Химиопрепараты и химиотерапия гриппа

Обновлено: 17.04.2024

Больные, находящиеся на лечении по поводу злокачественных новообразований, за счет измененного иммунного статуса подвержены простудным заболеваниям, которые в свою очередь еще больше истощают защитные силы организма и затрудняют терапию основного диагноза

ОРВИ при злокачественных новообразованиях: риски и сложности терапии

Острые респираторные вирусные инфекции (ОРВИ), в том числе и грипп, составляющие основную долю инфекционной патологии населения всех возрастов, представляют существенную угрозу пациентам из групп риска: пожилым, беременным, детям младшего возраста и пациентам с хроническими заболеваниями, в том числе онкологическими.

При ОРВИ на фоне онкологического процесса лечащий врач сталкивается со следующими трудностями:

Длительность ОРВИ у иммунокомпрометированных пациентов может достигать нескольких недель, в течение которых состояние больных значительно ухудшается, и не только по иммунным показателям.
Инфекционный процесс заставляет откладывать очередной курс химиотерапии, что сильно сказывается на прогнозе.
Назначение противовирусной терапии может вызвать осложнения, а в частности лекарственную гепатотоксичность, так как ее эффект накладывается на гепатотоксичное действие фармакотерапии злокачественного заболевания 1 .

Таким образом, можно сказать, что необходимость в профилактике и терапии ОРВИ у онкологических пациентов неоспорима, но последнее упомянутое обстоятельство резко ограничивает выбор конкретного средства.

Варианты противовирусной терапии

Вирус-специфические препараты римантадин, занамивир и осельтамивир доказали свою эффективность, которая распространяется однако только на вирус гриппа. Кроме того, эти средства имеют ряд противопоказаний, которые зачастую делают невозможным их применение у онкологических пациентов.

В случае назначения средств, действующих на определенные вирусные белки, следует учитывать также проблему резистентности, которую вырабатывают к ним вирусы 2 . Так, появились данные о повышении до 18% частоты устойчивости вирусов гриппа А (H3N2) к осельтамивиру среди детей, получавших данный препарат для лечения гриппа 3 .

В связи с вышесказанным сегодня как никогда высока потребность в противовирусных препаратах, действующих не на инфекционный агент, а на иммунные защитные механизмы.

Оптимальное противовирусное средство, которое может быть рекомендовано для онкологической практики, должно:

не вызывать резистентности, вероятно вследствие отличного механизма действия;
быть безопасным, в частности при длительном применении;
иметь минимальный риск побочных эффектов при лекарственном взаимодействии.

Перспективы использования иммуномодуляторов

Указанным критериям в полной мере соответствуют иммуномодулирующие средства, благодаря чему интерес к ним клиницистов-онкологов в последние годы резко возрос.

Иммуномодуляторы – это лекарственные средства, которые обладают иммунотропной активностью и в терапевтических дозах восстанавливают эффективную иммунную защиту. Растущая опухоль вызывает существенные изменения в иммунном ответе, а проводимая химио- и лучевая терапия, а также любые оперативные вмешательства вызывают или усугубляют иммунную недостаточность 4 . Поэтому использование иммуномодуляторов, в частности для лечения сопутствующих инфекций, является оправданным.

Эргоферон: элегантное решение непростого вопроса

Главной особенностью релиз-активных препаратов является способность воздействовать на биологически активные молекулы мишени (эндогенные регуляторы), модифицируя их физико-химические свойства. Эффект проявляется не только на молекулярном, но и на клеточном, органном, системном и организменном уровнях.

Так, прием Эргоферона усиливает функциональную активность макрофагов, натуральных киллеров и ИФН при помощи релиз-активных антител к ИФН-γ и CD4+. На этапе цитотоксических клеточных реакций CD8+ и CD4+ Т-лимфоцитов Эргоферон поддерживает противовирусный иммунитет при участии компонента релиз-активных антител к CD4+. На более поздних этапах релиз-активные антитела к CD4+ через стимуляцию рецепторов CD4 Тх2 поддерживают гуморальный противовирусный иммунитет.

Третий компонент Эргоферона – релиз-активные антитела к гистамину – обеспечивает противовоспалительный и антигистаминный эффекты, которые проявляются уменьшением длительности и выраженности катаральных симптомов и аллергических реакций, сопутствующих инфекционному процессу 7 . Это является важным преимуществом Эргоферона перед другими противовирусными препаратами, так как позволяет снизить потребление других средств и нивелировать риск лекарственного взаимодействия при параллельно проводящейся противоопухолевой терапии.

Клинический опыт

Эргоферон применяется в клинической практике с 2011 года, и его эффективность была доказана в ходе рандомизированных клинических исследований. На данный момент завершено 3 клинических исследования и продолжаются еще 4.

Исследований по лечению ОРВИ именно у онкологических больных не проводилось. Однако в клинической практике накоплен опыт назначения Эргоферона госпитализированным больным с солидными опухолями (Шаповалова Ю.С). Учитывая актуальность проблемы отсрочек курсов химиотерапии и продления сроков госпитализации, в 2012 г. был разработан внутрибольничный протокол лечения ОРВИ у госпитализированных пациентов с солидными злокачественными новообразованиями. В него включены следующие противовирусные препараты: для лечения гриппа – ингибиторы нейраминидазы занамивир и осельтамивир, а также римантадин, умифеновир и Эргоферон; для лечения ОРВИ – умифеновир и Эргоферон. Эргоферон применялся в виде монотерапии (37 пациентов) или в комбинации с римантадином (14 пациентов) в течение первых 48 часов от начала проявления симптомов заболевания. Все пациенты выздоровели через 5-9 дней лечения; нежелательных реакций, связанных с изучаемой терапией, отмечено не было. Учитывая благоприятный профиль переносимости Эргоферона и отсутствие гепатотоксичности, его применение может быть востребовано для лечения ОРВИ у пациентов онкологического профиля, в том числе находящихся в процессе химиотерапии.

Следует также отметить, что согласно экспериментам использование релиз-активных антител к ИФН-γ не приводит к гиперпродукции ИФН-γ. Этот факт немаловажен в свете недавних исследований, показавших, что ИФН-γ в больших дозах может приводить к увеличению метастазирования в легкие и резистентности клеток меланомы к терапии 11 .

Учитывая безопасность Эргоферона, доказанную в исследованиях высокого методологического качества, можно сделать вывод, что препарат стоит рекомендовать для лечения ОРВИ у пациентов со злокачественными новообразованиями 12 .

Выводы

Как доказали результаты экспериментальных и клинических исследований Эргоферон является перспективным противовирусным препаратом с принципиально новым механизмом и мишенями воздействия, и он может помочь решить проблему лечения больных в условиях изменчивости антигенных свойств вирусов и исходно скомпрометированного иммунного статуса. Комплексный препарат, сочетающий противовирусное, иммуномодулирующее, противовоспалительное и антигистаминное действие, оказывает выраженный терапевтический эффект при ОРВИ у пациентов с онкологической патологией. Препарат имеет благоприятный профиль безопасности, и его назначение позволяет снизить лекарственную нагрузку и риск лекарственного взаимодействия с противоопухолевыми препаратами.

2 Heaton NS et al. Genome-wide mutagenesis of influenza virus reveals unique plasticity of the hemagglutinin and NS1 proteins. Proc Natl Acad Sci USA 2013; 25.

3 Антимикробная терапия по Джею Сэнфорду. Под ред. Д.Гилберта, Р.Меллеринга мл., Дж.Элиопулоса и др. М.: ГРАНАТ, 2013.

5 Сыроешкин А.В., Никифорова М.В., Колдина А.М., Горнак А.А., Тарабрина И.В. Лекарственные препараты на основе релиз-активных антител. Справочник поликлинического врача. 2018 (3):15-20

6 Эпштейн О.И. Сверхмалые дозы (история одного исследования). М.: Изд-во РАМН, 2008.

7 Жавберт Е.С., Дугина Ю.Л., Эпштейн О.И. Противовоспалительные и противоаллергические свойства антител к гистамину в релиз-активной форме: обзор экспериментальных и клинических исследований. Детские инфекции. 2014; 1: 40-3.

8 Архивъ внутренней медицины. 2013; 14 (6): 46.

9 Шиловский И.П., Корнилаева Г. В., Хаитов М.Р. Новые возможности в терапии респираторно-синцитиальной вирусной инфекции: данные доклинического исследования препарата Эргоферон. Иммунология. 2012; 33 (3): 144-8.

11 Taniguchi K, Petersson M, Höglund P et al. Interferon gamma induces lung colonization by intravenously inoculated B16 melanoma cells in parallel with enhanced expression of class I major histocompatibility complex antigens. Proc Natl Acad Sci USA 1987; 84 (10): 3405-9.

Острые респираторные вирусные инфекции (ОРВИ), включая грипп, составляют основную часть всей мировой инфекционной заболеваемости и, несмотря на огромное к ним внимание, продолжают являться нерешенной проблемой. Эпидемии гриппа остаются непредсказуемыми, а время их возникновения и структура очередного штамма вируса практически непрогнозируемы. Больше всего от гриппа страдают дети и пожилые люди, а также хронические больные. Вместе с тем, как показала вспышка, обусловленная пандемическим вирусом A/California/04/2009 (H1N1), группой риска могут стать и лица среднего возраста, а также отдельные специфические контингенты: беременные, лица с рядом сопутствующих заболеваний (сахарный диабет, ожирение и т.д.). Характеризуя эпидемиологическую ситуацию в мире и России, необходимо иметь в виду, что данные заболеваемости обычно являются заниженными, это, в первую очередь, связано с низкой обращаемостью населения за медицинской помощью. На самом деле в период подъема заболеваемости простудные заболевания в той или иной форме переносит подавляющая часть населения, особенно его активная составляющая.

По данным ВОЗ, в 6% случаев грипп является причиной летальных исходов, около 60% случаев смерти связано с вирус-ассоциированными респираторными болезнями. Непосредственной причиной смерти обычно является развитие на фоне вирусной респираторной инфекции тяжелых осложнений, таких как пневмонии, бронхиты, синуситы, отиты, энцефалопатия, бронхиальная астма. Во время эпидемий гриппа смертность от соматических (неинфекционных) заболеваний существенно повышается, причем до 50% избыточной смертности приходится на сердечно-сосудистые заболевания и 15-20% на болезни легких и злокачественные новообразования. Особое место среди осложнений занимает так называемый синдром послевирусной астении, который может развиваться у 65% больных в течение 1 месяца от начала инфекции.

Низкая эффективность современных методов борьбы с гриппом и ОРВИ обусловлена целым рядом причин: убиквитарность, скорость распространения, массовость поражения; высокая контагиозность вирусов и чувствительность макроорганизма к инфицированию; полиэтиологичность возбудителей и смешанный характер инфекций; уникальная изменчивость антигенных свойств вирусов, особенно гриппа; быстро развивающая резистентность к препаратам; развитие вторичного иммунодефицита; узкая специфичность действия большинства этиотропных лекарственных препаратов и нерациональная фармакотерапия.

В структуре мер, направленных на улучшение ситуации по ОРВИ и гриппу, одно из важнейших составляющих - это рациональная фармакотерапия и профилактика, которая подразумевает комплексный и системный подход с учетом периода эпидемии. На первом, предэпидемическом этапе особую значимость приобретает комплекс санитарно-оздоровительных мероприятий, средства специфической профилактики (вакцинация) и применение препаратов, повышающих неспецифическую резистентность организма (иммунокорректоры, адаптогены, поливитамины). Во время эпидемического подъема заболеваемости ведущую роль начинают играть этиотропные препараты, которые становятся средствами первой линии защиты и обладают прямым и ингибирующим действием на репродукцию вирусов. Основными требованиями, которые предъявляются к данным средствам являются: широкий спектр противовирусной активности, низкая токсичность, хорошее проникновение в мозговую ткань, отсутствие отрицательного влияния на иммунитет; подавление размножения вируса, сочетаемость с другими лекарственными средствами, доступность, удобные формы применения, высокая комплаентность. Также большое значение имеет и обоснованное использование иммунокорригирующих средств, особенно индукторов интерферона. При появления типичных симптомов гриппа или ОРВИ, уже в первые 24-48 ч необходимо использовать средства, предназначенные для интенсивной терапии (химиопрепараты и индукторы интерферона) наряду с симптоматической терапией (противокашлевые, жаропонижающие, бронхолитические, антигистаминные препараты).

Останавливаясь на этиотропных средствах для лечения ОРВИ и гриппа необходимо отметить, что имеется целый ряд средств, которые потенциально действуют на различные этапы взаимодействия вируса и клетки: часть из них подавляет внеклеточные вирионы, другие препятствуют проникновению вируса внутрь клетки, третьи ингибируют процессы репликации, сборки вирусов на различных этапах и выход вируса из клетки. Вместе с тем, круг препаратов, с реальной и достаточной противовирусной активностью, отвечающий вышеуказанным требованиям, прошедший многоцентровые клинические исследования и рекомендованный во всем мире к практическому применению крайне ограничен. К данным препаратам относятся ингибиторы нейраминидазы (осельтамивир, занамивир), блокаторы М₂-белка гриппа А (амантадин, римантадин) и новый препарат Ингавирин ® .

Одно из больших достижений в области фармакотерапии гриппа - это создание таких препаратов, как осельтамивир и занамивир. Оба препарата блокируют ключевой фермент репликации вирусов гриппа А и В-нейраминидазу. При ингибировании данного фермента нарушается способность вируса проникать в здоровые клетки, нарушается выход вирионов из инфицированной клетки, что приводит к ограничению распространения инфекции в организме. Препараты характеризуются системностью действия, относительно медленным формированием резистентности, их применение резко снижает развитие вторичных бактериальных осложнений.

С конца 60-х годов XX века известны такие химиопрепараты как римантадин (мидантан) и амантадин. В педиатрической практике применяется римантадин в сиропе со специальным матричным носителем, усиливающим противовоспалительное действие римантадина и снижающим его токсичность (альгирем). Римантадин используется как для профилактики, так и для лечения гриппа А в период эпидемий у взрослых и детей от 2-х лет и старше. Противовирусный эффект римантадина реализуется путем ингибирования синтеза М-белка вируса гриппа, при этом нарушается процесс репродукции и сборки полноценных вирионов. Опыт массового применения в течение последних 20 лет показал его эффективность, особенно при раннем назначении в первые дни заболевания. Тем не менее, высокая токсичность и быстрое развитие устойчивости вирусов к римантадину существенно ограничивают его применение.

Известный российский препарат Арбидол ® (подавляет слияние липидной оболочки вируса с мембранами эндосом) показал меньшую противовирусную эффективность в отношении вируса гриппа в эксперименте, вместе с тем, он обладает иммуномодулирующими потенциями.

Необходимо отметить, что ингибиторы нейраминидазы и блокаторы M₂-белка имеют узкий спектр действия и проявляют противовирусное действие только в отношении вирусов гриппа (или даже отдельных видов гриппа). И ингибиторы нейраминидазы и амантадин применяются для профилактики и лечения уже более 20-40 лет. Особенности механизмов антивирусной активности данных препаратов, наряду с длительным периодом использования, обуславливают формирование резистентности вирусов гриппа к данным средствам и при их назначении необходимо всегда учитывать актуальный циркулирующий штамм вируса и его устойчивость к противовирусным медикаментам.

Создание новых средств для лечения гриппа крайне важная и сложная задача современной медицины. В свете этого крайне важным, особенно с учетом последней пандемии гриппа, является появление на рынке противовирусного препарата Ингавирин ® , активного в отношении вирусов, вызывающих ОРВИ, таких как грипп А, В, парагрипп, аденовирус и респираторно-синцитиальный вирус, который является синтетическим аналогом эндогенного псевдопептида, выделенного из тканей морского моллюска Aplysia californica. Механизм противовирусного действия Ингавирина ® заключается в нарушении конформационного созревания и задержки миграции синтезированного нуклеокапсидного белка вируса гриппа из цитоплазмы в ядро. К настоящему времени завершен весь необходимый цикл исследований, предваряющий появления лекарственного средства на рынке. Так, результаты экспериментального изучения противовирусной активности Ингавирина ® в отношении вирусов гриппа А и В в культуре клеток и на лабораторных животных свидетельствуют о высокой лечебной и профилактической эффективности препарата при экспериментальной гриппозной инфекции белых мышей, вызванной вирусом A(H3N2) A(H1N1sw1), A(H5N1) и B.

Особенно важными представляются результаты, полученные при оценке эффективности Ингавирина ® в отношении возбудителей аденовирусной инфекции. Подавление репродукции аденовируса в культуре клеток открывает дальнейшие перспективы для практического использования препарата после проведения необходимых исследований.

В эксперименте проведено изучение хронической и специфической токсичности субстанции Ингавирина ® . Результаты показали, что активное вещество Ингавирина ® не обладает токсическим эффектом, канцерогенным и мутагенным действием. При доклиническом изучении субхронической токсичности лекарственной формы Ингавирина ® на кроликах не отмечено каких-либо изменений в поведении и общем состоянии животных, не выявлено патологических изменений гематологических и биохимических показателей, в структуре внутренних органов, местно-раздражающее действие отсутствовало.

При изучении интерферонового статуса у добровольцев показано, что Ингавирин ® обуславливает повышение содержания интерферона в крови до физиологической нормы, стимулирует и нормализует сниженную α-интерферон продуцирующую способность лейкоцитов крови, стимулирует γ-интерферон продуцирующую способность лейкоцитов. Вызывает генерацию цитотоксических лимфоцитов и повышает содержание NK-T клеток, обладающих высокой киллерной активностью по отношению к трансформированным вирусами клеткам и выраженной противовирусной активностью.

Безопасность и переносимость препарата изучена в первой фазе клинических исследований у 15 здоровых добровольцев при однократном приеме препарата Ингавирин ® в дозе 90 мг. Значимых нежелательных явлений в течение первых суток и в отдаленный период после приема препарата не отмечалось.

Существенным преимуществом Ингавирина ® в сравнении с ингибиторами нейраминидазы является его более высокая комплаентность (препарат принимается перорально однократно в сутки). Нельзя, конечно, забывать и о медико-экономических аспектах использования лекарственных средств, и в этом отношении превосходство Ингавирина ® над ингибиторами нейраминидазы неоспоримо.

Диагноз - грипп A/H1N1/California/04/2009- SW подтвержден 29.11.2009 г. методом ПЦР с назального смыва.

29.11.2009 г. назначен Ингавирин ® по 90 мг 1 раз в сутки курсом на 5 дней. Через 24 ч от начала лечения температура снизилась до субфебрильной, головная боль, боли в костях и мышцах практически исчезли. Слабость значительно уменьшилась. Заложенность носа и кашель на 3-и сутки лечения исчезли. Утром 02.12.2009 г. по окончании лекарственной терапии жалоб на состояние здоровья больной не предъявлял. Развития осложнений не отмечено и больной выписан на 6-е сутки пребывания в стационаре в удовлетворительном состоянии.

Заключая краткий анализ химиотерапевтических средств, используемых для лечения ОРВИ и гриппа, необходимо отметить, что, на наш взгляд, эффективная стратегия по борьбе с ОРВИ и гриппом предполагает комплексный подход к проблеме с использованием вакцинации для выработки специфического иммунитета, индукторов интерферона для мобилизации неспецифической системы защиты и, наконец, этиотропных химиопрепаратов для завершения процесса ингибирования репликации вируса с учетом актуальных штаммов вируса и их резистентности, а также медико-экономических составляющих.

Ключевые слова

Раскрытие информации о конфликте интересов:

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Информация о статье:

Депонировано (дата): 13.05.2020

Все авторы прочитали и одобрили окончательную рукопись статьи.

Информация о рецензировании:

"Антибиотики и Химиотерапия" благодарит анонимного рецензента (рецензентов) за их вклад в рецензирование этой работы.

Комментарий редакции:

В случае возникновения разночтений в тексте или расхождений в форматировании между pdf-версией статьи и её html-версией приоритет отдаётся pdf-версии.

Об авторах

Федеральный научно-исследовательский центр эпидемиологии и микробиологии им. Н. Ф. Гамалеи Минздрава России
Россия

Список литературы

1. Ершов Ф.И. Антивирусные препараты М.: 2006; 15: 237-239: 240: 241-243.

2. Федякина И.Т., Щелканов М.Ю., Дерябин П.Г., Ленева И.А., Гудова Н.В., Кондратъева Т.В., Львов Д.К. Изучение чувствительности пандемических вирусов гриппа А 2009 H1N1 и высоковирулентных вирусов гриппа птиц А (H5N1) к противогриппозным химиопрепаратам. Антибиотики и химиотер 2011; 56: 3-4: 3-9.

3. Киселев О.И. Химиопрепараты и химиотерапия гриппа. СПб.; Росток: 2012; 42, 44-46, 47, 63, 104-111, 136-143.

4. Ленева И.А., Федикина И.Т., Еропкин М.Ю., Гудова Н.В., Романовская А.А., Даниленко Д.М., Виноградова С.М., Лепешкин А.Ю., Шестопалов А.М. Изучение противовирусной активности отечественных противогриппозных химиопрепаратов в культуре клеток и на животных. Вопр вирусол 2010; 55: 3: 19-27.

6. Смирнова Т.Д., Даниленко Д.М., Еропкин М.Ю., Деева Э.Г., Киселев О.И. Изучение влияния ремантадина, рибавирина и триаза вирина на репродукцию вирусов гриппа А в монослойных и лимфобластоидных клеточных линиях человеческого происхождения. Антибиотики и химиотер 2011; 56: 11-12: 11-16.

7. Беляев А.А., Бурцева Е.И., Слепушкин А.Н. и др. Арбидол - новое средство для профилактики гриппа и острых респираторных вирусных инфекций у детей. Вестник РАМН 1996; 8: 34-37.

8. Boriskin Y.S., Leneva I.A., Pecheur E.I., Polyak S.J. Arbidol: broad-spectrum antiviral compound that blocks viral fusion. Curr Med Chem 2008; 15: 1-9.

9. Киселев О.И., Цыбалова Л.М., Покровский В.И. Грипп: эпидемиология, диагностика, лечение, профилактика. Медицинское информационное агентство Москва 2012; 323-324: 337-338: 344.

10. Соловъева О.Г. Опыт использования противовирусного препарата ингавирин в лечении осложнённых форм гриппа и ОРВИ. Пульмонология 2012; 5: 62-67.

11. Шульдяков А.А., Ляпина Е.П., Кузнецов В.И., Ерофеева М.К., Позднякова М.Г., Максакова В.Л., Котова О.С., Шелехова С.Е., Бузицкая Ж.В., Амосова И.В., Гиль А.Ю. Клинико-эпидемиологическая эффективность противовирусного препарата ингавирин. Пульмонология 2012; 4: 62-69.

12. Оспельникова Т.П., Слита А.В., Полосков В.В., Андреева С.А. Синтез цитокинов при гриппозной инфекции и эффект этиотропных противогриппозных препаратов. Цитокин и восп 2014; 13: 1: 114-115.

13. Колобухина Л.В., Меркулова Л.Н., Шелканов М.Ю., Бурцева Е.И., Исаева Е.И., Малышев Н.А., Львов Д.К. Эффективность ингавири на при лечении гриппа у взрослых. Клин инфектол паразитол 2013; 4: 45-51.

15. Киселев О.И., Ершов Ф.И., Быков А.Т., Покровский В.И. Пандемия гриппа 2009/2010: противовирусная терапия и тактика лечения. СПб.; М.; Сочи: А-Принт, 2010; 46-57: 64-65, 97.

16. Ершов Ф.И., Киселев О.И. Интерфероны и их индукторы. 2005; 211-227.

17. Оспельникова Т.П. Роль интерферонов при гриппе и генитальном герпесе. Вопр вирусол 2013; 58: 5, 4-9.

18. Оспельникова Т.П., Миронова Т.В., Полосков В.В., Гариб Ф.Ю., Ершов Ф.И. Влияние индукторов интерферона на цитокиновый профиль. Цитокин и восп 2014; 13: 1: 37-40.

19. Терёшин В.А., Соцкая Я.А., Круглова О.В. Эффективность циклоферона при лечении и профилактике гриппа и ОРВИ у детей и подростков. Росс вест перинатол педиатр 2014; 59: 2: 103-108.

20. Киселев О.И., Чучалин А.Г., Авдеев С.Н., Сологуб Т.В., Цыбалова Л.М., Деева Э.Г., Цветков В.В., Попов А.Ф., Лебедев В.В., Тихонова Е.П. Грипп у взрослых: методические рекомендации по диагностике, лечению, специфической и неспецифической профилактике. СПб.: 2014; 46-48.

Ведущая роль в структуре ОРВИ принадлежит гриппу, так как вирусы гриппа вызывают эпидемии и пандемии. В России число ежегодно болеющих гриппом достигает 30 млн человек, а ежегодный суммарный экономический ущерб от ОРВИ оценивается в 40 млрд руб., составляя около 80% ущерба от всех инфекционных болезней. Сегодня очевидной становится необходимость качественно новых подходов к профилактике и лечению гриппа и ОРВИ, ибо даже вакцинация против гриппа не может защитить от возбудителей ОРВИ. По частоте инфицирования грипп составляет около 15% (тип А — 12%, В — 3%), парагрипп до 50%, аденоинфекции до 5%, РС — 4%, микоплазма 2,7%, энтеровирусы 1,2%, смешанные инфекции около 23% случаев. К группе высокого риска относятся дети, у которых заболевания респираторного тракта составляют до 90% всей инфекционной патологии и 65% от всех регистрируемых заболеваний.

Исследования иммунопатогенеза гриппа и ОРВИ убедительно показали, что вирусы гриппа, как и другие респираторные вирусы, грубо вмешиваются в сбалансированную систему цитокинов, а механизм иммунной защиты при гриппе и ОРВИ в целом, по мнению Г. Ф. Железниковой, В. В. Ивановой (2007), до конца еще не раскрыт. Неоднозначны литературные данные о характере цитокинового ответа при гриппе и ОРВИ. Сведения об изменении цитокинового профиля носят фрагментарный характер и не позволяют оценить сходство или различие цитокинового ответа при инфицировании разными респираторными вирусами.

Широкая распространенность респираторных вирусов обуславливает решающее значение этих агентов в становлении механизмов противоинфекционного иммунитета. Около 70% всех респираторных инфекций вызываются респираторными вирусами, среди которых чаще всего встречаются миксовирусы (вирусы гриппа, парагриппа, РС-вирус) и аденовирусы. Нередко возбудителем ОРВИ является микоплазма пневмонии и вирус простого герпеса. Вместе с тем только вирус гриппа вызывает опустошительные пандемии с высокой заболеваемостью и смертностью.

Вирус гриппа попадает в организм человека через дыхательные пути вместе с каплями влаги и частицами пыли. Чем меньше величина капель и частиц, тем глубже проникает вирус в дыхательные пути. Репродукция вируса происходит в клетках эпителия слизистой оболочки дыхательных путей. Пораженные клетки отторгаются, продукты их распада попадают в кровь, вызывая интоксикацию организма. Вирус, активируя систему протеолиза, повреждает клетки эндотелия сосудов, что приводит к повышению их проницаемости и дополнительному повреждению тканей. Центральным звеном в антивирусной защите клеток при гриппозной инфекции является дс-РНК-зависимая протеинкиназа и индукция интерферона 1 го типа. Гибель клеток (вирусиндуцированный апоптоз) при гриппе наступает через 20–40 часов после начала репликации вируса.

Гибель клеток сопровождается активацией дс-РНК-зависимой протеинкиназы, а высокая ее активность и синтез интерферона 1 го типа потенцируют апоптоз, в котором непосредственное участие принимают и вирусные белки (NA и NS1). На этом уровне и решается судьба инфицированной клетки. Продуктом индукции интерферона 1 го типа является Мх-белок, который подавляет активность вирусной РНК-зависимой РНК-полимеразы. Таким образом, угнетается репликативная активность вируса, а следовательно, интерферон 1 го типа является важным фактором защиты от вирусной инфекции на первом уровне. Защита верхних и нижних отделов респираторного тракта осуществляется также разными субпопуляциями лимфоцитов, которые контролируются интерфероном 1 го типа. Главными эффекторами противовирусного клеточного ответа в нижних отделах респираторного тракта являются вирусспецифические цитотоксические лимфоциты (ЦТЛ) СD8+, правда, накопление этих клеток требует определенного времени. Генерация ЦТЛ CD8+ более успешна, если антигенпредставляющими клетками (АПК) служат дендритные клетки, способные к активации, под влиянием очень малого количества вирусного белка.

Снижение иммунологической резистентности и глубокое подавление функциональной активности различных компонентов иммунной системы приводят к возникновению вторичных бактериальных осложнений.

Таким образом, терапия гриппа и ОРВИ должна быть комплексной, адекватной этиологии и тяжести течения заболевания и направленной на все звенья патогенеза этого широко распространенного и нередко тяжелого заболевания. Особые требования должны предъявляться к этиотропным и патогенетическим средствам для лечения гриппа и ОРВИ.

Препараты, применяемые для терапии респираторных вирусных инфекций, должны способствовать элиминации возбудителя; стимулировать защитные силы организма; корректировать возникающие в процессе болезни функциональные нарушения.

Сегодня постоянно увеличивается арсенал лекарственных средств, используемых при гриппе и ОРВИ, отличающийся разнообразием и охватывающий все возможные способы влияния на инфекционный процесс. Он включает химиопрепараты этиотропного действия, средства для иммунокорригирующей, патогенетической и симптоматической терапии (табл. 1).

Сюда же относятся и антибиотики широкого спектра действия для профилактики и постгриппозных бактериальных осложнений [6].

Следует отметить значительный вклад академика АМН СССР А. А. Смородинцева, профессора Н. П. Чижова, а также многих других сотрудников НИИ гриппа СЗО РАМН в разработку противовирусных препаратов и стратегию их применения при ОРВИ и гриппе.

Противовирусные препараты — вещества, обладающие антивирусной активностью, представлены этиотропными средствами (химиопрепараты — истинные химические соединения различных классов), патогенетическими лекарственными средствами являются препараты неспецифического действия — интерфероны, их индукторы и, частично, иммунотропные препараты [4].

Существует несколько способов контроля вирусных инфекций. Неспецифический тип контроля, обеспечиваемый препаратами неспецифического действия (интерфероны, их индукторы и иммунотропные препараты), является наиболее эффективным, его антивирусный спектр очень широкий, но длительность эффекта короткая. Специфический тип контроля обеспечивается вакцинацией против основных заболеваний, согласно Национальному календарю прививок, его эффективность и длительность эффекта высокая, но спектр узкий. Химический тип контроля реализуется химиопрепаратами, активность узкая, длительность высокая [6, 17].

Химиопрепараты являются средством этиотропной терапии заболеваний дыхательных путей, поэтому основным показателем их клинической пригодности служит химиотерапевтический индекс (отношение специфической эффективности к токсичности). К основным недостаткам антивирусных химиопрепаратов относится узкий спектр действия и формирование резистентных вирусных штаммов, что сводит на нет эффективность терапии. Резистентность обусловлена мутациями в том вирусном белке, который является мишенью действия для препарата. Лекарственная устойчивость является результатом изменений наследственных свойств вирусов и развивается при многократном применении препаратов [5, 14].

Еще в 70 е годы прошлого столетия для лечения гриппа были предложены ингибиторы функции М2 белка — препараты первой группы, препараты адамантанового ряда: римантадин, амантадин, а несколько позже появилась новые лекарственные формы римантадина — Альгирем и Орвирем. Альгирем — это полимерный препарат с улучшенными фармакологическими свойствами. Все эти препараты блокируют места связывания вируса с поверхностью клеточной мембраны. Подавление репродукции вируса гриппа сопровождается индукцией интерферона как второго уровня защиты, усиливая химиотерапевтическое действие препарата. Нежелательные эффекты римантадина возникают при длительном назначении высоких доз или при их кумуляции в организме. Более того, в последние годы появились сведения об устойчивости штаммов вируса гриппа А к этим препаратам. Резистентность препарата обусловлена мутациями в положениях 26, 27, 30, 34 М2 белка.

Разработка ингибиторов нейраминидазы (осельтамивира и занамивира) явилась новым значительным достижением в области фармакотерапии гриппа. Известно, что нейраминидаза — это фермент, играющий определенную роль в начальных стадиях проникновения вируса в клетку и контролирующий процесс почкования и высвобождения вирусных частиц от мембран инфицированных клеток. Еще в 1999 г. появился первый ингаляционный ингибитор нейраминидазы — занамивир (Реленза). Препарат обладает низкой системной биодоступностью, выводится почками и не обладает лекарственным взаимодействием.

Проведенными доклиническими исследованиями установлено, что препарат Арбидол благодаря особенностям своего химического строения относится к препаратам с низкой токсичностью (ЛД > 3000 мг/кг массы тела животных). Показана хорошая переносимость препарата различными животными, отсутствие аллергогенного, мутагенного и тератогенного действия. Препарат прошел и большие клинические испытания с участием более чем 14 тысячи пациентов. Его использовали в период эпидемии гриппа А и В, в том числе и в период эпидемического сезона гриппа 2009–2010 гг. Как показали клинические исследования, Арбидол сокращает общую продолжительность заболевания, выраженность и длительность отдельных симптомов гриппа, а также способствует снижению риска развития постгриппозных осложнений, в том числе и у пожилых пациентов.

Максимальный клинический эффект при лечении гриппа и ОРВИ негриппозной этиологии может быть получен при сочетанном применении химиопрепаратов с препаратами неспецифического действия либо при использовании только препаратов патогенетической направленности: интерферонов их индукторов и иммуномодуляторов, обладающих противовирусной активностью.

Представляется закономерным включение индукторов интерферона 1 го и 2 го типа, к которым и относится Циклоферон, Амиксин, Кагоцел, Ларифан и др., в комплексное лечение гриппа и ОРВИ.

Индукторы интерферона обладают универсально широким диапазоном антивирусной активности (этиотропное действие) и выраженным иммуномодулирующим эффектом, не обладают антигенностью, синтез эндогенного интерферона сбалансирован, контролируется организмом, предотвращая побочные эффекты, характерные для экзогенно вводимых интерферонов. Однократное введение индуктора приводит к длительной циркуляции эндогенного интерферона (при введении циклоферона до 72 часов, а при введении Амиксина — до 48 часов, Кагоцела до пяти суток) [4, 6–17].

Наиболее перспективным и безопасным для применения в детской практике является отечественный препарат Циклоферон. Взаимодействие при высокой концентрации препарата с ДНК в клетках индуцирует транскрипцию генов, препарат транспортируется в ядро и ядрышки, где происходит их накопление, увеличивая время пребывания препарата в клетках, повышая интерферонпродуцирующую активность. Достоинством циклоферона является его полифункциональность — сочетание широкого спектра фармакологических эффектов.

Нормализация показателей клеточного иммунитета и концентрации иммуноглобулина А наблюдается при комбинированном применении Циклоферона и Биовестина-лакто. Увеличивается число детей, не болеющих ОРВИ в течение 3–6 месяцев после приема препаратов, обеспечивается снижение повторных ОРВИ и осложнений, снижается кратность (в 2,2 раза) и длительность острых эпизодов (на 2,7 дня), восстанавливается нормальная флора слизистых оболочек носа и зева. Как показали многочисленные исследования, Циклоферон обладает эпидемиологической эффективностью (индекс эффективности 2,9 при колебаниях от 2,4 до 3,4, при показателе защиты от 58,5% до 67,1%), отмечено снижение уровня заболеваемости в 2,9 раза. Кроме того, Циклоферон обладает цитопротективным действием на слизистую оболочку полости носа, снижает степень деструкции плоского и цилиндрического эпителия, повышает содержание лизоцима, увеличивает уровень S-IgA в слюне.

При включении Циклоферона в терапию микоплазменной инфекции сокращается лихорадочный период, интоксикация, уменьшается длительность катарального симптома, бронхиальной обструкции (в среднем на 3–1,6 дня). Улучшение клинической симптоматики происходит на фоне усиления макрофагальной активности, активации синтеза интерферона (в 1,5–1,9 раза), снижения уровня TNF, нарастания концентрации иммуноглобулина А, включая и секреторный его компонент, у 67–87% пациентов [8].

В период повышенного подъема заболеваемости гриппом A/H1N1 (sw)/09/04 осенью 2009 года проведена оценка эффективности Циклоферона. При своевременно начатом лечении, у взрослых больных уменьшался синдром интоксикации, исчезали катаральные явления к пятому дню болезни. Снижение температурной реакции отмечено на вторые сутки, а ее нормализация наступала к четвертым суткам приема препарата, без использования антибактериальных средств. Защита от гриппа и ОРВИ наблюдалась у 76,5% медицинских работников, контактирующих с больными гриппом и ОРВИ в осенний период 2009 года [19].

К поздним индукторам интерферона относится наш отечественный препарат Амиксин. Амиксин — это современный препарат, обладающий прямым противовирусным эффектом и одновременно способностью стимулировать выработку собственного интерферона в человеческом организме. Действующее вещество Амиксина — тилорон — усиливает образование в организме интерферонов не только клетками иммунной системы (лейкоцитами), но и клетками печени, а также кишечника. Иммуномодулирующий эффект Амиксина выражается в усилении образования антител (в зависимости от дозы препарата), восстановлении нормального баланса между Т-хелперами и Т-супрессорами, повышении активности клеток иммунной системы.

Амиксин способствует образованию позднего интерферона, пик его продукции приходится на 18 часов от момента введения препарата. Полностью исчезает из кровотока к 48 часам (рис.).

Препарат рекомендован для лечения гепатита А, В, энтеровирусных инфекций, для профилактики ОРЗ и гриппа, лечения хламидиоза, герпеса, энцефалитов, цитомегаловирусной инфекции.

Препарат при многократном введении в дозах, в несколько раз превышающих рекомендованные в настоящее время терапевтические дозы, может кумулироваться организмом и проявлять токсичность (химико-терапевтический индекс 2–4). При рациональном применении Амиксина в соответствии с инструкцией по медицинскому применению, введение препарата не влияет на параметры крови и хорошо переносится больными.

Из иммунотропных препаратов, обладающих интерферониндуцирующей активностью, следует остановиться на Имунофане, Бронхо-мунале, Рибомуниле, ИРС-19. Мишенью для препаратов являются фагоцитарные клетки. Препараты повышают функциональную активность фагоцитов, синтез провоспалительных цитокинов, усиливают активность естественных (натуральных) киллеров. Препараты рекомендуются для коррекции иммунного дисбаланса, профилактики и лечения инфекционно-воспалительных заболеваний ЛОР-органов у детей [16–17].

Рибомунил, Имунофан, ИРС-19, Имудон также являются средством патогенетической терапии. Препараты представляют собой микробные лиофилизированные лизаты, эффект которых направлен на повышение антиинфекционной и противовоспалительной активности организма. Иммуностимулирующее действие препаратов выражается в стимуляции иммунотропных клеток, повышая активность клеток фагоцитов ретикулярной системы эндотелия. Иммуностимулирующие препараты оказывают влияние на фагоцитирующие клетки (нейтрофилы, моноциты), влияя на окислительный метаболизм полиморфно-ядерных нейтрофилов, а также лимфоциты.

Кроме этого, отмечается увеличение содержания в слюне лизоцима, обладающего бактерицидной активностью. При воспалении слизистой оболочки дыхательных путей (ларингит, трахеит, бронхит) важное значение имеет прием противокашлевых препаратов центрального действия (при сухом непродуктивном кашле, а также при продуктивном кашле, когда он ухудшает качество жизни пациента). В этих случаях возникает проблема выбора препарата, способного снять раздражение дыхательных путей и одновременно облегчить отхождение мокроты. Существует ряд противокашлевых, муколитических и отхаркивающих препаратов отечественного и зарубежного производства. К таким препаратам относятся: Коделак Бронхо, Стоптуссин, Линкас, Гербион.

Коделак Бронхо — это комбинированный препарат, оказывающий муколитическое, противовоспалительное и отхаркивающее действие. Препарат назначается детям с 12 летнего возраста и взрослым. Применение его не рекомендуется у беременных, кормящих матерей и у лиц с заболеваниями печени.

Стоптуссин повышает секрецию бронхиальных желез и снижает вязкость слизи. Повышение секреции вызывается как прямым действием препарата на бронхиальные железы, так и рефлекторным путем, за счет стимуляции афферентных парасимпатических волокон, оказывающих влияние на дыхательный центр.

Сироп Линкас — комплексный фитопрепарат, действие которого обусловлено свойствами входящих в его состав компонентов: адхатоды сосудистой, солодки гладкой, перца длинного, фиалки душистой, иссопа лекарственного, алтея лекарственного, зифуса настоящего, альпинии галанга. Сироп Линкас уменьшает кашель и облегчает боль в горле, обладает отхаркивающим и муколитическим действием.

Для лечения кашля с первых дней жизни можно использовать бальзамы и сиропы Эвкабал, его натуральные фитокомпоненты безвредны, поэтому применяются для лечения больных любого возраста. Бальзам можно использовать даже для лечения детей, начиная с трех месяцев, а сироп — с 6 месячного возраста.

К сосудосуживающим назальным препаратам относится препарат, содержащий адреномиметик альфа-ксилометазолин (Ксимелин спрей в дозировке 0,5% — для детей от двух до шести лет; спрей 0,1% — для детей старше 9 лет). Появился новый Ксимелин Эко — в виде дозированного спрея, в двух дозировках: 0,05% и 1%, с двух до 10 лет, и 0,1% — старше 10 лет и взрослым. Препарат не содержит консервантов, поэтому его можно использовать для лиц с атопическим состоянием.

Таким образом, список лекарственных препаратов, разрешенных для применения, постоянно расширяется, эти препараты занимают достойное место, обеспечивая улучшение качества оказания медицинской помощи больным с ОРВИ и гриппом.

Литература

О. И. Киселев*, доктор медицинских наук, профессор, академик РАМН
Т. В. Сологуб**, доктор медицинских наук, профессор
М. Г. Романцов**, доктор медицинских наук, профессор

*ГУ НИИ гриппа МЗ РФ, **СПбГМА им. И. И. Мечникова, Санкт-Петербург

Проблема профилактики и терапии гриппозной инфекции остается одной из приоритетных задач медицинской науки и практического здравоохранения. В обзоре рассматриваются вопросы противовирусной активности отечественного низкомолекулярного препарата Дейтифорин. Приведены литературные данные о токсичности препарата, спектре его специфической активности в опытах на культуре клеток, куриных эмбрионах и на лабораторных животных, а также обсуждается проблема резистентности вирусов гриппа к каркасным соединениям, в частности, ремантадину и Дейтифорину.

Ключевые слова

Раскрытие информации о конфликте интересов:

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Информация о статье:

Депонировано (дата): 13.05.2020

Все авторы прочитали и одобрили окончательную рукопись статьи.

Информация о рецензировании:

Комментарий редакции:

Об авторах

Список литературы

1. Rivera S.J. Avian influenza (H5N1) - the next pandemic? In print. 2006; 53: 3: 56, 58, 62.

2. Enserink M. Avian influenza - H5N1 moves into Africa, European Union, deepening global crisis. Science 2006; 311: 5763: 932.

3. Peiris J.S.M., de Jong M.D., Guan Y. Avian influenza virus (H5N1): a threat to human health. Clin Microbiol Rev 2007; 20: 2: 243-267.

4. Деева Э.Г., Еропкин М.Ю., Григорьева В.А., Ахмедгалеева Ю.H., Коротков А.В., Зайцев Ф.H., Киселев О.И. Эпизоотии гриппа птиц как манифестация пандемии. Журн. микробиол. эпидемиол. иммунол. 2006; 1: 81-87.

5. Novel Swine-Origin Influenza A (H1N1) Virus Investigation Team, Emergence of a novel swine-origin influenza A (H1N1) virus in humans. N Engl J Med 2009; 360: 25: 2605-2615.

6. Wolinsky S.M. The monster at our door - the global threat of avian flu. Science 2006; 311: 5762: 780-781.

7. Flahault A. Global monitoring of influenza: potential contribution of national networks from a French perspective. Expert Rev Antiinfect Ther 2006; 4: 3: 387-393.

8. Enserink M. Avian influenza. Pushed by an outsider, scientists call for global plan to share flu data. Science 2006; 313: 5790: 1026.

9. Colizza V., Barrat A., Barthelemy M., Vespignani A. The role of the airline transportation network in the prediction and predictability of global epidemics. Proc Nat Acad Scien USA 2006; 103: 7: 2015-2020.

12. Карпухин Г.И. Профилактика и лечение гриппа. Л.: 1991; 192.

13. Ершов Ф.И. Антивирусные препараты. М.: 1998, 186.

14. Киселев О.И. и др. Антивирусные препараты для лечения гриппа и ОРВИ. СПб.: 2000.

15. Ершов Ф.И., Чижов Н.П., Тазулахова Э.Б. Противовирусные средства. СПб.: 1993; 11-15.

16. Киселев О.И. Антивирусные препараты для лечения гриппа и ОРЗ. Дизайн препаратов на основе полимерных носителей. СПб.: 2002.

17. Narain J.P., Kumar R., Bhatia R. Pandemic (H1N1)2009: epidemiological, clinical and prevention aspects. Nat Med J India. 2009; 22: 5: e1-e6.

18. Meanwell N.A., Belema M., Carini D.J., DAndrea, S.V., Kadow J.F., Krystal M., Naidu B.N., Regueiro-Ren A., Scola P.M., Sit S.Y., Walker M.A., Wang T., and Yeung K.S. Developments in antiviral drug design, discovery and development in 2004. [Review]. Curr Drug Targ - Infect Dis 2005; 5: 4: 307-400.

19. McCullers J.A. The clinical need for new antiviral drugs directed against influenza virus. J Infect Dis 2006; 193: 6: 751-753.

20. Islam T., von Itzstein M. Anti-influenza drug discovery: are we ready for the next pandemic? Advan Carbohyd Chem Biochem 2008; 61: 293-352.

21. Lipsitch M., Cohen T., Murray M., Levin B.R. Antiviral resistance and the control ofpandemic influenza. PLoSMedicine 2007; 4: 1: 111-121.

22. Handel A., Regoes R.R., Antia R. The role of compensatory mutations in the emergence of drug resistance. PLoS Comput Biol 2006; 2: 10: 1262-1270.

23. Moghadas S.M., Bowman C.S., Rost G., Wu J. Population-wide emergence of antiviral resistance during pandemic influenza. PLoS One 2008; 3: 3: 1-8.

24. Alexander M.E., Bowman C.S., Feng Z., Gardam M., Moghadas S.M., Rost G., Wu J., Yan P. Emergence of drug resistance: implications for antiviral control of pandemic influenza. Proc Royal Soc London B. 2007; 274: 1619: 1675-1684.

25. Geldenhuys W.J., Malan S.F., Bloomquist J.R., Marchand A.P., van der Schyf C.J. Pharmacology and structure-activity relationships of bioactive polycyclic cage compounds: a focus on pentacycloundecane derivatives. Med Res Rev 2005; 25: 1: 21-48.

26. Zoidis G., Fytas C., Papanastasiou L., Foscolos G.B., Fytas G., Padalko E., de Clercq E., Naesens L., Neyts J., Kolocouris N. Heterocyclic rimantadine analogues with antiviral activity. Bioorg Medic Chem 2006; 14: 10: 3341-3348.

27. Antiviral drug therapy. Amer Fam Phys 1991; 43: 1: 197-204.

28. Prober C.G. Antiviral therapy for influenza virus infections. Semin Pediatr Infect Dis 2002; 13: 1: 31-39.

29. Townsend K.A., Eiland L.S. Combating influenza with antiviral therapy in the pediatric population. Pharmacotherapy 2006; 26: 1: 95-103.

30. Clercq E. Influenza virus inhibitors available for the chemotherapy and/or chemoprophylaxis of influenza virus infections. Verh K Acad Geneeskd Belg 2006; 68: 2: 121-137.

31. Чижов H., Аникин В., Романцев М. Перспективы использования отечественных противовирусных препаратов. Врач. 1993; 3: 43-44.

32. Киселев О.И., Блинов К.H., Козелецкая К.Н. Молекулярный механизм действия антивирусных препаратов адамантанового ряда. Вестник РАМН. 1993; 3: 10-15.

33. Kollerova E., Betakova T. Influenza viruses and their ion channels (Review). Acta Virologica 2006; 50: 1: 7-16.

34. Pinto L.H. and Lamb R.A. The M2 proton channels of influenza A and B viruses. J Biol Chem 2006; 281: 14: 8997-9000.

35. Bensky D., Gamble A. Chinese Herbal Medicine: Materia Medica. 1993.

36. Huang Bingshan, Wang Yuxia. Thousand formulas and thousand herbs of traditional chinese medicine. Heilongjiang Education Press. Harbin. 1993.

37. Nadkarni K.M. Indian Materia Medica. 1976.

38. Справочник по лекарствам китайской медицины. М.: 2003; 273-275.

39. Тандура C.H., Шумский A.H., Литвин Е.Ф., Козлова Л.М., Шувалова Е.В., Шарф В.З., Колесников C.П. Изучение диастереомерии 2-(1-аминоэтил)бицикло[2.2.1]гептана и его гидрохлорида (дейтифорина) методом спектроскопии ЯМР. Известия АН, Сер Хим 2001; 6: 971-978.

40. Касьян Л.И., Красновская О.Ю., Касьян A.О., Оковитый C.И., Даниленко Г.И., Кривошеева Н.Г., Гужова Н.Г. Ж. орг. хим. 1997; 33: 7: 1037-1043.

41. Тандура C.H., Шелудяков В.Д., Лебедева A.Л., Лебедев A.В. Способ получения гидрохлорида 2-(1-аминоэтил)бицикло[2.2.1]гептана. Патент RU 2307827 C1 от 27.04.2006.

42. Вотяков В.И., Бореко В.И., Русяев В.A., Шашихина М.H., Казак Н.Ф. Характеристика степени и спектра противовирусной активности 2-(1-аминоэтил)бицикло[2,2,1]гептан хлоргидрата. Вопр. вирусол. 1982; 27: 4: 172-176.

43. Votiakov V.I., Erokhina I.R., Amvros'eva N.V., Rusiaev V.A. Pathology of the reproductive apparatus of cells under the action of remantadine and deitiforin. Biull Eksp Biol Med 1989; 108: 9: 356-358.

44. Вотяков В.И., Ерохина И.Р., Aмвросьева Т.В. Трехфазная реакция клеток культуры МДСК на длительное воздействие противовирусных химиопрепаратов. Бюлл. экспер. биол. мед. 1989; 107: 595-598.

45. Вотяков В.И., Ерохина И.Р., Aмвросьева Т.В., Русяев В.A. О патологии репродукционного аппарата клеток при действии ремантадина и дейтифорина. Бюлл. экспер. биол. мед. 1989; 108: 9: 346-348.

46. Kormendy C.G. Pat. 3444302. 1969. (USA).

47. Deyde V.M., Sheu T.G., Trujillo A.A., Okomo-Adhiambo M., Garten R., Klimov A.I., Gubareva L.V. Detection of molecular markers of drug resistance in 2009 pandemic influenza A (H1N1) viruses by pyrosequencing. Antimicrob Agents Chemother 2010; 54: 3: 1102-1110.

48. Pat. Brit. GB 1146389 19690326. Antiviral bicycle[2.2.1]heptane derivatives. (Smith Kline and French Laboratories): 2 pp.

49. Киселев О.И., Мишин Е.Б., Ерошкин В.И., Усова Е.В., Руденко В.И., Чупахин О.Н. Вторичная структура белка М2 вируса гриппа типа А и его роль в формировании резистентности к ремантадину и дейтифорину. Мол биол 1994; 28: 1009-1013.

50. Галицкая H.H., Русяев В.A., Шашихина М.H., Жаврид C.В., Бореко Е.И., Юнусова Д.A., Cолоухин В.З. Перспективы научной разработки противовирусных веществ. Минск, 1978; 55-60.

51. Грибкова Н.В., Казак Н.Ф., Судник Ю.М., Черенкевич C.H., Подольская И.A., Мухина Л.H., Cадницкая Т.Д. Перспек. науч. разраб. противовир. в-в. Минск, 1978; 97-100.

52. Вотяков В.И., Бореко Е.И., Запорожец Л.К., Судник Ю.М. Нуклеозиды, производные бициклогептана и адамантана, другие антивирусные вещества. Минск, 1981; 3-8.

53. Грибкова Н.В., Казак Н.Ф. Сравнительное изучение влияния 2-(1-аминоэтил)бицикло[2.2.1]гептан хлоргидрата и ремантадина на репродукцию вируса гриппа. Нуклеозиды, производные бициклогептана и адамантана, другие антивирусные вещества. Минск, 1981; 53-56.

54. Бореко Е.И., Павлова Н.И., Вотяков В.И. Особенности противовирусного действия соединений карбоциклического ряда в зависимости от их концентрации. Вопр. вирусол. 1996; 41: 129-133.

56. Ильенко В.И., Платонов В.Г., Ветласенин A.В., Прозорова И.Н. Проблемы и перспективы изучения нуклеозидов, бициклогептана, адамантана и других противовирусных соединений в эксперименте и клинике. Минск,1982; 49-53.

57. Казинец О.H., Aмвросьева Т.В., Русяев В.A. Измененения фосфолипидных компонентов сурфактанта лёгких при экспериментальной гриппозной инфекции и их коррекция ремантадином и дейтифорином. Вопр. вирусол. 2002; 47: 2: 22-25.

58. Rybalko S., Nesterova N., Diadiun S., Danylenko G., Danylenko V., Guzhova S., Maksimov Y., Arkadiev V., Ivans'ka N., Maksymenok O., Vrnycianu N., Zhtrebtsova E., Grygoreva T. Therapeutical effect of modified adamantane copolymer compounds: study of molecular mechanisms. Acta Biochimica Polonica 2001; 48: 1: 241-249.

59. Власов H.A., Зубаиров М.М., Васильев Д.A., Козин A.И. Антибиотики и химиопрепараты для борьбы с инфекционными болезнями животных: Новые методы в профилактике и лечении инфекц. болезней. Учеб пос Ульяновская гос. с.-х. акад., Каф. микробиол. вирусол. эпизоотол. вет.-сан. эксперт. Ульяновск, 1997; 66.

60. Болдасов В.К., Калинина H.A., Ревунова О.В., Гусева В.М., Леонов В.М., Cухинин В.П., Ильенко В.И. Противовирусная активность дейтифорина в парагриппозной инфекции. Вопр. вирусол. 1991; 36: 5: 389-392.

61. Cтоляров З.Е., Федорчук A.Г., Прищепа Л.A. Механизм антивирусной активности ремантадина. Хим.-фармац. журн. 1993; 27: 4- 8

62. Федеров A.H., Ел-Карадаги C., Русяев В.A., Харитоненков И.Г., Твердислов В.A., Ярославцева Н.Г. Молекулярный механизм антивирусной активности 2-(1-аминоэтил)бицикло[2.2.1]гептан хлоргидрата. Вопр. вирусол. 1988; 33: 4: 403-407.

63. Блинов В.М., Рсенчук C.М., Каргинов В.A., Мишин В.П., Козелецкая К.H., Cандахчиев Л.C., Киселев О.И. Изучение молекулярного механизма резистентности к вирусу гриппа. ДАН СССР, сер. Биохимия 1991; 319: 6: 1480-1484.

64. Киселев О.И., Мишин Е.Б., Ерошкин В.И., Усова Е.В., Руденко В.И., Чупахин О.Н. Вторичная структура белка М2 вируса гриппа типа А и его роль в формировании резистентности к ремантадину и дейтифорину. Мол биол. 1994; 28: 5: 1009-1013.

65. Hay A.J. The action of adamantanines against influenza A viruses inhibition of the M2 ion channel protein. Sem Virol 1992; 3: 21-30.

67. Вотяков В.И., Грибкова Н.В., Казак Н.Ф., Подольская И.A. Механизм активности 2-(1-аминоэтил)бицикло[2.2.1]гептан хлоргидрата. Вопр. вирусол. 1982; 27: 4: 169-172.

68. Rosenberg M.R., Casarotto M.G. Coexistence of two adamantane binding sites in the influenza A M2 ion channel. Proc Natl Acad Sci USA 2010; 107: 31: 13866-13871.

69. Pielak R.M., Schnell J.R., Chou J.J. Mechanism of drug inhibition and drug resistance of influenza A M2 channel. Proc Natl Acad Sci USA 2009; 106: 18: 7379-7384.

70. Du Q.-S., Wang S.-Q., Huang R.-B., Chou K.-C. Computational 3D structures of drug-targeting proteins in the 2009-H1N1 influenza A virus. Chem Phys Lett 2010; 485: 191-195.

71. Yi M., Cross T.A., Zhou H.-X. Conformational heterogeneity ofthe M2 proton channel and a structural model for channel activation. Proc Natl Acad Sci USA 2009; 106: 32: 13311-13316.

72. Козелецкая К.H., Блинов В.М., Каргинов В.A., Бурмистрова В.В., Cиняков A.H., Голубев Д.Б. Изменение функциональной активности и первичной структуры белка М2 у резистентных к ремантадину и дейтифорину вариантов вируса гриппа: общие и индивидуальные отличия от исходного штамма. Мол. ген. микробиол. вирусол. 1989; 6: 33-38.

73. Козелецкая К.H., Каргинов В.A., Киселев О.И., Мишин В.П., Гринбаум Е.Б., Бурмистрова В.В. Происхождение резистентности к химиопрепаратам у природных изолятов вируса гриппа А. Вестник РАМН 1995; 5: 36-41.

74. Грибкова Н.В., Казак Н.Ф., Вотяков В.И. Изучение чувствительности к ремантадину и рибавирину вируса гриппа А, резистентного к 2-(1-аминоэтил)бицикло[2.2.1]гептан хлориду. Вопр. вирусол. 1984; 29: 5: 619-621.

75. Козелецкая К.H., Медведев М.Л., Голубев Д.Б. Чуствительность к ремантадину и другим химиопрепаратам вирусов типа А 1982-1983 гг. выделения. Микробиол. журн. 1986; 48: 4: 67-71.

76. Козелецкая К.H., Гринбаум Е.Б., Жамсрангийн М., Бурмистрова В.В., Киселев О.И. Выделение и изучение свойств современных вирусов гриппа А (H1N1) с природной резистентностью к ремантадину. Вопр. вирусол. 1990; 35: 289-293.

77. Cheng P.K.C., Leung T.W.C., Ho E.C.M., Leung P.C.K., Ng A.Y.Y., Lai M. Y.Y. and Lim W.W.L. Oseltamivir- and amantadine-resistant influenza viruses A (H1N1). Emerg Infect Dis 2009; 15: 6: 966-968.

78. Bright R.A., Shay D.K., Shu B., Cox N.J., Klimov A.I. Adamantane resistance among influenza A viruses isolated early during the 2005-2006 influenza season in the United States. JAMA 2006; 295: 8: 891-894.

79. Deyde V.M., Xu X., Bright R.A., Shaw M., Smith C.B., Zhang Y., Shu Y., Gubareva L.V., Cox N.J., Klimov A.I. Surveillance of resistance to adamantanes among influenza A(H3N2 and A(H1N1) viruses isolated worldwide. J Infect Dis 2007; 196: 2: 249-257.

80. Wang J.-F., Wei D.-Q., Chou K.-C. Insights from investigating the interactions of adamantane-based drugs with the M2 proton channel from the H1N1 swine virus. Biochem Biophys Res Commun 2009; 388: 2: 413-417.

81. Еропкин М.Ю., Гудкова Т. М., Коновалова Н.И., Щеканова С. М., Ягловская И.Б., Еропкина Е. М., Киселев О.И. Противовирусная активность антиоксидантов/антигипоксантов и их комбинаций с ремантадином против вируса гриппа А в опытах in vitro. Экспер. клин. фармакол. 2007; 70: 5: 33-37.

82. Moghadas S.M., Bowman C.S., Rost G., Wu J. Population-wide emergence of antiviral resistance during pandemic influenza. PLoS One 2008; 3: 3: 1-8.

83. Nguyen J.T., Hoopes J.D., Le M.H., Smee D.F., Patick A.K., Faix D.J., Blair P.J., de Jong M.D., Prichard M. N., Went G. T. Triple combination of amantadine, ribavirin, and oseltamivir is highly active and synergistic against drug resistant influenza virus strains in vitro. PLoS One 2010; 5: 2: e9332.

84. Wu J.T., Leung G.M., Lipsitch M., Cooper B.S., Riley S. Hedging against antiviral resistance during the next influenza pandemic using small stockpiles of an alternative chemotherapy. PLoS Med 2009; 6: 5: e1000085.

85. Regoes R.R., Bonhoeffer S. Emergence of drug-resistant influenza virus: population dynamical considerations. Science 2006; 31.

86. Brockmann S.O., Schwehm M., Duerr H.P., Witschi M., Koch D., Vidondo B., Eichner M. Modeling the effects of drug resistant influenza virus in a pandemic. Vir J 2008; 5: 133-138.

Читайте также: