Гепатит с и химиотерапия при онкологии
Обновлено: 22.04.2024
Вирусный гепатит C — один из главных факторов риска развития первичного рака печени. Известно, что после полного излечения от инфекции с помощью противовирусных препаратов прямого действия (ПППД) риск развития злокачественной опухоли значительно снижается. Однако, этих пациентов нельзя приравнивать к здоровым людям из общей популяции. Результаты недавнего крупного исследования, проведенного в Италии, показали, что в случае отсутствия устойчивого вирусологического ответа (состояния, когда вирусы не обнаруживаются в крови спустя полгода после окончания терапии) риск развития гепатоцеллюлярной карциномы значительно повышен.
В ходе этого исследования ученые проанализировали данные пациентов с циррозом, вызванным вирусным гепатитом С (ВГС), которые проходили лечение в 30 медицинских центрах Италии. У большинства этих больных был достигнут устойчивый вирусологический ответ (УВО). Лишь у небольшой части из них впоследствии развился первичный рак печени.
Однако, у пациентов с отсутствием УВО отмечалась прямо противоположная ситуация. У них риск развития гепатоцеллюлярной карциномы оказался выше в 7 раз.
Доктор медицинских наук Лорета А. Кондили (Loreta A. Kondili), руководившая исследованием, отмечает:
Отсутствие УВО после лечения противовирусными препаратами прямого действия сильно влияет на вероятность развития рака печени. Кроме того, не зависящими от эрадикации вируса факторами риска являются: пожилой возраст, генотип 3 вируса гепатита C, низкий уровень тромбоцитов и альбумина в крови.
Анализ когортного исследования
Итальянские ученые получили свои данные из результатов когортного исследования PITER. Это проспективное многоцентровое наблюдательное исследование, в которое была включена репрезентативная выборка пациентов с ВГС.
Исследователи изучили средне- и долгосрочное влияние терапии ПППД на частоту развития гепатоцеллюлярной карциномы у пациентов с циррозом печени, вызванным ВГС. Из исследования были исключены пациенты, которые ранее перенесли трансплантацию печени, и у которых был ранее диагностирован рак печени.
В конечном счете в исследование было включено 2214 пациента, получавших ПППД. После наблюдения в течение 30 месяцев (медиана) у 149 (6,7%) из них развилась гепатоцеллюлярная карцинома.
У большинства пациентов из этой группы — 2064 (93%) — в ходе противовирусного лечения был достигнут УВО. Из них гепатоцеллюлярная карцинома развилась только у 119 (5,8%). Причем, у 80% из них была диагностирована стадия B или C рака в соответствии с Барселонской классификацией.
Среди 150 пациентов, у которых УВО достичь не удалось, рак печени развился de novo в 30 (20%) случаях. Причем, у них в среднем проходило существенно меньше времени от момента окончания курса ПППД до постановки диагноза гепатоцеллюлярного рака. У них двухлетняя выживаемость без первичного рака печени составила 81%, а у пациентов с УВО — 98%.
Среди пациентов со злокачественными опухолями 26% умерли за время наблюдения, 7,6% перенесли трансплантацию печени. Среди оставшихся в живых 38% к концу наблюдения имели активный гепатоцеллюлярный рак.
Требуется наблюдение в долгосрочной перспективе
Доктор Раймонд Т. Чанг из Массачусетской больницы в США так прокомментировал результаты, полученные итальянскими коллегами:
Полезно рассматривать вирусный гепатит C не только как инфекцию, но и как фактор, приводящий к более серьезным заболеваниям печени. С точки зрения элиминации мы можем полностью освободить от вируса с помощью соответствующего лечения почти 100% пациентов. Это дало нам ложное чувство благополучия. Достаточно провести лечение — и человек здоров. На самом деле это не так.
Если вирус вызвал фиброз или цирроз печени — эти состояния сохраняются после завершения лечения, и они могут способствовать развитию рака. Об этом важно помнить. Такие пациенты должны находиться под наблюдением.
Причина заблуждения химиотерапевтов была порождена ограниченностью диагностических возможностей. В то время для адекватной диагностики было недостаточно УЗИ и биохимического анализа крови, а МРТ и КТ были недоступны.
Лекарственный гепатит
Сегодня основные диагностические критерии поражения печени цитостатиками в результате химиотерапии также опираются на биохимический анализ крови, но высокочувствительные тесты позволяют исключить вирусные гепатиты, лучевая визуализация – КТ и МРТ выявляют мельчайшие метастазы в печени, специфические маркёры диагностируют аутоиммунные гепатиты, установлены морфологические критерии алкогольных поражений печени. А когда исключено всё, на повестке дня остаётся токсический лекарственный гепатит, развивающийся при применении стандартных доз химиопрепаратов.
Факторами риска лекарственного гепатита является непосредственно токсический потенциал цитостатика, а порой и генетические особенности пациента, не позволяющие адекватного разложения и выведения метаболитов. Влияет пол и возраст, жизненный анамнез, нездоровое питание и злоупотребление алкоголем. Влияют лекарства, принимаемые не по поводу рака, а в связи с другим хроническим заболеванием, и их количество. Влияют сопутствующие болезни и локализация опухолевого процесса.
Комплекс факторов в различных сочетаниях не даёт возможности печени выстоять под натиском химиотерапии, и она снижает или утрачивает свои функциональные возможности.
Поражение печени после химиотерапии
При тяжёлом поражении печени проведение химиотерапии невозможно, но при лёгкой и средней степени возможно лечение со снижением дозы химиопрепаратов. Только польза от такой сокращенной химиотерапии тоже может стать редуцированной. Что же делать? Разумеется, поражение печени лекарством легче предотвратить, чем лечить, но и лечить тоже можно и нужно. Ещё недавно химиотерапевты скептично относились к возможности развития лекарственного гепатита ещё и потому, что не было эффективных препаратов для лечения и профилактики. Сегодня для этих целей применяется абсолютно физиологичный метаболит, дефицитный при любой печёночной патологии.
Есть ещё один неприятный момент: поражение печени в результате химиотерапии приводит к развитию печёночной энцефалопатии, проявляющейся постхимиотерапевтической астенией и депрессией. Лёгкая энцефалопатия отмечается, как минимум, у трети всех прошедших химиотерапию, но поскольку пациенты практически не попадают к невропатологу, у них это состояние не диагностируется.
Насколько опасна депрессия, рассказывать не нужно. Лечение энцефалопатии проходит по пятиступенчатой методике, включающей не только устранение провоцирующего фактора и усугубляющих его моментов, но санацию кишечника от содержащих азот субстанций. Назначаются специальный диетический режим и препараты, помогающие связывать токсические продукты и выводить их.
Химиотерапия — важное направление в лечении рака. Но, к сожалению, химиотерапевтические средства, как и любые другие лекарственные препараты — не панацея. Они помогают не всем, обладают различными побочными эффектами, в некоторых случаях их применение принесет больше вреда, чем пользы.
Принцип действия химиопрепаратов состоит в том, что они уничтожают активно делящиеся клетки. Но процессы роста в разных типах злокачественных опухолей происходят по-разному. Из-за этого у одних пациентов рак обладает высокой чувствительностью к тем или иным химиопрепаратам, а у других лечение заведомо не принесет ощутимого эффекта.
Даже если химиотерапия потенциально может принести пользу, наличие некоторых противопоказаний делает её применение опасным из-за повышенного риска тяжелых побочных эффектов.
Противопоказания к химиотерапии не всегда бывают абсолютными, то есть такими, при которых лечение нельзя проводить ни в коем случае. Часто у пациентов имеются относительные противопоказания, при которых химиотерапию проводить можно, если снизить дозу препарата. Иногда нужна отсрочка. Врач назначит лечение, которое поможет восстановить здоровье пациента, после чего можно будет назначить химиопрепараты. В каждом случае подход должен быть индивидуальным.
Низкий уровень тромбоцитов
При тяжелой тромбоцитопении — значительном снижении количества тромбоцитов в крови — особенно если одновременно снижены уровни других видов кровяных телец, химиотерапию нельзя назначать до тех пор, пока нарушения не будут устранены. Уровень тромбоцитов помогают поднять некоторые лекарственные препараты и переливания крови.
Перед применением химиопрепаратов врач обязательно назначит анализы крови, оценит уровень эритроцитов, гемоглобина, лейкоцитов, тромбоцитов и другие показатели.
Инфекционные заболевания
Химиотерапия противопоказана при острых инфекциях с высокой температурой. Один из побочных эффектов химиопрепаратов — снижение в крови количества лейкоцитов — клеток, которые обеспечивают иммунную защиту. Они нужны организму для борьбы с инфекционным заболеванием.
Первый триместр беременности
Во время первого триместра беременности курс химиотерапии связан с высоким риском гибели плода, тяжелых уродств. Есть химиопрепараты, применение которых на втором и третьем триместрах относительно безопасно, хотя и они повышают риски мертворождения и задержки внутриутробного развития.
Тяжелые нарушения функции печени и почек
Все химиопрепараты выводятся из организма при помощи почек или печени. Тяжелая печеночная и почечная недостаточность приводят к накоплению лекарства в организме и усилению токсических эффектов. Если нарушения носят временный характер, можно отложить курс и подождать, пока они не будут устранены. Иногда можно уменьшить дозу химиопрепаратов, в соответствии со степенью ограничения функциональности печени или почек.
Недавно перенесенные серьезные операции
Химиотерапия замедляет заживление ран, поэтому сразу после хирургических вмешательств она противопоказана. Врач подождет, пока послеоперационная рана заживет.
Серьезные нарушения работы сердца и легких
При тяжелых заболеваниях сердечно-сосудистой и дыхательной системы врач либо откажется от химиотерапии совсем, либо будет подбирать наиболее безопасные препараты.
Сильное истощение, пожилой возраст
Когда человек находится в состоянии кахексии — истощения, — его организм сильно ослаблен. Побочные эффекты химиопрепаратов переносятся намного тяжелее, могут привести к гибели. В таких случаях онкологи назначают химиотерапию с осторожностью или не проводят её вовсе. Кахексия еще сильнее усугубляет состояние пожилых людей, у которых организм и без того ослаблен возрастными изменениями.
Химиотерапию намного хуже переносят люди, у которых имеется обезвоживание, сильное нарушение обмена веществ, электролитного, кислотно-щелочного баланса, хронические заболевания с выраженными нарушениями со стороны внутренних органов.
Наши врачи
Главный врач сети "Евроонко", онколог, кандидат медицинских наук
Радиотерапевт, заместитель генерального директора по научной деятельности, к.м.н.
Медицинский директор, заведующий ОРИТ
Эндоскопист, доктор медицинских наук
Хирург-онколог, кандидат медицинских наук
Руководитель центра опухолей молочной железы, онколог
Акушер-гинеколог, к.м.н. Куратор направления лечения миомы матки
Врач ультразвуковой диагностики, хирург
Онкопсихолог, психотравматолог, нутрициолог
Сердечно-сосудистый хирург, кандидат медицинских наук
Хотела сказать, огромное спасибо врачам клиники. Обратились за вторым мнением специалиста, дали развёрнутый ответ на все вопросы, опираясь на представленные анализы. Получили грамотные советы и раз.
Пациент 70 лет осенью 2020 года отметил появление болей в животе и прошёл обследование, установившее наличие у него опухоли желудка с метастатическим поражением регионарных лимфатических узлов. По .
Сведения и материалы, размещенные на сайте , подготовлены исключительно в информационных целях и не являются медицинской консультацией или заключением. Авторы информационных материалов сайта не могут гарантировать применимость такой информации для целей третьих лиц и не несут ответственности за решения третьих лиц и связанные с ними возможные прямые или косвенные потери и/или ущерб, возникшие в результате использования информации или какой-либо ее части, содержащейся на сайте.
Информация только для специалистов в сфере медицины, фармации и здравоохранения!
Авторы: Т.Е.ПОЛУНИНА, профессор, И.В.МАЕВ, профессор, МГМСУ, кафедра пропедевтики внутренних болезней и гастроэнтерологии (зав. кафедрой – профессор Маев И.В.)
Одной из самых важных проблем фармакотерапии является поражение печени, возникающее в результате приема медикаментов. Многие антибактериальные, противотуберкулезные, антипротозойные и противогрибковые средства, препараты натуральных и синтетических половых стероидов, парацетамол и многие другие лекарственные средства являются гепатотоксичными. Лидирующие позиции по частоте и тяжести вызываемых гепатотоксических реакций занимают средства противоопухолевой химиотерапии.
Так, Berkovitch M. с соавт. сообщают о выраженной гепатотоксичности 6-меркаптопурина, используемого для лечения детей, страдающих острым лимфобластным лейкозом. По данным Hofmann M.A. и др., лечение больных диссеминированной меланомой с использованием высоких доз препаратов платины (цисплатина и карбоплатина) приводит к возникновению тяжелых (3--4) степеней поражения печени в 2% случаев.
Диагностика лекарственных поражений печени затруднена, т.к. клиническая картина может имитировать заболевания печени другой этиологии. Для точной постановки диагноза необходимо тщательно собирать анамнез (уточняя все принимаемые препараты и биодобавки). Особенно важно выяснить, какие лекарства пациент принимал за последние несколько месяцев, т.к. действие некоторых антибиотиков (таких как Амоксиклав и Эритромицин) может быть отсрочено, а латентный период составляет до 6 недель. При возникновении подозрения на другую патологию печени необходимо провести серологические тесты на вирусный гепатит, антинуклеарные антитела, антитела к гладкой мускулатуре и антимитохондриальные антитела. В некоторых случаях назначают исследования железа крови, церулоплазмина и определение фенотипа a 1 -антитрипсина. Для исключения заболеваний желчевыводящих путей проводят ультразвуковое исследование. Перед постановкой окончательного диагноза необходимо выявить или исключить гипотензию, сепсис, ишемическую болезнь сердца и алкоголизм, а также наследственную недостаточность ферментной системы печени.
При повреждении паренхимы печени различной этиологии, например, лекарственными препаратами или их метаболитами, при вирусном и аутоиммунном гепатите, а также при некоторых инфильтративных нарушениях, таких как гемохроматоз, дефицит a 1 -антитрипсина и жировое повреждение печени, наблюдается увеличение уровня аминотрансфераз. Щелочная фосфатаза и ГГТП могут быть незначительно повышены при некоторых других заболеваниях, но при отсутствии обструкции желчных путей или значительного нарушения функционирования печени уровень билирубина остается нормальным. Наиболее частой причиной повышения АЛТ является токсичность лекарственных средств. При длительном приеме повреждающего печень препарата уровень АЛТ часто повышается, но ее значения не превышают 300 Ед/л. Поражение печени часто вызывают НПВП, антибиотики, статины, препараты для купирования приступов, цитостатики, противовирусные препараты, особенно применяемые для лечения вируса иммунодефицита человека. При употреблении вышеперечисленных препаратов необходимо постоянно контролировать уровень ферментов печени. В настоящее время все большее значение придается поражениям печени, вызванным приемом лекарственных трав, но гепатотоксичность многих из них требует дополнительных исследований.
В зависимости от вида повреждения, продолжительности и интенсивности повреждающего воздействия выделены многочисленные морфологические варианты лекарственных поражений печени. Для препаратов, используемых в химиотерапии опухолей, характерны следующие из них [10,12]:
- фиброз (цитостатики);
- стеатогепатит (синтетические эстрогены);
- поражение сосудов печени:
-- расширение синусоидов в основном локализуется в I зоне (половые стероиды и азатиоприн);
-- пелиоз – морфологический вариант лекарственного поражения печени, характеризующийся образованием крупных полостей, заполненных кровью (синтетические эстрогены, андрогены, антиэстрогеновые препараты (тамоксифен), антигонадотропные препараты);
-- веноокклюзионная болезнь наиболее часто ассоциирована с приемом цитостатиков (циклофосфана, производных мочевины) и характеризуется повреждением в первую очередь мелких печеночных вен III зоны ацинуса, которые особенно чувствительны к токсическим агентам;
- острый гепатит (андрогены (флутамид);
- канальцевый холестаз (андрогены, эстрогены);
- склерозирующий холангит (5-фторурацил, цисплатин).
Представляем описание случая острого лекарственного гепатита (ОЛГ), вызванного приемом 6-меркаптопурина.
У больного С. 35 лет был диагностирован острый миелобластный лейкоз. Проведено 3 курса цитостатической терапии – CVAMP, VAMP и COAP, включающие прием Винкристина, Метотрексата, 6-меркаптопурина, Циклофосфана, Цитозара, Преднизолона. Течение заболевания осложнилось острым холестатическим гепатитом, лейкопенией, очаговой пневмонией, в связи с чем курс консолидации (Эндоксан, Цитозар, 6-меркаптопурин) был проведен через месяц после перерыва в лечении, длительность его составила 15 дней. При этом сохранялась ремиссия острого лейкоза. Объективно отмечалась иктеричность склер и умеренная гепатомегалия. Биохимические показатели были следующие: уровень билирубина превышал норму в 4,5 раза, активность аминотрансфераз и щелочной фосфатазы – в 6 раз. После курса консолидации активность органоспецифических ферментов печени -- глутаматдегидрогеназы (ГГТП) превысила нормальные показатели более чем в 4 раза. Вирусы гепатитов А, В, С, D, Е и G в, маркеры TTV СMV, герпеса 1, 2 типа (HSV) и антинуклеарные антитела в сыворотке крови выявлены не были. Амбулаторно был назначен 6-меркаптопурин, но через 25 дней после начала лечения у больного появился кожный зуд по ночам и периодическое потемнение мочи. Через 46 дней после курса консолидации пациенту был назначен очередной курс лечения основного заболевания в стационаре. Гематологические показатели, в т.ч. и данные стернальной пункции, свидетельствовали о ремиссии острого лейкоза.
В связи с этим было высказано предположение о развитии лекарственного гепатита, отменен 6-меркаптопурин, назначен Гептрал в дозе 1200 мг, обладающий холеретическим, холекинетическим, антиапоптотическим, антихолестатическим и цитопротективным эффектами. Через 14 дней желтушное окрашивание склер и кожных покровов уменьшилось, кожный зуд исчез. Уровень билирубина снизился до 3 норм, нормализовался показатель тимолвероналовой пробы и снизилась активность ферментов: глутаматдегидрогеназы, a 1 -глутамилтранспептидазы, аминотрансфераз.
У наблюдаемого больного на фоне лечения острого миелобластного лейкоза развился ОЛГ. При цитостатической терапии, которая обусловливает продолжительную нагрузку на печень, необходимо изучение в динамике функционального состояния печени в течение всего периода лечения, учитывая гепатотоксическое действие 6-меркаптопурина. При установлении диагноза ОЛГ 6-меркаптопурин необходимо временно отменить и назначить адеметионин (Гептрал) в дозе 800 мг до нормализации печеночных проб печени. Для коррекции лекарственных поражений рекомендовано использовать адеметионин, т.к. он обладает антитоксическими и гепатопротективными свойствами. Лечебный эффект препарата обусловлен внутриклеточной реакцией синтеза глутатиона (рис. 3), который предупреждает повреждения печени. При достаточном количестве глутатиона гепатоцит наименее подвержен токсическому действию метаболитов лекарственных препаратов, а при определенных условиях может происходить даже их детоксикация.
Синтез глутатиона при введении Гептрала в суточной дозе 800 мг в течение 7-14 дней внутривенно, с переходом к приему в таблетированной форме по 400-800 мг (1-2 таблетки) в течение 14 дней приводит к восстановлению функции печени и нормализации клинико-лабораторных признаков лекарственных повреждений.
Читайте также: