее прогрессирования (стеатоз печени, стеатогепатит, фиброз, цирроз)

Жировая дистрофия печени — формально морфологическое понятие, и, казалось бы, диагностика должна была бы сводиться к биопсии печени. Однако такого решения международными гастроэнтерологическими ассоциациями не принято и вопрос обсуждается. Это связано с тем, что жировая дистрофия — понятие динамическое (она может активизироваться или подвергаться обратному развитию, может носить как относительно диффузный, так и очаговый характер). Биоптат всегда представлен ограниченным участком, и трактовка данных всегда достаточно условна. Если признать биопсию как обязательный диагностический критерий, то ее нужно проводить достаточно часто; сама биопсия чревата осложнениями, а метод исследования не должен быть опаснее самой болезни. Отсутствие решения о биопсии не является отрицательным фактором, тем более что на сегодняшний день стеатоз печени это понятие клинико-морфологическое с наличием многих факторов, участвующих в патогенезе.

Из представленных выше данных видно, что диагностика может начаться на разных стадиях болезни: стеатоз → стеатогепатит → фиброз → цирроз, и в диагностический алгоритм должны входить методы, определяющие не только жировую дистрофию, но и стадию ее.

Рис. Ультразвуковая картина стеатоза

Более ранние модели ультразвуковых аппаратов оценивали денситометрические показатели (по динамике которых можно было судить о динамике и степени стеатоза). В настоящее время денситометрические показатели получают с помощью компьютерной томографии печени. Рассматривая патогенез НАЖБП, оценивают общий осмотр, антропометрические показатели (определение массы тела и окружности талии — ОТ). Так как МС занимает значительное место в формировании стеатоза, то в диагностике необходимо оценивать: абдоминальное ожирение — ОТ > 102 см у мужчин, > 88 см у женщин; триглицериды > 150 мг/дл; липопротеины высокой плотности (ЛПВП): < 40 мг/дл у мужчин и < 50 мл/дл у женщин; артериальное давление (АД) >130/85 мм рт. ст; индекс массы тела (ИМТ) > 25 кг/м 2 ; гликемия натощак > 110 мг/дл; гликемия через 2 часа после нагрузки глюкозой 110–126 мг/дл; СД 2-го типа, инсулинорезистентность.

Представленные выше данные рекомендуются ВОЗ и Американской ассоциацией клинических эндокринологов. Важным диагностическим аспектом является также установление фиброза и его степени. Несмотря на то, что фиброз также понятие морфологическое, его определяют по различным расчетным показателям. С нашей точки зрения дискриминантная счетная шкала Bonacini, определяющая индекс фиброза (ИФ), является удобным методом, соответствующим стадиям фиброза. Мы провели сравнительное изучение расчетного показателя ИФ с результатами биопсий. Эти показатели представлены в табл. 1 и 2.

Практическое значение ИФ:

1) ИФ, оцененный по дискриминантной счетной шкале, достоверно коррелируется со стадией фиброза печени по данным пункционной биопсии;
2) изучение ИФ позволяет с высокой степенью вероятности оценить стадию фиброза и использовать его для динамического наблюдения за интенсивностью фиброзообразования у больных с хроническим гепатитом, НАЖБП и другими печеночными диффузными заболеваниями, в том числе и для оценки эффективности проводимой терапии [13].

И наконец, если проводится пункционная биопсия печени, то она назначается, как правило, в случае дифференциальной диагностики опухолевых образований, в т. ч. и очаговой формы стеатоза. При этом в ткани печени этих больных выявляются:

  • жировая дистрофия печени (крупнокапельная, мелкокапельная, смешанная);
  • центролобулярная (реже портальная и перипортальная) воспалительная инфильтрация нейтрофилами, лимфоцитами, гистиоцитами;
  • фиброз (перигепатоцеллюлярный, перисинусоидальный и перивенулярный) различной степени выраженности.

Диагноз НАЖБП (стеатоз печени) формулируется на основании совокупности следующих симптомов и положений:

  • ожирение;
  • МС;
  • синдром мальабсорбции (как последствия наложения илеоеюнального анастомоза, билиарно-панкреатической стомы, расширенной резекции тонкой кишки);
  • длительное (более двух недель парентеральное питание).

Диагностика также предполагает исключение основных печеночных нозологических форм:

  • алкогольного поражения печени;
  • вирусного поражения (В, С, D, TTV);
  • болезни Вильсона–Коновалова (исследуется уровень цирулоплазмина крови);
  • болезни врожденной недостаточности альфа1-антитрипсина);
  • гемахроматоза;
  • аутоиммунного гепатита;
  • лекарственного гепатита (лекарственный анамнез и отмена возможного препарата, формирующего липопротеины промежуточной плотности (ЛППП)).

Таким образом, диагноз формируется с определения гепатомегалии, определения патогенетических факторов, способствующих стеатозу, и исключения других диффузных форм поражения печени.

Лечебные принципы

Так как основным фактором развития неалкогольного стеатоза печени является избыточная масса тела (МТ), то снижение МТ является основополагающим условием лечения больных НАЖБП, что достигается изменением образа жизни, включающем диетические мероприятия и физическую активность, в т. ч. и в случаях, когда необходимость в снижении МТ отсутствует [14]. Диета должна быть гипокалорийной — 25 мг/кг в сутки с ограничением жиров животного происхождения (30–90 г/день) и уменьшением углеводов (особенно быстро усваиваемых) — 150 мг/сутки. Жиры должны быть преимущественно полиненасыщенными, которые содержатся в рыбе, орехах; важно употреблять не менее 15 г клетчатки за счет фруктов и овощей, а также продукты, богатые витамином А.

Помимо диеты необходимо как минимум 30 минут ежедневных аэробных физических нагрузок (плавание, ходьба, гимнастический зал). Физическая активность сама по себе снижает инсулинорезистентность и улучшает качество жизни [15].

Вторым важным компонентом терапии является воздействие на метаболический синдром и инсулинорезистентность в частности. Из препаратов, ориентированных на ее коррекцию, наиболее изучен метформин [16, 17]. При этом показано, что лечение метформином приводит к улучшению лабораторных и морфологических показателей воспалительной активности в печении. При СД 2-го типа используются инсулиновые сенситайзеры, при этом метаанализ не показал преимуществ их влияния на инсулинорезистентность [18].

Третьим компонентом терапии является исключение использования гепатотоксических лекарственных средств и препаратов, вызывающих повреждение печени (основным морфологическим субстратом этого повреждения является стеатоз печени и стеатогепатит). В этом отношении важным является сбор лекарственного анамнеза и отказ от препарата (препаратов), повреждающих печень.

Так как синдром избыточного бактериального роста (СИБР) играет важную роль в формировании стеатоза печени, то его необходимо диагностировать и проводить коррекцию (препараты с антибактериальным действием — желательно не всасывающиеся; пробиотики; регуляторы моторики, печеночные протекторы), причем выбор терапии зависит от исходной патологии, формирующей СИБР.

Не совсем корректно на сегодняшний день решается вопрос об использовании печеночных протекторов. Есть работы, показывающие их малую эффективность, есть работы, которые показывают их высокую эффективность. Создается впечатление, что их использование не учитывает стадию НАЖБП. Если есть признаки стеатогепатита, фиброза, цирроза печени, то их использование представляется обоснованным. Хотелось бы представить аналитические данные, на основании которых и в зависимости от количества факторов, участвующих в патогенезе НАЖБП, можно выбрать гепатопротектор (табл. 3).

Из представленной таблицы видно (введены наиболее употребляемые протекторы, при желании ее можно расширить, введя другие протекторы), что препараты урсодезоксихолевой кислоты (Урсосан) действуют на максимальное количество патогенетических звеньев поражения печени.

Мы хотим представить результаты лечения Урсосаном больных НАЖБП. Изучено 30 больных (у 15 из них в основе лежало ожирение, у 15 — МС; женщин было 20, мужчин — 10; возраст от 30 до 65 лет (средний возраст 45 ± 6,0 лет).

Критериями отбора служили: повышение уровня АСТ — в 2–4 раза; АЛТ — в 2–3 раза; ИМТ > 31,1 кг/м 2 у мужчин и ИМТ > 32,3 кг/м 2 у женщин. Больные получали Урсосан в дозе 13–15 мг/кг веса в сутки; 15 больных в течение 2 месяцев, 15 больных продолжали прием препарата до 6 месяцев. Результаты лечения представлены в табл. 4–6.

Критерием исключения служили: вирусная природа болезни; сопутствующая патология в стадии декомпенсации; прием препаратов, потенциально способных формировать (поддерживать) жировую дистрофию печени.

Литература

О. Н. Минушкин, доктор медицинских наук, профессор

ФГБУ УНМЦ Управления делами Президента РФ, Москва

Читайте также: