Герпес и болезнь крона
Обновлено: 18.04.2024
Владимир Трофимович Ивашкин, академик РАМН, доктор медицинских наук:
– Ну, что ж, мы съели довольно много времени у Игоря Львовича. Поэтому он должен сейчас продемонстрировать высочайшее мастерство, и вместо 25 минут изложить свой материал в течение 12 минут. Но тогда это будет класс, тогда мы действительно признаем ваше невероятное совершенство как лектора.
Игорь Львович Халиф, профессор:
– Спасибо, Владимир Трофимович. Давайте сразу же начнем. Самое главное, это определение. Я всегда об этом говорю. Когда хорошее определение, сразу понятно, о чем идет речь.
Болезнь Крона – это хроническое рецидивирующее, то есть неизлечимое, заболевание всего желудочно-кишечного тракта. Этиология неизвестна, характеризуется трансмуральным (поражение всей стенки кишки) сегментарным (чередование пораженных и непораженных сегментов) распространением воспалительного процесса, самое главное, с развитием местных и системных осложнений.
Вот фотография самого Баррила Крона, который умер в возрасте 99 лет. В 1932 году он вместе с Оппенгеймером и Гинзбургом впервые описал терминальный илеит.
Что же важно знать? Уже сегодня это звучало. Это в первую очередь внекишечные проявления, которые иной раз проходят мимо врача и лечатся у дерматологов, у хирургов. Посмотрите на гангренозную пиодермию. Если бы кто-то подумал о возможности, что это проявление болезни Крона, то никогда хирург не стал бы иссекать эти очаги. Потому что практически все внекишечные симптомы, проявляемые у больных воспалительными заболеваниями кишечника, связаны с активностью процессов в кишке. То же самое: артропатия, эписклерит, увеит, иридоциклит – длительное лечение у других специалистов, и нет никакой мысли о том, что нужно подумать и, самое главное, расспросить больного о возможном проявлении кишечной симптоматики. Афтозный стоматит, лечение у стоматологов и прочее – затрудняют начало точной диагностики заболевания.
А вот то, что иной раз бывает, к сожалению, и у колопроктологов, у хирургов, которые сталкиваются с трещинами, со свищами прямой кишки. Не обследуя больных, они делают свое дело – как говорится, иссекают хирургическим путем. Что возможно и к чему это может привести, посмотрите.
Юрий Анатольевич Шелыгин, профессор:
– Я тут не могу согласиться. Хочу защитить хирургов. Проявление самой болезни, это же не результаты сечения.
Халиф И.Л.:
– Но проявление болезни, которое не диагностировано было хирургами.
Шелыгин Ю.А.:
– Это да. И не назначено лечение.
Халиф И.Л.:
– Не просто не назначено, а ненужное хирургическое лечение привело к таким вот последствиям. То есть вопрос ставится именно о том, что всегда при наличии каких-либо проявлений нужно помнить, что эти проявления могут быть не основным заболеванием, а проявлением другого заболевания, более серьезного.
Второй момент, сегодня тоже об этом звучало, это гормональная зависимость и гормональная резистентность. Самый важный момент в том, что мы все должны полностью уйти от стероидов. Когда разговор вновь ведется о так называемой пульс-терапии (я этого не понимаю), о добавлении к этой пульс-терапии Циклофосфана, даются огромнейшие дозы, это абсолютно неверный подход. Это же относится и к поддерживающей терапии на гормонах. Сегодня об этом говорил Олег Самуилович.
Шелыгин Ю.А.:
– Разве мы рекомендуем пульс-терапию?
Халиф И.Л.:
Ивашкин В.Т.:
– Вы знаете, эта пресловутая пульс-терапия, это какое-то поветрие в нашей терапевтической практике.
Халиф И.Л.:
Ивашкин В.Т.:
– Сколько я с этим борюсь, я не видел ни одного случая, когда бы пульс-терапия приносила реальные результаты. Плохо делает, это абсолютно.
Халиф И.Л.:
Ивашкин В.Т.:
– Вместо терпеливого, спокойного назначения адекватной дозы стероидов и наблюдения за пациентом…
Халиф И.Л.:
Ивашкин В.Т.:
– Вообще, это непонимание того, мне кажется, что это хронический процесс, неизлечимый процесс.
Халиф И.Л.:
Ивашкин В.Т.:
– Я понимаю, когда острейший гломерулонефрит аутоиммунной природы, где быстро нарастает острая почечная недостаточность и где большие дозы глюкокортикоидов (00:05:00) могут в довольно значительной степени улучшить. Но при хроническом заболевании…
Халиф И.Л.:
– Так вот поэтому, конечно, об этом нужно помнить и всегда говорить, что отмена стероидов – это основа любого консервативного терапевтического мероприятия у данных больных.
Больные с болезнью Крона после любого лечения обязаны находится на противорецидивной терапии!
Шелыгин Ю.А.:
– В течение всей жизни, получается.
Халиф И.Л.:
– Практически да. Смотрим дальше. 2009 год, естественно, атака. Опять назначается Будесонид. Хороший эффект. Опять не назначается противорецидивная терапия. Опять получает снижение дозы Будесонида, оставляя его якобы на противорецидивную терапию. Хотя это не системный, а местный стероид, но получаем осложнения. И вот дальше начинается постоянный прием стероидного препарата в течение двух лет, хотя это Будесонид. Что же происходит? Естественно, на фоне этой терапии опять появляются обострения.
В апреле 2010 года больная обследуется: терминальный илеит, при илеоколоноскопии – фаза язв. То есть нет эффекта от проводимой терапии. И тогда больной назначается уже системная стероидная терапия из расчета 1 мг на 1 кг массы тела. В последующем добавляется Пентаса. Все верно, докторами проводится правильная оценка, снижается доза гормонов. И на фоне 15 мг – обострение. Больная попадает к нам в центр. Мы констатируем у нее гормональную зависимость и начинаем лечение Инфликсимабом. Это 2 года биологической терапии для того, чтобы преодолеть гормональную зависимость. Подсоединяем иммуносупрессоры – Азатиоприн. Получаем клиническую ремиссию. На протяжении двух лет (до января 2012 года) она принимает Инфликсимаб.
Смотрим дальше. Естественно, начинаются обострения, ноющие боли в правой подвздошной области, лихорадка до 39 градусов в вечернее время суток. При обследовании в декабре 2013 года у нас мы уже констатируем наличие глубоких язвенных дефектов, наличие инфильтрата, стриктуры в области илеоцекального отдела. А при исследовании тонкой кишки находим осложнение межкишечным илеоцекальным свищом, который уже, конечно же, никакими консервативными методами вылечить невозможно с наличием инфильтративного процесса. Поэтому больная подвергается хирургическому лечению. И восстанавливается вновь противорецидивная терапия уже Хумирой с назначением иммуносупрессии. Больная выписывается на длительную противорецидивную терапию.
Шелыгин Ю.А.:
Халиф И.Л.:
– Не менее двух лет.
Шелыгин Ю.А.:
Халиф И.Л.:
– А дальше, Юрий Анатольевич, рассматривается следующий вопрос. Мы все прекрасно понимаем, что биологическая терапия, это затратная терапия. И если мы получаем на фоне двухлетней терапии, как сейчас принято говорить, deep remission – глубокую ремиссию, то есть эндоскопическую и клиническую ремиссию, то мы можем рассмотреть вопрос о прекращении биологической терапии и оставлении этого больного на иммуносупрессивную терапию Азатиоприном в последующем, но с обязательным контролем. Потому что мы знаем, что ускользание эффекта от иммуносупрессивной терапии возможно, и тогда надо снова рассматривать вопрос о присоединении биологической терапии в этом случае.
Ивашкин В.Т.:
– Критерий 2 года сейчас стал общим для аутоиммунных заболеваний.
Халиф И.Л.:
Ивашкин В.Т.:
– То же самое при аутоиммунном гепатите. Мы обязаны лечить 2 года. То же самое при ревматоидном артрите. То же самое здесь.
Шелыгин Ю.А.:
Халиф И.Л.:
– Итак, второй случай. Пациент в возрасте 41 года. В 2005 году дебют болезни Крона. Появляется диарея, боли в правой подвздошной области, выявляется невыраженная легкая железодефицитная анемия. Колоноскопия не проводится, хотя, в общем-то, уже можно было бы подумать об этом. Проводится так называемая курсовая терапия пробиотиками, спазмолитиками с очень непостоянным эффектом. И до 2010 года больной переходит от одного врача к другому, плюс самостоятельное лечение. В 2010 году экстренная госпитализация с резкими болями в животе с повышением температуры до 40 градусов. Оперируется по месту жительства. Обнаруживаются изменения в тонкой кишке, характерные, как говорят хирурги, для болезни Крона. И больному ничего не производится, он выписывается на терапии Сульфасалазином без какого-либо дополнительного обследования.
Сентябрь 2011 года – больной, наконец, обследуется в стационаре. Посмотрите, это с 2008 года. При илеоколоноскопии выявляется картина перенесенного очагового воспаления.
Ивашкин В.Т.:
– Вы знаете, мне не хочется, чтобы у нашей аудитории создалось впечатление, что это только в России такое.
Халиф И.Л.:
Шелыгин Ю.А.:
– Нет, это везде, конечно.
Ивашкин В.Т.:
– Такое же в США, во Франции, в Англии.
Шелыгин Ю.А.:
– Это мировая ситуация.
Халиф И.Л.:
И пожалуйста, январь 2012 года – больной вновь экстренно оперируется. Интраоперационно выявлен диффузный перитонит, воспалительные изменения в области тощей уже кишки. И производится формирование еюно-еюноанастомоза с выключением пораженного участка тощей кишки из пищеварения. Больной продолжает принимать Азатиоприн. Буквально через несколько дней, так как появляются выделения кишечного содержимого по дренажу из малого таза, вновь повторно оперируется. При ревизии выявляется острая язва в отключенной тощей кишке. Выполняется резекция участка тощей кишки (ни много, ни мало, все-таки 30 см) и дальше больной опять продолжает лечение Азатиоприном, которое в принципе неэффективно.
В июле 2013 года у больного проводится контрольное обследование. Выявляется терминальный илеит, опять же наличие изъязвлений. И больному назначается Будесонид с наличием антибиотиков. Причем базисная терапия практически не корректируется.
Лето 2013 года – вновь обострение. Опять появляются боли. При этом обследуется фекальный кальпротектин. Сегодня Олег Самуилович говорил об этом. Посмотрите, какое его повышение. То есть это неспецифический фактор, говорящий о воспалительной реакции. При колоноскопии выявляются язвенные дефекты. И плюс ко всему появляются уже признаки распространения процесса, потому что выявляются язвенные дефекты в толстой кишке. Летом 2013 года мы констатируем неэффективность терапии иммуносупрессорами, назначаем больному биологическую терапию. И после первой инфузии получаем клиническую ремиссию. Сейчас больной находится на продолжающейся биологической терапии. В принципе, об этом можно было задуматься несколько лет назад.
Поэтому мне бы хотелось закончить свое выступление некоторыми международными литературными данными. Сегодня говорилось об ECCO. Так вот, положение ECCO говорит о том, что пациенты, имеющие неблагоприятные прогностические факторы, являются наиболее подходящими кандидатами именно для раннего назначения иммуносупрессии и…
Шелыгин Ю.А.:
– Игорь Львович, но почему-то вы ссылаетесь на ECCO, а не на наши национальные клинические рекомендации, написанные многими из здесь сидящих за столом.
Халиф И.Л.:
Но я продолжу. Посмотрите, что получается. Более высокая частота ремиссии доказана при более раннем назначении биологической терапии. Многочисленные исследования по проведению биологической терапии показывают, что чем раньше она начинается, тем выше процент оказания эффективности.
Каждый доктор, занимающийся проблемами воспалительных заболеваний кишечника, и врач, который сталкивается с этим, должен всегда помнить факторы прогрессирования болезни Крона. Это очень и очень важный момент, потому что у нашего больного, пример которого я приводил сейчас, они были изначально, и возможность о лечении этого больного встала бы гораздо раньше.
А сейчас я хочу завершить свое выступление тем, что действительно благодаря соединению и плодотворной работе Ассоциации гастроэнтерологов, Ассоциации колопроктологов России и обществу при Ассоциации колопроктологов России по изучению воспалительных заболеваний кишечника нами созданы рекомендации, которые опубликованы на сайтах Гастроэнтерологической ассоциации России и на нашем сайте Центра колопроктологии.
Ивашкин В.Т.:
– Вы так стыдливо упоминаете.
Халиф И.Л.:
– Нет, наоборот. Это не стыдливо. На самом деле мы приводим именно свои рекомендации, которые идут в ключе и европейских, и мировых рекомендаций (американских, канадских). Но обобщен наш российский опыт. И я думаю, что если врачи на местах будут следовать этим рекомендациям, то, во-первых, не будет ошибок, а во-вторых, будет понимание в этом направлении.
Благодарю за внимание.
Ивашкин В.Т.:
Халиф И.Л.:
– Мне, по-моему, удалось уложиться.
Ивашкин В.Т.:
– Нет, не удалось. Вы перебрали 10 минут.
Халиф И.Л.:
– Но у нас же была дискуссия.
Ивашкин В.Т.:
Шелыгин Ю.А.:
– Я понимаю так, что это нарушение кишечной проходимости.
Ивашкин В.Т.:
– Понимаете, в чем дело? Кишечная непроходимость либо есть, либо ее нет.
Шелыгин Ю.А.:
– Она либо есть, либо нет. Конечно.
Ивашкин В.Т.:
– Если она есть, она может быть рецидивирующей, персистирующей и т.д. Далее, при определении персистирующей или рецидивирующей кишечной непроходимости все-таки нам очень важно, особенно для терапевтов, понимать, это обструктивная кишечная непроходимость или это паралич кишки.
Шелыгин Ю.А.:
– При болезни Крона, однозначно, только стриктура.
Ивашкин В.Т.:
– Мне кажется, надо очень точно в этом отношении выражаться. Потому что терапевты (я не знаю, как хирурги) очень плохо диагностируют кишечную непроходимость. В терапевтической клинике обструктивной кишечной непроходимости намного меньше, чем случаев паралитической кишечной непроходимости. И во многом это обусловлено тем, что терапевты никогда не слушают живот. Не слушают живот, не перкутируют живот. И это очень часто приводит к большим ошибкам. Длительное время при тяжелых пневмониях, при циррозе печени, у пациентов с паралитической кишкой и у пациентов с тяжелым инфарктом миокарда она встречается.
Мне кажется, что нам, хирургам и терапевтам, нужно собраться и обсудить этот вопрос по кишечной непроходимости, потому что она во многом определяет исход, что делать. Очень часто терапевтическая кишечная непроходимость является результатом избыточного бактериального роста, сочетающегося с диареей и с дефицитом калия. Калий никто не смотрит, никто не связывает дефицит калия с развитием паралича кишки. И это проблема. Мне много приходится консультировать в разных местах, и я знаю, что определение и отношение к кишечной непроходимости в ряде случаев является решающим.
Поражение толстой кишки, обусловленное вирусами семейства Herpesviridae.
Распространенность герпесвирусных инфекций неуклонно возрастает во всем мире. Считается, что к 18 годам 60 - 90% жителей городов инфицируются одним или несколькими типами клинически значимых герпесвирусов. Рост заболеваемости в значительной мере связан с распространением бессимптомной и недиагностированной герпетической инфекции. Это вызвано легкостью распространения инфекции (возможны контактно-бытовой, половой, воздушно-капельный, вертикальный, трансфузионный и трансплантационный механизмы передачи). Универсальный тропизм герпесвирусов обусловил значительный полиморфизм клинических проявлений, которые попадают в поле зрения врачей различных специальностей. [5]
В настоящее время известно около 200 в разной степени изученных герпесвирусов. Это крупные оболочечные ДНК-содержащие вирусы. Из них патогенными для человека являются 8 типов:
1.Вирус простого герпеса – ВПГ тип 1 (Herpes simplex virus тип 1 – HSV-1), или герпесвирус человека ГВЧ-1.
2. Вирус простого герпеса – ВПГ тип 2 (HSV-2), или ГВЧ-2.
3. Вирус ветряной оспы – опоясывающего герпеса (Varicella-zoster virus – VZV), или ГВЧ-3.
4. Вирус Эпштейна-Барр – ВЭБ (Epstein-Barr virus – EBV), или ВГЧ-4.
5. Цитомегаловирус – ЦМВ (CMV), или ГВЧ-4.
6. Герпесвирус человека тип 6 – ГВЧ-6 (Human herpesvirus – HHV6).
7. Герпесвирус человека тип 7 – ГВЧ-7 (HHV7).
8. Герпесвирус человека тип 8 – ГВЧ-8 (HHV8).
Все они относятся к семейству Herpesviridae, которое делится на три подсемейства: α-herpesviruses, β-herpesviruses и γ-herpesviruses, в зависимости от характера поражения вирусом клетки, скорости репликации, места латенции и персистенции.
Альфа-вирусы (вирус простого герпеса 1 и 2 типа, вирус варицела Зостер). Характеризуются быстрой репликацией, 4—8 часов), способностью к цитолизу и бессимптомным персистированием в нейрональных клетках.
Бета-вирусы (цитомегаловирус, герпесвирус человека тип 6, герпесвирус человека тип 7) Медленно реплицируются, вызывают цитомегалическую трансформацию клеток, а основными очагами латенции являются моноциты и их предшественники, эндотелиальные клетки сосудов микроциркуляторного русла, альвеолярные макрофаги, Т-лимфоциты и стромальные клетки костного мозга.
Гамма-вирусы (вирус Эбштейн-Барр (синоним ВГЧ4), ВГЧ-8). Трансформирующие вирусы человека, способствующие развитию злокачественного перерождения клеток. Пожизненно персистируя в В-лимфоцитах или находясь в латентном состоянии, обладают способностью делать их злокачественными.
Персистенция бета- и гамма-вирусов в иммунокомпетентентных клетках может приводить к развитию вторичной иммунной недостаточности с выраженной депрессией клеточного иммунитета.
Формы взаимодействия герпесвирусов с организмом хозяина различны. Инфекционный процесс может протекать:
1 В острой форме.
2 В хронической форме (более 6 месяцев).
3 В инаппарантной (бессимптомной) форме.
4 В форме медленной вирусной инфекции — длительный инкубационный период (месяцы и годы) с последующим медленным прогрессирующим течением, с развитием тяжелых клинических симптомов и в итоге — смертью больного.
Уникальным биологическим свойством всех ГВ человека является их способность к персистенции и латенции в организме инфицированного человека. Персистенция представляет собой непрерывное и цикличное размножение (репликацию) вируса в инфицированных клетках тропных тканей, что является причиной развития инфекционного процесса. Латенция герпесвирусов клинически себя не проявляет, а диагностируется только при наличии специфических IgG против вируса (серопозитивность) в невысоких титрах, а сам вирус в этот период в периферической крови не определяется даже таким высокочувствительным методом, как ПЦР. В состоянии латенции нарушается полный цикл репродукции вируса, и он находится в клетках хозяина в виде субвирусных структур. [4; 5]
Таблица 1 Классификация клинических форм заболеваний, обусловленных герпесвирусами [4]
Первичная инфекция
Реактивация после латенции
Вирус простого герпеса I типа — ВПГ-1-ВГЧ-1 —
Герпес кожи. Лабиальный герпес. Гингивостоматит. Офтальмогерпес. Генитальный герпес. Неонатальный герпес. Энцефалит (редко). Невропатии
Рецидивирующий орально-лабиальный герпес. Рецидивирующий аногенитальный герпес.
Вирус простого герпеса II типа — ВПГ-2-ВГЧ-2 — HSV-2
Генитально-ректальный герпес. Неонатальный герпес. Менингоэнцефалит. Крестцовый
Генитальный герпес. Менингоэнцефалит. Хроническая кожно-слизистая форма
Вирус варицелла зостер-ВВЗ — вирус герпеса человека III типа — ВГЧ3-VZV
Опоясывающий герпес. Постгерпетическая невралгия
Вирус герпеса человека IV типа — ВГЧ-4 — Эпштейна-Барр вирус —
Инфекционный мононуклеоз. Саркома мышц. Энцефалит у новорожденных. Лимфоидная интерстициальная пневмония у детей
Лимфома Беркитта. Назофарингиальная карцинома.
Волосатая лейкоплакия языка.
EBV-ассоциированный лимфопролиферативный синдром.
Синдром хронической усталости и иммунной депрессии.
Вирус герпеса человека V типа — ВГЧ-5 — Цитомегаловирус — ЦМВ-СМV
CMV-колит/холангит. CMV-адреналовая недостаточность.
Реакция отторжения трансплантата. Атеросклероз
Летальный энцефаломиелит при инфицировании людей
Вирус герпеса человека VI типа —
Внезапная экзантема у детей. Гетерофильно-негативный мононуклеоз. Васкулит
Интерстициальная пневмония у лиц с иммунодефицитом.
Синдром хронической усталости и иммунной депрессии.
Аутоиммунная патология. Психозы
Вирус герпеса человека VII типа — ВГЧ-7-HHV-7
Возможна экзантема у детей
Синдром хронической усталости и иммунной депрессии.
Заболевания кожи и ЦНС аутоиммунной природы. Рак желудка
Саркома Капоши.
Лимфопролеферативное заболевание болезнь Кастлемана
Таким образом, поражение слизистых нижних отделов желудочно-кишечного тракта может быть обусловлено вирусами простого герпеса 1 и 2 типа, цитомегаловирусом (ВГЧ 5 типа) и вирусом герпеса человека 8 типа.
Герпесвирусы 1 и 2 типов
Вторичная (рецидивирующая) ГИ встречается в любом возрасте после первичного герпеса. Поскольку рецидивы возникают на фоне наличия противовирусных антител, то они протекают со слабовыраженным общеинфекционным синдромом и, как правило, на фоне болезней и/или состояний, снижающих иммунитет.
В зависимости от распространенности процесса клинически выделяются следующие формы вирусной инфекции:
1. Локализованная форма, при которой отмечается так называемый "замкнутый круг хождения вируса: входные ворота - нервный ганглий - входные ворота". Как правило, при обострении заболевания патологические изменения всегда локализуются в одном месте.
2. Распространенная форма, при которой наблюдаются отсевы вируса из очага первичной инвазии в близлежащие зоны (например, лабиальный герпес – герпетический эзофагит)
3. Генерализованные формы (висцеральная и диссеминированная), которые наиболее часто встречаются у иммунокомпрометированных пациентов.
В течение заболевания выделяют две стадии: 1 стадия - везикулов и 2 стадия - образования дефектов слизистой оболочки.
Макроскопически при 1-й стадии обнаруживаются характерные изменения слизистой оболочки пораженного сегмента толстой кишки: множественные рассеянные или сгруппированные пузырьки диаметром 0,1-0,3 см с серозным или мутным содержимым. Пузырьки склонны к слиянию. Окружающая слизистая оболочка может быть не изменена или с явлениями очагового умеренно выраженного поверхностного воспаления.
При колоноскопии во 2-й стадии заболевания имеются множественные поверхностные дефекты слизистой оболочки округлой формы, размерами до 0,5 см с четко очерченными эритематозными приподнятыми краями и некротическим налетом в дне ("вулканические" изъязвления). При тяжелых генерализованных формах инфекции дефекты слизистой оболочки сливаются с образованием обширной изъязвленной поверхности (Морозова СВ., Пархоменко Ю.Г., 2002). Контактная кровоточивость выражена умеренно, на окружающей слизистой оболочке имеются множественные субэпителиальные кровоизлияния. При морфологическом исследовании тканей, взятых из краев изъязвления, на фоне воспалительной инфильтрации слизистой оболочки выявляются типичные для этой инфекции гигантские клетки с мультинуклеацией и феноменом "глаза совы" или (в более поздние сроки) внутриядерные включения, окруженные светлой зоной (Cirillo N.W. et al., 1993). Таким образом, для герпетических колитов характерны следующие эндоскопические признаки: поражение имеет сегментарный характер, сегменты короткие, могут локализоваться в любом анатомическом отделе, но чаще обнаруживаются в прямой кишке. Макроскопические изменения в пределах пораженного сегмента однородны. (Рис.1) При хроническом прогрессирующем течении заболевания отмечаются протяженные поражения толстой кишки с элементами герпетического процесса на разных стадиях его развития. [3: 9]
Рис.1 герпетический проктит [9]
Эндоскопическая картина слизистой оболочки прямой кишки. (а) эритема, рыхлость и множественные язвенные поражения слизистой оболочки прямой кишки. (B) кроме множественных язв на поверхности слизистой присутствует слизисто-гнойный экссудат.
ЦИТОМЕГАЛОВИРУСНАЯ ИНФЕКЦИЯ
Цитомегаловирусная инфекция (ЦМВИ) — общее инфекционное заболевание, вызываемое β -герпесвирусом человека, характеризующееся многообразием форм (от бессимптомных до генерализованных), морфологически проявляющееся образованием в слюнных железах, висцеральных органах и ЦНС цитомегалов — гигантских клеток с типичными внутриядерными и цитоплазматическими включениями. Инфекция относится к антропонозам. Отличается различными механизмами передачи: капельный, гемоконтактный, контактный. Пути передачи: воздушно-капельный; артифициальный (парентеральный); контактно-бытовой (в том числе при непосредственном контакте со слюной); половой; вертикальный, трансфузионный, трансплантационный. Иммунитет нестойкий, нестерильный. Механизм развития ЦМВИ зависит от дозы вируса, путей заражения, возраста пациента, генетических особенностей и состояния иммунитета в момент заражения.
При персистенции ЦМВ выделяют две стадии: стадию продуктивной репликации и стадию латенции. Обе стадии персистирующей инфекции не являются стабильными в течение жизни человека, сменяя одна другую. В популяции не менее 10 % населения являются вирусовыделителями. Реактивация ЦМВИ обычно не сопровождается какими-либо симптомами и для организма человека протекает незаметно.
Олег Самуилович Шифрин, профессор, доктор медицинских наук:
Диагностический процесс – это динамический процесс. Лечение обострения болезни Крона, как, впрочем, и язвенного колита, не тождественно лечению в аспекте поддержания ремиссии. Поэтому мы должны проводить диагностический процесс постоянно, мониторировать состояние пациента с тем, чтобы решить такую задачу: какую терапию нам назначить в каждый определенный момент времени в аспекте лечения обострения или поддержания ремиссии.
Диагностические ошибки. Они зависят от двух обстоятельств: от объективных трудностей диагностики, особенно в каких-то определенных конкретных случаях; и безусловно, они могут быть связаны, и очень часто, к сожалению, с субъективным фактором – недопониманием врачей каких-то сущностных явлений заболевания, незнанием клиники, которые предопределяются чаще всего, что врач мало видит больных данных нозологий, а именно болезнью Крона.
В нашей клинике под руководством Владимира Трофимовича Ивашкина мы очень часто видим пациентов с болезнью Крона. У многих из них это заболевание недодиагностировано на догоспитальном этапе – примерно у пятой части пациентов, которые поступают в клинику. Это связано, во-первых, и прежде всего, с небольшим опытом врачей, которые поставили на догоспитальном этапе неправильный диагноз.
Какие еще наблюдаются огрехи ведения подобных пациентов, даже если диагноз был поставлен? Неверный выбор тактики лечения. Это связано, прежде всего, с тем, что, несмотря на то, что нозологический диагноз был поставлен верно, не была проведена оценка топической локализации заболевания, топической локализации воспалительного процесса и выбран неверный лечебный подход к ведению подобных пациентов. Ну и, наконец, во многих случаях врачи на местах не выполняют рекомендации специализированного центра: иногда по собственной оплошности, а иногда – из-за неимения достаточного количества современных лекарственных препаратов.
Итак, мы видим, что объективные трудности и ошибки диагностики – это понятие относительное. Один и тот же случай, если его рассматривать в крупном, мультидисциплинарном центре, который глубоко занимается проблемой болезни Крона, при той же самой сложности каждого конкретного клинического случая, должен ставиться диагноз даже в сложном случае. В то же время, когда врачи не имеют опыта ведения таких пациентов, то диагноз в этом же случае, той же самой сложности, может быть не поставлен, и будет совершена диагностическая ошибка.
На данном слайде представлена модель течения болезни Крона. Выделяют начальную стадию и позднюю стадию течения заболевания. Принципиально важно, когда поставлен диагноз и когда назначена адекватная терапия. Что такое поздняя стадия? Это стадия, сопряженная с органной недостаточностью, с развитием стриктур кишки, с развитием различных фистул, которые плохо поддаются лечению. У больных в поздней стадии обычно проводятся многочисленные хирургические вмешательства. Так вот развитие поздней стадии заболевания очень тесно связано с поздним диагнозом и, соответственно, неназначением терапии в тот момент, когда она должна была быть назначена. Опять же, мы упираемся в проблему нозологической диагностики заболевания, проблему диагностики топических локализаций заболевания и так далее.
Надо сказать, что воспалительные заболевания кишечника, в том числе и болезнь Крона, совершенно не редкие заболевания. Соотношение населения к числу пациентов в Западной Европе, в Соединенных Штатах, в Канаде составляет примерно 320 пациентов на 100 тысяч человек. Это значительное количество, и поэтому нельзя считать данные заболевания редкими. Отмечается рост заболеваемости практически во всех странах мира.
К сожалению, в нашей стране эпидемиология болезни Крона не разработана. В отдельных исследованиях, которые проводились в регионах, получено довольно странное соотношение пациентов с болезнью Крона к числу пациентов с язвенным колитом: 1 к 10, когда во всем мире это соотношение приближается к единице. Это говорит о том, что, к сожалению, в нашей стране проблема диагностики болезни Крона далеко не решена, что болезнь Крона не диагностируется у многих больных. Это приводит, конечно, к тяжелому течению заболевания.
На данном слайде показана работа, в которой изучалась смертность при неконтролируемой болезни Крона, то есть неадекватно леченой болезни Крона, то есть недиагностированной во многих случаях болезни Крона в такой стране, как Великобритания. Посмотрите соотношение смертности пациентов даже при легкой форме болезни Крона – 1,27. А при тяжелой форме, при неадекватном лечении, то есть, соответственно, у пациентов, у которых не поставлен вовремя диагноз, соотношение смертности у нелеченых и леченых пациентов составляет почти 2,5.
Конечно, клиника болезни Крона очень полиморфна, огромное разнообразие клинических проявлений: это и абдоминальные боли, диарея, дефицит питания, лихорадка, артралгии, свищи, анемия, кровотечение, пальпируемые инфильтраты, парапроктиты. Причем все эти клинические стигматы могут находиться в разной пропорции, составлять мозаику разного типа.
Я хочу привести небольшой клинический пример. К нам в клинику обратился молодой человек с жалобами на постоянное похудание – потерю массы тела на протяжении 5 лет. До начала заболевания, как вы видите, индекс массы тела – 28 килограмм на квадратный метр, то есть он был довольно полный. И, наконец, на момент обращения в клинику – 20 килограмм на квадратный метр. Существенная разница. Помимо прогрессирующей потери массы тела его особенно ничто не беспокоило. Отмечал умеренный метеоризм, у него был кашицеобразный стул, но отнюдь не понос. Кашицеобразный стул один раз в день, который он, собственно, считал нормальным. И, наверное, он таковым и является. Не было ни гематохезии, ни лихорадки. Пациент обследовался. Вернее, его тщательно обследовали заботливые родители. Высказывалось предположение о многочисленных диагнозах. Думали о туберкулезе, о каком-то загадочном онкозаболевании. Некоторые высказывали мысль, что молодой человек просто болен шизофренией. Обратите внимание: псевдодиагноз – дисбактериоз. На протяжении двух лет молодому человеку ставился диагноз, которого вообще нет в природе.
При обследовании анализа крови в пределах нормы не было ни гипоальбуминемии, ни анемии. Колоноскопия в полном объеме выполнена не была, поскольку при проведении процедуры у молодого человека возникла выраженная абдоминальная боль. Ограничились сигмоскопией, которая не обнаружила каких-либо изменений.
Итак, молодой человек поступил в нашу клинику. Концепцию болезни Крона мы рассмотрели с самого начала и провели соответствующее обследование. И достаточно быстро получили подтверждение данной диагностической гипотезы. Нам помогли, конечно, лучевые методы исследования, еще до проведения полной колоноскопии с осмотром подвздошной кишки. Выявлен терминальный илеит, локальное сужение подвздошной кишки (это же подтвердило и ультразвуковое исследование), утолщение стенок терминального отдела подвздошной кишки. Кстати, у него был существенно повышен уровень кальпротектина – в 10 раз. Но об этом мы поговорим чуть позже. И, наконец, колоноскопия подтвердила наличие воспалительных изменений кишки.
Мы подтвердили диагноз. Пациенту было назначена адекватная терапия, о которой я не буду говорить, поскольку это не тема моего доклада. В настоящее время пациент чувствует себя совершенно неплохо, у него практически нет жалоб, но он получает соответствующую поддерживающую терапию.
Так где же могут скрываться пациенты с недиагностированной болезнью Крона? Наш случай показывает, что это могут быть люди с необъяснимой потерей массы тела. Нужно думать не только об онкологии, нужно думать не только о туберкулезе и прочем, но в том числе и о воспалительных заболеваниях кишечника – прежде всего, болезни Крона.
Парапроктит. К сожалению, мы подчас видим, что пациенты с парапроктитами и какими-то абдоминальными симптомами наблюдаются разными докторами. По поводу парапроктитов их наблюдают проктологи, а по поводу абдоминальных жалоб (боли в животе, неустойчивый стул) их наблюдают терапевты-гастроэнтерологи. Соответственно, правильный диагноз не ставится.
Инфильтраты брюшной полости – это не диагноз, это повод к диагностическому поиску. Но также иногда в течение длительного времени пациент фигурирует под такой, мягко говоря, диагностической концепцией, и не принимается попыток уточнения истинного диагноза.
Остановимся вкратце на тех диагностических методиках, которые представляют наибольший интерес и которые помогают диагностировать болезнь Крона. На первом этапе, когда мы ставим инициальный диагноз болезни Крона, мы в любом случае должны проводить дифференциальный диагноз инфекции. У меня нет времени, чтобы подробно осветить данный раздел, но иерсиниоз – инфекционное заболевание, клиника которого во многом похожа на течение относительно нетяжелой болезни Крона, – занимает здесь, наверное, первое место. Безусловно, нужно на первом, нозологическом этапе диагностики болезни Крона проводить дифференциальный диагноз иерсиниоза. Об этом я еще скажу чуть позже.
Но диагноз – это динамический процесс. Диагностический поиск должен проводиться пациенту при уже установленном диагнозе. И если наше лечение неэффективно, даже при правильной постановке диагноза болезни Крона, на первоначальном этапе следует думать о возможном присоединении вторичной инфекции.
Очень часто мы видим, что клостридиальная инфекция присоединяется к течению заболевания у пациентов с гранулематозным колитом, даже без всякого предшествующего назначения антибиотикотерапии. И это необходимо учитывать
Фекальный кальпротектин – очень ценный метод. Кальцийсодержащий белок, содержание которого в каловых массах в просвете кишки коррелирует с активностью воспаления слизистой оболочки кишечника. Его содержание очень хорошо коррелирует с эндоскопической картиной заболевания. Повышение уровня кальпротектина может служить своеобразным предиктором возможного рецидива через какое-то время.
Еще одно обстоятельство. Мы все знаем, что С-реактивный белок – очень важный и нужный маркер для оценки активности воспаления при болезни Крона. Он хорошо коррелирует с клинической симптоматикой, он хорошо ассоциируется с сывороточным уровнем фактора некроза опухоли у данных пациентов. Но в отдельных случаях, несмотря на видимую активность воспалительного процесса у пациента, С-реактивный белок остается в нормальных пределах. И в этих случаях как раз мы можем во многом рассчитывать на кальпротектин, в тех случаях, когда С-реактивный белок не повышен. Это самое простое исследование, но оно дает массу важной информации.
Когда поступает тяжелый больной с гранулематозным колитом, впрочем, как и с болезнью Крона, – обязательно следует проводить рентгенографическое исследование брюшной полости, причем обязательно в положении лежа, для того чтобы исключить токсическую дилатацию кишки, которая может быть и при язвенном колите, и при болезни Крона. Естественно, рентгеновскую картину следует коррелировать с клинической симптоматикой. В данном случае нет токсической дилатации, мы исключили ее. Но, тем не менее, данный подход является совершенно правомерным.
Лучевые методы при болезни Крона играют очень большую роль. При язвенном колите ситуация несколько проще. Поступает тяжелый пациент, ему нельзя проводить подготовку перед проведением колоноскопии, поэтому мы в этих случаях можем провести эндоскопическое исследование без предшествующей подготовки дистальных отделов толстой кишки и на этом основании поставить диагноз. При болезни Крона ситуация иная: в большинстве случаев поражается тонкая кошка. Добраться до нее с помощью эндоскопических методов у тяжелого пациента крайне затруднительно, из-за опасения не вызвать у него прогредиентного ухудшения течения заболевания. Поэтому лучевые методы нам могут очень помочь.
Ультразвук в данном случае не требует существенной подготовки, но может, с одной стороны, показать нам наличие воспалительных изменений кишки, дать топическую диагностику процесса, показать, нет ли у пациента наличия инфильтратов и так далее. Конечно, это в опытных руках и на хорошем аппарате.
Компьютерная энтерография – метод крайне важный, крайне нужный. Но все же перед его проведением следует проводить подготовку кишечника, нужно очистить кишку. Здесь встречаются, конечно, определенные сложности у тяжелых пациентов. Но, тем не менее, это исследование очень ценное, и мы стараемся всегда проводить его, когда есть такая возможность, еще до колоноскопии.
Вот посмотрите, какую важную информацию может нам дать компьютерная энтероколонография. Она может показать, с одной стороны, и наличие глубоких язв в стенке кишки. Она может показать нам разнообразные свищевые поражения – например, межкишечные свищи, кишечно-пузырные свищи, наличие инфильтратов. Ведь почему клиническая картина болезни Крона такая сложная? Потому что возникают крайне разнообразные морфологические изменения кишки, и это определяет клиническую сложность общей симптоматики заболевания.
Задача диагностики болезни Крона, как я уже говорил, это процесс динамический. Для оценки того, что у пациента – ремиссия или обострение, – мы не можем базироваться только на клинической картине, даже с учетом возможности проведения лабораторных тестов, определения кальпротектина, С-реактивного белка и так далее. Мы должны знать состояние слизистой оболочки.
Разработан эндоскопический индекс болезни Крона. Он, может быть, не слишком простой, но достаточно точно отражает состояние слизистой оболочки и тонкой и толстой кишки. Критерии: это наличие глубоких язв, поверхностных язв, площадь изъязвлений, причем в каждом отделе кишечника.
Возьмем крайний случай, крайнюю эндоскопическую активность заболевания. Допустим, что обширные глубокие язвы, наиболее выраженные, имеют место в каждом отделе кишки. В первом столбике у нас получается, соответственно, 12 умножить на 5 – 60 баллов. Во втором столбике, при наличии обширных поверхностных язв, у нас получается, соответственно, 30, 50 и 50, итого – 190. Мы делим 190 баллов на 5 отделов кишки, в которых рассматриваем эндоскопические изменения, получаем, соответственно, 38. Причем некое уточнение. Если у пациента имеются язвенные стенозы и неязвенные стенозы, мы добавляем еще 3 плюс 3. Итого, максимальное количество баллов, которое мы оцениваем при данном индексе, может быть 44, от 0 до 44.
Течение заболевания различается на ранних стадиях. Если мы говорим о ранней стадии заболевания (а ранняя стадия может продолжаться длительное время, если вовремя поставлен диагноз, если вовремя назначена адекватная терапия), не возникает таких осложнений, как стенозы кишки, незаживающие свищи, у пациента не проводились многочисленные операции. Критериями вот этой ранней стадии, наличия ремиссии, выступает заживление слизистой (если брать эндоскопический аспект).
Владимир Трофимович Ивашкин, академик РАМН, доктор медицинских наук:
– Олег Самуилович, можно вам сразу вопрос? Почему у вас биологическая ремиссия как бы опережает клиническую ремиссию? Ведь в жизни все наоборот, вначале все-таки идет клиническая ремиссия, а затем уже, наверное, мы на протяжении длительного времени наблюдаем процесс биологической ремиссии.
Шифрин О.С.:
– Я здесь исхожу из мнения Коломбеля.
Ивашкин В.Т.:
– Ну, Коломбель-то Коломбелем, но у нас тоже головы есть.
Шифрин О.С.:
– Да, безусловно. Под биологической ремиссией в данном случае, скорее, подразумевается эндоскопическая ремиссия, потому что описываются эндоскопические изменения.
Ивашкин В.Т.:
– При пневмонии уходит кашель, уходит температура, а консолидация рентгенологическая (00:19:23) еще держится очень долго, а бронхоспастический синдром – полгода. При язвенной болезни уходит боль на второй-третий день после назначения ингибиторов протонной помпы, а язвенный дефект держится еще две недели, три недели, и так далее. И я думаю, здесь такая же закономерность.
Шифрин О.С.:
Ивашкин В.Т.:
– Вначале уходит лихорадка, улучшается общее самочувствие, появляется аппетит, улучшается кровь и так далее. А затем уже мы смотрим, и там постепенно начинает вся картина кишки меняться. Я думаю, все-таки такая последовательность.
Шифрин О.С.:
– Владимир Трофимович, я, собственно, это же хотел сказать, только другими словами. Что происходит при отсутствии клинической картины при ранней стадии заболевания? То есть во втором столбике отсутствуют жалобы, но при этом, как вы совершенно справедливо заметили, у пациента остаются единичные афтозные язвы, то есть ремиссия клиники опережает ремиссию эндоскопических изменений, то есть это фактически то, о чем вы только что сказали.
Но при поздней стадии заболевания ситуация несколько иная. Мы должны учитывать, что не может быть полной редукции клинических жалоб, как раз в связи с тем, что у пациента уже сформировались невоспалительные стенозы, ему проводились повторные операции. Соответственно, у него может присутствовать и абдоминальная боль, у него может присутствовать и учащенный стул и так далее, и так далее.
Еще два слова о дифференциальном диагнозе. У меня время кончается, я буду крайне краток. Иерсиниоз – заболевание достаточно коварное. Мы часто видим, что к нам в клинику под маской, соответственно, болезни Крона обращаются пациенты с иерсиниозом и наоборот. Клиника похожа. Мы должны на предварительном этапе обследования провести соответствующие иммунологические тесты на обнаружение антител.
Сейчас как раз (Владимир Трофимович, мы вам докладывали) у нас лежит пациентка, которой мы проводим дифференциальный диагноз между болезнью Крона и туберкулезом, потому что клиника очень похожа, эндоскопическая картина тоже очень похожа. И все это требует, безусловно, постоянного внимания.
Ну и, наконец, не следует думать, что первичный склерозирующий холангит – это удел только пациентов с язвенным колитом. Он встречается и при болезни Крона, и мы это видим. Какие тяжелейшие внекишечные поражения? Остеопороз с множественными переломами у пациентов, даже не получающих гормоны. Остеопороз у пациентов с воспалительными заболеваниями кишечника (естественно, и при болезни Крона) развивается совершенно не только потому, что они могут получать глюкокортикоиды. Высокий уровень провоспалительных цитокинов, активность заболевания сама по себе приводит к повышенному остеолизу костей, гормональным нарушениям, дефициту витамина D, кальция, который бывает порой в связи с неуместно жесткой диетой, которую назначают врачи. Так, мы видим, что в период ремиссии болезни Крона врачи на догоспитальном этапе объявляют пациентам о том, что они не должны употреблять молочные продукты. Поэтому пациенты пожилого возраста, с низкой массой тела, с сидячим образом жизни, не говоря уже о длительной терапии кортикостероидами, безусловно, должны в диагностическом плане подвергаться проведению остеоденситометрии.
И, наконец, благоприятным исходом заболевания в нашем случае будет высокое качество жизни и неснижение продолжительности жизни пациента. И этого можно добиться с помощью наших дел, то есть адекватной диагностики заболевания.
Вирус Эпштейн - Барр - это широко распространенный вирус герпеса человека, который обладает уникальной способностью инфицировать, активировать и латентно сохраняться в В-лимфоцитах на протяжении всей жизни инфицированного человека. Во время первичной инфекции EBV , передаваемый через слюну, поражает нативные В-клетки в миндалинах путем связывания поверхностного гликопротеина вируса gp350 с рецептором комплемента 2 (также известным как CD21), который экспрессируется зрелыми В-клетками и фолликулярными дендритными клетками .
В развивающихся странах большинство детей инфицируются в течение первых трех лет жизни, и серопозитивность по EBV достигает 100% в течение первого десятилетия. Эти ранние первичные инфекции почти всегда протекают бессимптомно. Напротив, в развитых странах до половины детей все еще остаются серонегативными по EBV в конце своего первого десятилетия жизни и впоследствии заражаются при интимном оральном контакте в подростковом или юношеском возрасте. До 50% этих отсроченных первичных инфекций носят симптоматический характер и проявляются как острый инфекционный мононуклеоз. Когда первичная инфекция EBV возникает в раннем детстве, как это обычно бывает в развивающихся странах, она протекает бессимптомно, но когда она откладывается до подросткового возраста или позже, как в развитом мире, она обычно проявляется. как инфекционный мононуклеоз, при котором количество латентно инфицированных В-клеток памяти может возрасти до половины, а возможно, даже выше, от компартмента периферических В-клеток памяти. Неясно, почему следует инфицировать более высокую долю В-клеток, если первичная инфекция откладывается от детства до подросткового возраста или позже. Возможные объяснения включают более высокую дозу вирусного инокулята, полученного при интимном оральном контакте, и пониженную способность вызывать быстрый эффективный CD8 + Т-клеточный ответ у подростков / взрослых по сравнению с маленькими детьми.
Диагностика инфекции вирусом Эпштейн - Барр
Золотым стандартом для обнаружения EBV-инфицированных B-клеток в гистологическом материале является гибридизация in situ для кодируемой EBV малой РНК (EBER-ISH) , что позволяет определять частоту В-клеток, инфицированных вирусом гепатита В, в инфильтратах В-клеток. Однако, если вирусная нагрузка ткани определяется как общее количество копий генома EBV, определенное с помощью полимеразной цепной реакции (ПЦР), то невозможно определить, является ли значительное увеличение вирусной нагрузки результатом большого увеличения частоты латентно инфицированные В-клетки, которые экспрессируют от двух до пяти копий вирусного генома на клетку, или очень небольшого увеличения доли инфицированных клеток, реплицирующих вирус, которые содержат тысячи геномов на клетку. На вероятность обнаружения EBV в органе-мишени также влияет размер образца ткани, при этом вероятность обнаружения при биопсии ниже, чем при исследовании всего органа
Исследования с использованием EBER-ISH выявили повышенную частоту EBV-инфицированных В-клеток в слюнных железах при синдроме Шегрена , толстой кишке при язвенном колите и болезни Крона , головном мозге при рассеянном склерозе , тимусе при миастении и щитовидной железе при болезни Грейвса. Исследования с использованием только ПЦР показали повышенные уровни ДНК EBV в печени при первичном билиарном циррозе , почках при IgA-нефропатии и мембранозной нефропатии и легких при идиопатическом фиброзе легких. В то время как концепция органа-мишени ясна для органоспецифического аутоиммунитета, это менее ясно для системного аутоиммунитета. При системной красной волчанке например, повреждение ткани может быть опосредовано либо аутоантителами, продуцируемыми в лимфоидных органах, удаленных от ткани-мишени, либо прямой лимфоцитарной инфильтрацией нелимфоидных органов, таких как почки.
Абсолютный размер популяции CD8 + Т-клеток у здоровых людей уменьшается в три раза в возрасте от 2 до 16 лет Здесь предполагается, что генетически детерминированный дефицит Т-лимфоцитов CD8 + не ведет к нарушению контроля над EBV , когда первичная инфекция происходит в раннем детстве, если дефицит не является серьезным, но когда первичная инфекция происходит в подростковом или взрослом возрасте после нормального возраста - связанное с этим резкое снижение количества CD8 + Т-клеток и тот же генетический дефицит CD8 + Т-клеток с большей вероятностью ухудшит контроль над инфекцией EBV.
Вирус Эпштейн - Барр и В - клетки
EBV выводит инфицированную В-клетку из состояния покоя и превращает ее в активированный В-бласт, а затем использует нормальные пути дифференцировки В-клеток, так что В-бласт дифференцируется в зародышевом центре и становится латентно инфицированной В-клеткой памяти покоя, которая выходит из зародышевого центра и циркулирует в крови. Латентно инфицированные В-клетки памяти, возвращающиеся в миндалины, могут окончательно дифференцироваться в плазматические клетки, которые инициируют литический (репликативный) цикл с образованием инфекционного вируса. Полученные в результате свободные вирионы инфицируют эпителиальные клетки миндалин, где вирус реплицируется с высокой скоростью и постоянно выделяется в слюну для передачи новым хозяевам. Новообразованный вирус также может инфицировать дополнительные нативные В-клетки у того же хозяина.
Латентно инфицированные В-клетки памяти обнаруживают молекулярные признаки классических антиген-отобранных В-клеток памяти, а именно соматическую гипермутацию и рекомбинацию их иммуноглобулиновых (Ig) генов с переключением классов. При нормальной дифференцировке B-клеток нативные B-клетки активируются антигеном через B-клеточный рецептор (BCR) и с помощью T-клеток через рецептор CD40, так что они пролиферируют и прогрессируют через реакцию зародышевого центра. Примечательно, что EBV экспрессирует два белка, латентный мембранный белок 2A (LMP2A) и LMP1, которые имитируют активированный антигеном BCR и активированный рецептор CD40 соответственно. В миндалинах LMP2A и LMP1, по-видимому, работают синергетически с передачей сигналов BCR и CD40, соответственно
Экспансия моноклональных или олигоклональных B-клеток происходит в щитовидной железе при тиреоидите Хашимото , слюнных железах при синдроме Шегрена , синовиальной оболочке при ревматоидном артрите , спинномозговой жидкости при рассеянном склерозе , печени при первичном билиарный цирроз, мышцы при дерматомиозите и полимиозите и кровь при системной красной волчанке. Эти клонально размноженные В-клетки демонстрируют молекулярные признаки реакции зародышевого центра, управляемой антигеном, а именно соматическую гипермутацию и высокое соотношение мутаций замещения к молчащим мутациям в определяющих комплементарность областях генов вариабельной (V) области Ig.
Вирус Эпштейн - Барр и Т - клетки
Вирус Эпштейн - Барр и аутоиммунные заболевания
Вирус Эпштейна-Барра (EBV) подозревался в участии в патогенезе различных хронических аутоиммунных заболеваний с момента обнаружения повышенных уровней антител к этому вирусу при системной красной волчанке (СКВ) в 1971 году. Обычно эффект инфекции EBV объясняется иммунологической перекрестной реактивностью между EBV и аутоантигенами. Однако в 2003 г. гипотеза аутоиммунных заболеваний, связанных с инфицированием EBV, была предложена в качестве основы для этиопатогенеза хронических аутоиммунных заболеваний человек. Эта гипотеза предполагает, что у генетически предрасположенных индивидуумов аутореактивные В-клетки, инфицированные EBV , засевают орган-мишень, где они вырабатывают патогенные аутоантитела и обеспечивают костимулирующие сигналы выживания аутореактивным Т-клеткам, которые в противном случае умерли бы в органе-мишени в результате индуцированного активацией апоптоза. Вероятно, предрасположенность к развитию хронических аутоиммунных заболеваний после инфицирования EBV зависит от генетически детерминированного количественного дефицита цитотоксических CD8 + Т-клеток, которые обычно держат инфекцию EBV под жестким контролем.
С 1980 годом было признано , что доля и количество CD8 + Т - клеток в периферической крови уменьшаются , и что отношение CD4 / CD8 увеличивается у пациентов с аутоиммунными заболеваниями, в том числе при рассеянном склерозе (MS), ревматоидном артрите , системной красной волчанке , синдроме Шегрена , системном склерозе , дерматомиозите , первичном билиарном циррозе , первичном склерозирующем холангите , язвенном колите , болезни Крона, псориазе, витилиго , буллезном пемфигоиде , очаговой алопеции , идиопатической дилатационной кардиомиопатии , сахарном диабете 1 типа, болезни Грейвса , тиреоидите Хашимото , миастении, нефропатии IgA , мембранозной нефропатии (или мембранозном гломерулонефрите) и пернициозной анемии.
Профилактика аутоиммунных заболеваний
Вакцинация здоровых ВИЧ-серонегативных молодых людей рекомбинантным gp350 эффективна для предотвращения развития инфекционного мононуклеоза, вызванного EBV-инфекцией, хотя и не предотвращает бессимптомную EBV-инфекцию, но вакцинированные субъекты показали сероконверсию к антителам против gp350, которые сохранялись> 18 месяцев и, вероятно, были ответственны за защитный эффект, поскольку антитело против gp350 нейтрализует инфекционность EBV Вакцинация gp350 может снизить частоту хронических аутоиммунных заболеваний за счет уменьшения количества В-клеток, инфицированных EBV , и тем самым уменьшения вероятности инфицирования аутореактивных В-клеток во время первичной инфекции.
Лечение аутоиммунных заболеваний
Потенциально существует три способа лечения хронических аутоиммунных заболеваний путем борьбы с инфекцией EBV: (1) истощение В-клеток моноклональными антителами; (2) повышение иммунитета к EBV; (3) противовирусные препараты. Истощение В-клеток ритуксимабом уничтожает не только В-клетки, инфицированные EBV , но и неинфицированные В-клетки, которые обычно обеспечивают защитный иммунитет против инфекционных агентов. Улучшение nтечения аутоиммунного заболевания с помощью терапии ритуксимабом согласуется с важной ролью EBV в развитии заболевания, но не является доказательством, поскольку положительный эффект может быть опосредован элиминацией аутореактивных B-клеток, не инфицированных EBV. Более убедительным доказательством важной роли EBV может быть искоренение аутоиммунных заболеваний путем повышения иммунитета к EBV или лечения противовирусными препаратами. Гуморальный иммунитет к EBV может быть усилен вакцинацией gp350 или введением гуманизированного или человеческого моноклонального антитела против gp350. CD8 + Т-клеточный иммунитет может быть усилен внутривенной инфузией аутологичных EBV-специфических цитотоксических CD8 + Т-клеток после размножения in vitro или введением таких агентов, как интерлейкин-7, который увеличивает популяцию функциональных вирус-специфических CD8 + Т-клеток при хронической вирусной инфекции.
Что касается противовирусных препаратов, лечение ацикловиром и родственными ему препаратами, которые ингибируют ДНК-полимеразу герпесвируса, вероятно, будет иметь лишь ограниченный положительный эффект при хронических аутоиммунных заболеваниях, потому что эти препараты действуют на EBV только тогда, когда он использует свою собственную ДНК-полимеразу для репликации своей ДНК. Это применимо только к литически инфицированным клеткам, но не к латентно инфицированным, которые реплицируют ДНК EBV за счет использования ядерного антигена 1 EBV (EBNA1) для взаимодействия с ДНК-полимеразой клетки-хозяина. Одна из стратегий преодоления этого - сначала введение ритуксимаба для уничтожения как можно большего количества В-клеток, инфицированных EBV , и последующая длительная противовирусная лекарственная терапия. Альтернативный подход - нацеливаться на LMP1 , LMP2A или EBNA1 для подавления EBV в латентно инфицированных клетках. Было также высказано предположение, что ингибиторы ретровирусной интегразы могут быть эффективными против EBV при аутоиммунных заболеваниях.
Генетические аспекты иммунорегуляторного индекса
Соотношение CD4 / CD8 Т-клеток у человека контролируется генетически , при этом по крайней мере некоторые ответственные гены расположены в комплексе HLA. Дефицит CD8 + Т-клеток и повышенное соотношение CD4 / CD8 при аутоиммунных заболеваниях также присутствуют у здоровых кровных родственников пациентов с этими заболеваниями, что указывает на то, что отклонения являются генетически детерминированными, а не вторичными по отношению к ним.
Гормональные аспекты иммунорегуляторного индекса
Интересно, что у женщин обычно более низкие пропорции и количество CD8 + Т-клеток, более высокие пропорции и количество CD4 + Т-клеток и более высокое соотношение CD4 / CD8, чем у мужчин. Эти гендерные различия, по-видимому, опосредованы гормонами, потому что дефицит эстрогенов существенно увеличивает долю и количество CD8 + Т-клеток и снижает соотношение CD4 / CD8, причем это соотношение напрямую коррелирует с уровнем эстрадиола в сыворотке. Более низкое количество CD8 + Т-клеток у женщин может способствовать более высокой частоте аутоиммунных заболеваний у женщин, чем у мужчин.
Возрастные аспекты иммунорегуляторного индекса
Поскольку количество CD8 + Т-лимфоцитов обычно снижается с возрастом, особенно в детстве , но также и в зрелом возрасте , первичный дефицит CD8 + Т-клеток будет усугубляться с возрастом каждого человека, как это происходит у пациентов. с рассеянным склерозом.
Экологические факторы , витамин D и иммунорегуляторный индекс
Воздействие естественного солнечного света или лечение в солярии увеличивает долю CD8 + Т-клеток и снижает соотношение CD4 / CD8 Т-клеток в периферической крови. Неясно, как именно солнечный свет увеличивает количество CD8 + T-клеток, но эффект, вероятно, опосредован, по крайней мере частично, витамином D, потому что (1) среди клеток иммунной системы активированные CD8 + T-клетки экспрессируют самые высокие концентрации рецептора витамина D. (2) витамин D увеличивает индуцированную митогеном пролиферацию CD8 + Т-клеток и снижает соотношение CD4 / CD8 в мононуклеарных клетках периферической крови крупного рогатого скота in vitrо. (3) прием витамина D увеличивает количество CD8 + Т-лимфоцитов. (4) дефицит витамина D связан со снижением доли CD8 + Т-клеток и повышенным соотношением CD4 / CD8. Здесь предполагается, что лишение солнечного света и витамина D усугубляет генетически обусловленный дефицит Т-лимфоцитов CD8 + и нарушает контроль инфекции EBV и тем самым способствует высокой распространенности аутоиммунных заболеваний, таких как рассеянный склероз , диабет 1 типа и ревматоидный артрит , в высоких широтах и что защитный эффект витамина D против аутоиммунных заболеваний , по крайней мере частично, опосредуется увеличением количества CD8 + Т-клеток, доступных для контроля EBV. Более высокая частота поздней первичной инфекции EBV на более высоких широтах также может вносить вклад в широтный градиент
Читайте также: