Глюкокортикоиды при вирусных инфекциях

Обновлено: 19.04.2024

Covid-19 - это двухфазное заболевание с врожденным иммунным ответом, который переходит в широко эффективный адаптивный иммунный ответ, за исключением меньшинства людей, у которых развивается тяжелое заболевание. Кортикостероиды, такие как дексаметазон, оказывают широкое влияние на врожденный и адаптивный иммунитет. Адаптивный иммунитет может быть неотъемлемой частью иммунопатологии covid-19, поскольку возникновение острого респираторного дистресс-синдрома временно коррелирует с появлением специфических антител против SARS-CoV-2.

У пациентов с тяжелой формой COVID-19 может развиться системная воспалительная реакция, которая способна привести к повреждению легких и дисфункции множества органов. Противовоспалительные эффекты кортикостероидов могут предотвратить или смягчить эти пагубные эффекты.

Отличие COVID-19 от других коронавирусных инфекций

Дексаметозон при ковиде

Кортикостероиды, такие как гидрокортизон и дексаметазон, обладают противовоспалительным, антифибротическим и сосудосуживающим действием, которые специалисты по интенсивной терапии десятилетиями пытались использовать для улучшения состояния пациентов с острым респираторным дистресс-синдромом и септическим шоком. В то время как ранние данные наблюдений из Китая предполагали потенциальное повышение смертности кортикостероидов при COVID-19, в предыдущих исследованиях кортикостероидов при других вирусных пневмониях, особенно тяжелом остром респираторном синдроме (SARS) и ближневосточном респираторном синдроме (MERS), обнаружили связь с отсроченным клиренсом вируса и усиленные опасения, что кортикостероиды могут ухудшить реакцию хозяина на SARS-CoV-2

Хорошо или плохо?

Сообщалось как о положительных, так и о вредных клинических исходах при использовании кортикостероидов (в основном преднизона или метилпреднизолона) у пациентов с другими легочными инфекциями. У пациентов с пневмонией и гипоксией, вызванной Pneumocystis jirovecii , терапия преднизоном снижает риск смерти; однако при вспышках других новых коронавирусных инфекций (например, ближневосточного респираторного синдрома - MERS и тяжелого острого респираторного синдрома - SARS) кортикостероидная терапия была связана с задержкой выведения вируса. При тяжелой пневмонии, вызванной вирусами гриппа, терапия кортикостероидами приводит к худшим клиническим исходам, включая вторичную бактериальную инфекцию и смерть.

Метаанализ результатов испытаний при стресс респираторным синдромом показал, что по сравнению с плацебо терапия кортикостероидами снижает риск общей смертности. Никаких преимуществ от дексаметазона не наблюдалось у пациентов, которым не требовался дополнительный кислород при включении.

Кортикостероиды отличные от дексаметозона

Если дексаметазон недоступен, можно использовать альтернативные глюкокортикоиды, такие как преднизон, метилпреднизолон или гидрокортизон. Для этих препаратов общие суточные эквиваленты доз дексаметазона 6 мг (перорально или внутривенно составляют: преднизон - 40 мг, метилпреднизолон - 32 мг, гидрокортизон - 160 мг. Гидрокортизон обычно используется для лечения септического шока у пациентов с COVID-19; В отличие от других кортикостероидов, ранее изучавшихся у пациентов с острым респираторным дистресс синдромом , дексаметазон не обладает минералокортикоидной активностью и, таким образом, оказывает минимальное влияние на баланс натрия и объем жидкости.

Побочные эффекты дексаметозона

Врачи должны внимательно следить за пациентами с COVID-19, получающими дексаметазон, на предмет побочных эффектов (например, гипергликемии, вторичных инфекций, психических расстройств, аваскулярного некроза). Продолжительное применение системных кортикостероидов может увеличить риск реактивации латентных инфекций (например, вируса гепатита B , герпесвирусных инфекций, стронгилоидоза, туберкулеза). Риск реактивации скрытых инфекций при 10-дневном курсе дексаметазона (6 мг один раз в день) точно не определен. При начале приема дексаметазона необходимо провести соответствующий скрининг и лечение для снижения риска гиперинфекции Strongyloides у пациентов с высоким риском стронгилоидоза

Взаимодействие дексаметозона с другими препаратами

Дексаметазон является умеренным индуктором цитохрома P450 (CYP) 3A4. Таким образом, он может снизить концентрацию и потенциальную эффективность сопутствующих лекарств, которые являются субстратами CYP3A4. Клиницисты должны пересмотреть схему приема лекарств пациента, чтобы оценить возможные взаимодействия. Совместное применение ремдезивира и дексаметазона официально не изучалось, но клинически значимое фармакокинетическое взаимодействие не прогнозируется.

Период полувыведения, продолжительность действия и частота приема варьируют в зависимости от кортикостероидов.

Кортикостероид длительного действия : дексаметазон; период полувыведения: от 36 до 72 часов, применять один раз в день. Кортикостероиды средней продолжительности действия : преднизон и метилпреднизолон; период полувыведения: от 12 до 36 часов, применять один раз в день или в два приема ежедневно. Кортикостероид короткого действия : гидрокортизон; период полувыведения: от 8 до 12 часов, вводить в два-четыре приема ежедневно.

Дексаметозон при беременности

Короткий курс приема бетаметазона и дексаметазона, которые, как известно, проникают через плаценту, обычно используется для уменьшения неонатальных осложнений недоношенности у женщин с угрозой преждевременных родов.

Дексаметозон у детей

Дексаметазон может быть полезен для педиатрических пациентов с респираторным заболеванием COVID-19, которым требуется искусственная вентиляция легких. Использование дексаметазона у пациентов, которым требуются другие формы дополнительной кислородной поддержки, следует рассматривать в индивидуальном порядке и, как правило, не рекомендуется для педиатрических пациентов, которым требуется только низкий уровень кислородной поддержки (например, только назальная канюля).

Исходная тяжесть ковида и эффективность дексаметозона

Преимущество выживаемости оказалось наибольшим среди пациентов , которым потребовалась инвазивная искусственная вентиляция легких при рандомизации: 29,3% участников в группе дексаметазона умерли в течение 28 дней по сравнению с 41,4% в группе стандартной помощи . Среди пациентов, которым при включении требовался дополнительный кислород, но не искусственная вентиляция легких, 23,3% участников группы дексаметазона и 26,2% участников группы стандартной медицинской помощи умерли в течение 28 дней . Не наблюдалось улучшения выживаемости среди участников, которым при поступлении не требовалась кислородная терапия; 17,8% пациентов в группе дексаметазона и 14,0% в группе стандартной медицинской помощи умерли в течение 28 дней.

Расширенный курс кортикостероидов

В настоящее время расширенный курс кортикостероидов сверх 10 дней рассматривается только в отдельных случаях тяжелой формы COVID-19.3 Одним из аргументов в пользу длительного лечения является профилактика фиброза после заболевания у пациентов с COVID-19, для которых могут быть установлены факторы риска фиброза легких. Однако при COVID-19 такой продолжительный курс кортикостероидов может непреднамеренно привести к плохим результатам лечения. Следует учитывать возможное влияние стероидов в прокоагулянтной среде пациентов с COVID-19, когда даже антикоагулянтная терапия недостаточно защищает от тромботических осложнений, обнаруживаемых у умерших пациентов. Состояние гиперкоагуляции с глубоким повреждением эндотелия после инфицирования коронавирусом 2 тяжелого острого респираторного синдрома (SARS-CoV-2) играет важную роль в развитии тромбоза. В исследованиях аутопсии пациентов с COVID-19 были замечены диффузные альвеолярные нарушения с тромбами крупных сосудов и микротромбами. Дексаметазон (6 мг в день) демонстрирует тенденцию увеличивать концентрацию фактора свертывания и фибриногена. Кроме того, длительная кортикостероидная терапия может способствовать так называемому синдрому длительного COVID, который проявляется усталостью и психологическими симптомами, в которых могут иметь место побочные реакции на лекарства, связанные со стероидами, такие как миопатия, нервно-мышечная слабость и психиатрические симптомы. Начало терапии метилпреднизолоном более чем через 2 недели после начала острогореспираторного дистресс синдрома может увеличить риск смерти. Протромботическое влияние стероидов в сочетании с их побочными реакциями на лекарства могло способствовать увеличению смертности.

Глюкокортикоиды , как причина сахарного диабета

События

Анонс

У нас в гостях

Aктуальная тема

ПОСЛЕДНИЕ СТАТЬИ

Глюкокортикоиды вредны при лечении вирусных инфекций, включая COVID-19

Глюкокортикоиды широко используются при лечении острого респираторного дистресс-синдрома (ОРДС), несмотря на то, что нет неопровержимых научных доказательств их эффективности. Основной причиной, по-видимому, является отсутствие эффективного лечения пациентов с ОРДС на аппаратах ИВЛ. Уровень смертности этих пациентов варьируется от 30 до 40%.

ОРДС часто вызывается серьезной вирусной или бактериальной инфекцией. Интерфероны I типа альфа и бета (IFN) являются сигнальными белками, вырабатываемыми организмом, они необходимы для борьбы с вирусными инфекциями. По этой причине ИФН были успешно использованы при лечении ОРДС в ранних фазах клинических испытаний. Однако в недавно опубликованном клиническом исследовании этот эффект не наблюдался. Исследование охватывало 300 пациентов в различных медицинских центрах во всем мире.

Глюкокортикоиды увеличивают смертность

Более тщательный анализ показал, что большинство пациентов, принимавших участие в исследовании, получали глюкокортикоиды в дополнение к бета-интерферону, который оказался чрезвычайно вредным. Смертность пациентов, которые лечились только с интерферонами была 10,6%, но добавление глюкокортикоидов увеличилось смерть скорости до 39,7%.

Ученые продемонстрировали на клеточных и тканевых культурах, что глюкокортикоиды ингибируют передачу сигналов IFN и предотвращают борьбу с заболеванием как с собственным, так и с введенным организмом интерфероном.
"Это самое важное наблюдение за спасением человеческих жизней, которое я сделала в карьере. Мы убедились, что должно быть объяснение, и теперь мы имеем нашел его", - говорит профессор Сирпа Джалканен.

Результаты чрезвычайно важны, особенно во время текущей пандемии, поскольку коронавирус COVID-19 выводит из строя продукцию IFN. ВОЗ уже запретила использование глюкокортикоидов при лечении коронавируса.

Глюкокортикоиды являются природными гормонами или их синтетическими аналогами и поэтому не имеют абсолютных противопоказаний.Относительными противопоказаниями являются : язвенная болезнь желудка или двенадцатиперстной кишки в стадии обострения, выраженная артериальная гипертензия, туберкулез, острые вирусные инфекции период вакционации, беременность, тяжелая почечная и сердечная недостаточность , склонность к тромбоэмболиям , выраженный остеопороз, болезнь Иценко - Кушинга , сахарный диабет ( особенно опасны фторированные глюкортикоиды ) , психозы, эпилепсия.

Преднизолон обычно рассматривается в качестве стандартного препарата этой группы. Соотношение глюкортикоидной и минералокортикоидной активности у преднизалона 300:1. Дексаметозон по глюкортикоидной активности в 7 раз превосходит преднизолон и является фторированным глюкокортикоидом , не обладающим минералокортикоидными эффектами. Метилпреднизалон по сравнению с преднизалоном обладает более выраженной глюкортикоидной активностью ( на 20%) и оказывает довольно слабое минералокортикоидное действие. Триамциналон не задерживет натрий и воду, но чаще вызывает реакции со стороны мышц и кожи, отсюда нежжелательность его длительного применения.

Поскольку в утренние часы гипоталамо - гипофизарно - надпочечниковая ось наименее чувствительна к подавляющим влияниям экзогенных кортикостероидов , в большинстве случаев эти гормоны назначают в виде одной утренней дозы ( препараты длительного действия) , либо 23 суточной дозы принимают утром, а оставшуюся часть - днем. Подобная схема уменьшает опасность угнетения "оси стресса" и снижает риск разхвития остеопороза. Гормоны вызывают нарушения жирового обмена у 1/4 и оказывают влияние на функциональное состояние коры надпочечников у каждого шестого больного. Вопрос о тератогенном эффекте гормонов окончательно не решен. Офтальмологические нарушения возникают как у детей, так и у взрослых ( катаракта). Психические расстройства от глюкокортикоидов развиваются от 4% до 36%, чаще всего они носят нестойкие и не резко выраженный характер , проявляясь нарушениями сна, тревожными состояниями, возбуждением и головной болью.

Известно , что инсулинорезистентность , распространенная при хронических воспалительных системных заболеваниях , служит примером для демонстрации сложных пересечений между эндокринной , нервной и иммуной системами организма.

Глюкокортикоиды играют ключевую роль в лечении многих воспалительных ревматических заболеваний. Терапевтические эффекты варьируют здесь от облегчения боли при артритах до модифицирующих заболевание эффектов при раннем ревматоидном артрите и до выраженных иммуносупрессивных эффектах при васкулитах и системной красной волчанке. Имеются многочисленные свидетельства того, что побочные эффекты более часты при более длительном применении глюкокортикоидов и применении более высоких дозировок, но высококачественных данных о возникновении побочных эффектов недостаточно, особенно для доз, превышающих 10 мг преднизона в день. Основное ревматическое заболевание, его активность , факторы риска и индивидуальная реакция пациента должны определять решения по лечению глюкокортикоидами. Мониторинг побочных эффектов также должен быть адаптирован к пациенту. Рекомендуется постоянно взвешивать плюсы и минусы (риски) глюкокортикоидной терапии.

Существует постоянный поиск новых лекарств с глюкокортикоидным эффектов без потенциальной возможности оказывать вредное воздействие, таких как селективные агонисты глюкокортикоидных рецепторов, но использование нового соединения в клинической практике, вероятно, не произойдет в течение следующих нескольких лет.

Данные опросов населения указывают на использование глюкокортикоидов среди 0,5% населения в целом и 1,4% женщин в возрасте старше 55 лет. Почти все пациенты с ревматической полимиалгией, гигантоклеточным артериитом и системным васкулитом используют системные глюкокортикоиды.

Глюкокортикоиды являются очень эффективными противовоспалительными и иммунодепрессивными препаратами, но их применение сдерживается опасениями и опасностью возникновения побочных эффектов. Считается, что эффекты глюкокортикоидов опосредованы различными механизмами. Классические геномные механизмы, приводящие к изменениям в экспрессии генов, являются наиболее важными в терапии низкими дозами глюкокортикоидов. Эти эффекты проявляются после прохождения молекул глюкокортикоидов через клеточную мембрану, связывания с неактивным цитозольным рецептором глюкокортикоидов, образования активированного комплекса глюкокортикоидно-цитозольного рецептора глюкокортикоидов и перемещения этого комплекса в ядро.

Трансактивация и трансрепрессия могут быть инициированы в ядре. Трансактивация обусловлена связыванием двух активированных глюкокортикоидно-цитозольных рецепторных комплексов глюкокортикоидов в качестве димера с промотором регулируемых глюкокортикоидами генов, что приводит к усилению регуляции синтеза определенных регуляторных белков путем активации транскрипции. При трансрепрессии комплексы мономеров глюкокортикоидно-цитозольного рецептора глюкокортикоидов влияют на активность (провоспалительных) факторов транскрипции, таких как белок-активатор 1 и ядерный фактор-κB, приводя к подавлению (провоспалительного) синтеза белка. Геномные процессы требуют, по крайней мере, 30 минут, прежде чем можно будет наблюдать изменения в синтезе регуляторного белка, но обычно для того, чтобы изменения произошли на уровне клетки, ткани или органа, потребуются часы или дни. До недавнего времени считалось, что репрессивные противовоспалительные эффекты глюкокортикоидов основаны главным образом на трансрепрессии, тогда как отрицательные эффекты - за исключением риска инфицирования - и метаболические действия глюкокортикоидной терапии основывались на трансактивации. Эта точка зрения была пересмотрена в связи с гипотезой , согласно которой некоторые ключевые противовоспалительные действия глюкокортикоидов вызваны активацией генов. Кроме того, исследование мышиного штамма с дефицитом образования димерных глюкокортикоидно-глюкокортикоидных рецепторных комплексов и, следовательно, с дефицитом трансактивации, показало - наряду с неспособностью глюкокортикоидов вызывать полный противовоспалительный ответ - классические побочные эффекты, такие как остеопороз.

При терапии очень высокими дозами также возникают негеномные эффекты, которые проявляются в течение нескольких минут. Эти негеномные механизмы опосредуются через цитозольный глюкокортикоидный рецептор, через мембраносвязанный глюкокортикоидный рецептор и через неспецифические взаимодействия с мембранами клеток и органелл, в том числе митохондрий. Величина геномного эффекта глюкокортикоидных препаратов определяет эквивалентность их дозы. Дексаметазон и бетаметазон являются наиболее сильнодействующими препаратами, за которыми следуют метилпреднизолон, преднизо (ло) н, кортизол и кортизон. Дозировки специфических глюкокортикоидных препаратов часто выражаются в зависимости от эффективности наиболее часто используемого препарата; то есть преднизона.

Применение глюкокортикоидов (доза, длительность, назначение) зависит от диагноза, показаний к терапии глюкокортикоидами и цели лечения.

Глюкокортикоиды являются основными препаратами для терапевтических стратегий при миозите, ревматической полимиалгии и системном васкулите. При других ревматических заболеваниях глюкокортикоиды являются дополнительной терапией или вообще не используются. Монотерапия глюкокортикоидами применяется при ревматической полимиалгии; часто ремиссия может быть достигнута с помощью лечения, начинающегося с преднизона 15 мг или эквивалентной суточной дозы.

Глюкокортикоиды также представляют собой наиболее важный класс лекарств при гигантоклеточном артериите. Для этого заболевания часто используются более высокие начальные дозы (в основном, от 40 до 60 мг преднизона или эквивалент в день). Кроме того, в случае (временной) острой потери зрения применяется пульсовая-терапия. При лечении ревматической полимиалгии и гигантоклеточного артериита к глюкокортикоидам иногда добавляют другие иммуномодулирующие препараты в качестве средств, щадящих глюкокортикоиды, для уменьшения дозы или продолжительности терапии глюкокортикоидами. Тем не менее, результаты исследований глюкокортикоидсберегающих свойств других иммунодепрессантов, то есть использования других препаратов для снижения кумулятивной дозы глюкокортикоидов, не являются убедительными. Результаты рандомизированных контролируемых испытаний при ревматической полимиалгии на глюкокортикоид-щадящие эффекты метотрексата , азатиоприна и инфликсимаба были противоречивыми. То же самое относится и к дополнительному лечению метотрексатом , циклоспорином , этанерцептом и инфликсимабом при гигантоклеточном артериите. Последнее ретроспективное исследование у 23 пациентов показало, что лефлуномид эффективен в качестве средства, щадящего глюкокортикоиды, у пациентов с трудно поддающимся лечению гигантоклеточным артериитом и ревматической полимиалгией, но это все еще необходимо подтвердить в рандомизированных контролируемых исследованиях.

Читайте также: