Гусев д а вирусный гепатиты
Обновлено: 19.04.2024
Цель исследования - изучение эффективности и безопасности препаратов прямого противовирусного действия нарлапревир/ритонавир и софосбувир у пациентов с хроническим гепатитом C без цирроза печени.
Материал и методы. В исследование были включены пациенты с хронической инфекцией, вызванной вирусом гепатита С (ВГС) генотипа 1, ранее не получавшие противовирусную терапию (ClinicalTrials.gov ID: NCT04246723). Пациенты получали комбинацию препаратов: нарлапревир 200 мг 1 раз в сутки, ритонавир 100 мг 1 раз в сутки и софосбувир 400 мг 1 раз в сутки. Длительность терапии составила 12 нед в группе А и 8 нед в группе В. Первичная конечная точка исследования - устойчивый вирусологический ответ через 12 нед после терапии (УВО12). Представлены результаты исследования для группы В.
Ключевые слова: хронический гепатит С, вирус гепатита С, нарлапревир, ритонавир, софосбувир
Финансирование. Проведение исследования спонсирует компания АО "Р-Фарм"; создание основных документов, проведение исследования, обработку полученных данных, статистический анализ, написание отчета осуществляет контрактная исследовательская организация "АЛМЕДИС".
Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
Вклад авторов. Концепция и дизайн исследования - Гусев Д.А., Климова Е.А., Знойко О.О., Исаков В.А., Жданов К.В., Кижло С.Н., Козлов К.В., Сукачев В.С., Бацких С.Н., Тархова Е.П., Красавина Э.Н., Самсонов М.Ю., Ющук Н.Д.; сбор и обработка материала - Гусев Д.А., Климова Е.А., Знойко О.О., Исаков В.А., Кропочев В.С., Жданов К.В., Кижло С.Н., Козлов К.В., Сукачев В.С., Бацких С.Н.; статистическая обработка - контрактная исследовательская организация "АЛМЕДИС"; написание текста - Красавина Э.Н., Исаков В.А.; редактирование - Гусев Д.А., Климова Е.А., Знойко О.О., Исаков В.А., Кижло С.Н., Бацких С.Н.; утверждение окончательного варианта статьи - Красавина Э.Н., Самсонов М.Ю.; ответственность за целостность всех частей статьи - Красавина Э.Н.
В сложной эпидемиологической ситуации, обусловленной пандемией новой коронавирусной инфекции, вызванной SARS-CoV-2, завершилось исследование эффективности и безопасности комбинации препаратов прямого противовирусного действия (ПППД) с отечественным ингибитором протеазы ВГС для лечения хронического гепатита С (ХГС). При анализе исходов COVID-19 к значимым факторам, связанным со смертностью пациентов в стационаре, исследователями были отнесены не только сердечно-сосудистые заболевания, ожирение, сахарный диабет, но и хронические заболевания печени [1]. Таким образом, в свете последних событий, актуальность достижения высоких показателей излечивания у большего пула пациентов с ХГС приобретает особое значение. Поскольку в Российской Федерации у 75,5% больных ХГС выявлен фиброз слабой и умеренной степени выраженности (F0-F2) [2], важна доступность эффективной и безопасной противовирусной терапии, включающей препараты отечественной разработки. Наряду с удобством применения (таблетированные формы, однократный прием в сутки) значима также длительность терапии ХГС с тенденцией к ее сокращению до 8 нед без компромисса по отношению к достижению показателей излечивания 5.
Отечественный ингибитор NS3-протеазы ВГС нарлапревир, применяемый совместно с ингибитором изофермента CYP3A4 ритонавиром и другими противовирусными препаратами, прошел обширную программу клинических исследований 11. Еще одной ступенью в создании новой оптимальной схемы противовирусной терапии ХГС стало исследование результатов лечения с использованием комбинации нарлапревира, бустированного ритонавиром, в сочетании с софосбувиром.
Цель работы - изучение эффективности и безопасности терапии ХГС, вызванного ВГС генотипа 1, с применением комбинации ПППД, включающей нарлапревир, ритонавир и нуклеотидный NS5В-ингибитор полимеразы ВГС софосбувир.
Материал и методы
В данном многоцентровом открытом клиническом исследовании II фазы изучали эффективность и безопасность терапии ПППД (нарлапревир/ритонавир и софосбувир) у пациентов с хронической инфекцией, вызванной ВГС генотипа 1. Длительность лечения ХГС составил 12 нед в группе А и 8 нед в группе В соответственно.
Проведение исследования было разрешено Минздравом России, одобрено Советом по этике Минздрава России, независимыми этическими комитетами клинических центров, принимавших участие в исследовании.
Исследование проводили согласно действующему российскому законодательству, в соответствии с принципами надлежащей клинической практики (QinicaLTriaLs.gov ID: NCT04246723). Набор пациентов в исследование осуществляли в 5 клинических центрах Москвы и Санкт-Петербурга.
В исследование включены пациенты с хронической инфекцией, вызванной ВГС генотипа 1, ранее не получавшие противовирусную терапию ХГС, без цирроза печени.
В исследовании участвовали пациенты обоего пола в возрасте от 18 до 70 лет с соответствующими протоколу клинико-лабораторными показателями, с клиренсом креатинина по формуле Кокрофта-Голта ≥60 мл/мин и без клинически значимых отклонений электрокардиограммы.
Критерии исключения: сопутствующие инфекции вирусом гепатита В и ВИЧ, признаки декомпенсированного поражения печени.
Данное исследование состояло из нескольких периодов: скрининга, лечения исследуемой комбинацией ПППД, наблюдения.
В течение периода скрининга длительностью 2 нед проведено обследование пациентов согласно протоколу, подтверждено их соответствие критериям включения в исследование.
В период лечения пациенты получали терапию комбинацией ПППД: нарлапревир (НВР) 200 мг 1 раз в сутки, ритонавир (РТВ) 100 мг 1 раз в сутки и софосбувир (СОФ) 400 мг 1 раз в сутки. Длительность лечения у 60 пациентов в группе А составила 12 нед, у 25 пациентов в группе В - 8 нед соответственно.
После окончания терапии длительность периода наблюдения пациентов в обеих группах составила 24 нед. Первичная конечная точка по оценке эффективности лечения изучаемой комбинацией препаратов соответствовала количеству пациентов, достигших устойчивого вирусологического ответа через 12 нед после терапии (УВО12). Также в периоде наблюдения определяли вторичные конечные точки: доля пациентов, достигших устойчивого вирусологического ответа на неделе 4 после окончания терапии (УВО4), а также показатель устойчивого вирусологического ответа через 24 нед после лечения (УВО24).
Статистический анализ демографических и исходных характеристик пациентов, показателей эффективности терапии проведен в анализируемой когорте, включавшей всех пациентов, получивших по крайней мере 1 дозу препаратов исследуемой схемы терапии. Описательная статистика для непрерывных переменных представлена с указанием среднего значения, медианы, стандартного отклонения, минимального и максимального значения, количества имеющихся наблюдений. Категориальные данные анализировали с использованием абсолютных и относительных частот для каждой категории. Анализ эффективности основан на измерениях уровня РНК ВГС (по отношению к пределу обнаружения).
Результаты исследования для всех пациентов группы А, включающие данные по УВО4, УВО12, по безопасности и переносимости исследуемой комбинации были опубликованы ранее [11].
Результаты и обсуждение
Анализ результатов проведен для всех пациентов, завершивших 8 нед терапии (группа В) и прошедших полный период наблюдения, включая первичную и вторичные конечные точки эффективности.
Информированное согласие на участие в исследовании подписали 49 пациентов из группы В, из них 24 пациента выбыли на этапе скрининга, в основном по причине несоответствия критериям отбора в исследование. По протоколу 25 пациентов, соответствующих критериям включения/ исключения, получили лечение исследуемой комбинацией препаратов в течение 8 нед (нарлапревир/ритонавир и софосбувир), завершили период наблюдения.
В группе В оцениваемую терапию получали пациенты обоего пола в возрасте от 20 до 59 лет, медиана возраста составила 43 года. Медиана времени до постановки диагноза ХГС у данных пациентов составила 8,71 года. До начала исследования у всех пациентов выявлен фиброз печени F0-F2 по шкале METAVIR (см. таблицу).
Исходные характеристики пациентов группы В
Примечание . * - все пациенты относились к европеоидной расе; ** - возраст определяли как число полных лет со дня рождения до даты подписания информированного согласия.
Большинство (72,7%) пациентов женского пола были способны к деторождению, все они использовали эффективные методы контрацепции для предупреждения беременности в ходе исследования. У 16 (64,0%) пациентов с низким уровнем исходной вирусной нагрузки отмечены сопутствующие заболевания. С наибольшей частотой (8,0%) выявлены хронический панкреатит и холелитиаз.
Известных факторов риска рецидива у этого пациента [женщина 1993 г.р. с выявленной в 2011 г. при диспансеризации инфекции ВГС генотипа 1 с нормальной активностью аланинаминотрансферазы (АЛТ) в сыворотке крови и фиброзом печени F1 - 4,6 кПа, IQR 0,9 по данным эластографии] не наблюдалось. Исходная вирусная нагрузка была низкой - 773 000 МЕ/мл, что соответствовало критериям включения протокола исследования. Ко 2-й неделе лечения вирусная нагрузка снизилась до 59 МЕ/мл, на 4-й неделе лечения РНК ВГС не обнаружена, на 6-й неделе лечения РНК ВГС
Через 24 нед наблюдения неопределяемый уровень РНК ВГС был выявлен у 23 (95,8%) пациентов (95% ДИ 78,9-99,9), с учетом 1 случая рецидива и 1 случая досрочного прекращения участия пациента в исследовании по причине неблагоприятной эпидемиологической ситуации, обусловленной распространением новой коронавирусной инфекции.
Доля пациентов, достигших неопределяемого уровня РНК ВГС на различных сроках терапии и наблюдения, представлена на рисунке.
Доля пациентов, достигших неопределяемого уровня РНК вируса гепатита С в различные сроки наблюдения
* - у 1 пациента развился рецидив: на 4-й неделе наблюдения вирусная нагрузка - 15 МЕ/мл, на 12-й неделе наблюдения - 697 000 МЕ/мл; ** - 1 пациент отказался от продолжения участия в исследовании; НТ - неделя терапии; УВО - устойчивый вирусологический ответ.
У 2 (8,0%) пациентов были диагностированы энтеровирусная инфекция и инфекция дыхательных путей. Другие НЯ: эндокринные нарушения (гипотиреоз), нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта (вздутие живота), травмы и интоксикации (перелом костей стопы с повреждением связки), нарушения со стороны мышечной, скелетной и соединительной ткани (полиартрит), нарушения со стороны нервной системы (сонливость), а также со стороны кожи и подкожной клетчатки (алопеция) были выявлены по 1 случаю (4,0% для каждого НЯ).
Результаты лабораторных исследований были систематизированы в соответствии с классификацией CTCAE (версия 4.03): НЯ были легкой или умеренной степени тяжести и соответствовали I или II степени по шкале токсичности CTCAE.
Заключение
Схема терапии ХГС с применение отечественного ингибитора протеазы ВГС нарлапревира в комбинации с ритонавиром и софосбувиром длительностью 8 нед продемонстрировала высокую эффективность при хорошем профиле безопасности.
Применение эффективных, безопасных и удобных схем терапии, в том числе с хорошо изученными лекарственными составляющими отечественного производства, такими как нарлапревир, увеличит охват терапией всех категорий больных ХГС и позволит снизить как риск развития осложнений, характерных для декомпенсированного заболевания печени, так и риск неблагоприятного исхода, связанного с коморбидным фоном, при таких заболеваниях, как COVID-19.
Литература
1. Docherty A.B., Harrison E.M., Green C.A., et al. Features of 20 133 UK patients in hospital with covid-19 using the ISARIC WHO Clinical Characterisation Protocol: prospective observational cohort study // BMJ. 2020. Vol. 369, m1985. DOI:10.1136/bmj.m1985
3. WHO Global health sector strategy on viral hepatitis 2016-2021. WHO/HIV/2016.06. URL: who.int/hepatitis
4. EASL Recommendations on Treatment of Hepatitis C 2018 // J. Hepatol. 2018. Vol. 69, N 2. P. 461-511. DOI: 10.1016/j.jhep.2018.03.026
5. Рекомендации по диагностике и лечению взрослых больных гепатитом С / под ред. В.Т. Ивашкина, Н.Д. Ющука. Москва : ГЭОТАР-Медиа, 2017.
6. Arasappan A., Bennett F., Bogen S.L. et al. Discovery of narlaprevir (SCH 900518): a potent, second generation HCV NS3 serine protease inhibitor // ACS Med. Chem. Lett. 2010. Vol. 1, N 2. P. 64-69. DOI: 10.1021/ml9000276
7. Климова Е.А., Бурневич Э.З., Чуланов В.П. и др. Эффективность и безопасность безинтерфероновой комбинации нарлапревир/ритонавир и даклатасвир в популяции российских пациентов с хроническим гепатитом С // Терапевтический архив. 2019. Т. 91, № 8. С. 67-74. DOI: 10.26442/00403660.2019.08.000384
В работе приведены результаты этиологической верификации хронических вирусных гепатитов, в цирротической стадии болезни, в целях уточнения диагноза и принятия соответствующих лечебно-профилактических мероприятий. Данное исследование было проведено на базе Республиканского научно-практического центра по контролю вирусных инфекций. Под нашим наблюдением находилось 260 пациентов с циррозом печени. Главной причиной цирроза печени было инфицирование вирусами гепатитов. При этом диагностированы следующие формы хронических гепатитов: дельта (ХГD) у 48 % больных, В – в 18 % случаев, С – у 24 % заболевших. Остальные 10 % случаев гепатитов составили невирусные формы: алкогольный – 2,6 % от общего числа случаев, аутоиммунный гепатит – 1,6 %, токсический гепатит наблюдался в 0,8 % случаев. В 5 % случаев этиологию цирроза печени выявить не удалось. Анализ вирусологических данных показал, что у больных с хроническим вирусным гепатитом D, осложненным циррозом печени, имела место повышенная репликация вируса HDV-инфекции (91/73 %) из 125 случаев. У подобных пациентов уменьшалась степень альбумина в крови и увеличивалось содержание гамма-глобулинов, что указывало на диспротеинемию, которая может рассматриваться как значительный биохимический синдром, проявляющийся в основном в цирротической стадии заболевания. Существенную роль в развитии прогрессирующего цирроза печени сыграло превалирование репликативной фазы хронических гепатитов В и С (35/74 %, и 54/87 %). Наибольшее число проб, представленных в исследовании, приходилось на HCV генотипа 1b (67 %).
2. Zhu Y., Chen S. Antiviral treatment of hepatitis C virus infection and factors affecting efficacy. World J. Gastroenterol. 2013. vol. 19. no. 47. P. 8963–8973.
3. Еналеева Д.Ш., Фазылов В.Х., Созинов А.С. Хронические вирусные гепатиты В, С и D. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2015. С. 42–86.
5. Rizzetto M., Ciancio A. Epidemiology of hepatitis D. Semin. Liver Dis. 2012. vol. 32. no. 3. P. 211–219.
Вирусы гепатитов В, С, D являются основными причинами формирования цирроза печени. Следствием развития цирроза печени является ее неспособность выполнять свои основные функции, что приводит к нарушению деятельности всего организма и, нередко, к летальному исходу. Цирроз печени имеет необратимый характер, что является важным прогностическим показателем с необходимостью своевременного назначения лечения и профилактических мер. Вирусные гепатиты В и С приводят к развитию цирроза в 15–26 % от всех случаев случаев хронической инфекции. По данным динамического клинического наблюдения, цирроз печени у хронических носителей HBsAg наблюдается в 10 % случаев, по данным же морфологического контроля – в 20–60 % [1]. А в государствах Центральной Азии частота цирроза печени, из числа носителей HBsAg, достигает примерно 2 % в год.
Согласно нашим наблюдением, при хроническом гепатите С, цирроз печени развивается преимущественно у лиц старше 50 лет, где он обнаруживается примерно, в 50 % случаев от общего числа лиц этого контингента. При этом наиболее высока частота формирования цирроза в случае HCV – генотипом 1b [2]. По другим источникам, частота формирования цирроза печени различными генотипами HCV почти одинакова [3]. Следовательно, этиологический диагноз требует неотъемлемой индикации специфических маркеров HCV (HCV-РНК, анти-HCV).
При хроническом ГD заболевание протекает с высокой степенью циррозогенности. При этом в сравнении с хроническими сывороточными гепатитами иной этиологии, цирроз печени развивается гораздо чаще и в гораздо ранние сроки. Так, уже в ранние сроки выявляются отечно-асцитический синдром. При хронических гепатитах наблюдается ряд и других осложнений, таких как портальная гипертензия, спленомегалия и кровотечения из варикозных вен пищевода [4, 5].
В данное время в мире частота цирроза печени составляет около 20–40 случаев на 100 тыс. населения. Однако этот показатель все же неуклонно возрастает. Ежегодно от цирроза печени умирает около 2 млн человек. Совместно цирроз и рак печени оказываются причиной 90–95 % от всех случаев летальных исходов при хронических заболеваниях печени. Цирроз печени входит в список основных причин смерти. Смертность населения от цирроза печени в возрасте от 35 до 60 лет доходит до 14–30 случаев на 100 тыс. населения. Частота развития цирроза печени у мужчин выше, чем у женщин, примерно в 1,5–3 раза [6]. Однако у 10–20 % больных истинную причину цирроза печени установить все же не удается.
Большое количество больных циррозом печени, наблюдавшихся в Кыргызской Республике (38,8 на 100 тыс. нас. 2017 г.), обусловило и высокую летальность. Показатели смертности от цирроза печени в Республике колеблются в пределах 37,7–25,5 на 100 тыс. нас. на протяжении 10 лет наблюдения. Остаются, однако, на высоком уровне высокие показатели смертности среди трудоспособного населения. В связи с этим данная проблема показывает особую актуальность в Кыргызской Республике, и для ее решения требуется этиологическая верификация хронических вирусных гепатитов, особенно в цирротической стадии. Это необходимо в целях уточнения диагноза и организации адекватных лечебно-профилактических мероприятий.
Цель исследования: изучение этиологической верификации цирроза печени.
Материалы и методы исследования
В целях этиологической верификации возбудителя цирроза печени нами были отобраны 260 пациентов амбулаторно-поликлинической сети и стационарных учреждений, имевших диагноз цирроз печени. У них производились биохимические анализы крови, включающие определение активности ферментов АСТ и АЛТ, тимоловой пробы, уровней билирубина, содержание общего белка и его фракций, выявление специфических маркеров вирусов гепатитов.
Этиологически документированный диагноз хронических вирусных гепатитов устанавливали на основании выявления в крови маркеров инфицирования вирусами ВГВ (HbsAg, HBc-IgM IgG, HBeAg), ВГD (HDV-IgG), ВГС (HCVIg(total). Тесты на наличие ДНК – ВГВ и РНК – ВГС проводили с помощью полимеразно-цепной реакции (ПЦР). При неверифицированных случаях нами проводились АNА, AМА исследования в целях исключения аутоиммунного цирроза.
Для диагностики цирроза печени дополнительно использовали следующие инструментальные методы: ультразвуковое исследование, компьютерная томография и фиброскан исследования.
Результаты исследования и их обсуждение
Группа обследованных больных состояла из лиц мужского пола – (58 %) и женщин (42 %). Среди больных с циррозом печени преобладали взрослые люди (рис. 1).
Приведенные на рис. 1 данные показывают, что заболеванию циррозом печени в наибольшей степени подвержены люди 55–59-летнего возраста. Среди детей отмечен лишь один случай.
Рис. 2 показывает, что основной причиной цирроза печени является инфицирование вирусами гепатитов. У обследуемых пациентов был диагностирован хронический гепатит дельта (ХГD) – 48 %, хронический гепатит С – 24 %, хронический вирусный гепатит В – 18 %, алкогольный гепатит – 2,6 %, а аутоиммунный гепатит – 1,6 % пациентов, 0,8 % – составил токсический гепатит. В 5 % случаев причину цирроза печени выявить не удалось.
Существенную роль в развитии прогрессирующего цирроза печени, на наш взгляд, сыграло превалирование репликативной фазы хронических вирусных гепатитов В и С (35/74 %, и 54/87 %) соответственно. Маркеры гепатитов В и С определялиcь методом ПЦР, констатирующим виремию (таблица).
Результаты исследования, представленные в табл. 1, показали, что у 125 больных с хроническим вирусным гепатитом D осложнившимся циррозом печени, на момент исследования методом ПЦР была выявлена повышенная репликация вируса HDV-инфекции (91/73 %). Эти данные свидетельствует о том, что HDV приводит к подавлению вируса гепатита В, что согласуется с мнением других авторов. У 18 % пациентов отмечена одновременная репликация ДНК HBV и РНК HDV – инфекций.
Рис. 1. Возрастная структура больных с циррозом печени (n = 260)
Рис. 2. Этиологическая структура циррозов печени (n = 260)
Наибольшее число хронических вирусных гепатитов представлено вариантом РНК-НСV. Учитывая клиническую диагностику генотипов HCV, было проведено изучение определяющих этих генотипов тяжесть заболевания и исход, во взаимосвязи с циррозом печени. Нами была обследована группа больных из 54 человек, которые имели в сыворотках крови РНК-HCV согласно сведениям ПЦР (рис. 3).
Впоследствии определения типа генотипов HCV получены следующие итоги: тип 1а выявлен у 5 человек (9 %), 1b – у 36 человек (67 %), 2 – у 4 (7 %) человек. 3а выявлен у 7 пациентов (13 %), у 2 человек (4 %) генотип РНК HCV не типировался (рис. 3).
Таким образом, из всех форм генотипов хронического вирусного гепатита С, наибольшее количество приходится на HCV генотипа 1b. У всех больных клинически был ярко выражен астеновегетативный синдром, проявлявшийся слабостью и повышенной утомляемостью. Диспепсический синдром (тошнота, рвота) наблюдался у 92 % больных. У 8 больных в клинической картине болезни имела место желтуха. Более чем у половины больных течение заболевания осложнялось геморрагическим синдромом, проявлениями которого были носовое кровотечение, кровоточивость из десен, кровотечение из варикозных вен пищевода, петехиальная сыпь. У всех пациентов наблюдался также синдром портальной гипертензии. Большинство пациентов 67 % имели клинически выраженные асцит и отеки нижних конечностей. У 87 % больных отмечены спленомегалия и внепеченочные знаки (телеангиэктезия и пальмарная эритема).
Далее приведено описание клинической картины и вирусологические, биохимические сведения пациента хроническим гепатитом С, у которого был отмечен цирроз печени.
Результаты детекции ДНК HBV, РНК HDV и РНК HCV, в сыворотке крови больных с циррозом печени (n = 234)
Вирусный гепатит С, как известно, проявляет высокую склонность к хронизации и трансформации в цирроз и первичную гепатокарциному. Попытки определить темпы и сроки хронизации и цирротизации гепатита С часто оказываются безуспешными и требуют дополнительных и углубленных исследований упомянутых фаз, в том числе с помощью морфологических и иммуногистохимических методов. В работе проанализированы клинические и лабораторно-инструментальные данные, а также заключения морфологических исследований у 52 пациентов с хроническим вирусным гепатитом С в сопоставлении их с иммуногистохимическими результатами. У больных с хроническим гепатитом С при различной клинической и морфологической картине ХГС количество резидентных макрофагов отличается.
За последние 20 лет исследователи достигли больших успехов в изучении этиологии и патогенеза вирусного гепатита С. Особенно глубоко и достаточно успешно изучали эпидемиологию этой нозологической формы. Клиника острого, а часто и хронического гепатита С (ХГС) не выражена и весьма детально описана многими клиницистами. Широко используются различные схемы противовирусной терапии, но эффективность их остается не вполне удовлетворительной. До сегодняшнего дня самым малоизученным и недостаточно освещенным аспектом гепатита С остается вопрос прогнозирования: прогноз дальнейшего развития острого гепатита С у конкретных больных, симптоматология и органопатология ХГС в случае его развития, своевременное выявление процессов цирротизации, определение темпов и сроков формирования цирроза печени и варианты его манифестации.
Проблема прогноза была и остается важнейшей при хроническом гепатите, ибо смысл своевременной диагностики фиброза и цирроза печени - повышение вероятности стойкой ремиссии в результате правильно составленной индивидуальной программы терапии (этиологической и патогенетической), в т.ч. достижение необходимой иммуносупрессии.
В последние годы появилось достаточно много исследований, направленных на поиск информативных прогностических критериев, свидетельствующих о возможности и темпах хронизации, фиброзирования и цирротизации печени вирусной этиологии, как инвазивных, так и неинвазивных. Среди них появились и работы, в которых рассматриваются количественные и качественные характеристики тканевых макрофагов. Но они носят пока несистематизированный, больше описательный характер. Между тем, на наш взгляд, это весьма перспективное направление в прогнозировании патологических процессов в печени, особенно если учесть важные, многообразные функции макрофагов, занимающие, возможно, центральное место в печеночном патоморфозе в ходе инфекционного процесса.
О том, что в процессе фиброзирования принимают участие клетки печеночного синусоида известно достаточно давно. Их количественный и качественный состав меняется по мере прогрессирования патологического процесса, в основе которого лежат репаративные механизмы защиты организма. Характеристике, динамике резидентных макрофагов и их участию в формировании фиброза печени на фоне ХГС и посвящена наша работа.
Развитие фиброза и цирроза печени традиционно связывают с активацией синтеза коллагена фибробластами. Фиброзирование, или процесс формирования фиброзного рубца - результат превалирования образования внеклеточного матрикса и тканевых коллагеназ над его разрушением, причем известно, что клетки печени, обладающие фиброгенной активностью, гетерогенны [8]. Клетками, непосредственно задействованными в процессе фиброзирования, являются гепатоциты, клетки Купфера, синусоидальные эндотелиоциты, звездчатые клетки печени [ 2,8,18].
Клетки Купфера - специализированные резидентные макрофаги печени, являющиеся частью ретикулоэндотелиальной системы организма, крупные пирамидальные клетки с отростками, с овальным крупным ядром и маленькими выделяющимися ядрышками, с различными функциями от фагоцитоза до продукции цитокинов, запускающих экспрессию белков острой фазы воспаления [6,19]. Клетки Купфера принимают непосредственное участие в патогенезе вирусных гепатитов, стеатогепатита, алкогольного поражения печени, внутрипеченочного холестаза, активации отторжения трансплантанта печени, в фиброгенезе и находятся в ближайшем контакте с кровотоком [ 11,20]. Стимулирующие факторы клеток Купфера являются важными ранними активаторами звездчатых клеток [10].
Одни исследователи устанавливают прямую корреляционную связь между степенью пролиферации резидентных макрофагов и выраженностью фиброза, другие - обратную зависимость [9,10]. Данные по происхождению клеток Купфера также крайне противоречивы [14]. Популяция печеночных макрофагов не принимает прямого участия в фиброзировании органа, но регулирует приток нейтрофилов, которые, возможно, играют важную роль в деградации внеклеточного матрикса [ 12]. Клетки Купфера напрямую стимулируют фиброгенез посредством продукции кислородных радикалов (ROS) и провоспалительных цитокинов, например, TGF-beta, стимулирующего трансформацию звездчатых клеток в миофибробласты на ранних сроках фиброзирования [13,16].
Звездчатые клетки в покоящемся состоянии (клетки Ито, адипоциты) запасают липиды и витамин А и играют важную роль в метаболизме ретиноидов; в условиях хронического поражения печени они подвергаются выраженной фенотипической активации, приобретают фиброзопродуцирующие свойства и становятся основными источниками компонентов внеклеточного матрикса [ 2,7,8].
Сегодня большинство ученых уделяет главное внимание основным продуцентам внеклеточного матрикса и коллагена - звездчатым клеткам. Однако более важными на данном этапе являются изменения, происходящие при фиброзировании в предшествующем активации клеток Ито звене - резидентных макрофагах печени, которые мы описали в клиническом и прогностическом контексте ХГС.
Цель исследования
Выявить дополнительные критерии диагностики и прогноза ХГС в разных группах больных по выраженности пролиферации иммунологически активных резидентных макрофагов и предпринять попытки определения темпов, тяжести и сроков хронизации и цирротизации процесса.
Материалы и методы
В исследование включили 70 пациентов с хроническим вирусным моногепатитом С. У 51 больного в условиях специализированного отделения получали информированное согласие на биопсию печени как компонента рутинного обследования для уточнения патофизиологического диагноза и принятия решения о необходимости назначения специфической терапии ХГС.
Диагноз ХГС был установлен у всех 70 больных на основании клинических, биохимических, инструментальных данных и верифицирован вирусологическими маркерами заболевания после проведенного ПЦР-РНК и исключения других вирусных гепатитов. Среди пациентов было 29 женщин. Средний возраст больных составил 34 года (от 17 до 58 лет).
Обследование больных включало сбор эпидемиологических данных, выяснение анамнеза болезни, описание клинических проявлений инфекции с учетом сопутствующей патологии, определение основных биохимических показателей, выявление антител к неструктурному белку NS3 вируса гепатита С, качественное определение ПЦР-РНК в сыворотке крови больных с генотипированием HCV.
Пациенты с 1 и не-1 генотипом HCV (n=66) распределились поровну, по 33 человека в каждой группе. У 4 больных генотип HCV определен не был.
У 51 пациента проводили прижизненную чрескожную слепую пункционную биопсию печени с последующим морфологическим исследованием биоптата и оценкой индекса гистологической активности (ИГА) и степени фиброза по 4-балльной системе (F0-F4) [ 15]. Парафиновые срезы окрашивали гематоксилином и эозином. Клетки Купфера лучше всего визуализировались при иммуногистохимической окраске по экспрессии рецептора CD68 в 23 препаратах. Исследование проводили в универсальном микроскопе Olympus. Микрофотографии получали с использованием цифровой камеры Olympus и компьютерной программы UTHSCSA Image Tool 3.00. Для иммунодетекции применяли адаптированную методику иммуногистохимических реакций с первичными мышиными моноклональными антителами к CD68 RTU (готовые к использованию) (NovoCastra Lab. Ltd, UK); в качестве вторичных антител - универсальные биотинилированные антитела. Морфометрический анализ состоял в оценке количества клеток Купфера во всем препарате (во всех полях зрения) с вычислением среднего арифметического. При статистической обработке данных вычисляли среднее арифметическое, стандартную ошибку среднего значения. Для оценки средних значений вычисляли критерий Спирмана (r). Всех больных делили на группы 1 и не-1 генотипа HCV, по величине индекса гистологической активности, по выраженности фиброза.
Базовые характеристики 66 больных с известным генотипом HCV, включенных в исследование, приведены в табл. 1.
Таблица 1
Базовые характеристики когорты исследования после разделения пациентов на группы в зависимости от генотипа возбудителя
Применение комбинированной противовирусной терапии позволяет добиться устойчивого вирусологического ответа у больных хроническим гепатитом С, однако у некоторых пациентов на фоне лечения развиваются побочные эффекты. Особое место среди нежелательных проявлений специфической терапии хронического гепатита С занимают гематологические нарушения. Резкое снижение числа эритроцитов, нейтрофилов и тромбоцитов крови зачастую требует прекращения проводимой терапии. К сожалению, многие стороны патогенеза хронического гепатита С до настоящего времени остаются пока не расшифрованными, что может отрицательно сказаться на эффективности его диагностики, лечения и профилактики. В данной работе показаны некоторые патогенетические особенности хронического гепатита С, также в обзоре представлены клинико-лабораторные изменения системы крови в результате воздействия вируса гепатита С.
1. Авдеева М.Г., Городин В.Н., Редько Е.Н. и др. Вирусные гепатиты: стратегия и тактика терапии, организация медицинской помощи : пособие для врачей. – Краснодар, 2009. – 262 с.
2. Алмазов В.А., Гуревич В.С., Попов Ю.Г. Структура и функции рецепторов тромбоцитов человека // Гематол. и трансфузиол. – 1990. – № 10. – С. 25–29.
3. Апросина З.Г., Серов В.Г., Крель П.Е. и др. Внепеченочные проявления хронических вирусных заболеваний печени // Архив патологии. – 1999. – Т. 61. – № 5. – С. 51–55.
4. Арямкина О.Л., Бригиневич В.Е., Виноградова И.Б. и др. Внепеченочные проявления хронических вирусных гепатитов В и С // Рос. мед. журнал. – 2006. – № 1. – С. 6–8.
6. Баранова И.П., Афтаева Л.Н., Краснова Л.И. и др. Противовирусная эффективность различных форм интерферона в терапии хронического гепатита С // Инфекционные болезни. – 2010. – Т. 8. – № 2. – С. 13–16.
8. Демидов А.А., Чамиашвили Г.Ш. Метаболическая активность нейтрофилов крови у больных циррозом печени // Успехи современного естествознания. – 2004. – № 4. – С. 100–107.
9. Жданов К.В., Гусев Д.А., Козлов К.В. Клинико-лабораторные и морфологические показатели метаболизма железа у больных хроническим вирусным гепатитом С // Рос. журн. гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. – 2005. – Т. 17. – № 1. – П. 27. – С. 27.
10. Жмуромская Л.С. Клинико-лабораторные и иммунологические особенности острых гепатитов В, С и манифестной формы микст-гепатита В+С у инъекционных наркопотребителей : автореф. дис. … канд. мед. наук. – Минск, 2002. – 25 с.
11. Карпов С.Ю., Крель П.Е. Спектр, частота и прогностическая значимость системных проявлений при ХГС низкой активности // Тер. архив. – 2005. – № 2. – С. 59–65.
12. Козлов К.В. Патогенетическая характеристика метаболизма железа у больных хроническим гепатитом С : автореф. дис. … канд. мед. наук. – СПб., 2009. – 18 с.
13. Корой П.И. Механизмы нарушения и особенности регуляции функции тромбоцитов при хронических заболеваниях печени : автореф. дис. … канд. мед. наук. – Ставрополь, 2003. – 23 с.
14. Корой П.И. Клинико-патогенетическое значение нарушений гемостатического гомеостаза при хронических заболеваниях печени : автореф. дис. … д-ра мед. наук. – Ставрополь, 2010. – 41 с.
16. Леонова Л.М. Особенности иммуногематологического статуса у больных хроническим вирусным гепатитом С : автореф. дис. … канд. мед. наук. – СПб., 2009. – 17 с.
17. Лукина Е.А., Сысоева Е.П., Луговская С.А. и др. Гематологические синдромы у больных хроническим гепатитом С // Терапевтический архив. – 2000. – № 7. – С. 60–62.
18. Лукина Е.А., Сысоева Е.П., Гущин А.Е. и др. Вирус гепатита С в клетках крови и костного мозга у больных с неясными гематологическими синдромами печени // Проблемы гематологии. – 2001. – № 1. – С. 52–53.
19. Майер К.-П. Гепатит и последствия гепатита : практ. рук. / пер. с нем. – 2-е изд. – М.: ГЭОТАР-МЕД, 2004. – 720 с.
20. Маммаев С.Н., Рамазанов Ш.Р., Буеверов А.О. и др. Динамика уровней цитокинов сыворотки крови при противовирусной терапии хронического гепатита С // Клинические перспективы гастроэнтерологии, гепатологии. – 2008. – № 2. – С. 28–31.
22. Мангушева Я.Р., Фазылов В.Х. Влияние альфа-интерферонотерапии на фагоцитарные механизмы защиты при хроническом гепатите С // Инфекционные болезни. – 2009. – Т. 7. – № 1. – С. 26–32.
23. Мицура В.М. Значение показателей иммунного статуса в оценке эффективности комбинированной терапии хронического гепатита С : автореф. дис. … канд. мед. наук. – Минск, 2004. – 21 с.
24. Никитин В.Ю., Сухина И.А., Цыган В.Н. и др. Иммунологическая характеристика стадий хронического гепатита С и оценка факторов иммунной системы как прогностических критериев заболевания // Журнал инфектологии. – 2009. – Т. 1. – № 1. – С. 30–40.
25. Рамазанов Ш.Р. Показатели метаболизма железа и системы цитокинов у больных хроническим гепатитом С : автореф. дис. … канд. мед. наук. – Махачкала, 2009. – 20 с.
26. Романова Е.Б. Клинико-иммунологические и иммуногенетические аспекты фиброгенеза печени при хроническом гепатите С : автореф. дис. … д-ра мед. наук. – М., 2004. – 41 с.
27. Соринсон С.Н., Селиванов Н.А., Корочкина О.В. и др. Гепатит С: механизмы многолетней персистенции вируса и фазы течения инфекционного процесса // Клиническая медицина. – 1997. – № 10. – С. 27–30.
28. Тефанова В.Т., Приймяги Л.С., Талло Т.Г. Функциональная и метаболическая активность нейтрофилов периферической крови при острых вирусных гепатитах В и С // Ж. М. Э. И. – 2001. – № 1. – С. 43–47.
29. Шахгильдян И.В., Ясинский А.А. , Михайлов М.И. и др. Эпидемиологическая характеристика хронических вирусных гепатитов в Российской Федерации // Рос. журн. гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. – 2008. – П. 32. – С. 108.
30. Щетников К.А., Морозова В.Т. Изменения лабораторных показателей системы гемостаза при вирусном гепатите // Клин. лаб. диагностика. – 1994. – № 2. – С. 54–55.
31. Ягода А.В., Шестопалова И.М. Простациклин и тромбоксан как альтернативные регуляторы кровообращения в печени у больных хроническим гепатитом и циррозом // Современные проблемы в гастроэнтерологии. – Курган, 1994. – С. 275–278.
32. Ягода А.В., Гейвандова Н.И., Хубиев Ш.М. и др. Фактор некроза опухоли альфа при хронических вирусных гепатитах: патогенетическая роль, пути фармакологической коррекции // Иммунология. – 2000. – № 2. – С. 36–38.
33. Ягода А.В., Корой П.В., Касторная Н.В. Функциональная активность тромбоцитов при хронических вирусных заболеваниях печени // Рос. журн. гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. – 2004. – Т. 14. – № 2. – С. 29–34.
34. Blackard J.T., Kemmer N., Sherman K.E. Extrahepatic replication of HCV: insights into clinical manifestations and biological consequences // Hepatology. – 2006. – Vol. 44. – P. 15–22.
35. Cheong H.R., Woo H.Y., Heo J. et al. Clinical efficacy and safety of the combination therapy of peginterferon alpha and ribavirin in cirrhotic patients with HCV infection // Korean J. Hepatol. – 2010. – Vol. 16. – № 1. – P. 38–48.
36. Goutagny N., Fatmi A., De Ledinghen V. et al. Evidence of viral replication in circulating dendritic cells during hepatitis C virus infection // J. Infect. Dis. – 2003. – Vol. 187. – P. 1951–1958.
Хронический гепатит С (ХГС) является одним из наиболее распространенных инфекционных заболеваний печени и характеризуется высоким риском развития цирроза печени и гепатоцеллюлярной карциномы [20; 26; 29].
Применение специфической противовирусной терапии позволяет добиться элиминации возбудителя у большинства больных ХГС и обеспечить тем самым предупреждение неблагоприятных исходов заболевания [6; 35]. Однако у некоторых пациентов на фоне лечения развиваются лекарственно-индуцированные эритро-, нейтро- и тромбоцитопения, требующие снижения терапевтической дозы противовирусных препаратов или же их полной отмены [1; 22]. Существующие схемы коррекции цитопенического синдрома характеризуются развитием у больных ХГС дополнительных побочных эффектов и значительными материальными затратами, что не рационально с позиций фармакоэкономики. Для разработки мер, направленных на как можно раннее предупреждение гематологических осложнений у больных ХГС, получающих специфическую антивирусную терапию, необходимо четкое представление о механизмах действия самого возбудителя на пролиферативную активность гемопоэтических клеток макроорганизма.
В обзоре представлены обобщенные научные данные последних лет, касающиеся роли клинико-лабораторных изменений системы крови и цитокинового дисбаланса в патогенезе ХГС.
Патогенез клинико-лабораторных изменений со стороны системы крови у больных хроническим гепатитом С
Вирус гепатита С (НСV), как известно, обладает гепатотропным действием, однако прогноз заболевания в ряде случаев определяется вовлечением в инфекционный процесс других органов и систем и развитием так называемых внепеченочных проявлений [4; 11].
Генерализованное поражение организма у пациентов, страдающих ХГС, происходит вследствие репликации возбудителя в клетках крови, костном мозге, селезенке, фолликулах лимфатических узлов, поджелудочной железе, почках, эпидермисе, эпителии протоков желез, эндотелии сосудов и т.д.; это создает дополнительный резервуар инфекции и способствует хронической персистенции НСV [1; 3; 19; 27; 34].
Благодаря способности вируса персистировать в эндотелиальных и ретикулярных клетках кроветворного микроокружения костного мозга у больных ХГС нередко наблюдается гипопластический тип пролиферативной активности стромальных клеток костного мозга, ведущий к дизрегуляции гемолимфопоэза, нарушению продукции цитокинов и формированию неполноценного иммунного ответа [20; 24; 34; 36].
Роль патологических изменений системы крови в патогенезе ХГС давно интересует многих исследователей. Так, Е.А. Лукиной с соавт. [17; 18] было обнаружено, что у 45-62% больных ХГС в общем анализе крови на разных стадиях заболевания выявляются нормо- и гипохромная анемия, лейкопения, лимфоцитоз, абсолютная гранулоцитопения и тромбоцитопения, причем цитопенический синдром периферической крови сочетается с нормальным или повышенным содержанием клеток данного ростка в костном мозге. В результате авторы пришли к выводу, что персистенция HCV в клетках кроветворной системы способствует избыточному апоптозу гемопоэтических клеток костного мозга, гиперпродукции фактора некроза опухоли-α (ФНО-α), компенсаторному повышению активности моноцитов и макрофагов.
В исследовании Л.М. Леоновой [16], проведенном на 52 больных ХГС, показано, что у большинства пациентов в результате воздействия HCV снижается эластичность мембран и нарушается устойчивость эритроцитов, что приводит в конечном итоге к их гемолизу и впоследствии - развитию посттрансфузионных и гемолитических осложнений противовирусной терапии ХГС. Данные нарушения касались преимущественно лиц, инфицированных 1b-генотипом HCV.
Морфофункциональное состояние эритроцитов напрямую зависит от метаболизма сывороточного железа (Fe) - важного кофактора ферментов митохондриальной дыхательной цепи и цитратного цикла, играющего центральную роль в связывании и транспорте кислорода гемоглобином (Hb). С другой стороны, избыток Fe стимулирует процессы перекисного окисления липидного слоя мембран эритроцитов, что приводит к деформации клеток и образованию эритроцитарных конгломератов в расширенных синусоидах печеночных долек, это способствует нарушению тканевого обмена, воспалительно-деструктивным изменениям и прогрессированию хронических заболеваний печени, в том числе и ХГС [7; 9; 15; 20]. К.В. Козловым [12] и Ш.Р. Рамазановым [25] установлено, что у больных хронической HCV-инфекцией на ранних стадиях заболевания отмечается достоверное повышение показателей сывороточного Fe и ферритина, сочетающееся со снижением уровня гаптоглобина и церулоплазмина, что является компенсаторно-приспособительной реакцией организма человека на HCV. Выявленные нарушения коррелируют с уровнем вирусной нагрузки и активностью инфекционного процесса. В периферической крови у данной категории пациентов наблюдается увеличенное содержание эритроцитов, Hb, моноцитов, повышение активности аланинаминотрансферазы и щелочной фосфатазы. Нарушение метаболизма Fe у больных ХГС обусловлено разнонаправленными изменениями цитокинового статуса и играет важную роль в регуляции и развитии воспаления и фиброза печеночной ткани. Проводимая противовирусная терапия приводила к снижению показателей сывороточного Fe, трансферрина и ферритина, а более устойчивый вирусологический, биохимический и морфологический ответы отмечались у пациентов с изначально более высоким уровнем Fe и церулоплазмина.
Дальнейшее прогрессирование заболевания приводит к развитию у больных ХГС иммунодефицитного состояния, характеризующегося снижением количества и нарушением метаболической активности лимфоцитов и нейтрофилов, вследствие чего блокируется распознавание цитотоксическими Т-клетками инфицированных гепатоцитов и снижается активность ферментов, ингибирующих синтез вирусных протеинов [10; 17; 23; 24]. Наиболее выраженное нарушение фагоцитарной функции нейтрофилов у больных ХГС наблюдается на стадии цирроза печени, о чем косвенно свидетельствует угнетение метаболической активности таких внутриклеточных ферментов, как сукцинат-, лактат-, и глюкозо-6-фосфатдегидрогеназа [8], причем адгезивная способность нейтрофилов при этом может компенсаторно повыситься [28].
Данные о направленности изменений функционального состояния тромбоцитов в условиях хронической HCV-инфекции весьма противоречивы. Согласно некоторым авторам, репликация вируса в клетках костномозгового микроокружения, повышение циркулирующих иммунных комплексов и снижение количества гликопротеина Ib на мембранах может приводить к ослаблению адгезивно-агрегационных и ретрактильных свойств тромбоцитов [18]. С другой стороны, у больных ХГС происходит повышение чувствительности тромбоцитов к агрегирующим агентам с преобладанием функционально активных клеток в печеночно-воротной крови, что вызывает высвобождение аденозиндифосфата, усиление агрегации и нарушение микроциркуляции в печени [30].
Так или иначе, убедительных данных о специфическом влиянии HCV на тромбоцитарное звено системы крови нет, а выраженные нарушения гемостаза у больных ХГС отмечаются, как правило, в терминальную стадию заболевания и могут быть обусловлены поражением печеночной ткани [14; 31; 33]. Данный факт представляется вполне логичным, поскольку печень, как известно, является центральным звеном в поддержании гемостатического баланса. Так, согласно П.В. Корой [13], генотип HCV и уровень вирусной нагрузки не оказывают существенного влияния на выраженность и направленность нарушений гемостаза, которые коррелируют, тем не менее, с уровнем ИГА и ИФ печеночной ткани. Цитолиз и прогрессирующий печеночный фиброз вызывают повышение активности кровяных пластин и выброс компонентов гранул, приводящее к накоплению в крови тромбоцитов, не способных к адекватному выполнению функции вследствие дисбаланса внутриклеточных структур и изменения адгезии, агрегации и реакции высвобождения.
Дисбаланс продукции тромбина, тромбоцитарного и трансформирующего факторов роста, в свою очередь, стимулирует развитие фиброза печеночной ткани, вследствие чего расстройство адгезивно-агрегационных свойств тромбоцитов у больных ХГС тесно сопряжено с выраженностью цитолитического и мезенхимально-воспалительного синдромов и максимально выражено на стадии цирроза печени с гепатоцеллюлярной недостаточностью и декомпенсацией портального кровотока [14; 31; 33].
Заключение
Таким образом, ХГС представляет собой инфекционный процесс системного характера, а иммуногематологические нарушения, развивающиеся у больных хронической HCV-инфекцией, играют важную роль в патогенезе заболевания и свидетельствуют, как правило, о неблагоприятном течении инфекционного процесса. Выраженные изменения со стороны системы крови и иммунокомпетентных органов, вполне возможно, могут иметь базовое значение и в развитии гематологических осложнений специфической противовирусной терапии ХГС. Данное обстоятельство могло бы быть использовано клиницистами в качестве одного из критериев прогноза такого рода нежелательных эффектов антивирусной терапии, но убедительных данных в пользу высказанного предположения в современной научной литературе пока нет. Дальнейшие исследования, выполнение которых планируется на базе кафедры инфекционных болезней Ростовского государственного медицинского университета, будут посвящены детальному изучению этой проблемы.
Рецензенты:
Яговкин Э.А., д.м.н., старший научный сотрудник, заместитель директора Ростовского научно-исследовательского института микробиологии и паразитологии минздравсоцразвития РФ, г. Ростов-на-Дону.
Острый вирусный гепатит В (ВГВ) – вирусная антропонозная инфекционная болезнь с преимущественным парентеральным и вертикальным механизмами передачи возбудителя; характеризуется циклически протекающим паренхиматозным гепатитом с возможной хронизацией.
Острый вирусный гепатит D (гепатит дельта, гепатит B с дельта-агентом) – вирусный гепатит с парентеральным механизмом передачи возбудителя, вызываемый дефектным вирусом, репликация которого возможна только при наличии в организме HBsAg, протекающий в виде ко- и суперинфекции.
Острый вирусный гепатит C (ВГС) – антропонозная инфекционная болезнь с парентеральным механизмом передачи возбудителя, характеризуемая лѐгким или субклиническим течением острого периода болезни, частым формированием хронического гепатита C, возможным развитием цирроза печени и гепато-целлюлярной карциномы.
Пользователи протокола: инфекционисты, терапевты, врачи общей практики, гастроэнтерологи, акушер-гинекологи, хирурги, невропатологи, врачи/фельдшеры скорой медицинской помощи, анестезиологи-реаниматологи, организаторы здравоохранения.
Класс I – польза и эффективность диагностического метода или лечебного воздействия доказана и и/или общепризнаны
Класс III – имеющиеся данные или общее мнение свидетельствует о том, что лечение неполезно/ неэффективно и в некоторых случаях может быть вредным.
Когортное или исследование случай-контроль или контролируемое исследование без рандомизации с невысоким риском систематической ошибки (+).
Результаты которых могут быть распространены на соответствующую популяцию или РКИ с очень низким или невысоким риском систематической ошибки (++ или +), результаты которых не могут быть непосредственно распространены на соответствующую популяцию.
Классификация
Осложнения: острая и подострая дистрофия печени с развитием печѐночной энцефалопатии и печѐночной комы.
- Иннапарантная – нет клиники, нормальные показатели АЛТ, в крови специфические маркеры вирусных гепатитов.
- Субклиническая – нет клиники, в крови специфические маркеры вирусных гепатитов, в сочетании с изменениями в биохимических пробах печени.
- Типичная желтушная циклическая – желтуха с цитолитическим синдромом с четким разграничением 3-х периодов болезни, специфические маркеры вирусных гепатитов.
- Типичная желтушная с холестатическим компонентом – желтуха более интенсивная, высокая билирубинемия, незначительная трансаминаземия, имеется тенденция к повышению ЩФ, в крови специфические маркеры вирусных гепатитов. Более продолжителен желтушный период.
- Атипичная холестатическая – наблюдается редко, у больных пожилого возраста. Желтуха интенсивная с выраженным зудом кожи. Гипербилирубинемия, гиперхолестеринемия, повышение ЩФ и ГГТП. Тенденция к ускорению СОЭ и субфебрилитет в желтушном периоде, в крови специфические маркеры вирусных гепатитов.
- Атипичная безжелтушная – клинические симптомы, идентичные преджелтушному периоду, полное отсутствие желтухи, гепатомегалия. Специфические маркеры вирусных гепатитов в сочетании с повышенным уровнем АЛТ.
- Острая циклическая – в течение 1-1,5 месяцев прекращается репликация вируса, он элиминируется из организма и наступает полная санация (для ГА, ГЕ – типичная форма; ГВ, ГС и ГД – один из вариантов).
- Острая прогредиентная – фаза активной репликации вируса сохраняется 1,5-3 месяца. Завершение инфекции: либо санация, либо трансформация в хроническое течение (ГВ, ГС и ГД).
Диагностика
II. МЕТОДЫ, ПОДХОДЫ И ПРОЦЕДУРЫ ДИАГНОСТИКИ И ЛЕЧЕНИЯ
Основные (обязательные) диагностические обследования, проводимые на амбулаторном уровне (исследования, необходимые для всех пациентов с ОВГ): не проводятся.
Минимальный перечень обследования, который необходимо провести при направлении на плановую госпитализацию: согласно внутреннему регламенту стационара с учетом действующего приказа уполномоченного органа в области здравоохранения.
- Биохимический профиль: АЛТ, АСТ, общий билирубин и фракции, тимоловая проба, общий белок, альбумин, холестерин, щелочная фосфатаза, ГГТП.
- серологические маркеры ВГ: (anti-HAV-IgM, anti-НЕV-IgМ, HBsAg (качественный тест), antiHBsAb, HBeAg, anti HBeAb, anti-HBc – IgM, total, anti-HCV-IgM, total, anti-HDV-IgM, total;
- биохимический профиль: (липопротеиды, триглицериды, белковые фракции, глюкоза, калий, натрий, хлориды, амилаза, остаточный азот, мочевина, креатинин);
- коагулограмма: ПВ, общий фибриноген, время рекальцификации плазмы, этаноловый тест, время свертывания крови;
- ПЦР: определение HBV-ДНК (качественный тест), при наличии anti-HDV и при тяжелых формах ОГВ – определение HDV-РНК (качественный тест), определение HCV- РНК (качественный тест);
Читайте также: