Харви фридман вакцина от герпеса
Обновлено: 19.04.2024
Для цитирования: Масюкова С.А., Владимирова Е.В. Фамцикловир в лечении герпетических инфекций. РМЖ. 2001;11:444.
Центральный научно-исследовательский кожно-венерологический институт МЗ РФ, Москва
Учитывая, что у 20–30% больных герпесом в течение первых двух–трех лет развивается рецидив заболевания, общее число таких больных постоянно увеличивается. Причиной возникновения генитального герпеса является так называемый вирус простого герпеса (ВПГ). Различают два основных антигенных типа вируса – ВПГ–1 и ВПГ–2, которые отличаются по иммуногенности, вирулентости, устойчивости к воздействию различных факторов, что в конечном итоге определяет особенности клинических проявлений заболевания. Ранее считалось, что ВПГ–1 вызывает только поражение кожи лица, верхних конечностей и туловища, а также слизистых оболочек полости рта. За последние годы установлена его этиологическая роль при генитальном герпесе, что может отражать распространеннность орогенитального секса. Согласно данным сероэпидемиологических исследований, инфицирование ВПГ–1 обнаруживается у 20–40% , а ВПГ–2 – у 50–70% больных генитальным герпесом. Рост заболеваемости также в значительной мере связан с распространением бессимптомной и недиагностированной форм болезни: только 20% инфицированных ВПГ имеют диагностированный симптоматический генитальный герпес, 60% – нераспознанный симптоматический герпес (атипичную форму) и 20% бессимптомный герпес. В настоящее время только 27% пациентов с установленным диагнозом генитального герпеса получают противовирусное лечение. Кроме риска передачи вируса сексуальному половому партнеру, бессимптомное выделение вируса у женщин является причиной неонатальной инфекции и 50% всей инфекции новорожденных Герпетическая инфекция также может быть причиной нарушения репродуктивной функции, невынашивания беременности, преждевременных родов и патологии плода. Возможно участие ВПГ в развитии, онкологических заболеваний гениталий, иммунодефицитных состояний, что позволяет считать герпесвирусные инфекции важной медико–социальной проблемой практического здравоохранения.
Вторым по значению из семейства герпесвирусов является варицелла–зостер вирус (ВЗВ). Он вызывает 2 различных по клинической картине заболевания – ветряную оспу и опоясывающий лишай (Herpes zoster). Развитие опоясывающего лишая является результатом реактивации латентного вируса, находящегося в организме после перенесенной в детстве ветряной оспы. По данным зарубежной литературы [3] , каждый второй человек, который достиг возраста 85 лет, однажды заболевает Herpes zoster, а в 4% случаев заболевание встречается более одного раза. Важной проблемой при опоясывающем лишае является болевой синдром, примерно у половины пациентов старше 60 лет развивается постгерпетическая невралгия. При этом частота ее развития увеличивается с возрастом. 67% врачей в Великобритании считают ее наиболее трудным аспектом лечения герпеса. Даже после разрешения высыпаний боль может оставаться от нескольких месяцев до года. Кроме того, Herpes zoster у иммунно ослабленных больных может осложниться гематогенной диссеминацией, возникновением поражений со стороны ЦНС, а также висцеропатий.
За последние годы были достигнуты значительные успехи в лечении герпеса благодаря внедрению в клиническую практику синтетических нуклеозидов, среди которых перспективным является фамцикловир (Фамвир).
Фамцикловир является предшественником пенцикловира и обладает рядом существенных преимуществ по сравнению с ацикловиром:
• высокое сродство к тимидинкиназе вируса (в 100 раз выше) и более выраженное блокирование репликации вируса между приемами препарата;
• фамцикловир обладает самой высокой биодоступностью (77% против 10–20% у ацикловира) и самым длительным периодом нахождения в инфицированной вирусом клетке (до 20 часов);
• постоянная концентрация препарата в инфицированных клетках обеспечивает длительный противовирусный эффект и дает возможность реже принимать препарат;
• фамцикловир обладает свойством проникать в шванновские клетки, окружающие нервные волокна. В клетках, инфицированных ВЗВ, периоды полувыведения составляют 9 часов для фосфорилированного пенцикловира и 0,8 часа для фосфорилированного ацикловира [6,7,8]. Поэтому фамцикловир является единственным противовирусным препаратом, уменьшающий длительность постгерпетической невралгии при опоясывающем лишае (на 100 дней по сравнению с плацебо) (рис. 1).
Рис. 1. Длительность постгерпетической невралгии при опоясывающем лишае.
Для врачей–клиницистов важное практическое значение имеет высокая клиническая эффективность Фамвира при генитальном герпесе:
• фамвир уменьшает количество рецидивов на 80% (рис. 2) [11];
• обусловливает отсутствие рецидивов почти у одной трети пациентов;
• предупреждает распространение вируса (у 73% пациентов, получавших фамвир, культуральный анализ на вирус оказался отрицательным по сравнению с 46% пациентов, получавших плацебо) (рис. 3) [12];
• уменьшает сроки распространения вируса до 1,8 дня по сравнению с 3,4 днями в группе плацебо (Р<0,001);
• 30% штаммов вирусов, резистентных к ацикловиру, чувствительны к терапии фамвиром.
Рис. 2. Фамвир уменьшает количество рецидивов на 80%.
Рис. 3. Фамвир способен останавливать распространение вируса.
Стратегия лечения больных генитальным герпесом определяется рядом факторов: частотой рецидивов и тяжестью клинических проявлений заболевания, а также наличием психосоциальных проблем и риска передачи инфекции половому партнеру или новорожденному.
В настоящее время существует два подхода к лечению: эпизодическая или профилактическая (супрессивная) терапия. Целями лечения являются купирование острых симптомов заболевания, уменьшение частоты и тяжести рецидива, предупреждение реактивации вируса и улучшение качества жизни пациента. Эпизодическая терапия проводится только в период обострения заболевания и значительно уменьшает боль, дискомфорт в зоне поражения, сокращает время заживления герпетических высыпаний, а также сокращает период вирусовыделения до 1,8 дня по сравнению с 3,4 днями в группе плацебо.
В США Центром по контролю и профилактике заболеваний (CDC) Фамцикловир одобрен как средство эпизодического лечения рецидивов генитального герпеса в дозе 125 мг два раза в день в течение 5 дней, при первом эпизоде генитального герпеса фамвир рекомендован по 250 мг 3 раза в день в течение 5–10 дней [5,9,10].
По результатам многоцентрового исследования, проведенном Merz с сотр. (1997), включавшем 375 женщин, имевших в анамнезе не менее 6 рецидивов генитального герпеса, прием фамцикловира в дозе 250 мг два раза в день в течение 4 месяцев оказался наиболее эффективным: предотвращение рецидивов наблюдалось у 90 % пациенток данной группы в сравнении с другими режимами дозирования и приема препарата, а также с группой плацебо [9,10].
В другом исследовании, проведенном Diaz–Mitoma с сотр. (1998), подавляющую (супрессивную) терапию фамцикловиром осуществляли в течение 1 года введением 125 мг препарата 3 раза в день, 250 мг 2 раза в день, 250 мг 3 раза в день или плацебо. Все три дозы фамцикловира значительно отдаляли появление клинически подтверждаемого рецидива. В группе, получавшей 250 мг 2 раза в день, медиана интервала времени до появления первого рецидива составила 336 дней в сравнении с группой плацебо, в которой аналогичный показатель был равен 47 дням. У 72% больных, получавших терапию фамцикловиром, рецидивы генитального герпеса в течение 1 года после начала лечения не наблюдались. В группе без лечения (плацебо) таких больных было всего 22%. Таким образом было показано, что фамцикловир эффективен в качестве средства профилактической терапии рецидивов генитального герпеса в дозе 250 мг 2 раза в день [9,10].
Клинические испытания по изучению эффективности фамцикловира при опоясывающем лишае показали , что фамцикловир по 250 мг 3 раза в сутки в течение 7 дней обладает такой же эффективностью при заживлении кожных высыпаний, как и ацикловир по 800 мг 5 раз в сутки в течение того же промежутка времени, однако. у больных с наиболее высоким риском длительного сохранения боли – это пациенты старше 50 лет – боль острой фазы исчезала в 1,5 раза быстрее , чем при применении ацикловира.
Назначение фамцикловира дает возможность уменьшения суточной и курсовой доз препарата в 5 раз, по сравнению с ацикловиром: курсовая доза у фамцикловира – 5,25 г, у ацикловира – 28,0 г. Данное обстоятельство особенно актуально при лечении пожилых пациентов. Необходимо отметить, что лечение наиболее эффективно при назначении фамвира в первые 48 ч с момента появления высыпаний [3,8].
В ГУ ЦНИКВИ МЗ РФ также было проведено клинико–лабораторное изучение эффективности фамцикловира при генитальном герпесе [2]. Монотерапия рецидивов была проведена у 110 больных (62 мужчин и 48 женщин) в возрасте от 18 до 50 лет. Давность заболевания варьировала от нескольких месяцев до 10 лет, длительность рецидивов составила от 5 до 21дней. 79 больных (71,8%) имели тяжелое течение генитального герпеса (рецидивы 1–2 раза в месяц и ремиссии менее 6 недель), 28 пациентов (25,5%) – заболевание средней тяжести (обострения 1 раз в 2–3 месяца и ремиссии 2–3 месяца), легкое течение заболевания (1–3 рецидива в год, ремиссии не менее 4 месяцев) наблюдалось только у 3 пациентов (2,7%).
Результаты исследования подтвердили высокую эффективность фамвира в лечении генитального герпеса. Монотерапия рецидивов ГГ фамцикловиром в курсовой дозе 2,5 г сокращала длительность рецидивов герпеса более, чем в 2 раза – с 8,7 до 3,8 дней (Р<0,05), при приеме фамцикловира в курсовой дозе 1,25 г длительности рецидива также уменьшалась, но в меьшей степени – с 8,6 до 5,0 дней.
Переносимость фамцикловира была хорошей, побочные реакции в виде головной боли отмечали 5 из 110 пациентов (4,5%), у 2 больных развилась диарея (1,8%). Других реакций, в том числе аллергических, отмечено не было. Данные явления не были поводом для прекращения приема препарата или коррекции дозы.
Сравнительная оценка клинической эффективности фамцикловира показала достоверное (Р<0,05) снижение продолжительности обострения при курсовой дозе 2,5 г, по сравнению с 1,25 г.
1.Фамцикловир является высокоэффективным препаратом для лечения и профилактики рецидивов генитального герпеса и опоясывающего лишая.
2. Фамцикловир обладает анальгезирующим действием, особенно выраженном при опоясывающем лишае.
3. Фамцикловир является единственным противовирусным препаратом, уменьшающим длительность постгерпетической невралгии при опоясывающем лишае.
4. Супрессивная терапия фамвиром в течение 1 года уменьшает количество рецидивов генитального герпеса на 80% и отсутствие рецидивов почти у трети пациентов.
5. При генитальном герпесе фамвир предупреждает распространение вируса и уменьшает сроки распространения вируса.
6. 30% штаммов вирусов, резистентных к ацикловиру, чувствительны к терапии фамвиром.
1. Яцуха М.В., Губанова Е.И., Масюкова С.А. Динамика заболеваемости генитальным герпесом и деятельность ЛПУ в Москве и Московской области. Актуальные проблемы дерматологии и венерологии.Сб.научных работ.Москва, 2000, с.94–95
2. Владимирова Е.В. Эффективность фамцикловира в лечении рецидивирующего генитального герпеса (клинико–лабораторное исследование).Дисс. канд.мед.наук., Москва, 1998, 110 с.
3. Gross G. Herpes – simplex – Virus und Varicella – Zoster – Virus – Infektionen // “Dermatologie, heutiger Stand”, Stuttgart – New – York, Georg Thieme Verlag, – 1995, s.43 – 50.
4. Elion G.B. Acyclovir discovery, mechanism of action and selectivity // J. Med.Virol. – 1993 – , – Suppl.1, – p.2 – 6.
5. Centers for Disease Control and Prevention. 1998.CDC 1998. Guidelines for treatment of Sexually Transmitted Diseases. Morb.Mortal.Wkly.Rep.47,1–118.
6. Earnshaw D.L., Bacon T.H., Darlison S.J. et al. Penciclovir mode of action studies in HSV – I. HSV – 2 and VZV infected MRC – 5 cells, providing a rationale for its persistent antiviral activity.// Antimicrob Agents Chemother, 1992, 36: p.2747 – 57.
7. Pue M.A., Benet L2.Pharmacokinetiks of famciclovir in man // Antiviral Chem Chemother, – 1993, – (Suppl. 1) – p.47 – 55.
8. Degreef H, Famciclovir Herpes Zoster Clinical Study Group. Famciclovir, a new oral antiherpes drug: results of the first controlled clinical study demonstrating its efficacy and safety in the treatment of uncomplicated herpes zoster in immunocompetent patients // Int.J. Antimicrob Agents, – 1994, – 4: p.241 – 6.
9. Stanberry L. et al. Antiviral Research 42(1999), 1–14
10. Leung D.T, Sacks S.L. Current Recomendations for the treatment of genital herpes//Drags, 2000, Dec;60 (6): 1329–1352
11. Diaz–Mitoma F et al. Oral famciclovir for the supression of recurrent genital herpes: a randomized controlled trial. JAMA. 1998; 280: 887–892
12. Saks SL et al. Patient–initiated, twice–daily oral famciclovir for early recurrent genital herpes: a randomized double–blind multicenter trial. JAMA. 1996; 276: 44–49.
Фамвир (торговое название)
Ученые испытали вакцину против вируса простого герпеса второго типа, который вызывает генитальный герпес. Эксперименты на мышах и морских свинках показали, что вакцина, созданная на основе РНК, которая кодирует три вирусных белка, защитила от поражений гениталий 100 процентов животных. Теперь средство нужно испытать на людях. Результаты испытаний описаны в журнале Science Immunology.
Вирус простого герпеса второго типа вызывает заболевания половых органов. Попав в организм один раз, он больше не покидает его, оставаясь в клетках нервной системы, а в мире он очень распространен: вирус есть примерно у 11 процентов всего населения планеты, а в России им заражено около 19 процентов населения. От болезни до сих пор нет действенной вакцины, а лечение помогает только снизить тяжесть и продолжительность рецидивов.
Предыдущие попытки создать вакцину против вируса были не вполне успешными: препараты на основе двух или трех вирусных гликопротеинов помогали защитить до 100 процентов лабораторных мышей от клинических проявлений генитального герпеса, но не могли остановить репликацию (размножение) вируса.
Харви Фридман (Harvey M. Friedman) и его коллеги из Пенсильванского университета создали и испытали новую вакцину, которая основана не на вирусных белках, а на вирусной РНК, кодирующей те же вирусные гликопротеины: D (gD2), C (gC2) и E (gE2). Испытания этой трехвалентной вакцины провели сперва на мышах, а затем на морских свинках.
Для эксперимента мышей разделили на четыре группы: в одной были мыши, вакцинированные препаратом с тремя вирусными РНК, в другой только с одной РНК, а в третьей были животные, которых вакцинировали белковой вакциной. Еще одна группа была контрольной, ничем от вируса не защищенной.
Мышей заразили интравагинально через 28 дней после вакцинации и наблюдали за тем, как развивается инфекция. Уже на второй день после инфицирования в вагинальной культуре мышей из первой группы не было вирусов, тогда как в группах, вакцинированных только по одной РНК или белковой вакциной, вирусы были, хотя их количество и уменьшилось на четвертый день. Вирус был у трех мышей из двадцати в группе с РНК-вакциной по одному гену и у двух из десяти в группе с белковой вакциной. У всех десяти мышей из контрольной группы были вирусы в вагинальной культуре и развились обширные поражения гениталий. Ни у одного из животных, защищенных трехвалентной РНК-вакциной не появились поражения гениталий.
Присутсвие вирусов в вагинальном посеве мышей на четвертый день после заражения
Sita Awasthi et al. / Science Immunology
Анализ полимеразной цепной реакции (ПЦР), который выявляет последовательности нуклеиновых кислот, специфических для патогена, показал, тем не менее, наличие вирусной ДНК даже у мышей с РНК-вакциной по трем антигенам, а ее количество уменьшилось со второго по четвертый день. Поскольку инфекция в это время не распространялась, ученые пришли к выводу, что ПЦР показала присутствие ДНК деградирующих вирусов, уже нейтрализованных антителами и неспособных к размножению.
После этого испытание прошло на морских свинках. В этот раз на второй день в вагинальной культуре обнаружились вирусы у пяти из десяти животных в группе с трехвалентной РНК-вакциной, но на четвертый день вирусы в этой группе уже не обнаруживались ни у одной морской свинки. Через четыре дня вирусы обнаруживались только у двух животных в группе с белковой вакциной и у девяти из десяти испытуемых в контрольной группе. Как и в испытании с мышами, все животные с трехвалентной РНК-вакциной избежали поражений гениталий.
Морских свинок наблюдали еще 50 дней, ожидая повторного появления вируса после того, как он исчез сразу после заражения. За 50 дней это случились у двух морских свинок из десяти в группе, привитой трехвалентной РНК-вакциной, и у пяти из десяти морских свинок в группе с белковой вакциной, причем у одной из них была выявлена ДНК вируса, способного инфицировать клетки.
Вирусная ДНК (количество копий на миллилитр) в вагинальном мазке с 28 по 50 день после вакцинации. Зеленым выделена ДНК вируса, способного к репликации. Слева — группа привитая трехвалентной РНК-вакциной, справа — белковой.
ТАСС, 6 ноября. Молекулярные биологи создали прототип вакцины от генитального герпеса на основе генно-модифицированной формы вируса простого герпеса, который вызывает пузырьки на губах. Ее действие успешно проверили на морских свинках. Статью с результатами исследования опубликовал научный журнал npj Vaccines.
"Существующие вакцины от герпеса созданы на основе фрагментов белков вируса или его ослабленных форм и работают достаточно плохо сразу по нескольким причинам. Как правило, во фрагментаъ белков содержится мало антигенов, а ослабленная форма вируса настолько слаба, что не вызывает хорошего иммунного ответа. Наша платформа R2 лишена этих проблем", – рассказал один из разработчиков вакцины, профессор Университета штата Небраска (США) Гари Пикард.
Вирус герпеса служит причиной одной из самых распространенных человеческих инфекций. Есть несколько различных видов этого вируса, они поражают разные части тела. К примеру, вирус HHV1 вызывает простуду на губах, HHV2 проникает в половые органы, а вирусы HHV6 и HHV7 вызывают псевдокраснуху – непродолжительную лихорадку и сыпь.
Достаточно долгое время эти вирусы, в особенности HHV1, считали достаточно безобидными. Однако недавно ученые обнаружили, что эти патогены могут провоцировать болезнь Альцгеймера, рассеянный склероз, энцефалит, рак половых органов и другие болезни. Вакцин и лекарств от герпеса пока нет, то есть если вирус достиг нервной системы человека, то остается в его организме на всю жизнь.
Первый шаг к вакцине
В ходе нового исследования Пикард и его коллеги сделали большой шаг к решению проблемы герпеса. Они создали генно-модифицированную форму вируса простого герпеса (HHV1), которая не может проникать в нервные клетки человека и животных и прятаться там от иммунной системы.
Недавно молекулярные биологи обнаружили, что за решение этой задачи отвечает белок pUL37, который есть в частицах всех разновидностей вируса герпеса. Изучив его структуру, биологи выделили уязвимый участок, R2. Если внести в него определенную мутацию, то HHV1 уже не может заражать нейроны, при этом на другие его характеристики это не влияет.
Работу этого генно-модифицированного вируса ученые проверили на мышах и морских свинках. Опыты показали, что экспериментальная вакцина успешно защитила организм грызунов от заражения, а также резко уменьшила количество копий вируса, которые вырабатывала кожа и другие ткани зараженных особей. Что интересно, вакцина защищала грызунов не только от HHV1, но и от HHV2: она значительно уменьшила количество видимых следов вируса и количество вырабатываемых частиц.
"Очень важно то, что сильно уменьшилось количество выделяемых вирусных частиц. Организм носителей вируса герпеса продолжает вырабатывать новые частицы HHV1 или HHV2, даже если на их губах и коже нет сыпи и других видимых следов инфекции. Из-за этого зараженные продолжают распространять вирус", – отметил Пикард.
По словам биолога, в ближайшее время его команда начнет разрабатывать аналогичную вакцину на основе HHV2. Ученые надеются, что она будет еще эффективнее, чем ее аналог на основе мутированной формы HHV1. Благодаря этому можно будет защитить от негативных последствий хронического заражения генитальным герпесом многих людей.
ТАСС, 18 августа. Американские молекулярные биологи разработали и проверили на мышах экспериментальную генную терапию, которая "вырезает" из зараженных человеческих клеток более 90% фрагментов генома вируса герпеса. Это должно помешать признакам инфекции снова появиться на губах и других частях тела, пишут ученые в статье для научного журнала Nature Communications.
"Мы впервые уничтожили большую часть следов вируса герпеса в теле подопытного животного. Я надеюсь, что наши результаты заставят коллег задуматься о том, что ученые могут не только сдерживать этот вирус, но и активно бороться с ним", – рассказал один из авторов исследования, профессор Центра изучения рака имени Фреда Хатчинсона (США) Кит Джером.
Вирус герпеса – возбудитель одной из самых распространенных человеческих инфекций. Есть несколько различных видов этого вируса, которые поражают разные части тела. К примеру, вирус HHV1 вызывает простуду на губах, HHV2 проникает в половые органы, а HHV6 и HHV7 вызывают псевдокраснуху – непродолжительную лихорадку и сыпь.
Достаточно долгое время герпес, в особенности HHV1, считали достаточно безобидным вирусом. Однако недавно ученые обнаружили, что он может провоцировать развитие болезни Альцгеймера, рассеянного склероза, энцефалита, рака половых органов и других болезней. Человек остается носителем этого вируса всю оставшуюся жизнь, поскольку вакцин от него пока нет.
Молекулярные "ножницы" для герпеса
Джером и его коллеги сделали первый шаг к решению этой проблемы. Они создали экспериментальную генную терапию, которая может "вырезать" следы вируса из генома зараженных клеток. Для этого ученые использовали две разных системы редактирования ДНК, основанные на так называемых мегануклеазах.
Так ученые называют особые ферменты бактерий и архей, которые могут находить конкретные последовательности генетических "букв"-нуклеотидов в цепочке ДНК и вырезать их. Мегануклеазы работают точнее других геномных редакторов, так как они считывают участки длиной в несколько десятков "букв".
Главный недостаток мегануклеаз заключался в том, что они настроены на работу с одной конкретной последовательностью нуклеотидов. И изменить ее, как показывает практика последних трех десятилетий, невероятно сложно. Чтобы создать два подобных фермента, которые могут распознавать ключевые участки генома вируса HHV1 и вырезать их из ДНК человека или других млекопитающих, профессор Джером и его коллеги потратили несколько лет.
Проверив работу этих ферментов на культурах клеток, ученые попытались вылечить от герпеса мышей. Для этого исследователи упаковали "инструкции" по сборке мегануклеаз внутрь аденовируса, который не мог встраивать свой геном в ДНК людей или животных. В результате ферменты успешно справились с поставленной перед ними задачей, уничтожив 92% вирусной ДНК в зараженных нейронах и других клетках грызунов.
Наблюдая за состоянием здоровья мышей на протяжении последующего месяца, ученые не зафиксировали намеков на то, что вирус герпеса "воскрес" и начал снова заражать клетки. Это говорит о том, что подобная генная терапия должна защитить человека от возвращения инфекции.
Исследователи считают, что на практике эту терапию смогут использовать не раньше, чем через несколько лет, когда закончатся все клинические испытания и тесты на безопасность. Параллельно профессор Джером и его коллеги планируют разработать аналогичную генную терапию для борьбы с половой разновидностью герпеса. Ученые предполагат, что на это у них уйдет не менее трех лет.
Разработка эффективной вакцины Herpessimplexvirus (HSV) осложняется некоторыми из уникальных характеристик вирусов герпеса. К ним относятся: сложность цикла репликации вируса (т.е., первичный, скрытая и рецидивирующая фазы инфекции); относительно низкое понимание основных эффекторных механизмов иммунитета герпеса, которые контролируют каждую из трех фаз; сложные стратегии иммуносупрессии (например, подавление антигенпрезентирующего механизма – геном ICP47); идентификация защитных антигенов и эпитопов из более чем 84 видов белка, кодируемых геном вируса герпеса. Большинство крупных клинических испытаний HSV-2 вакцины были безуспешными несмотря на многообещающие результаты нескольких вакцин-кандидатов в исследованиях на животных и в начальной фазы испытаний на людях. Они были сосредоточены на использовании рекомбинантных HSV-вирусных эпитопов, таких как gB, gC, gD и gG (субъединичные гликопротеины разных классов), некоторых очищенных специфических пептидов, вирусных ДНК или плазмид, экспрессирующие один или более HSV белки (генетическая иммунизации), а также целых инактивированных/ генетически ослабленных / дефектных по репликации вирусов.
1. Абакарова П.Р. Генитальный герпес: возможности терапии // Гинекология. 2013. Т. 15. № 2. С. 47-50.
2. Абрамова Т.В., Мерцалова И.Б. Новые возможности терапии генитального герпеса // Terramedica. 2012. № 1. С. 26-33.
3. Баринский И.Ф., Ляшенко В.А., Алимбарова Л.М. … [и др.] Экспериментальные подходы к разработке мукозальных вакцин при вирусных заболеваниях, передающихся половым путем // Иммунология. 2013. Т. 34, № 2. С. 119-122.
4. Баринский И.Ф., Махмудов Ф.Р. Инактивированная дивакцина против вирусов простого герпеса 1-го и 2-го типа как средство эффективной иммунопрофилактики рецидивов генитального герпеса // Вопр. вирусол. 2010. Т. 55, № 1. С. 35-40.
6. Васильев А.Н. Оценка влияния антиоксидантов на специфическую противовирусную активность интерферона альфа-2b человеческого рекомбинантного в отношении вируса простого герпеса в культуре клеток // Антибиотики и химиотерапия. 2010. № 55. С. 20-25.
7. Венгеровский А.И., Пестерев П.Н., Зуев А.В. … [и др.] Применение препарата Генферон для терапии вирусных урогенитальных инфекций // Дальневосточный вестник дерматовенерологии, косметологии и пластической хирургии. 2011. № 1(9). С. 9-11.
8. Веретенникова М.А. Современная фармакотерапия герпеса с использованием различных лекарственных форм // Фундаментальные исследования. 2014. № 8. С. 1630-1634.
9. Гомберг М.А., Винаров А.З., Евдокимов В.В. Герпетическая инфекция в урологической практике // Эффективная фармакотерапия. 2012. № 43. С. 6-9.
11. Зуйкова И.Н., Шульженко А.Е., Щубелко Р.В. Индуктор интерферона кагоцел в комплексной терапии герпесвирусных заболеваний // Фарматека. 2014. № 3. С. 23-29.
12. Исаков В.А., Архипова Е.И., Исаков Д.В. Герпесвирусные инфекции человека: руководство для врачей. СПб.: СпецЛит, 2006. С. 303.
13. Исаков В.А., Ермоленко Д.К., Исаков Д.В. Эффективность вакцины Витагерпавак для профилактики простого герпеса с монотонным типом рецидивирования // Эффективная фармакотерапия. 2013. № 40. С. 6-12.
15. Камбачокова З.А. Показатели клеточного и гуморального иммунитета у больных герпесвирусными инфекциями // Вестник Башкортостана. 2012. № 3. С. 112-117.
16. Караулов А.В., Юцковский А.Д. Клиническая иммунология в дерматовенерологии и косметологии: монография: Владивосток: Медицина ДВ, 2013. С. 204.
17. Карсонова А.В., Шульженко А.Е., Караулов А.В. Иммунодиагностика нарушений в системе ИФН-А/NK-клетка у пациентов с часто рецидивирующим простым герпесом // Журн. микробиологии, эпидемиологии и иммунобиологии. 2014. № 3. С.27-34.
19. Маркелова Е.В., Красницкая А.С., Сайбель А.В., Гапоненко Е.К. Герпетическая инфекция: дискутабельные вопросы диагностики и лечения // Актуальные вопросы аллергологии и иммунологии: мат. X региональной науч.-практ. конф. Владивосток: Мор. гос. ун-т им. Адм. Г.И. Невельского, 2012. – С. 21–25.
20. Молчанов О.Л., Кутуева Ф.Р., Николаева А.Е. Девирс в комплексной терапии рецидивирующего генитального герпеса // ConsiliumMedicum. 2012. № 3. С. 40-45.
21. Осипова Л.С., Кононенко И.Я., Сольский С.Я. … [и др.]. Генитальный герпес: особенности течения и лечения в современных условиях // Український журнал дерматології, венерології, косметології. 2012. № 3 (46). С. 137-143.
23. Самгин М.А., Халдин А.А. Простой герпес (дерматологические аспекты). М.: МЕДэкспресс -информ, 2002. 160 с.
24. Скляр Л.Ф., Маркелова Е.В., Нагорная А.В., Сотниченко С.А. Особенности клиники и состояния врожденного иммунитета при сочетанных герпесвирусных менингоэнцефалитах у ВИЧ-инфицированных пациентов // Тихоокеанский медицинский журнал. 2014. № 1. С. 82-85.
26. Чигвинцева Е., Жулимова Н., Фарленкова Е. Диагностика герпесвирусных инфекций у женщин с репродуктивными потерями в анамнезе // Врач. 2011. № 7. С. 82-84.
27. Ali M.M., Karasneh G.A., Jarding M.J. … [et al.] A 3-O-Sulfated Heparan Sulfate Binding Peptide Preferentially Targets Herpes Simplex Virus 2-Infected Cells // J. of Virol. 2012. V. 86, № 12. P. 6434-6443.
28. Awasthi, S., Huang J., Shaw C., Friedman H.M. Blocking Herpes Simplex Virus 2 Glycoprotein E Immune Evasion as an Approach To Enhance Efficacy of a Trivalent Subunit Antigen Vaccine for Genital Herpes // J. of Virol. 2014. V. 88, № 15. P. 8421-8432.
29. Bassols J., Moreno J.M., Ortega F. … [et al.] Characterization of Herpes Virus Entry Mediator as a Factor inked to Obesty // Obesity. 2010. V. 18, № 2. P. 239-246.
30. Chentoufi A.A., Kritzer E., Yu D.M. Towards a rational design of an asymptomatic clinical herpes vaccine: the old, the new, and the unknown // Clinical and Developmental Immunol. 2012. V. 25, № 2. Р. 1875-1885.
31. Chiuppesi F., Vannucci L., De Luca A. … [et al.] A lentiviral vector-based, herpes simplex virus 1 (HSV-1) glycoprotein B vaccine affords cross-protection against HSV-1 and HSV-2 genital infections // J. of Virol. 2012. V. 86, № 12. P. 6563-6574.
32. Cortesi R., Ravani L., Rinaldi F. … [et al.] Intranasal immunization in mice with non-ionic surfactants vesicles containing HSV immunogens: a preliminary study as possible vaccine against genital herpes // International Jounal of Phamaceutics. 2012. V. 44092. P. 229-237.
34. Dhankani V., Kutz J.N., Schiffer J.T Herpes Simplex Virus-2 Genital Tract Shedding Is Not Predictable over Months or Years in Infected Persons // J. PLOS Comput Biol. 2014. V. 10, № 11. e1003922.
35. Dropulic L.K., Cohen J.I. The challenge of developing a herpes simplex virus 2 vaccine // J. Expert Review of Vaccines. 2012. V. 11, № 12. Р. 1429-1440.
36. Gorander S., Ali H.M., Lindqvist M. … [et al.]. Glycoprotein G of herpes simplex virus 2 as a novel vaccine antigen for immunity to genital and neurological disease // J. of Virology. 2012. V. 86, № 14. P. 7544-7553.
38. Mahajan B.B., Dhawan M., Singh R. Herpes genitalis – Topical zinc sulfate: An alternative therapeutic and modality // Indian Journal of Sexually Transmitted Diseases and AIDS. 2013. V. 34, № 1. P. 32-34.
41. Mundle S.T., Hernandez H., Hamberger J. … [et al.]. High-purity preparation of HSV-2 vaccine candidate ACAM529 is immunogenic and efficacious in vivo // PLOS ONE. 2013. V. 8. P. e57224.
42. Pan M., Wang X., Liao J. … [et al.]. Prediction and identification of potential immunodominant epitopes in glycoproteins B, C, E, G, and I of herpes simplex virus type 2 // Clinical and Developmental Immunology. V. 2012. Article ID 205313, 8 P.
43. Scoberne M., Cadin R., Lee A. … [et al.]. An adjuvanted herpes simplex virus 2 subunit vaccine elicits a T cell response in mice and is an effective therapeutic vaccine in guinea pigs // J. of Virol. 2013. V. 87, № 7. P. 3930-3942.
44. Sgaier S.K., Mony P., Jayakumar S. … [et al.]. Prevalence and correlates of Herpes Simplex Virus-2 and syphilis infections in the general population in India // Sex. Transm. Infect. 2011. V. 87. Р. 94-100.
45. Shin H., Iwasaki A. A vaccine strategy protects against genital herpes by establishing local memory T cells// J. Nature. 2012. V. 491, № 7424. Р. 463-467.
46. Shin H., Iwasaki A. Generating protective immunity against genital herpes // J. Trends Immunol. 2013. V. 34, № 10. Р. 487-494.
47. Stanfield B.A., Stahl J., Chouljenko V.N. … [et al.] A Single Intramuscular Vaccination of Mice with the HSV-1 VC2 Virus with Mutations in the Glycoprotein K and the Membrane Protein UL20 Confers Full Protection against Lethal Intravaginal Challenge with Virulent HSV-1 and HSV-2 Strains //J. PLOS One.2014. V. 9, № 10. 10.1371/journal.pone.0109890.
48. Uyangaa Е., PatilА.М., EoS.K. Prophylactic and Therapeutic Modulation of Innate and Adaptive Immunity Against Mucosal Infection of Herpes Simplex Virus // J. Immune Network. 2014. V. 14, № 4. Р. 187-200.
49. Wang J., Zeng W., Hu P. … [et al.] Treatment of human hepatocellular carcinoma by the oncolytic herpes simplex virus G47delta // J. Cancer Cell International. 2014. V. 14, № 1. P. 83-92.
50. Zheng M.C., Conrady C.D., Ward J.M. Comparison of the host immune response to herpes simplex virus 1 (HSV-1) and HSV-2 at two different mucosal sites // J. of Virol. 2012. V. 86, № 13. P. 7454-7458.
В мире проживает более 1 блн. человек, инфицированных Herpessimplexvirus (HSV) - 1 и 2, ежегодно прирост инфицированных составляет не менее 25 млн человек [49]. Распространенность и частота возникновения инфекции определяется наличием вирус-специфических антител у восприимчивых организмов. В 85-90 % случаев первичная инфекция протекает бессимптомно и только в 10-15 % - в виде клинической инфекции [38]. Около 1 млрд человек - одна шестая часть населения мира, инфицированы ВПГ-2 типа [29]. Генитальный герпес (ГГ) занимает 3-е место среди инфекций, передаваемых половым путем, уступая по частоте лишь гонорее и негонококковым уретритам [19]. Рост числа этого заболевания среди работоспособных людей репродуктивного возраста представляет социально-экономическую проблему для многих стран мира, у мужчин и женщин распространенность ВПГ-2 возрастает с увеличением возраста пациентов [25; 24; 16; 23; 43]. Вирусы герпеса обладают уникальными свойствами, оказывая непосредственное цитопатическое, тератогенное или мутагенное действие [15; 2; 7; 25]. Хроническая рецидивирующая герпесвирусная инфекция ассоциирована со многими соматическими болезнями. Рецидивы заболевания HSV являются основным фактором повышенного риска развития слепоты, энцефалита, сахарного диабета 2 типа, ожирения, сердечно-сосудистых заболеваний, в т.ч. васкулопатий (в связи с увеличением продукции провоспалительных цитокинов и факторов роста в эндотелии сосудов), болезни Альцгеймера [28; 36; 39].
Терапия больных HSV индивидуальна и зависит от формы инфекции, тяжести, частоты рецидивов. Она включает этиотропное, патогенетическое и симптоматическое направления. Целью этиопатогенетической терапии ГГ является прекращение выделения вируса из мочеполовых органов и предотвращение распространения инфекции [10]. Согласно клиническим рекомендациям стандартом фармакотерапии пациентов с ГГ является эпизодическая или супрессивная терапия ациклическими нуклеозидами, высокая эффективность которых в терапии различных форм герпесвирусных инфекций доказана многочисленными исследованиями [9; 20; 1; 17]. Однако стали появляться работы, свидетельствующие об увеличении резистентности к лечению ацикловиром [22; 6; 13]. При герпесе, как и при других хронических заболеваниях с персистенцией вируса, развиваются иммунодефицитные состояния, обусловленные недостаточностью различных факторов иммунной системы и ее неспособностью элиминировать вирус из организма, и монотерапия противовирусными препаратами не позволяет достигать желаемых результатов [11]. Большинство авторов считают, что лечение герпетической инфекции должно быть комплексным: этиологическим и патогенетическим, с использованием комбинации различных лекарственных средств с различным механизмом действия как в остром периоде (первичная инфекция или рецидив), так в периоде реконвалесценции и в межрецидивном периоде [14; 9; 18; 20; 1; 8; 11].
Вакцинопрофилактика является более эффективной стратегией профилактического подхода, направленной на снижение заболеваемости генитальным герпесом [37; 47], хотя ряд исследователей считает, что надежды, возлагаемые на специфическую вакцинопрофилактику, не оправдали себя [8; 45].
В исследовании F. Chiuppesietal. (2012) оценивалась вакцина HSV-1 gB1 против HSV-1 и HSV-2 у мышей. Ученые заключили, что вакцинация gB1 вызвала образование перекрестно-нейтрализующих антител и клеточно-опосредованный иммунный ответ, который защитил 100 % особей от HSV-1 и 75 % особей от HSV-2 [30]. Важно отметить, что вакцинация предотвратила смерть 83 % животных, инфицированных HSV-2 такой дозой, которая убила 78 % невакцинированных особей [30]. Другой кандидат вакцины состоит из 32 синтетических пептидов, полученных из конъюгированного HSV с белками теплового шока человека 70 (hsp70) (Agenus). Эта вакцина вызывает продукцию IFNγ и Т-клеточные реакции, она безопасна и хорошо переносима для человека [45].
В качестве терапевтического средства также целесообразно применение G2 пептида, который способен выполнять роль молекулы доставки, уменьшать цитотоксичность в отношении здоровых клеток и оказывать противовирусное действие. G2 пептид предотвращает прикрепление вируса и его слияние с клетками хозяина, тем самым уменьшая его проникновение, а также подавляет передачу вирионов от клетки к клетке и образование бляшек, индуцированных HSV [26].
Североамериканские ученые разработали высокоочищенную версию вакцины против HSV-2 ACAM529, которая может быть применима в вакцинировании людей [40]. Целью исследования итальянских ученых было изучить возможность интраназальной иммунизации с помощью неионных поверхностно-активных везикул, содержащих либо переработанный гликопротеин B вируса герпеса 1 типа, или полилизин-пептиды для иммунизации мышей против HSV [31]. R. Cortesietal. (2013) пришли к выводу, что вакцинация мышей препаратом гликопротеина B приводит к Th 1-зависимому иммунному ответу и выражается в повышении уровня Ig2a в плазме, кроме того, интраназальная иммунизация везикулами гликопротеина B может обеспечить защиту от HSV-2.
M. Skoberne et al. (2013) оценивали вакцину GEN-003/MM-2 по ее способности индуцировать широкий спектр иммунного ответа у мышей и терапевтическую эффективность HSV-2 у инфицированных морских свинок. GEN-003 состоит из HSV-2 гликопротеина D2 (GEN-0032TMR340) и укороченной формы полипептида 4 (ICP4383-766), соединенной с матрицей М-2 (ММ-2). Вакцинация мышей GEN-003/MM-2 привела к значительному сокращению как распространенности, так и тяжести повреждений у HSV-2 инфицированных морских свинок. Авторами сделаны выводы о возможной роли иммунотерапевтической вакцинации GEN-003/MM-2 в качестве жизнеспособной альтернативы противовирусных препаратов в лечении и контроле генитального герпеса [42].
Ряд исследований MahajanB.B. et. al. (2013) подтвердили эффективность Zn 2 + в подавлении вирусов герпеса. Местное применение 4 % сульфата цинка (ZnSO4) оказывает эффективное терапевтическое воздействие (образование корок в течение 1-3 дн.; полное заживление в течение 6-12 дн.) не только для лечения генитального герпеса, но и для предотвращения рецидивов и продления ремиссии, без каких-либо побочных эффектов, что было доказано с помощью рандомизированного двойного слепого плацебо-контролируемого клинического исследования [37].
Более новый подход получения вакцины из инактивированных субъединиц основан на попытке сгенерировать сбалансированный ответ Т-клеток и антител посредством использования Т-клеточных эпитопов, полученных из белка ICP4 и антител, продуцируемых на гликопротеин gD-2, в сочетании с фирменным адъювантом Matrix-M [46].
Рекомбинантная CJ9-gD вакцина вызывает сильные защитные иммунные ответы против первичной и рецидивирующей HSV-инфекций половых органов и подавляет степень латентной инфекции [47]. Синтетические агонисты TLR2,3,7 и 9 разработаны для активации врожденного иммунного ответа, тем самым увеличивая порог инфекции или ослабляя текущие эпизоды [47].
Сенсационная публикация J. Wangetal. (2014) гласит о создании онколитического вируса простого герпеса G47(∆)delta для лечения гепатоцеллюлярной карциномы человека. Вирус реплицируется в опухолевых клетках, после чего большинство из них регрессируют (>70%) [48].
Таким образом, мнения ученых о ключевом звене успешности вакцин расходятся: одни считают таковым гуморальные иммунные реакции (HSV - нейтрализующие антитела), а другие - клеточный иммунитет (CD4+ и CD8+ Т-клетки), имеющиеся вакцины-кандидаты могут послужить основой для дальнейших клинических исследований.
Рецензенты:
Читайте также: