Гуморальный и клеточный иммунитет при вирусной инфекции

Обновлено: 17.04.2024

Типы гуморального иммунного ответа при вирусной инфекции. Иммуноглобулин A.

Иммунная система организма на вирусные инфекции или иммунизацию вирусными вакцинами отвечает выработкой антител, обладающих специфичностью к различным вирусным компонентам и принадлежащих к разным классам иммуноглобулинов.

Важнейшая биологическая функция иммуноглобулинов - специфическое связывание с антигеном. Антитела против некоторых эпитопов на поверхности вирионов нейтрализуют инфекционность, они могут также действовать как опсонины, облегчая поглощение и разрушение макрофагами. Кроме того, антитела могут прикрепляться к вирусным антигенам на поверхности инфицированных клеток, вызывая их разрушение вследствие активации классического или альтернативного действия комплемента или с помощью активации Fc-рецепторсвязывающих клеток, таких как NK-клетки, полиморфноядерные лейкоциты и макрофаги (антителозависимая цитотоксичность).

Различают четыре основных класса антител: два мономера IgG и IgE и два полимера IgM и IgA. Все иммуноглобулины имеют подобную структуру, но широко варьируют по аминокислотной последовательности антигенсвязывающего сайта, который определяет их специфичность для данной антигенной детерминанты. N-концевая последовательность L- и Н-цепей образует антигенсвязывающий центр, то есть антидетерминанту. Чем больше антидетерминант на поверхности иммуноглобулина, тем выше его активность.
Авидность характеризует прочность связи антитела с соответствующим антигеном. Афинность - прочность связи между отдельными антидетерминантами и детерминантами.

IgG является основным классом антител в крови. Он состоит из двух Н- и L-цепей, каждая из которых содержит постоянные и вариабельные участки. Молекулы IgG содержат два идентичных антигенсвязывающих Fab-фрагмента и Fc-фрагмент, выполняющий эффекторные функции (связывание комплемента, прикрепление к фагоцитам и плацентарному или колостральному трансферу).

В результате системной вирусной инфекции IgG синтезируется в течение длительного периода и является главным фактором защиты от реинфекции. Субклассы IgG отличаются константной областью их V-цепей и, соответственно, биологическими свойствами, такими как фиксация комплемента и прикрепление к фагоцитам.

Первоначально антитела относятся к классу IgM, но соматические рекомбинации (транслокации) затем рождают класс, обусловленный связыванием V-генных сегментов различными постоянными участками Н-цепей. В изменении изотипов (переход изотипов на другой путь) важная роль принадлежит различным цитокинам. Таким образом, через несколько дней IgG , IgA и иногда IgE-антите-ла той же самой специфичности становятся доминантными в иммунном ответе.

Тц-клетки достигают своего пика обычно через неделю после инфекции, а антитела — через 2—3 недели. NK-клетки максимально активируются через два дня, а активность интерферона совпадает с пиком концентрации вируса.

Динамика гуморального иммунного ответа проявляется, в первую очередь, в смене синтеза антител различных классов. В начальной фазе иммунного ответа синтезируется преимущественно IgM с относительно слабым сродством к антигену (авидный класс антител). IgM является пентамером с 10 Fab-фрагментами. Синтез IgM сменяется синтезом IgG, а затем IgA. IgM-антитела находятся в большинстве случаев в плазме крови и лимфе, обладая способностью преципитировать, агглютинировать и лизировать антигены.

Устойчиво высокие титры антител могут отражать также персистенцию вирусной инфекции (например, вирусов герпеса, кори) или повторную стимуляцию вирусным антигеном, однако антитела к некоторым вирусам могут персистировать и без явных признаков заболевания. IgG -антитела содержатся в сыворотке крови в наиболее высокой концентрации (~12г/л), откуда они поступают в тканевую жидкость. В отличие от других иммуноглобулинов, у человека и приматов они способны проникать через плаценту и снабжать плод материнскими антителами. Период полураспада их равен 10-35 дням.

Иммуноглобулин A (IgA) является димером с 4 Fab-фрагментами. Проходя через эпителиальные клетки, IgA приобретает J-фрагмент (секреторный фрагмент), становясь секреторным slgA, который секретируется через эпителий респираторного, кишечного и урогенитального трактов. Секреторный IgA более устойчив к протеазам, чем другие иммуноглобулины, и является основным иммуноглобулином на слизистых поверхностях, в молозиве и молоке многих видов млекопитающих. Поэтому IgA-антитела играют важную роль в защите от инфекции респираторного, кишечного и урогенитального трактов. Иммунизация через слизистые при некоторых инфекциях является более эффективной, чем системное введение вакцины.

Секреторные антитела появляются на 4-7-й день после инфицирования и представлены в основном IgA, IgG и IgM. Они считаются менее специфичными, чем сывороточные. Динамика накопления антител в сыворотке крови и секретах практически одинакова.

В отличие от сывороточного IgA, большая часть которого является мономером, молекула секреторного IgA представляет собой димер. Мономерный IgA синтезируется плазматическими клетками костного мозга, периферических лимфатических узлов, селезенки и других органов. Димерные формы sIgA с соединительной j-цепью синтезируются лимфоидной тканью желудочно-кишечного, респираторного и урогенитального трактов.

Добавочный структурный компонент секреторного IgA, вероятно, функционирует как поверхностный рецептор клеток секреторного эпителия и придает устойчивость sIgA к действию протеаз. Биологическая функция sIgA состоит в основном в местной защите слизистых оболочек от инфекции. Формирование местных секреторных IgA на поверхности слизистых оболочек имеет особое значение для формирования устойчивости организма к вирусам, обычно проникающим через дыхательный, кишечный или урогенитальный эпителий. Для индукции секреторных IgA в кишечнике вирус должен вступить в контакт с лимфоидной тканью кишечника. После формирования местного ответа В-клетки памяти, образующие IgA, мигрируют в другие участки кишечника. Аналогичный механизм индукции IgA функционирует в респираторном тракте.

Система секреторного иммунитета функционирует и регулируется иначе, чем иммунная система в целом. Она может коррелировать с общей иммунной реакцией или быть независимой от нее. Кроме секреторного IgA, существенное значение для иммунитета слизистых оболочек имеют содержащиеся в секретах у человека IgM и IgG. IgM также представляет секреторный иммуноглобулин, однако он не так прочно, как sIgA, связывает секреторный компонент. В пищеварительном тракте IgM играет более важную роль, чем IgG, а в носоглотке - наоборот.

Информация на сайте подлежит консультации лечащим врачом и не заменяет очной консультации с ним.
См. подробнее в пользовательском соглашении.

У РНК-содержащих ретровирусов сначала происходит обратная транскрипция генома в ДНК, затем ее интеграция в клеточные хромосомы и лишь после этого транскрипция генов.

Цитопатические эффекты при вирусных инфекциях разнообразны, они определяются как вирусом, так и клеткой и сводятся к разрушению клетки (цитолитический эффект), сосуществованию вируса и клетки без гибели последней (латентная и персистирующая инфекция) и трансформации клетки.

Вовлеченность организма в инфекционный процесс зависит от ряда обстоятельств - количества погибших клеток, токсичности вирусов и продуктов распада клеток, от реакций организма, начиная от рефлекторных и заканчивая иммунными. Количество погибших клеток влияет на тяжесть инфекционного процесса. Например, будут ли поражены при гриппе только клетки носа и трахеи или вирус поразит клетки эпителия альвеол, зависит тяжесть и исход болезни.

Хотя вирусы и не образуют типичных токсинов, однако и вирионы, и вирусные компоненты, накапливающиеся в пораженных тканях, выходя в кровоток, оказывают токсическое действие. Неменьшее токсическое действие оказывают и продукты распада клеток. В этом случае действие вирусной инфекции столь же неспецифично, как и действие патогенных организмов, убивающих клетки и вызывающих их аутолиз. Поступление токсинов в кровь вызывает ответную реакцию - лихорадку, воспаление, иммунный ответ. Лихорадка является преимущественно рефлекторным ответом на поступление в кровь и воздействие на ЦНС токсичных веществ.

Если лихорадка - общий ответ организма на вирусную инфекцию, то воспаление - это местная многокомпонентная реакция. При воспалении происходят инфильтрация пораженных тканей макрофагами, утилизация продуктов распада, репарация и регенерация. Одновременно развиваются реакции клеточного и гуморального иммунитета. На ранних стадиях инфекции действуют неспецифические киллеры и антитела класса IgM. Затем вступают в действие основные факторы гуморального и клеточного иммунитета. Однако гораздо раньше, уже в первые часы после заражения, начинает действовать система интерферона, представляющая семейство секреторных белков, вырабатываемых клетками организма в ответ на вирусы и другие стимулы. Описанные явления относятся к так называемой острой репродуктивной вирусной инфекции. Взаимодействие вируса и клеток может происходить, как отмечалось выше, без гибели последних. В этом случае говорят о латентной, т.е. бессимптомной или персистирующей хронической вирусной инфекции. Дальнейшая экспрессия вируса, образование вирусспецифических белков и вирионов вызывает синтез антител, на этой стадии латентная инфекция переходит в персистирующую и появляются первые признаки болезни.

Репродукция вируса в клетках сопровождается развитием цитопатических процессов, специфичных для разных вирусов и для разных типов инфекционных процессов. Цитопатические процессы при вирусных инфекциях разнообразны, они определяются как вирусом, так и клетками, причем специфика их больше "задается" клеткой, нежели вирусом, и сводится в основном к разрушению клеток, сосуществованию вируса и клеток без гибели последних и трансформация клеток. Несмотря на значительные различия цитоцидного действия разных вирусов, в общем, они сходны. Подавление синтеза клеточных макромолекул - нуклеиновых кислот и белков, а также истощение энергетических ресурсов клетки ведут к необратимым процессам, заканчивающимся гибелью пораженной клетки. Повреждение клеток вирусами, их отмирание и распад переносят вирусную инфекцию с клеточного уровня на уровень организма в целом.

При встрече организма с вирусной инфекцией продукция интерферона (растворимого фактора, вырабатываемого вирус-инфицированными клетками, способного индуцировать антивирусный статус в неинфицированных клетках) становится наиболее быстрой реакцией на заражение, формируя защитный барьер на пути вирусов намного раньше специфических защитных реакций иммунитета, стимулируя клеточную резистентность, - делая клетки непригодными для размножения вирусов.

Продукция и секреция цитокинов относятся к самым ранним событиям, сопутствующим взаимодействию микроорганизмов с макрофагами. Этот ранний неспецифический ответ на инфекцию важен по нескольким причинам: он развивается очень быстро, поскольку не связан с необходимостью накопления клона клеток, отвечающих на конкретный антиген; ранний цитокиновый ответ влияет на последующий специфический иммунный ответ.

Интерферон активирует макрофаги, которые затем синтезируют интерферон-гамма, ИЛ-1, 2, 4, 6, ФНО, в результате макрофаги приобретают способность лизировать вирус-инфицированные клетки.

Интерферон-гамма является специализированным индуктором активации макрофагов, который способен индуцировать экспрессию более 100 разных генов в геноме макрофага.

Продуцентами этой молекулы являются активированные Т-лимфоциты (Тh1-тип) и естественные киллеры (NK-клетки). Интерферон-гамма индуцирует и стимулирует продукцию провоспалительных цитокинов (ФНО, ИЛ-1, 6), экспрессию на мембранах макрофагов, антигенов МНС II; гамма-интерферон резко усиливает антимикробную и противовоспалительную активность путем повышения продукции клетками супероксидных радикалов, а усиление иммунного фагоцитоза и антителоопосредованной цитотоксичности макрофагов под влиянием гамма-интерферона связано с усилением экспрессии Fc-рецепторов для JgG. Активирующее действие интерферона-гамма на макрофаги опосредовано индукцией секреции этими клетками ФНО -альфа. Этот пик наблюдается совместно с ФНО-альфа. Максимум продукции ИЛ-4 наступает через 24-48 ч с момента активации клеток. При этом ИЛ-4 рассматривается как цитокин, ограничивающий иммуновоспалительные реакции и снижающий ответ организма на инфекцию, угнетая при этом экспрессию гамма-интерферона. Интерферон-гамма ин витро усиливает фагоцитарную активность нейтрофилов, что обусловлено усилением экспрессии Fc-рецепторов и поверхностных белков семейства интегринов на нейтрофилы. Это позволяет нейтрофилам осуществлять цитотоксические функции и фагоцитоз. В качестве основных эффекторных клеток воспалительного процесса, они обеспечивают элиминацию инфекта из организма.

Взаимодействие цитокина с клеткой определяется универсальной биологической системой, специфическим механизмом которой является рецепторный аппарат, связанный с восприятием метаболического кода. Для проявления биологической активности цитокина необходимо присутствие на поверхности чувствительных клеток специфических рецепторов, которые могут экспрессироваться параллельно с синтезом цитокина. Рецепторы цитокинов представляют собой комплексы, состоящие из двух и более рецепторных молекул, которые объединяются на мембране клетки-мишени и образуют высокоаффинный рецепторный комплекс. Большинство рецепторов состоит из отдельных молекул, связывающих цитокины, которые ассоциируются после связывания лиганда с сигналпередающим рецепторным компонентом; часть рецепторов существует как растворимые изоформы, способные связывать и растворять цитокины, а часть функционирует как многокомпонентные блоки; механизм комплексирования субъединиц рецепторов объясняет плейотропные и дублирующие эффекты цитокинов, имеющих большое структурное сходство. Рецепторы ИЛ-10 имеют гомологию рецепторов интерферона, и подобно ИЛ-10 индуцирует экспрессию в моноцитах гена Fc- рецептора. Для полного функционирования цитокиновой системы необходимы повышение уровня цитокина в ответ на инфект и экспрессия нормального количества рецепторов к ним на клетках. Изменение рецепторов после их связывания с цитокином заключается в интернализации комплексов цитокин - рецептор внутрь клетки. На поверхности клеток рецептор появляется заново, постепенно синтезируясь в течение 24-36 ч (время появления рецепторов интерферон-альфа). В этот период клетки остаются чувствительными к последующим дозам цитокина, чем объясняется эффективность введения препаратов интерферона и их индукторов три раза в неделю.

При антигенной стимуляции клеток трансдукция сигнала с активированного рецептора на генетический аппарат осуществляется с помощью внутриклеточных регуляторных систем, компоненты которых (белки мембран, ферментов, хроматина) связываются с чувствительными к ним последовательностями ДНК. После связывания цитокина (интерферон) с поверхностными клеточными мембранными рецепторами происходит активация ферментов протеинкиназы-С (ПКС), тирозинкиназы, ц-АМФзависимой протеинкиназы, серин-треонинкиназы. Интерферон-альфа активирует tyk 2 и jak 1-киназы, а интерферон-гамма активирует jak 1 и 2-киназы. Далее факторы транскрипции перемещаются в ядро клетки и связывают гены раннего ответа.

Первый ответ клеток на цитокин - это быстрая индукция генов раннего ответа ("immediate early" генов), в число которых и входит ген интерферон-гамма. Стимуляция экспрессии этих генов важна для выхода клеток из Go-стадии и перехода в Gi-стадию и дальнейшей прогрессии клеточного цикла. Их индукция происходит после активации рецепторов роста на клеточной мембране и активации протеин-киназной системы. Гены раннего ответа являются ключевыми регуляторами клеточной пролиферации и дифференцировки, кодируют белки, регулирующие репликацию ДНК.

Таким образом, при активации клеток происходит стимуляция генов раннего ответа, что ассоциируется с изменением фаз клеточного цикла. Основная протективная роль в иммунном ответе, направленном против внутриклеточных паразитов (грибы, простейшие, вирусы, микобактерии туберкулеза), принадлежит клеточным механизмам. Способность перечисленных возбудителей переживать и размножаться внутри клеток делает их защищенными от действия антител и системы комплемента. Резистентность к антимикробным факторам макрофагов позволяет им длительно переживать внутри этих клеток. Для элиминации возбудителя необходим специфический клеточно-опосредованный ответ. Его специфичность определяется антигенраспознающими СД8+-Т-лимфоцитами, которые пролиферируют, активируются и формируют клон эффекторных цитотоксических лимфоцитов. Решающий момент специфического иммунного ответа - это ответ СД4+Т-лимфоцитов с хелперной направленностью на распознавание антигена. На этом этапе определяется форма иммунного ответа: либо с преобладанием гуморального иммунитета, либо с преобладанием клеточных реакций (ГЗТ). Направление дифференцировки СД4 + -лимфоцитов, от которого зависит форма специфического иммунного ответа, контролируется цитокинами, образующимися в ходе воспалительной реакции. Так, в присутствии ИЛ-12 и интерферон-гамма СД4 + -лимфоциты дифференцируются в воспалительные Тh1-клетки, начинают продуцировать и секретировать интерлейкин-2, интерферон-гамма, ФНО и определяют клеточный характер специфического иммунного ответа. Присутствие ИЛ-12 обеспечивается его продукцией макрофагами, а интерферон-гамма - естественными киллерами, активированными в раннюю фазу ответа на внутриклеточно паразитирующие бактерии и вирусы. В отличие от этого, в присутствии ИЛ-4 СД4 + -лимфоциты дифференцируются в хелперы Тh 2, которые начинают продуцировать и секретировать ИЛ-4, ИЛ-5, ИЛ-6 и запускают гуморальный иммунный ответ, т.е. синтез специфических антител - иммуноглобулинов. Воспалительные Тh 1-лимфоциты нужны для борьбы с внутриклеточными паразитами, а Тh 2 хелперы нужны для элективной защиты от внеклеточных паразитов.

Вирусная инфекция может вызывать быстрое подавление экспрессии ряда клеточных генов (из которых наиболее изучены интерфероновые гены и гены, кодирующие дс-РНК-зависимые ферменты -2,5-ОАС и ПК-дс), принимающих участие в антивирусном действии. Специальные исследования механизма антивирусного действия интерферонов и дс-РНК в клеточных и бесклеточных системах показали ключевую роль в этом процессе вышеуказанных ферментов. ПК-дс, взаимодействуя с дс-РНК, фосфорилируется и в активной форме фосфорилирует регуляторные факторы транскрипции и трансляции, из которых наиболее изучен инициирующий фактор трансляции (eIF2).

ПК-дс выполняет регуляторную роль в системе клеточной пролиферации на уровне факторов трансляции и активации ряда генов цитокинов. Вероятно, существует связь между подавлением транскрипции мРНК и ПК-дс, угнетением общего синтеза клеточного белка при вирусных инфекциях и накоплением в ядрах клеток белка нуклеокапсида и белка NSP2. Фрагментация клеточных хромосом, наблюдающаяся на ранних сроках вирусной инфекции, может быть одной из причин подавления экспрессии генов, участвующих в противовирусном ответе.

Есть основания предполагать участие белков NSP2 в регуляции активности генов цитокинов - низкомолекулярных белковых регуляторных веществ, продуцируемых клетками и способных модулировать их функциональную активность. Нарушения в системе цитокинов приводят к нарушению кооперативных взаимодействий иммунокомпетентных клеток и нарушению иммунного гомеостаза.

В последние годы показано, что ИЛ- 12, относящийся к провоспалительным цитокинам, является ключевым для усиления клеточно-опосредованного иммунного ответа и инициации эффективной защиты против вирусов.

Средства терапии гриппа и ОРЗ можно разделить на этиотропные, иммунокорригирующие, патогенетические и симптоматические. Приоритет принадлежит этиотропным препаратам, действие которых направлено непосредственно на возбудитель инфекции. Все препараты этиотропного действия целесообразно рассматривать с учетом их точек приложения в цикле репродукции вирусов гриппа и других ОРЗ.

Применение химиопрепаратов для профилактики и лечения гриппа и ОРЗ относится к базовой терапии и является общепризнанным мировым стандартом. Многолетние клинические исследования достоверно выявили их высокую лечебно-профилактическую значимость. Химиотерапевтические средства представлены тремя основными группами: это блокаторы М_2-каналов (амантадин, ремантадин); ингибиторы нейраминидазы (занамивир, озельтамивир) и ингибиторы протеаз (амбен, аминокапроновая кислота, трасилол). Препараты оказывают прямое антивирусное действие, нарушая различные фазы репликативного цикла вирусов. Несколько особняком стоит группа вирулицидных препаратов, применяемых местно для предотвращения адсорбции и проникновения вирионов в клетки.

Пожалуй, каждый знает, насколько важным является иммунитет человека. Но далеко не все представляют, что означает это понятие. В основном оно ассоциируется у людей с защитой организма, что не совсем верно. Иммунитет человека – это способность организма сопротивляться различным болезнетворным влияниям, в частности инфекционным агентам и вредным бактериям. Благодаря иммунной системе, постоянно поддерживается состояние невосприимчивости к определенным микроорганизмам, а также к их продуктам жизнедеятельности. Компоненты иммунной системы распознают и разрушают чужеродные структуры (антигены), которые попадают из внешней среды или становятся опасными изнутри. Реакция иммунной системы организма на внедрение вирусов, грибов, паразитов, как правило, незамедлительная. Как только микроб попадает в организм, к нему устремляются иммунные клетки.

Общая сопротивляемость организма

В результате вокруг микроорганизма формируется очаг воспаления, который с одной стороны является барьером, направленным на предотвращение распространения возбудителя, а с другой – предупреждает организм о вторжении чужеродного агента. Далее происходит распознавание опасного агента и выработка факторов защиты против конкретного микроба, а также его частичное разрушение. Кроме того, формируется иммунологическая память о данных процессах, благодаря которой при следующей атаке этого микроба (антигена) запуститься сигнал для распознавания его особыми клетками иммунной системы. После того, как микроб изолирован и распознан, он подвергается полному уничтожению.

Клеточный и гуморальный иммунитет

Все защитные реакции в организме осуществляются за счет разных компонентов иммунитета: клеток и белков. Макрофаги и некоторые лимфоциты формируют клеточное звено. Причем макрофаги захватывают и переваривают чужеродные структуры, а затем передают информацию об этом лимфоцитам. В клеточном звене образуется клон лимфоцитов (разновидность белых клеток крови), который обладает способностью разрушать мембраны, так называемых клеток-мишеней, где имеются чужеродные структуры. Гуморальный иммунитет человека обеспечивается специфическими белками (антителами). Его действие реализуется через В-лимфоциты, которые еще не контактировали с антигенами, но после контакта они начинают активно вырабатываться антитела (иммуноглобулины, Ig), которые действуют на чужеродный агент. Эти белки обладают свойством прилипать к некоторым компонентам микроба, приводя к его разрушению или быстрому выведению из организма. Есть несколько видов антител, и каждый выполняет свою специфическую функцию.

Роль иммуноглобулинов

Антитела делятся на несколько классов: иммуноглобулины А, E, D, G, M. Иммуноглобулины типа А участвуют в первичном поверхностном контакте с микробами, в частности препятствуют проникновению микробов в организм, формируют антитоксический иммунитет. Они способны создавать особые полимерные формы – секреторный иммуноглобулин А. Именно этот иммуноглобулин препятствует прикреплению чужеродного агента к клеткам пограничных тканей (слизистых оболочек). Благодаря иммуноглобулинам типа G и M осуществляется защита организма от уже проникших внутрь инфекционных агентов. Ранними защитными белками являются иммуноглобулины М, а иммуноглобулины класса G являясь основным фактором гуморального звена иммунитета человека, отвечают за выздоровление организма в целом. К тому же, иммуноглобулины этого класса могут на протяжении долгого времени защищать от повторного внедрения различных микроорганизмов. Иммуноглобулины Е несут ответственность за возникновение аллергической реакции.

Функции интерферонов

В ответ на действие различных антигенов (к примеру, вирусов) клетки иммунной системы образуют сложные белковые соединения – интерфероны, которые осуществляют ряд защитный функций. Выделяют несколько типов интерферонов. Стоит отметить интерфероны 1 типа – альфа, которые обладают противовирусным эффектом. Человек, после инфицирования вирусным агентом некоторое время еще не знает о болезни (продромальный период инфекции). Но интерфероны альфа уже проявляют заботу. Они способны создавать невосприимчивость клеток к инфицированию вирусами, а в уже поврежденных клетках – блокируют размножение вирусов.

Механизм действия альфа-интерферонов

Вирусы покрыты оболочкой, защищающей располагающиеся внутриядерные молекулы ДНК или РНК. Когда они проникают в клетку, оболочка разрушается и происходит производство вирусных белков. Формируется вирусное потомство – иногда миллионы новых копий вируса. Воспроизведенные таким образом вирусы ищут новые клетки. А пораженные клетки человека, как правило, погибают. Альфа-интерфероны устремляются к клетке с вирусом, запуская ряд сигнальных реакций и не дают вирусу возможности синтезировать собственные белки для начала размножения. Кроме того, альфа-интерфероны вступают в контакт с соседними клетками, изменяют свойства их мембран таким образом, что они становятся невосприимчивыми к атакам вирусов. К тому же, интерфероны 1 типа корректируют и восстанавливают иммунитет, а также помогают иммунной системе бороться с антигенами. Иммуномодулирующий эффект альфа-интерферонов заключается в том, они регулируют экспрессию белков HLA, участников формирования иммунного ответа, и чувствительность к информационным белковым молекулам (цитокинам), определяющих выживаемость иммунных клеток. Они также повышают активность естественных киллеров, которые устанавливают с пораженной клеткой прямой контакт и уничтожают ее. Помимо этого интерфероны усиливают действие макрофагов, которые захватывают чужеродные частицы и переваривают их. Интерфероны 1 типа увеличивают и стимулируют рост иммунных клеток, усиливая борьбу иммунной системы против возбудителей самых разных заболеваний.

По материалам:

“Иммунология в клинической практике”, К.А. Лебедев, И.Д.Понякина.

“Вторичные иммунодефициты: необходимость корректной диагностики и адекватной интерфероно- и иммунотерапии”, И.В. Нестерова.

Клеточный иммунитет при вирусной инфекции. Эффекторные и регуляторные Т-клетки во время вирусной инфекции.

Антитела могут нейтрализовать вирус на месте внедрения и, тем самым, предотвратить возникновение инфекции. Однако при уже развивающейся инфекции для ее прекращения и элиминации вирусов, кроме специфических антител необходим клеточный иммунитет, под которым понимают иммунную активность самих клеток иммунной системы, тогда как под гуморальным — активность их продуктов. Однако при вирусных инфекциях у млекопитающих и птиц, как правило, имеет место интегрированный клеточный и гуморальный иммунный ответ.

Клеточные иммунные реакции на инфицированные вирусом клетки могут опосредоваться антиген-специфическими субпопуляциями Т-клеток, а также клетками, неспособными распознавать специфические вирусные антигены. Следует отметить, что в выздоровлении от вирусных инфекций первым принадлежит более важная роль, чем вторым. Иными словами, основу клеточного иммунитета составляют сенсибилизированные лимфоциты. Известно, что при отсутствии клеточного иммунитета инфекции часто имеют персистирующии и прогрессирующий характер, что свидетельствует о дефекте долговременных защитных механизмов.

Цитотоксические и NK-клетки узнают клетки-мишени, прочно к ним прикрепляются и выделяют на их поверхность молекулы специального белка (перфорина), которые внедряются в наружную мембрану, полимеризуются и вызывают в ней образование пор, через которые вытекает цитоплазма, и инфицированная клетка вскоре погибает. Перфорин, обладающий серин-эстеразной активностью (granzymes), напоминает компонент (С9), ответственный за комплемент-опосредованный лизис.

Возможно, что образование пор в плазматической мембране клеток-мишеней, — не единственный механизм цитотоксического действия Т-лимфоцитов, однако этот механизм весьма эффективен.

Установлено, что опосредуемый антигеном апоптоз клеток приводит к более эффективной доставке антигена к антиген-представляющим клеткам, например, к дендритным клеткам.

Эффекторные и регуляторные Т-клетки во время вирусной инфекции

После антигенной стимуляции, индуцирующей преимущественно клеточный иммунитет, в тимусзависимых областях лимфоидных органов наблюдается созревание и пролиферация антиген-специфических Т-лимфоцитов.

Т-эффекторы, осуществляющие клеточно-опосредованные формы иммунного ответа, характеризуются, прежде всего, цитотоксической активностью. Цитотоксические реакции весьма неоднородны по своим механизмам и могут опосредоваться клетками, антителами, комплементом.

Среди лимфоцитов, обладающих киллерной активностью, основную роль в элиминации вирусов из пораженных ими клеток играют вирусспецифические цитотоксические Т-лимфоциты (Тц-лимфоциты) и естественные киллеры (NK-лимфоциты). Хотя последние проявляют защитное действие на ранней стадии инфекции, тем не менее, ведущее значение в разрушении инфицированных клеток и освобождении организма от возбудителя принадлежит Тц-лимфоцитам.

Антигенспецифические Тц-лимфоциты при вирусных инфекциях взаимодействуют с клетками-мишенями и разрушают их при помощи рецепторного аппарата в отсутствии антител и комплемента. Они имеют двойную специфичность: к вирусным антигенам на поверхности инфицированных клеток и к главному комплексу гистосовместимости клеток хозяина. Для индукции Тц-клеток необходимы Т-хелперы (Тх-лимфоциты), активизированные вирусным антигеном. При ряде вирусных инфекций клетки распознают иные антигенные структуры вирусов, чем В-клетки и антитела. Это связано с рецептором Тц-клеток, распознающим вирусные антигены на клеточной поверхности, природа которого неизвестна. Следовательно, Т-клетки и антитела распознают вирусные антигены посредством различных механизмов. При этом они, как правило, распознают различные эпитопы. На молекуле НА вируса гриппа Тц-лимфоциты и антитела реагируют, соответственно, с НА2 и НА1. Вирусные антигены, являющиеся индукторами и мишенями Тц-клеток при различных вирусных инфекциях человека и животных, исследованы недостаточно. Для многих вирусов конкретные вирусные антигены, являющиеся индукторами и мишенями Тц-клеток, не идентифицированы, а имеющиеся данные зачастую противоречивы.

Особенности иммунитета при вирусных инфекциях. Патогенез противовирусного иммунного ответа.

Эффективная иммунизация организма против вирусных инфекций тесно связана с их пато- и иммуногенезом. Поэтому рациональное проведение вакцинации, а также максимальная ее эффективность требуют изучения иммунологических и патогенетических основ инфекционного процесса.

Выздоровление от вирусной инфекции обеспечивают, по крайней мере, три феномена:
1) подавление репродукции вируса и нейтрализация инфекционности вирионов;
2) разрушение инфицированных клеток;
3) образование интерферона.

Иммунный цитолиз инфицированных вирусом клеток является существенным фактором в выздоровлении от вирусной инфекции, в основе которого лежат различные процессы, включающие Тц-клетки (антителозависимая, комплементзависимая цитотоксичность). Циркулирующие антитела играют важную роль в выздоровлении от многих генерализованных инфекций (пикорна-, тога-, флави-, парвовирусной и других инфекций). Менее важная роль Т-лимфоцитов связана с тем, что иммунодоминантные Тц-детерминанты часто находятся на консервативных белках, локализованных внутри вириона или на неструктурных вирусных белках, которые находятся только в инфицированных клетках.

При генерализованных инфекциях вирус могут нейтрализовать только те антитела, которые связываются с рецепторами поверхности вириона, которыми они прикрепляются к клетке и блокируют адсорбцию и проникновение вируса в клетку. Некоторые моноклональные антитела, не обладающие нейтрализующей активностью, могут способствовать выздоровлению — предположительно, благодаря антитело-зависимой клеточной цитотоксичности, комплемент-зависимому лизису антителами. В присутствии антител макрофаги могут поглощать и переваривать инфицированные вирусом клетки.

NK-клетки активируются интерфероном или непосредственно вирусными гликопротеинами. Они не обладают иммунологической специфичностью, но преимущественно лизируют клетки, инфицированные вирусом.

Ниже приведены основные примеры стратегии вирусов, направленные на преодоление или снижение иммунологического прессинга со стороны хозяина.

1. Репликация без цитопатогенного действия
Аренавирусы и хантавирусы, например, вызывают хронические инфекции у грызунов без гибели клеток, в которых они размножаются. Инфекция, как правило, не сопровождается заметными изменениями в организме. Ретровирусы также не вызывают изменений в клетках-мишенях, тканях и органах естественных хозяев.

2. Распространение от клетки к клетке путем сплавления мембран
Лентивирусы, морбилливирусы и герпесвирусы (цитомегаловирусы) вызывают слияние клеток, обеспечивая передачу вирусного генома от клетки к клетке и избавляя его от влияния гуморальных иммунных механизмов хозяина.

3. Латентная непродуктивная инфекция непермиссивных клеток
Вирус может размножаться продуктивно в клетках одного типа и вызывать непродуктивную латентную инфекцию в клетках другого типа. Многие герпес-вирусы находятся в латентном состоянии в нервных ганглиях или В-лимфоцитах, но размножаются продуктивно и вызывают острые поражения эпителиальных клеткок слизистых. Пермиссивность клеток может зависеть от стадии дифференциации или активации. Например, папилломавирусы поражают базальные клетки эпителия в начале дифференцировки, но образуют инфекционные вирионы только в полностью дифференцированных клетках вблизи поверхности тела.

4. Частичная экспрессия вирусных генов
Латенция вирусов может поддерживаться ограниченной экспрессией генов, которая может убивать клетки. В течение латентной инфекции некоторые вирусы, такие как герпесвирусы, экспрессируют только ранние гены, которые необходимы для поддержания латенции. В течение реактивации, которую часто стимулирует иммуносупрессия и/или действие цитокинов или гормонов, полный вирусный геном транскрибируется снова. Эта стратегия в течение латентного состояния защищает вирус от всех иммунных механизмов организма.

Читайте также: