Гепатиты при отравлении различными химическими веществами
Обновлено: 24.04.2024
Хронические гепатиты - полиэтиологическое диффузное заболевание печени, обусловленное первичным поражением ее клеток, продолжающееся без улучшения не менее 6 месяцев и характеризующееся воспалительно-дистрофическими, а также дегенеративными изменениями как паренхимы, так и интерстиция органа без нарушения дольковой архитектоники печени, имеющее стационарное или прогрессирующее в циррозе печени течение.
Протокол "Хронический гепатит"
Коды МКБ-10: К 73
Классификация
Классификация хронических гепатитов и цирроза печени (принята конгрессом гепатологов, Лос-Анджелес 1994).
- хронический вирусный гепатит (с указанием вызвавшего его вируса В, С, Д);
- хронический вирусный гепатит (не идентифицируемый);
- хронический гепатит (не идентифицируемый ни как аутоиммунный, ни как вирусный);
- хронический медикаментозный, лекарственно-индуцированный гепатит;
- первичный билиарный цирроз;
- первичный склерозирующий холангит;
- болезнь недостаточности ά1 антитрипсина.
- смешанный (макро- и микронодулярный);
- причина не установлена.
- активный (минимальная степень активности, умеренная степень активности, резко выраженная степень активности).
Диагностика
Диагностические критерии
Жалобы и анамнез: боли в правом подреберье, увеличение печени и уплотнение ее края, тошнота при приеме пищи, слабость, носовые и другие кровотечения, преходящая желтуха, асцит, печеночные знаки, внепеченочные проявления.
Лабораторные исследования: умеренное повышение активности трансаминаз, увеличение тимоловой пробы, гипергаммаглобулинемия, гипоальбуминемия, снижение протромбинового индекса, анемия, лейкопения, тромбоцитопения, повышение преимущественно непрямого билирубина, холестерина, глутаматдегидрогеназы, признаки репликации вирусов (положительные серологические маркеры гепатитов В, С, Д), повышение активности щелочной фосфотазы.
Инструментальные исследования: увеличение печени, повышение ее плотности (диффузные изменения).
Компьютерная томография - изменение структуры печени, увеличение печени.
Показания для консультации специалистов:
- гематолог (по показаниям);
- невропатолог (по показаниям);
- окулист (по показаниям);
Минимум обследования при направлении в стационар:
- УЗИ органов брюшной полости;
- АЛТ, АСТ, билирубин;
- кал на яйца гельминтов;
- соскоб на энтеробиоз.
Перечень основных диагностических мероприятий:
1. Общий анализ крови (6 параметров).
2. Определение свертываемости капиллярной крови.
3. Определение гаммаглютамил транпептидазы.
4. Определение щелочной фосфотазы.
5. Определение билирубина.
6. Определение холестерина.
7. Гистологическое исследование ткани печени.
8. Тимоловая проба.
9. ПЦР HCV-РНК (генотип).
10. ПЦР HCV-РНК (колич.).
11. УЗИ органов брюшной полости.
12. Общий анализ мочи.
14. Протромбиновый индекс.
15. Определение общего белка.
16. Определение белковых фракций.
17. Определение железа.
20. ИФА HDV IG M.
21. Определение АЛТ.
22. Определение АСТ.
23. Определение креатинина.
24. Определение ост. азота.
25. Определение В-липопротеидов.
27. Определение церулоплазмина.
28. Определение меди в сыворотке.
29. Определение меди в моче.
32. Гематолог (по показаниям).
33. Невропатолог (по показаниям).
34. Окулист (по показаниям).
35. Инфекционист-гепатолог (по показаниям).
Перечень дополнительных диагностических мероприятий:
1. Определение глюкозы.
2. Биопсия (по согласию родителей).
3. ИФА на суммарные аутоантитела.
4. Определение на ВИЧ.
5. Определение диастазы.
6. Исследование кала на скрытую кровь.
7. Компьютерная томография.
Дифференциальный диагноз
Дифференциальная диагностика хронических гепатитов требует исключения ряда заболеваний, сопровождающихся гепатомегалией и желтухой.
Заболевания, проявляющиеся преимущественным увеличением печени можно разделить на 3 группы (Подымова, 1998):
1. Болезни печени и ее сосудов: острый вирусный гепатит, хронический вирусный гепатит В, С, Д и др., аутоиммунный гепатит, цирроз (латентная форма), эхинококкоз, рак, доброкачественные опухоли, непаразитарные кисты, туберкулезный гранулематоз, болезнь Бадда-Киари, туберкулома.
2. Болезни накопления: жировой гепатоз, гемохроматоз, гепатолентикулярная дегенерация, амилоидоз.
3. Болезни сердечно-сосудистой системы: констриктивный перикардит, недостаточность кровообращения 2 и 3 степени различной этиологии (застойная печень).
Острый вирусный гепатит. Имеет острое начало, неблагоприятный эпидемиологический анамнез, указание на гемотрансфузии, инъекции и операции. В крови - повышение активности аминотрансфераз, обнаруживаются маркеры гепатитов А, В или D антигенов.
Цирроз печени. В анамнезе - острый вирусный гепатит, токсические отравления. При осмотре - отмечаются внепеченочные сосудистые знаки, гинекомастия. В крови - повышение содержания глобулинов, аминотрансфераз, понижение уровня альбуминов, протромбина. Наблюдаются признаки портальной гипертензии: расширение вен пищевода, желудка, геморроидальных вен, увеличение диаметра портальной и селезеночной вен. Прицельная биопсия печени позволяет выявить мультилобулярные узлы до 5 мм в диаметре при макронодулярной форме, узлы одинаковых размеров до 3 мм и фибринозные септы при микронодулярной форме цирроза.
Жировая дистрофия печени. В анамнезе - сахарный диабет, заболевания желудочно-кишечного тракта. Печень увеличена с закругленным краем, гладкой поверхностью. Жировая дистрофия хорошо диагностируется при УЗИ и КТ. Характерных функциональных критериев диагностики нет. Наблюдается диффузное ожирение гепатоцитов в биоптате печени.
Гемохроматоз. В начальной стадии характерные клинические симптомы могут отсутствовать. Отмечается значительное увеличение содержания железа в сыворотке крови, повышенное насыщение железом трансферрина, резкий рост уровня ферритина с сыворотке. В биоптатах печени наблюдается обильное отложение железа, дающего положительную реакцию Периса. В последующем отмечается гаптомегалия, сахарный диабет, гиперпигментация кожи и кардиомиопатия.
Гепатолентикулярная дегенерация (болезнь Вильсона - Коновалова). При абдоминальной форме характерных клинических симптомов нет. Выявляется неврологическая симптоматика, дрожательно-ригидный симптом или гиперкинезы, снижение интеллекта. При осмотре роговицы с помощью щелевой лампы наблюдается кольцо Кайзера-Флейшера (темно-зеленый ободок, содержащий медь). В сыворотке крови - снижение содержания сывороточного церулоплазмина (
Амилоидоз печени. Характерно повышение α-2- и γ-глобулинов в сыворотке крови. В биоптате печени обнаруживается амилоид в виде гомогенных масс, окрашивающихся Конго красным в розовый цвет.
Наследственные пигментные гепатозы. Для семейной гипербилирубинемии Жильбера (аутосомно-доминантный тип наследования) характерно повышение непрямого билирубина крови, после эмоционального или физического стресса, острых инфекций, операций. Возможны жалобы астенического и диспепсического характера. Основные проявления - иктеричность и субиктеричность склер. Желтуха часто носит перемежающий характер. Диагностическая проба с введением индукторов транспортных белков и глюкуронилтрансферазы, фенобарбитала или зиксорина позволяет установить истинную причину желтухи. Решающим в диагностике является пункционная биопсия печени - выявляются отложения желтовато-коричневого пигмента по ходу желчных капилляров в центре долек.
Клиническая симптоматика при синдромах Дабина-Джонсона и Ротора сходна и включает астенический, диспепсический, болевой, абдоминальный синдром. Желтуха, постоянная или интермиттирующая, сопровождается нерезким кожным зудом, чаще наблюдается в подростковом и молодом возрасте. При синдроме Дабина-Джонсона в крови повышается содержание прямого билирубина вследствие нарушения его выделения из гепатоцитов в желчь. Отмечается увеличение печени и селезенки, отсутствие контрастирования желчного пузыря при пероральной холецистографии, накопление в печени крупнозернистого меланинподобного темно-коричневого пигмента.
Токсический гепатит – поражение печени промышленными, сельскохозяйственными и бытовыми химическими веществами, гепатотропными ядами, приводящее к воспалительной реакции и некрозу гепатоцитов, изменению реактивности печени. Клинически проявляется гепатомегалией и болью в правом подреберье, желтухой, диспепсическими явлениями, энцефалопатией, асцитом, анорексией. Диагностика включает клинический и биохимический анализы крови, УЗИ, КТ либо МРТ печени и допплерометрию ее сосудов, биопсию, радиоизотопное исследование. Лечение направлено на прерывание контакта с токсическим веществом, выведение его из организма, проведение симптоматической терапии, трансплантации печени.
Общие сведения
Токсический гепатит – поражение печени острого, подострого либо хронического характера, развивающееся в результате попадания в организм токсических веществ, которые губительно воздействуют на клетки печени, вызывая их некроз. Токсическое поражение печени встречается не так уж часто – не более 1-2 случаев на 100 тысяч населения в год. Среди всех госпитализированных в отделения гастроэнтерологии в РФ токсические гепатозы, вызванные приемом гепатотропных ядов, выявляются примерно у 3% пациентов. Среди причин формирования печеночной недостаточности данная патология занимает второе место после алкогольного гепатита. Изучением гепатотоксичности различных химических веществ занимаются ведущие гепатологи, гастроэнтерологи и токсикологи всего мира.
Причины токсического гепатита
В зависимости от строения все гепатотоксичные химические вещества подразделяются на несколько групп. К первой группе относят хлорированные углеводороды – хлороформ, дихлорэтан, четыреххлористый углерод, хлористый метил, этилхлорид и другие. Эти вещества применяются в производстве автомобилей, самолетов, огнетушителей, в машиностроении, при пошиве обуви, в химчистках, для дезинфекции, дезинсекции и дегельминтизации, в качестве растворителей жиров. В организм проникают через кожу, при дыхании и употреблении внутрь. Выделяются легкими, почками, кишечником. Четыреххлористые углеводороды воздействуют на эндоплазматический ретикулум, разрушая ферментативные системы гепатоцита; усиливают переокисление ненасыщенных жирных кислот в клеточных мембранах.
Вторая группа веществ включает дифенилы и хлорированные нафталины – они используются в оболочках электропроводов, в электроконденсаторах, могут применяться в качестве аналогов воска, смолы, каучука. Третья группа состоит из бензола и его производных: анилина, толуола, тринитротолуола и др. Эти соединения в последние годы активно эксплуатируются в промышленности при производстве взрывчатых веществ, органических красок. В кровоток попадают после контакта с кожей, слизистыми оболочками, при приеме внутрь.
В четвертой группе находятся металлоиды и металлы – золото, фосфор, мышьяк, олово, ртуть, свинец. В настоящее время данные химические элементы в промышленности используются редко, производители стараются найти им более безопасную замену. Тяжелые металлы связываются с сульфгидрильными группами, блокируя активность печеночных ферментов. В отдельную группу выносят природные гепатотропные яды (ядовитые грибы, семена гелиотропа опушенного), сельскохозяйственные и бытовые инсектициды.
Все химические вещества, попадающие в организм, подвергаются разрушению либо связыванию. Основную роль в этих процессах играет печень. Некоторые вещества и их производные, образующиеся при биотрансформации, могут оказывать токсическое действие на гепатоциты. При этом гепатотоксичность может быть истинной (возникает у всех людей при введении определенной дозы вещества в организм) либо проявляться идиосинкразией (индивидуальная гиперчувствительность организма к данному соединению). Механизм действия гепатотропного яда зависит от его химического строения и дозы, однако результатом в любом случае будет разрушение клеток печени и сбой обменных процессов в ней.
Разрушающее влияние перечисленных токсических веществ значительно усиливается, если в прошлом гепатоциты подвергались воздействию больших доз алкоголя, гепатотоксичных лекарственных препаратов, вирусов и бактерий. Также токсический гепатит быстрее развивается у людей, страдающих истощением и дефицитом белка в организме.
Симптомы токсического гепатита
Для всех токсических гепатитов характерно наличие двух групп симптомов: признаков поражения непосредственно печени (желтуха, гепатомегалия, боли в правом подреберье) и признаков токсического воздействия на другие органы (зависят от химического строения отравляющего вещества).
Острое поражение четыреххлористыми углеводородами манифестирует симптомами повреждения головного мозга: угнетение сознания вплоть до комы в пределах одних-двух суток, головная боль, выраженная слабость. Затем присоединяются желтуха, тошнота, рвота, понос, повышение температуры до субфебрильных цифр, затрудненное дыхание, синюшный цвет кожи, желудочно-кишечные кровотечения. Смерть от острой печеночной недостаточности может наступить в течение нескольких дней – двух недель (в зависимости от дозы токсина). Хроническое отравление данными химическими веществами проявляется головной болью, болью в области печени, диспепсическими явлениями, слабостью. Постоянный контакт с четыреххлористыми углеводородами может привести к развитию цирроза печени на протяжении нескольких месяцев.
Для отравления производными бензола характерен токсический гепатит, которому сопутствуют апластическая анемия, поражение головного мозга, катаракта. Постоянный контакт с бензолом приводит к развитию хронического токсического гепатита, сопровождающегося геморрагическим синдромом, асцитом, циррозом печени.
Отравление мышьяком клинически проявляется желтухой, увеличением размеров печени, нарушением функции почек и периферических нервов. Для поражения фосфором, кроме симптомов токсического гепатита, характерны повышенная кровоточивость, гипогликемия. Токсический гепатит при воздействии меди развивается только в случае попадания в организм более одного грамма этого химического элемента, смерть – при превышении дозы в 10 грамм. Симптомы отравления медью – острая боль в области желудка, тошнота, рвота, профузный понос, кровотечения, уменьшение объема мочи. Смерть наступает от фульминантной почечной и печеночной недостаточности. Токсическое поражение печени железом напоминает отравление медью.
При употреблении ядовитых грибов клиническая картина токсического гепатита развивается в течение ближайших двадцати часов. Также поражаются почки, центральная нервная система. Пациенты предъявляют жалобы на желтушность кожных покровов, тошноту, рвоту, сильные боли в животе, диарею. Выраженная дегидратация и дисэлектролитемия приводят к сбоям в работе сердечно-сосудистой системы (нарушения ритма вплоть до остановки сердца) и головного мозга (судорожный синдром, угнетение сознания). Острый некроз печени приводит к прекращению ее белково-синтезирующей функции, что проявляется массивным геморрагическим синдромом. Каждый второй больной погибает от печеночной энцефалопатии, уремии, сердечно-сосудистых нарушений; у остальных формируется цирроз печени.
Употребление злаков, зараженных семенами гелиотропа, чаще всего приводит к хронической интоксикации, проявляющейся симптомами токсического поражения печени и вено-окклюзионной болезни (желтуха, гепатомегалия, боли в правом подреберье, асцит, ожирение).
При отравлении инсектицидами данные химические соединения накапливаются в жировых клетках печени и других органов, что ведет к формированию полиорганной недостаточности: токсического гепатита, миокардита, нефрита, поражения центральной нервной системы, развития агранулоцитоза. При хроническом поражении инсектицидами, помимо клинической картины токсического поражения печени, пациент отмечает появление полирадикулопатий, болей в сердце, нарушения функций почек; в анализах выявляют анемию и лейкопению. После прекращения воздействия инсектицида на организм данные патологические изменения быстро регрессируют.
Диагностика
Лабораторная диагностика токсического гепатита не позволяет выявить специфичные признаки данной патологии. Следует помнить, что у 3% здоровых людей печеночные пробы могут быть изменены, еще примерно у 5% их изменение никак не связано с поражением печени. И наоборот, примерно в 10% случаев токсического гепатита лабораторные показатели будут находиться в границах нормы. Оценка тяжести поражения печени проводится на основании исследования уровней общего билирубина и его фракций, трансаминаз, ферментов (ЩФ, ГГТП, ЛДГ), альбумина и протромбина. Для выявления некоторых гепатотоксичных веществ возможно проведение специальных лабораторных тестов. Обязательно проводят исследования на вирусные гепатиты, ВИЧ.
Из инструментальных методов в диагностике токсического гепатита используют УЗИ, КТ и МРТ печени, допплерометрию печеночных сосудов, эластографию, радиоизотопное исследование гепатобилиарной системы. Перечисленные методики не дают возможности определить этиологию гепатита, но позволят подтвердить поражение печени. Наиболее точным способом оценки морфологических изменений при токсическом гепатите является биопсия печени с последующим гистологическим исследованием биоптатов.
Токсический гепатит следует дифференцировать с поражением печени алкоголем, медикаментами, бактериями, вирусами и паразитами; с желчнокаменной болезнью, раком печени и другими опухолями данной локализации, аутоиммунным гепатитом, пороками развития печени и ЖВП, болезнями обмена веществ, острым панкреатитом, реактивным гепатитом.
Лечение токсического гепатита
Основное направление лечения токсического гепатита любой этиологии – прекращение контакта с химическим агентом, обезвреживание и быстрое выведение его из организма. При отравлении тяжелыми металлами антидотами являются унитиол, тиосульфат натрия (для ртути, мышьяка, свинца); дефероксамин (для железа); бензиламин, глюкокортикостероиды (для меди). Всем пациентам обязательно назначают витамины группы В, фолиевую, никотиновую и аскорбиновую кислоты. Если на фоне токсического гепатита развилась тяжелая печеночная и/или почечная недостаточность, проводят гемодиализ. При формировании фульминантной печеночной недостаточности может потребоваться трансплантация печени.
Прогноз и профилактика
В большинстве случаев проявления токсического гепатита регрессируют после прекращения контакта с ядовитым веществом, наступает полное выздоровление. После тяжелого токсического поражения печени с массивным некрозом гепатоцитов развивается цирроз печени, в редких случаях – рак печени.
Профилактика токсического гепатита заключается в строгом соблюдении техники безопасности при контакте с токсичными веществами, проведении регулярных медицинских осмотров всего контингента контактирующих с токсинами рабочих (для своевременного выявления лиц с патологией печени и недопущения их к работе с токсическими химическими соединениями), налаживании здорового питания с достаточным количеством белка, борьбе с алкоголизмом.
Лекарственный гепатит – реактивное воспалительное поражение печени, вызванное приемом гепатотоксичных медикаментов. Признаками лекарственного гепатита может служить появление тошноты, рвоты, снижения аппетита, запоров или диареи, желтухи, потемнения мочи и осветления кала. Диагностика лекарственного гепатита производится на основании анамнеза, определения уровня печеночных проб, УЗИ печени. Лечение лекарственного гепатита требует отмены фармпрепарата, вызвавшего поражение печени, проведения дезинтоксикационной терапии, назначения гапатопротекторов.
Общие сведения
Медикаментозный (лекарственный) гепатит – это поражение тканей печени в результате токсического повреждения гепатоцитов метаболитами лекарственных веществ, с развитием реактивного воспаления и некроза клеток печени. Лекарственные гепатиты осложняют проводимую фармакотерапию в 1-28% случаев и в 12-25% случаев приводят к развитию цирроза печени и печеночной недостаточности. Женщины болеют лекарственными гепатитами в 2—3 раза чаще, чем мужчины. Изучением и лечением лекарственных гепатитов занимается специальный раздел гастроэнтерологии – гепатология.
Причины
Важнейшей функцией печени в организме является нейтрализация и обезвреживание токсических веществ, поступающих в нее с током крови. Метаболизм и утилизация химических и биологических токсинов происходит под действием ферментативной обезвреживающей системы гепатоцитов, с последующим выведением вредных продуктов из организма. Процесс утилизации токсичных веществ протекает в печени в несколько этапов, в ходе чего образуются метаболиты - промежуточные продукты биотрансформации. Метаболиты некоторых лекарств являются еще более гепатотоксичными, чем сами фармпрепараты. Длительный прием таких медикаментов или их высокая дозировка приводит к истощению обезвреживающих ферментативных систем и повреждению гепатоцитов, в результате чего развивается лекарственный гепатит.
На сегодняшний день известно более тысячи наименований лекарственных препаратов, приводящих к развитию медикаментозного гепатита. Токсичность действия лекарств увеличивается при сочетанном приеме 2-3-х препаратов, а при одновременном приеме 6-ти и более лекарств вероятность токсического повреждения печени увеличивается до 80%. Скорость развития лекарственного гепатита на фоне приема медикаментов варьирует от нескольких суток до нескольких лет.
К факторам риска развития лекарственного гепатита относят генетически детерминированную повышенную чувствительность к какому-либо лекарству; наличие на момент принятия препарата хронического гепатита, вирусного гепатита, аутоиммунного гепатита, асцита; прием алкоголя или токсическое воздействие растворителей, ядовитых газов на фоне медикаментозной терапии; беременность; дефицит белка в пищевом рационе; стресс; почечную недостаточность, сердечную недостаточность и др.
В основные группы препаратов, вызывающих лекарственный гепатит, входят:
- Средства для лечения туберкулеза (рифампицин, изониазид)
- Антибиотики: тетрациклины (тетрациклин, хлортетрациклин, диксициклин), пенициллины (бензилпенициллин, амоксициллин, и др.), макролиды (эритромицин)
- Сульфаниламиды ( сульфаметоксазол + триметоприм, сульфадиметоксин и др.)
- Гормоны (стероидные гормоны, оральные контрацептивы и др.)
- НПВС (диклофенак, ибупрофен)
- Противосудорожные и противоэпилептические средства (фенитоин, карбамазепин, клоназепам и т. д.)
- Противогрибковые препараты (амфотерицин В, кетоконазол, фторцитозин)
- Диуретики (гидрохлоротиазид, фуросемид и др.)
- Цитостатики (метотрексат)
- Препараты для лечения аритмии, сахарного диабета, язвенной болезни и мн. др.
Список лекарственных препаратов, обладающих гепатотоксичным действием, далеко не исчерпывается названными медикаментами. Медикаментозный гепатит может вызываться практическим любым лекарственным средством и особенно – сочетанием нескольких препаратов.
Симптомы лекарственного гепатита
Лекарственный гепатит может протекать в острой или хронической форме. Острые лекарственные гепатиты, в свою очередь, делятся на холестатические, цитолитические (протекающие с некрозом и жировым гепатозом) и смешанные.
Симптоматика лекарственного гепатита аналогична проявлениям других видов гепатита. Доминирующими в клинической картине являются диспепсические расстройства: потеря аппетита, тошнота, отрыжка горечью, рвота, диарея или запор, похудание. Основным клиническим проявлениям может предшествовать продромальный период, протекающий с астеническим или аллергическим синдромом. При лекарственном гепатите беспокоят умеренные боли, тяжесть, дискомфорт в правом подреберье; при пальпации определяется гепатомегалия, болезненность печени. Иногда на фоне лекарственного гепатита развивается желтуха, кожный зуд, лихорадка, осветление кала и потемнение цвета мочи.
В ряде случаев лекарственный гепатит может быть выявлен только на основании изменений в биохимических показателях крови. Острый лекарственный гепатит, протекающий с образованием субмассивных некрозов, довольно быстро приводит к циррозу печени. При массивном некрозе печени развивается печеночная недостаточность.
Диагностика
В процессе диагностики лекарственного гепатита важно исключить вирусный гепатит, желчнокаменную болезнь, опухоли печени, рак поджелудочной железы. При сборе анамнеза важно выяснить причинно-следственную связь поражения печени с приемом гепатотоксичных препаратов.
При подозрении на лекарственный гепатит исследуются биохимические пробы печени, в которых повышается активность трансаминаз (АсАТ, АлАТ) и щелочной фосфатазы, уровень билирубина, фракции глобулинов. Производится исследование коагулограммы, общего анализа мочи и крови, копрограммы.
УЗИ органов брюшной полости позволяет выявить диффузное увеличение печени, однако не позволяет судить о причине гепатита.
Лечение лекарственного гепатита
Первым шагом в лечении лекарственного гепатита является отмена препарата, предположительного вызвавшего поражение печени и его замена на более безопасный аналог. Самостоятельно заменять лекарства пациенту категорически воспрещается. С целью выведения из организма токсичных метаболитов проводится дезинтоксикационная инфузионная терапия, плазмаферез, в тяжелых случаях - гемодиализ.
Для восстановления поврежденных клеток печени назначаются препараты гепатопротекторного действия (эссенциальные фосфолипиды, адеметионин, метионин). При назначении медикаментов с известным гепатотоксическим потенциалом рекомендуется превентивный прием гепатопротекторов, что позволяет предотвратить развитие лекарственного гепатита.
Пациентам с лекарственным гепатитом рекомендуется придерживаться диеты: дробного питания, ограничения жиров, достаточного употребления белка, углеводов, витаминов; исключить алкоголь, жирную, жареную и острую пищу.
Прогноз и профилактика
В тяжелых случаях, при молниеносном развитии лекарственного гепатита или массивном некрозе печеночной паренхимы, развивается цирроз, печеночная недостаточность, иногда – печеночная кома и смерть. При своевременной отмене гепатотоксичного препарата в большинстве случаев, наступает полное выздоровление.
Профилактика лекарственного гепатита заключается в рациональном использовании медикаментов, мониторинге побочных эффектов, приме препаратов только по назначению врача, исключении дополнительных токсических влияний. На фоне длительной лекарственной терапии рекомендуется назначение гепатопротекторов. Пациентам, вынужденным длительное время принимать лекарства, необходимо периодически исследовать уровень трансаминаз с тем, чтобы выявить лекарственный гепатит на ранней стадии.
Лекарственная гепатотоксичность — это появление структурно-функциональных поражений печени, вызванных приемом фармацевтических препаратов. Заболевание проявляется дискомфортом и болями в области правого подреберья, желтухой, диспепсическими расстройствами. Зачастую развивается интоксикационный синдром, присоединяется неврологическая симптоматика. Для диагностики проводятся лабораторные исследования (гемограмма, печеночные пробы, определение маркеров вирусных гепатитов) и инструментальные методы (УЗИ, биопсия). Лечение предполагает отмену провоцирующих лекарственных средств, назначение гепатопротекторов и инфузионной терапии.
МКБ-10
Общие сведения
Причины
Вызывать поражение печени могут более 1200 видов лекарственных препаратов, около 200 из которых имеют доказанный гепатотоксический эффект. Наиболее часто негативные реакции вызваны приемом нестероидных противовоспалительных средств, антибиотиков и медикаментов, влияющих на ЦНС. Это обусловлено не только их потенциальной гепатотоксичностью, но и повсеместным бесконтрольным использованием. Развитию состояния способствуют:
Факторы риска
К факторам риска относят генетические особенности работы печеночных ферментов, которые отвечают за метаболизм ксенобиотиков. Лекарственные поражения чаще отмечаются у пациентов пожилого возраста, что обусловлено полиморбидностью и замедленным выведением медикаментов из организма. Вероятность лекарственной гепатотоксичности возрастает у людей с избыточной массой тела, что связано со способностью жировой ткани задерживать химические вещества.
Патогенез
Высокая чувствительность печеночной паренхимы к действию лекарств объясняется тем, что этот орган является первым на пути метаболизма ксенобиотиков. В гепатоцитах происходят реакции биотрансформации большинства лекарственных препаратов. Биохимические реакции сопряжены с риском образования свободных радикалов, других потенциально токсичных соединений, которые повреждают гепатоциты.
Патофизиологи различают 2 основных механизма повреждающего действия медикаментов. Специфическое поражение основано на непосредственном влиянии химических веществ на гепатоциты, сопровождающемся их разрушением. При неспецифической гепатотоксичности происходит общее отравление организма и нарушение показателей гомеостаза. Эти изменения провоцируют вторичное повреждение паренхимы органа.
Классификация
Все реакции гепатотоксичности по направленности действия систематизируют на 2 группы: цитотоксические (стеатоз, некроз, канцерогенез) и холестатические (задержка желчевыделения, желтухи). Для постановки диагноза и определения рациональных подходов к лечению применяется классификация по морфологическим признакам лекарственных поражений. Согласно ей выделяют следующие варианты:
- Гепатит. Острые и хронические воспалительные процессы в печеночной паренхиме занимают около 40% в структуре гепатотоксичности. Они развиваются при назначении ряда лекарственных средств: противотуберкулезных антибиотиков, цитостатиков, гипотензивных и антиаритмических лекарств.
- Жировая дистрофия. Специфические изменения в паренхиме, сопровождающиеся некрозом гепатоцитов, в основном обусловлены лечением цитостатиками и антибиотиками. Реже стеатогепатит вызывают НПВС, противоэпилептические препараты.
- Веноокклюзионная болезнь. Обструкция печеночных венул становится результатом длительного использования иммунодепрессантов и цитостатиков. Такой вид гепатотоксичности чаще наблюдается у пациентов онкологических стационаров.
- Фиброз. Склероз паренхимы с последующей портальной гипертензией — типичное последствие иммуносупрессивной терапии. Реже патологическое состояние связано с употреблением жирорастворимых витаминов, препаратов железа, противоподагрических средств.
- Холестазы. По характеру повреждения различают каналикулярную (преходящую дозозависимую желтуху) и стойкую дуктулярную форму. Холестатическая гепатотоксичность проявляется как осложнение приема нейролептиков, гормонов, иммуносупрессантов.
Симптомы лекарственной гепатотоксичности
Для заболевания характерны разнообразные клинические признаки, которые определяются морфологическим вариантом поражения и тяжестью основной патологии. Симптомы острого поражения появляются спустя 4-5 дней от начала лечения препаратом. При хроническом повреждении печени состояние ухудшается после нескольких месяцев лечения. Типичным симптомом является тяжесть и дискомфорт справа в подреберье.
Общие симптомы гепатотоксичности представлены слабостью, головной болью, повышением температуры тела. Иногда на коже образуются сосудистые звездочки, синяки. Системная токсичность лекарственных препаратов проявляется неврологическими симптомами. Отмечается беспричинное возбуждение или, наоборот, угнетенное состояние больного. При тяжелых токсических поражениях нарушается ориентация в пространстве, возникает тремор.
Осложнения
Вовремя не диагностированная лекарственная гепатотоксичность осложняется серьезными структурными поражениями органа. Патология лежит в основе около 25% случаев фульминантной печеночной недостаточности. В США и странах Европы лекарственные реакции на фармацевтические препараты являются основной причиной трансплантации печени. Общая смертность при осложненных формах гепатотоксичности составляет 5-11%.
Диагностика
Постановка диагноза лекарственной гепатотоксичности представляет сложности даже для опытных гепатологов, поскольку четкие критерии этого состояния отсутствуют. Принципы диагностического поиска базируются на исключении альтернативной причины поражения печени. Для обследования подбирается комплекс лабораторных и инструментальных методов:
- Анализы крови. В гемограмме обнаруживают умеренный лейкоцитоз, повышение СОЭ. При длительном течении заболевания наблюдается анемия, тромбоцитопения. В биохимическом анализе крови выявляют гипопротеинемию, гипоальбуминемию, реже — увеличение острофазовых белков.
- Печеночные пробы. Для лекарственных форм поражения гепатоцитов характерен лабораторный синдром цитолиза — повышение уровней ферментов АЛТ, АСТ, ГГТП в 2-3 раза и более. Типично увеличение показателей обеих фракций билирубина. На синдром холестаза указывает рост щелочной фосфатазы и холестерина.
- Анализы на маркеры гепатитов. Для исключения вирусной этиологии процесса проводится ИФА для определения антител и антигенов HAV, HBV, HCV. У некоторых больных медикаментозное поражение сочетается с гепатитами, поэтому для оценки активности процесса рекомендована реакция ПЦР.
- УЗИ печени. К ультразвуковым критериям диагностики лекарственной гепатотоксичности относят увеличение размеров органа и неоднородную структуру паренхимы. Для хронических процессов патогномонично уплотнение глиссоновой капсулы, периваскулярный фиброз. Реже отмечается расширение внутрипеченочных желчных ходов.
- Биопсия печени. Инвазивный метод применяется в сложных случаях, когда нельзя исключить вирусное, сосудистое или аутоиммунное повреждение гепатоцитов. При микроскопическом исследовании биоптатов определяют перипортальные или ступенчатые некрозы, мононуклеарную инфильтрацию, признаки фиброза.
Лечение лекарственной гепатотоксичности
Первым шагом в лечении клинических проявлений гепатотоксичности является отмена или замена препарата, вызвавшего симптомы. В ряде случаев медикаментозная терапия является жизненно необходимой, поэтому врач должен тщательно взвесить все плюсы и минусы назначенного лечения. Традиционно используются патогенетические схемы, которые включают следующие группы лекарственных средств:
- Гепатопротекторы. Препараты повышают функциональную способность органа, стабилизируют мембраны гепатоцитов и стимулируют клеточную регенерацию. Чаще всего рекомендуют средства на основе эссенциальных фосфолипидов, метионина, растительных экстрактов.
- Урсодезоксихолевая кислота. Показана при гепатотоксичности, протекающей с выраженным синдромом холестаза. УДХК нормализует процессы желчеобразования и желчевыделения, обладает иммуномодулирующими свойствами. Лекарство ускоряет выздоровление при любом морфологическом типе заболевания.
- Инфузионные растворы. Кристаллоиды и синтетические коллоиды вводятся при выраженной желтухе, токсической энцефалопатии. Для быстрого связывания и выведения лекарственных метаболитов применяют растворы альбумина.
Прогноз и профилактика
Вероятность полного выздоровления определяется формой и длительностью состояния. При остро возникшей гепатотоксичности не успевают произойти необратимые изменения печеночной ткани, поэтому у большинства пациентов происходит полный регресс клинической симптоматики. Менее благоприятный прогноз при прогрессирующем фиброзе или веноокклюзионной болезни, когда возникает стойкое снижение функций органа.
Первичная профилактика лекарственной гепатотоксичности предполагает подбор рациональных комбинаций медикаментов, исключение фармацевтических средств с высоким риском побочных эффектов. При необходимости одновременного применения более 5 лекарств требуется консультация клинического фармаколога. На фоне длительной массивной медикаментозной терапии целесообразно превентивный прием гепатопротекторов.
1. Лекарственная гепатотоксичность в клинической практике/ А.Н. Казюлин, Е.В. Переяслова// Медицинский совет. — 2012.
2. Гепатотоксические вещества и современные направления коррекции гепатотоксического действия/ В.А. Мышкин, А.Б. Бакиров, Э.Ф. Репина// Медицинский вестник Башкортостана. — 2011.
3. Лекарственные поражения печени. НПВП-ассоциированные гепатопатии: актуальность проблемы и современные терапевтические подходы/ Т.Д. Звягинцева, А.И. Чернобай// УМЖ. — 2014.
Токсическое поражение (син. - токсическая гепатопатия) - воспаление и/или изменение печени в ответ на действие определенных химических веществ.
Примечание
Классификация
Общие положения
Общепризнанная классификация отсутствует.
Для описания процесса используются стандартные параметры (тип, тяжесть, форма, течение, осложнения). В случае достоверного установления той или иной морфологической формы заболевания, она выходит на первый план при классификации, поскольку определяет прогноз. Тяжесть процесса может определяться индексами и шкалами, принятыми для других форм заболеваний печени, или комплексными шкалами.
Классификация МКБ-10
- K71.0 Токсическое поражение печени с холестазом:
- холестаз с повреждением гепатоцитов;
- "чистый" холестаз (без повреждения гепатоцитов или без дополнительных уточнений).
- K71.1 Токсическое поражение печени с печеночным некрозом:
- острое;
- хроническое.
- K71.2 Токсическое поражение печени, протекающее по типу острого гепатита.
- K71.3 Токсическое поражение печени, протекающее по типу хронического персистирующего гепатита.
- K71.4 Токсическое поражение печени, протекающее по типу хронического лобулярного гепатита.
- K71.5 Токсическое поражение печени, протекающее по типу хронического активного гепатита - токсическое поражение печени с так называемым "волчаночным" гепатитом.
- K71.6 Токсическое поражение печени с картиной гепатита, не классифицированное в других рубриках.
- K71.7 Токсическое поражение печени с фиброзом и циррозом печени.
- K71.8 Токсические поражение печени с картиной других нарушений печени:
- узловая гиперплазия;
- гранулёмы печени;
- пелиоз;
- облитерирующие заболевания печени.
- K71.9 Токсическое поражение печени неуточненное.
Этиология и патогенез
Токсическое поражение печени возникает вследствие различных патологических процессов (воспаления, некроза, дистрофии, патологической регенерации) печени из-за воздействия токсичного вещества, а также при превышении дозы воздействующего вещества.
I. Основные группы токсических агентов (в зависимости от вида гепатотоксического действия)
2.1 Лекарства, которые были связаны со своеобразными реакциями гиперчувствительности:
- антибактериальные препараты (ампициллин-клавуланат, ципрофлоксацин, доксициклин, эритромицин, изониазид, нитрофурантоин, тетрациклин);
2.2 Наркотики, которые были связаны со своеобразными реакциями гиперчувствительности:
2.3.Травяные препараты или средства альтернативной (народной) медицины, с которыми были связаны своеобразные реакции гиперчувствительности:
- teucrium polium (дубровник белый/беловойлочный или седач), другие виды дубровника и чаи из различных трав буша.
II. Также этиологические причины могут быть классифицированы следующим образом (при необходимости детальной кодировки используются коды класса ХХ МКБ-10 - "Внешние причины заболеваемости и смертности")
1. Яды биологического происхождения (токсины). Поражение развивается в основном при лечении травами, приеме биологически активных добавок или при контакте с ядовитыми животными и растениями в дикой природе. Наиболее часто описываются случаи отравления бледной поганкой и травяными препаратами, используемыми в народной медицине.
2. Промышленные и бытовые химикаты:
- растворители, используемые в химчистке (производные четыреххлористого углерода);
- вещества, используемые в производстве пластмасс (винилхлорида);
- гербициды и группа промышленных химических веществ, называемых "полихлорированные бифенилы".
3. Лекарства: обезболивающие и жаропонижающие лекарственные средства, продающиеся без рецепта (аспирин, парацетамол, ибупрофен, антибиотики, противотуберкулезные средства, стероиды, эстрогены, ингаляционные анестетики и прочие). В настоящий момент описано более сотни препаратов, которые могут вызывать лекарственное поражение печени.
III. Формы повреждения.
Степени гиперферментемии отражает степень повреждения мембран гепатоцитов:
- при токсической гепатопатии I степени уровень индикаторных энзимов в сыворотке возрастает в 2-5 раз;
- при среднетяжелых поражениях - в 5-10 раз;
- при гепатопатии III степени - в десятки раз на высоте гиперферментемии.
Холестатический синдром. Редко встречается при острых токсических гепатопатиях и менее выражен в сравнении с цитолитическим синдромом. В качестве исключения выступают отравления лекарственными препаратами, для которых типичен холестатический гепатоз (фенотиазины, противотуберкулезные и антитиреоидные препараты; андрогены и анаболические стероиды, сульфаниламиды и другие).
Гранулёма. Медикаментозные печеночные гранулёмы обычно связаны с образованием гранулём в других тканях и пациенты с токсическим гранулематозным поражением печени, как правило, имеют признаки системного васкулита и гиперчувствительности. Более 50 препаратов были описаны как средства, вызывающие токсический гранулематоз печени (включая аллопуринол, фенитоин, изониазид, хинин, пенициллин, хинидин).
Сосудистые поражения. Являются результатом повреждения эндотелия сосудов. Список агентов включает в себя:
- окклюзивное поражение вен: химиотерапевтические средства, чай из трав буша;
- пелиоз: анаболические стероиды, оральные эстрогены;
- тромбоз печеночных вен: оральные контрацептивы.
Новообразования. Новообразования были описаны при длительном воздействии некоторых лекарств или токсинов. Гепатоцеллюлярная карцинома, ангиосаркома и аденомы печени наиболее часто были ассоциированы с винилхлоридом, комбинированными оральными контрацептивами, анаболическими стероидами, мышьяком, диоксидом тория (рентгеноконтрастным веществом).
Эпидемиология
Признак распространенности: Крайне редко
Данные значительно по распространенности заболевания разнятся.
В целом распространенность в популяции оценивается как 1-2 случая на 100 000 человек. В развитых странах частота составляет 0,7-1,2% пациентов с заболеваниями печени.
По некоторым источникам, в России острые медикаментозные поражения печени выявляют у приблизительно 2,7% госпитализированных больных.
Пациенты с печеночной недостаточностью, вызванной токсическим поражением печени занимают второе место по частоте после алкогольных поражений печени.
Наиболее распространенным лекарственным средством, вызывающим токсическое поражение печени, считается ацетаминофен (парацетамол). Связанная с ним заболевемость значительно выше у детей, но неблагоприятные исходы встречаются в основном у взрослых.
В азиатских странах (Корея, Китай) наиболее распространены токсические поражения печени, связанные с использованием средств народной медицины; статистика распространенности в популяции в этих странах несколько выше.
Факторы и группы риска
Факторы, влияющие на восприимчивость человека к токсическим поражениям печени:
- возраст (менее 10 или старше 40 лет);
Факторы риска:
- контакты с токсическими веществами;
- самолечение;
- использование методов народной (традиционной медицины);
- употребление в пищу сомнительных продуктов;
- отравления.
Клиническая картина
Клинические критерии диагностики
тошнота; рвота; боль в области печени; изменение размеров печени; желтуха; метеоризм; потеря веса; энцефалопатия; диспепсия; прием лекарств; применение средств народной медицины; контакт с ядами; анорексия; асцит
Cимптомы, течение
Общие положения
1. Анамнез. Факт приема длительное время или в больших дозах потенциально гепатотоксичных агентов, при исключении других этиологических факторов (включая алкоголь, наследственные заболевания печени, аутоиммунные заболевания, онкологию, вирусные и иные инфекционные поражения печени, прочие заболевания с проявлениями дисфункции печени).
2. Клиника. Легкие формы токсического поражения печени могут не проявляться характерными симптомами, вследствие чего они выявляются только с помощью анализов и, иногда, методов визуализации. Токсическое поражение печени практически невозможно диагностировать только клинически.
Для тяжелых форм характерны следующие симптомы:
- тошнота;
- рвота;
- усталость;
- желтуха;
- боль в верхнем отделе живота;
- сыпь;
- потеря веса;
- моча темного цвета;
- нарушения сознания вплоть до комы.
Поскольку токсическое поражение печени обычно сочетается с поражениями других органов и систем возникают сложности при трактовке отдельных симптомов в каждом конкретном случае.
Диагностика
1. Анамнез: получение информации о приеме чего-либо (контакте с чем-либо), в том числе о дозировке и длительности приема (контакта). Сопоставление имеющегося поражения с описанием возможной реакции на вещество в литературных данных.
2. Оценка реакции на отмену (прерывание контакта) с подозреваемым веществом.
4. УЗИ печени, сосудов, эластометрия.
5. КТ и МРТ печени.
6. Биопсия печени.
7. Радиоизотопное исследование печени (hepatocyte mass scintigraphy 99mTc-GSA).
8. Аминопириновый дыхательный тест (13C или 14C-methyl).
Лабораторная диагностика
Общие положения
1. Лабораторная диагностика направлена на выявление маркеров повреждения печени и дифференциальную диагностику с другими заболеваниями печени. Лабораторные тесты могут быть изменены у 1-4% здорового населения, у 6% населения изменения печеночных тестов не связаны с поражением печени. 11-13% пациентов с вирусным гепатитом С и стеатозом печени могут иметь нормальные показатели рутинных лабораторных печеночных тестов.
2. Факт лабораторной диагностики повреждения печени традиционно устанавливается на основании исследования уровней следующих показателей:
- билирубин;
- трансаминазы (АСТ, АЛТ);
- щелочная фосфатаза (ЩФ);
- гамма-глутамилтранспептидаза (ГГТП);
- лактадегидрогеназа (ЛДГ).
Функциональные возможности печени оцениваются на основании определения значений:
- альбумина;
- МНО (протромбина).
Более точно в количественном отношении функциональные возможности печени могут быть определены следующими методиками:
- клиренс кофеина и антипирина, синтез альбумина;
- радиоизотопные методы (см. выше).
3. Специфические биохимические тесты на определение токсического (лекарственного) вещества и/или его метаболитов в крови и/или моче. Применяются для ограниченного круга агентов.
Лабораторная диагностика типа поражения печени
Традиционно нарушения печеночных проб были сгруппированы по следующим моделям (см. раздел "Этиология и патогенез"):
- гепатоцеллюлярное повреждение (преобладают повышение АЛТ и АСТ);
- холестатическая форма (преобладает повышение ЩФ на высоте приступа);
- инфильтративный или смешанный тип.
Билирубин может быть повышен при любой форме заболевания печени, и это не помогает в определении типа поражения. Выявление повышения ГГТП настолько распространено и так часто бесполезно, что многие учреждения решили удалить этот тест на своей тестовой панели диагностики повреждений печени.
| Показатель | Гепатоцеллюлярный | Холестатический | Смешанный |
| АЛТ | ≥ 200% | норма | ≥ 200% |
| ЩФ | Норма | ≥ 200% | ≥ 200% |
| Соотношение АЛТ/ЩФ | ≥ 5 | ≤2 | 2-5 |
| Вероятные повреждающие лекарственные агенты | - Парацетамол - Аллопуринол - Амиодарон - НПВС - Препараты для лечения СПИД | - Анаболические стероиды - Клопидогрел - Хлорпромазин - Эритромицин - Гормональные контрацептивы | - Амитриптилин - Эланоприл - Кармазепин - Сульфонамид - Фенитоин |
Рекомендуемые анализы:
- общий анализ крови (лейкоцитарная формула, СОЭ, тромбоциты);
- биохимический анализ: АЛТ, АСТ, ГГТП, ЩФ, КФ, общий белок, медь, железо, витамины, содержание натрия, калия, хлоридов, бикарбонатов, кальция, глюкозы, билирубина, креатинина, мочевины, магния, фосфата;
- коагулограмма, протромбиновое время, МНО;
- гистологическое исследование биоптата печени;
- иммунологические тесты (сифилис, ЦМВ, герпес, амёбиаз, туберкулез) и ПЦР (для исключения вирусного гепатита и прочих инфекций);
- определение уровня токсического агента в крови/моче (доступно не для всех агентов);
- группа крови;
- выявление инфекционных причин - серологическое исследование на анти-HAV, анти-HBc IgM, анти-HEV HBsAg, анти-HCV;
- выявление болезни Вильсона-Коновалова - церулоплазмин;
- тест на беременность;
- выявление аутоиммунного гепатита - аутоантитела ANA, ASMA, LKMA, определение иммуноглобулинов;
- содержание аммиака (в артериальной крови, если это возможно) плохо коррелирует с клинической стадией печеночной энцефалопатии;
- ВИЧ-статус (имеет последствия для трансплантации).
Дифференциальный диагноз
- алкогольные поражения печени;
- инфекционные и паразитарные поражения печени;
- желчекаменная болезнь;
- опухоли печени, желчевыводящих путей, поджелудочной железы;
- аутоиммунные поражения печени;
- врожденная патология печени и желчевыводящих путей, включая болезни обмена;
- панкреатит;
- поражение печени при других заболеваниях (эндокринных, сердечно-сосудистых, гематологических и прочих).
Осложнения
Лечение
Общие положения
1. Отмена препарата (прерывание контакта с веществом, вызвавшим поражение печени) - главный и основой принцип.
2. На ранних сроках: удаление яда из организма (промывание желудка, применение энтеросорбентов, экстракорпоральная детоксикация, применение специфических антидотов). Поддержание жизнедеятельности организма. Выявление и коррекция осложнений.
3. Патогенетическая и симптоматическая терапия в зависимости от характера поражения. Вопрос об эффективности гепатопротекторов обсуждается.
Прогноз
Возможно использование шкал, при остром течении, например, MELD, CK-18 modified MELD, PELD (для детей), Bilirubin-Lactate-Etiology Score (BILE score) и других.
Госпитализация
В зависимости от тяжести состояния. В экстренном порядке, как правило, в отделение терапии/гастроэнтерологии или отделение реанимации и интенсивной терапии.
Читайте также: