Химиотерапия при хронических вирусных гепатитах

Обновлено: 19.04.2024

С целью совершенствования терапии хронического вирусного гепатита С проведена оценка влияния препарата ремаксол на биохимические показатели, параметры эндотоксикоза, перекисное окисление липидов и антиоксидантную систему при ХГС.

Использование препарата ремаксол, обладающего гепатопротективным, антигипоксическим, антиоксидантным и цитопротективным эффектами в составе комплексной патогенетической терапии больных ХГС значительно улучшает биохимические показатели, уменьшая выраженность цитолитического и холестатического синдромов.

Применение ремаксола влияет на состояние процессов липопероксидации, уменьшая их активность, повышает потенциал антиоксидантной системы и снижает проявления эндотоксикоза.

Ключевые слова: хронический гепатит С, терапия, ремаксол.

Центральным звеном в генезе патоморфологических изменений в печеночной паренхиме при хроническом гепатите С (ХГС) является цитолиз гепатоцитов, инициирующий процесс некробиоза печеночных клеток и формирования синдрома эндогенной интоксикации [4, 5, 6]. Универсальным механизмом повреждения и гибели гепатоцитов является чрезмерная пероксидация мембранных структур, обусловленная выработкой свободных радикалов и, в первую очередь, активных форм кислорода [4].

Широкое участие свободнорадикальных процессов в патогенезе вирусных гепатитов ставит вопрос о необходимости коррекции нарушений фармакологическими средствами. В этих условиях для поддержания гомеостаза патогенетически обоснованным является введение лекарственных препаратов, способных тем или иным способом предотвращать избыточный синтез активных метаболитов кислорода, снижать чрезмерную интенсивность реакций перекисного окисления липидов (ПОЛ), а также способствовать повышению содержания или активности эндогенных антиоксидантов [1, 5]. Данными свойствами в полной мере обладают препараты, созданные на основе янтарной кислоты [2].

Целью работы была оценка эффектов комбинированного препарата ремаксол у больных ХГС в отношении параметров цитолиза, эндотоксикоза и липопероксидации.

Материалы и методы

Обследовано в динамике 80 больных с ХГС минимальной и умеренной активности, наивных в отношении противовирусной терапии. Диагноз ХГС устанавливался на основании обнаружения у пациентов антител к вирусу гепатита С (анти-HCV, ИФА) и детекции HCV-RNA методом ПЦР с определением генотипа вируса и вирусной нагрузки. Степень активности заболевания констатировалась по данным ультразвукового сканирования печени, выраженности и регулярности цитолитического синдрома, длительности заболевания, а также данным ряда других лабораторно-инструментальных методов.

В исследование включались больные ХГС, наивные в отношении противовирусной терапии, подписавшие информированное согласие, в возрасте 20-50 лет; при отсутствии тяжелых сопутствующих заболеваний внутренних органов, включая цирроз печени; уровне общего белка выше 65 г/л; альбуминов - больше 46 г/л; активности аланинаминотрансферазы (АлАТ) в пределах 100-300 ед/л (N 11-40 ед/л); концентрации щелочной фосфатазы (ЩФ) более 250 ед/л (N 117-140 ед/л); активности гаммаглютаматтранспептидазы (ГГТП) выше 100 ед/л (N 7-50 ед/л). Критерии исключения: отказ больного от участия в исследовании; цирроз печени; нарушение больным протокола исследования; беременность, период лактации; некомплаентность; ВИЧ-инфекция; онкологические заболевания; тяжелая соматическая патология в стадии суб- и декомпенсации; выявление у больных, получавших лечение нежелательных побочных реакций на препарат.

Рутинное биохимическое обследование подразумевало оценку параметров АлАТ, АсАТ, лактатдегидрогеназы (ЛДГ), ЩФ, ГГТП, фракций билирубина и др. на анализаторе HITACHI - 911. Показатели средних молекул (СрМ) исследовали методом Габриэлян Н.И. и Липатовой В.И. (1984), диеновых конъюгатов (ДК) - методом Гавриловой В.Б. и Мишкорудной М.И. (1983); малонового диальдегида (МДА) - методом Гончаренко М.С. и Латиновой А.М. (1985), активности супероксиддисмутазы (СОД) - по методике Fried R. (1975), активности каталазы - методом Дубининой Е.Е. с соавт. (1988), витамин Е - методом Черняускене Р.Ч. с соавт., (1984).

Больные подразделялись на 2 группы: в 1-й группе (49 человек) пациенты получали внутривенные инфузии ремаксола (400,0 мл) на протяжении 12 дней, во 2-ой группе (31 человек) - "активное плацебо" (400,0 мл) на протяжении 12 дней. Терапия ремаксолом проводилась до начала противовирусной терапии ХГС. Дизайн исследования: двойное слепое плацебо-контролируемое. Рандомизация исследования осуществлялась методом случайной выборки при включении больного в исследование. После окончания проведения метаболической терапии всем пациентам была назначена стандартная комбинированная противовирусная терапия, в соответствии с консенсусом по лечению ХГС [6]. Существенных различий по степени активности и этиологии гепатита (таблицы 1, 2), параметрами лабораторного обследования (таблицы 3, 4) до начала лечения между группами не было.

Таблица 1

Частота встречаемости различных генотипов вируса гепатита С в группах с различными методами терапии.

Группы / Генотип 1 группа (ремаксол) n=492 группа (плацебо) n=31
1b28,6%28,1%
2а4,1%3,2%
3а59,2%58,6%
1b и 2a2,0%3,2%
Нетипируемый6,1%6,9%

Таблица 2.

Степень активности ХГС в группах с различными методами терапии.

Группы / Степень активности 1 группа (ремаксол) n=492 группа (плацебо) n=31
Минимальная14,7%15,6%
Умеренная85,3%84,4%

Таблица 3

Динамика изменения биохимических показателей крови у больных ХГС в группах с различными методами терапии (M±m).

Группы / Показатели 1 группа (ремаксол) n=49 2 группа (плацебо) n=31
0 день13 день0 день13 день
АлАТ, ед/л178,1±9,6*64,5±6,0**169,3±13,0134,7±21,9
АсАТ, ед/л147,2 ± 9,0*50,3 ± 4,7**141,2±13,8109,8±22,7
Общий билирубин, мкмоль/л26,6±1,3*15,1±0,425,5±1,521,8±4,3
Прямой билирубин, мкмоль/л6,9±0,6*1,8±0,2**6,6 ± 0,65,8±2,3
ЩФ, ед/л289,6±3,6*138,6±4,2**286,1±9,6*181,9±7,7
ГГТП, ед/л231,5±6,0*64,2±4,5**233,8±11,2*132,6±11,9
ЛДГ, ед/л581,2±9,3*390,5±11,5**574,1±27,5*507,5±26,1

Таблица 4

Показатели эндотоксикоза и липопероксидации у больных ХГС в группах с различными методами терапии (М±m).

Группы / Показатели Здоровые (n=15) 1 группа (ремаксол) n=49 2 группа (контроль) n= 31
0 день13 день0 день13 день
Средние молекулы, опт. ед.0,26±0,010,62±0,01*0,35±0,01**0,61±0,020,50±0,03
Диеновые конъюгаты, усл. ед.5,98±0,218,79±0,17*6,81±0,22**8,77±0,217,86±0,21
Малоновый диальдегид, нмоль/мл2,82±0,126,23±0,08*3,37±0,16**6,24±0,135,23±0,14
Активность супероксиддисмутазы, усл. ед.310,54±20,48181,5±16,9*235,3±7,8**180,6±10,5199,6±6,8
Активность каталазы, МЕ?10 4 /мл5,89±0,312,93±0,26*4,06±0,12**2,88±0,233,43±0,14
Вит. Е, усл. ед.5,39±0,232,12±0,25*3,89±0,12**2,13±0,182,56±0,09

Ремаксол является гепатопротектором, обладающим антигипоксическим, антиоксидантным, цитопротективным эффектами, которые опосредуются биологическими эффектами его активных компонентов: янтарной кислоты, рибоксина, никотинамида, метионина, натрия, калия, магния хлорида [2, 3].

Результаты и обсуждение.

При оценке выраженности цитолитических процессов до начала лечения у большинства больных ХГС регистрировалась умеренно выраженная активность с уровнем трансфераз от 3 до 7 норм и средние показатели составили в 1-й группе АлАТ - 178,1 ± 9,6 ед/л, АсАТ - 147,2 ± 9,0 ед/л, ЛДГ - 581,2 ± 9,3 ед/л, во 2-й группе 169,3 ± 13,0 , 141,2 ± 13,8 и 574,1 ± 27,5 - соответственно (таблица 3). Анализ полученных результатов после завершения курса терапии выявил существенное (p<0,05) снижение уровня АлАТ в основной (1-й) группе до 64,5 ± 6,0 ед/л, при этом различия со 2-й группой (134,7 ± 21,9) на 13-14 день были достоверными. По показателям АсАТ и ЛДГ прослеживалась аналогичная тенденция (таблица 3).

При оценке нарушений пигментного обмена до начала терапии у всех пациентов было отмечено повышение обеих фракций билирубина: в 1-й группе общий билирубин достигал значения 26,6 ± 1,3 мкмоль/л, прямой билирубин - 6,9 ± 0,6 мкмоль/л, во 2-й группе общий билирубин составил 25,5 ± 1,5 мкмоль/л, прямой билирубин - 6,6 ± 0,6 мкмоль/л. После проведенной терапии (таблица 3) у группы пациентов, получавших ремаксол, показатели обеих фракций билирубина нормализовались (15,1±0,4 и 1,8±0,2 мкмоль/л соответственно), тогда как в группе, получавшей плацебо, отмечалась лишь тенденция к снижению показателей билирубина (общий билирубин снизился до 21,8 ± 4,3 мкмоль/л, прямой -до 5,8 ± 2,3 мкмоль/л).

Кроме гипербилирубинемии оценивались такие показатели холестаза как ГГТП и ЩФ. В обеих группах пациентов до начала лечения отмечалось повышение уровня ГГТП: до 231,5±6,0 ед/л в 1-й группе и 233,8 ±11,2 ед/л - во 2-й. После окончания инфузионной терапии в 1-й группе (ремаксол) показатели ГГТП снизились в 3,6 раза, достигнув практически нормальных значений (64,2±4,5 ед/л), тогда как во 2-й группе (плацебо) они снизились лишь в 1,7 раза (до 132,6±11,9 ед/л). Уровень ЩФ и в 1-й и во 2-й группах значительно превышал нормальные показатели (289,6±3,6 и 286,1±9,6 ед/л соответственно). По окончании терапии у пациентов 1-й группы (ремаксол) данный показатель нормализовался, достигнув значения 138,6± ,2, тогда как во 2-й группе лишь наметилась тенденция к его снижению (181,9±7,7).

При исследовании процессов эндотоксикоза при ХГС было установлено значительное увеличение параметров СрМ: в 1-й группе до 0,62±0,01 опт. ед., во 2-й - до 0,61±0,02, на 13-14 день после проведенного лечения показатели снизились до 0,35±0,01 опт. ед в 1-й группе против 0,50±0,03 - во 2-й со статистически достоверными различиями между группами (таблица 4).

Отражали процессы эндогенной интоксикации при ХГС также повышенные уровени ДК, МДА: в 1-й группе показатель ДК составил 8,79±0,17 усл.ед., МДА - 6,23±0,08 нмоль/мл, во 2-й группе - 8,77±0,21, 6,24±0,13 соответственно (таблица 4). После проведенной инфузионной терапии в 1-й группе (ремаксол) отмечалось более выраженное уменьшение активности процессов липопероксидации (значение ДК составило 6,81±0,22 усл. ед., МДА - 3,37±0,16 нмоль/мл) по сравнению со 2-й группой (показатели достигли 7,86±0,21., 5,23±0,14 соответственно).

При оценке активности антиоксидантного статуса (АОС) до начала терапии в обеих группах отмечалось его угнетение, что проявлялось в снижении показателей активности СОД до 181,5±16,9 усл. ед. в 1-й группе и 180,6±10,5 - во 2-й, каталазы до 2,93±0,26 МЕх10 4 /мл и 2,88±0,23, витамина Е до 2,12±0,25 усл. ед. и 2,13±0,18 соответственно по сравнению с показателями здоровых людей (таблица 4). После окончания терапии в 1-й группе (ремаксол) отмечалась более выраженная положительная динамика параметров АОС: активность СОД увеличилась до 235,3±7,8 усл. ед. против 199,6±6,8 усл. ед. во 2-й группе, активность каталазы - до 4,06±0,12 МЕх10 4 /мл против 3,43±0,14 во 2-й группе и витамин Е до 3,89±0,12 усл. ед. против 2,56±0,09 усл.ед. во 2-й группе.

Таким образом, комплексная терапия больных ХГС с использованием курса инфузий ремаксола позволяет осуществлять последующее противовирусное лечение на исходно более благоприятном уровне метаболических процессов в организме и менее выраженной эндогенной интоксикации

Выводы

Использование комбинированного метаболического препарата ремаксол в комплексной терапии больных ХГС позволяет редуцировать процессы цитолиза гепатоцитов, уменьшить выраженность биохимических проявлений синдрома холестаза, нормализовать параметры пигментного обмена, снизить явления эндогенной интоксикации.

Система липопероксидации у больных ХГС на фоне использования метаболических средств, составляющих основу препарат ремаксол, демонстрирует существенное снижение окислительных процессов наряду с восстановлением ферментативного и неферментативного антиоксидантного потенциала крови, что свидетельствует о патогенетической направленности лечебных эффектов данного лекарственного средства.

1. Александрова Л.Н. Оценка гепатопротективной активности метаболической композиции на основе янтарной кислоты // Новые технологии в диагностике и лечении инфекционных болезней: VII Российский съезд инфекционистов.- Н.Новгород, 25-27 октября 2006.-С.239.
2. Ивницкий Ю. Ю. и др. Янтарная кислота в системе метаболической коррекции функционального состояния и резистентности организма. СПб., 1998. С. 82.
3. Кожока Т.Г. Лекарственные средства в фармакотерапии патологии клетки.- М.,-2007.-136с.
4. Новицкий Г.К. Актуальные вопросы инфекционной патологии / Г.К. Новицкий // Иркутск.- 1993.- №1.- С. 102-103.
5. Подымова С.Д. Болезни печени: Руководство для врачей. -3-е изд., перераб. и доп. - М.: Медицина, 1998. - 704 с.
6. Weigand K., Stremmel W., Encke J. Лечение HCV-инфекции // Клиническая гепатология - 2008 4(1) - С. .22-30.

Профессор Драпкина О.М.: – Мы сейчас, так сказать, переносимся, в проблемы онкологии. И помочь разобраться нам с лекарственными поражениями печени при проведении химиотерапии поможет как раз профессор Ларионова Вера Борисовна.

Профессор Ларионова В.Б.: – Лекарственные повреждения печени – это очень важная проблема развитых стран. Во-первых, высок удельный вес лекарственной гепатотоксичности в структуре острой печёночной недостаточности, здесь привожу данные зарубежных авторов. (Демонстрация слайда). Также серьёзные этические проблемы и финансовые расходы лечения этого осложнения, которые ложатся бременем не только для учреждения, не только в целом для здравоохранения, но и порой для семьи, в которой находится пациент. А так же, малоутешительны результаты до сих пор при развитии фульминантной печёночной недостаточности, обусловленной лекарственной гепатотоксичностью несмотря на то, что сейчас в арсенале врачей находятся и экстракорпоральные методы детоксикации и методы заместительной терапии трансплантации печени, летальность остаётся достаточно высока.

Что же такое - лекарственная гепатотоксичность в онкологии? Я хочу остановиться на этом понятии. Это процессы патологические, которые развиваются в печени при введении лекарственных препаратов, - хочу подчеркнуть, - в терапевтических дозах. Это очень сложная задача для врача потому, что при лечении онкологического пациента… в программы сопроводительной терапии, без которой сейчас невозможно представить себе лечение онкологического пациента, входит масса других лекарственных средств. А также это важный, лимитирующий фактор проведения противоопухолевого лечения.

Очень много лекарственных средств, в частности хим. препаратов, которые обладают генетической гепатотоксичностью. Хочу обратить ваше [внимание], вот здесь представлены препараты, которые часто дают лекарственную гепатотоксичность, но хочу обратить ваше внимание на то, что применение комплекса хим. препаратов усугубляет лекарственную гепатотоксичность. Вот я привела здесь одну из схем, которая достаточно часто используется в онкологии, и лекарственная гепатотоксичность при использовании этой схемы может достигать 80%.

Контроль органной токсичности полихимиотерапии очень важен. Это один из разделов изучения Международной ассоциации сопроводительной терапии рака, которая была организована в 1991-м году и ещё раз подчёркивает важность сопроводительной терапии в привлечении онкологических пациентов.

ВОЗ классифицируют более 20 видов побочных действий противоопухолевой химиотерапии и среди них выделяют и гепатотоксичность. Однако до сих пор остается много неразрешённых проблем. Одна из них – это отсутствие документальной регистрации гепатотоксичности при проведении химиотерапии. Также ведущие, научные общества, которые занимаются изучением лечения онкологических пациентов, здесь я представила, они также не представили практических рекомендаций по лечению гепатотоксичности.

Чем же обусловлена лекарственная гепатотоксичность или гепатотоксичность противоопухолевых препаратов? Во-первых, это неизбирательность действия большинства цитостатиков, что сопровождается разнообразными поражениями печени, и сопровождается функциональными нарушениями различных органов. Естественно, при развитии того или иного осложнения, в частности гепатотоксичности, нарушаются протоколы лечения, то есть мы вынуждены прерывать курсы лечения, вынуждены редуцировать дозы препаратов. Конечно, это сказывается и на успехи самого онкологического заболевания. То есть итог – ухудшение результатов лечения. Таких работ достаточно много.

Другая проблема, которая существует при использовании хим. препаратов у онкологических пациентов. Что мы знаем о механизмах и патогенезе гепатотоксичности при химиотерапии? Механизмы лекарственного поражения печени – гораздо сложнее, чем мы себе это представляем. Вот здесь я представила наиболее важные моменты. Это нарушение метаболических процессов в гепатоцитах, токсическая деструкция субклеточных структур, индукция иммунных реакций, канцерогенез, нарушение кровоснабжения гепатоцитов и обострение ранее имевшегося гепатоцеллюлярного поражения.

В данной табличке представлены группы противоопухолевых препаратов, которые могут вызывать различные виды гепатотоксичности. К ним относятся алкилирующие агенты, и антиметаболиты, и производные нитрозомочевины, и противоопухолевые антибиотики. Так же это винкаалколоиды, производные платины, интерфероны, интерлейкины, гормонотерапия, а так же модные сейчас, современные таргетные препараты. И как вы видите, они в той или иной степени повреждают сам гепатоцит – основную клетку печёночную паренхимы.

И чтобы также не быть голословным, я здесь представила работу, достаточно новую, не одну, в которой очень чётко представлено, что при использовании хим. препаратов неоднократно усугубляется лекарственная токсичность, что сопровождается также вероятностью более частого летального исхода при развитии стеатогепатита.

Однако патогенез гепатотоксичности в онкологии при химиотерапии до сих пор остаётся неизвестным. Обсуждается очень много теорий в литературе, наиболее обсуждаемые вот эти теории. Это действия провоспалительных цитокинов самой опухоли, а также истощение системы детоксикации, системы глутатиона печени, взрыв оксидантного стресса и накопление активных кислородных метаболитов.

Следующая проблема. Как же диагностировать и оценить гепатотоксичность? Отсутствуют специфические биомаркеры для постановки диагноза лекарственного поражения печения при химиотерапии. Чувствительность традиционных функциональных проб очень низка. Они информативны лишь в диагностике имеющейся патологии, но малополезны в оценке метаболического и экскреторного потенциала печени, и врачу приходится порой очень задумываться, когда он встречается с лекарственным поражением печени. В чём же причина? Как поступить в данной ситуации? В клинике мы для оценки гепатотоксичности используем классификацию, которая предложена национальным институтом рака, в которой выделены 4 степени поражения печени в зависимости от изменений тех или иных биохимических показателей, как представлено в это табличке. Я не буду её комментировать, потому что при желании вы найдёте её в специальной литературе, она достаточно широко обсуждается.

В клинике, всё-таки, в первичной диагностике лекарственных поражений печени мы чаще всего используем вот эти критерии диагностики, которые были представлены ещё в 90-х годах Советом международных медицинских научных организаций, до сих пор не претерпели каких-либо изменений. И особенность этих критериев заключается в том, что здесь нам не нужно никакого специального инструментального исследования, и учитываются лишь абсолютные значения активности ферментов. Хочу только подчеркнуть их относительные величины к высшей границе нормы. В зависимости от этого выделяют гепатоцеллюлярные поражения, холестатические поражения и смешанный тип поражения.

Мониторинг АЛТ, как метод диагностики в онкологии при лекарственной гепатотоксичности, всё-таки имеет право на существование. Здесь я представила достаточно новую работу, где показано, что чувствительность, специфичность и диагностическая точность достаточно высоки. Но этот метод имеет и свои ограничения, потому что мы знаем, что повышение трансаминаз больше 3 норм отмечается у 1% пациентов при использовании плацебо. Мониторинг АЛТ не позволяет нам идентифицировать идиосинкразические реакции, которые наиболее часто мы отмечаем при использовании хим. препаратов. И режим мониторинга АЛТ часто нарушается в реальной клинической практике.

Почему мы говорим об S-адеметионине или о гептрале? Это физиологический метаболит, дефицит которого наблюдается при всех патологиях печени, в том числе при гепатотоксичности. Он выполняет важную роль в метаболических процессах, реакциях трансметилировании, транссульфировании, аминопропилировании. Назначая гептрал, врач всегда предполагает его детоксикационный эффект, антиоксидантный, антидепрессивный, нейропротективный, регенерирующий, холеретический и холекинетический эффекты.

Каковы же преимущества гептрала перед другими препаратами целенаправленного действия на печёночную клетку? Это достаточная абсорбция, естественный метаболизм при патологии печени – наличие эффекта первого прохождения через печень и отсутствие токсичности. Немножечко поясню. Очень часто, открывая инструкцию, пациент видит, что при пероральном приёме лишь 5% обладает биодоступностью. Да, действительно, вы должны объяснить пациенту 5%, потому что 95% этого препарата непосредственно включается в метаболизм в печени. Выраженная способность предупреждать или нейтрализовать образование высокоактивных повреждающих соединений, снижать воспаление, подавлять формирование соединительной ткани, стимулировать процессы регенерации – это реакция аминопропилирования. И наличие двух форм применения, что тоже очень важно, особенно в онкологии для достижения быстрого эффекта, потому что у онколога порой не бывает времени для того, чтобы не продолжить химиотерапию этой серьёзной болезни.

Как же применять гептрал у онкологических пациентов при проведении химиотерапии? Это парентеральное введение, пероральный приём, ступенчатая терапия, и комбинация внутривенного и перорального способов применения для того, чтобы ускорить эффект действия данного препарата. И гептрал в программах сопроводительной терапии в онкологии при лекарственных поражениях печени обладает лечебным и профилактическим эффектом, повышая эффективность химиотерапии, а так же антидепрессивный эффект и лечение разных форм печёночной энцефалопатии. Улучшение субъективного состояния и изменения качества жизни пациентов, потому что это очень важно, немножко позже я скажу об этом.

Каковы же проблемы ещё, которые встают при развитии гепатотоксичности при химиотерапии? Профилактика или лечение – какой же подход выбрать, какой оптимален? И вот я хочу представить наш опыт в практику врача-онколога. Во-первых, при развитии гепатотоксичности нам приходится снижать дозы цитостатиков при критерии, которые представлены ВОЗ. Но не всегда в практике мы придерживаемся этого, особенно если брать больных гематологического профиля в онкогематологии, когда есть первичное поражение печени, когда мы можем подарить шанс на излечение нашему пациенту.

Рациональный подход к предупреждению гепатотоксичности лекарственных средств при невозможности их отмены – предшествующее или одновременное назначение препарата гептрал. Предшествующее или одновременное назначение гептрала у многих пациентов позволяет проводить полноценные протоколы химиотерапии, не изменяя их режимов, не изменяя их доз. И вот здесь показана в этой работе, достаточно недавно эта работа опубликована, показана эффективность профилактического использования адеметионина на больных онкологического профиля. Здесь больные, которые имеют раковую опухоль толстой кишки, использовалась FolFox-терапия, которая включала фторурацил, оксаплатин, лейковарин и элоксатин. И показано, что у пациентов, которые принимали адеметионин в дозе 800 миллиграмм, профилактически у них ни одноного пациента не было отмены терапии, и лишь у 11% пациентов был отсрочен курс, если сравнивать с группой, у которой адеметионин не использовался в качестве профилактики. И снижение доз также было значительно меньше у пациентов, которые получали адеметионин.

Говоря о гепатотоксичности, я не могу остановиться и не сказать о печёночной энцефалопатии. Мы знаем, что печень – это центральный орган образования и обезвреживания аммиака, и развитие печёночной энцефалопатии – это комплекс потенциально обратимых нервно-психических нарушений, которые возникают в результате печёночной недостаточности и портосистемного шунтирования крови. То есть мы знаем, что наши многие пациенты получают амбулаторную химиотерапию, и при развитии печёночной комы, печёночной энцефалопатии, мы обязаны этих пациентов госпитализировать в стационар, потому что это возможно излечить и дать шанс больному продолжить полноценную жизнь. Говоря о печёночной энцефалопатии, хочу особое внимание обратить на минимальную печёночную энцефалопатию, которая регистрируется у 85% пациентов. Как я уже говорила, что наши пациенты многие получают амбулаторную химиотерапию, и это развитие минимальной печёночной энцефалопатии, которая требует специальных тестов диагностики, которые не всегда используются в клинике, она может быть стадией – предвестником развития клинически выраженной печёночной энцефалопатии. И психические нарушения, которые возникают у пациентов, мы очень часто говорим, пациент, который получает химиотерапию, у него меняется характер, он становится скверным. Это может оказывать отрицательное влияние на качество жизни пациентов.

Терапия минимальной печёночной энцефалопатии остаётся предметом дискуссий. Здесь я привожу схему, которую мы используем при лечении наших пациентов. И при хронической печёночной энцефалопатии в период ремиссии, также необходимо принимать курсовые дозы, которые режимы, и длительность приёма определяется врачом, который с данным пациентом работает.

И необходимо, хочу призвать всех врачей, разрабатывать стандарты сопроводительной терапии и создавать междисциплинарные протоколы профилактики гепатотоксичности при химиотерапии в Российской Федерации, потому что их нет, а тема очень актуальна. Это приведёт к повышению эффективности лечения онкологических пациентов.

Благодарю за внимание!

Профессор Драпкина О.М.: – Спасибо большое, Вера Борисовна! У нас ещё 7 минут, и вам пришли вопросы. Можно ли назначать химиотерапию пациентам с высоким уровнем трансаминаз на фоне вирусного гепатита?

Профессор Ларионова В.Б.: – Вопрос сложный. Я думаю, что вы не будете на фоне высоких трансаминаз назначать. Во-первых, причина повышения трансаминаз. Обусловлена она самим вирусным гепатитом или она обусловлена всё-таки воздействием хим. препаратов? Это очень важно, потому что порой я сама занимаюсь химиотерапией гемобластозов, и порой мы пациенту проводим сначала противовирусную терапию, проводим применение гепатопротекторов, а потом назначаем уже химиотерапию, потому что риск огромный потерять пациента на фоне лечения. У нас есть такие пациенты, достаточно много, особенно в гематологии.

Профессор Драпкина О.М.: – Вопрос по поводу гептрала: во время или после химиотерапии?

Профессор Ларионова В.Б.: – Это вопрос дискутабельный. Я уже сказала, у нас есть свой опыт уже ведения этих больных. Если больной относится к группе риска, мы этим пациентам даём на фоне химиотерапии гептрал – обязательно. У нас это уже отработано.

Профессор Драпкина О.М.: – Есть ли противопоказания у пациентов с онкологическими заболеваниями в применении гептрала?

Профессор Ларионова В.Б.: – Нет.

Профессор Драпкина О.М.: – Нет. И последний вопрос: какая группа препаратов для химиотерапии требует наиболее пристального мониторинга поражения печени?

Профессор Ларионова В.Б.: – Я вот показала те препараты, которые уже генетически имеют токсичность. К ним относятся метотрексат, циклофосфан, препараты платины, а также полихимиотерапия. И вот мы уже наблюдали таргетные препараты, в частности препарат велкейд, когда мы у пациентов из группы риска, пациент, который был курильщиком, который принимал алкоголь, у него трансаминазы зашкаливали уже после первого курса велкейда. Мы ему провели лечение гептралом, но это заняло, больной с миеломной болезнью, достаточно длительно, где-то около трёх недель, но в последующем, мы немного редуцировали дозы велкейда, изменили режим, но продолжили на фоне гептрала и сейчас он проводит трансплантацию с успехом этот пациент.

Профессор Драпкина О.М.: – Спасибо большое, Вера Борисовна! Спасибо!

Профессор Полунина Т.Е.: – Лекарственный гепатит – это поражение печени, которое возникает вследствие токсического эффекта лекарственных препаратов на клетки печени с развитием в них воспаления и даже некроза.

Более 1000 лекарственных препаратов обладают потенциальной гепатотоксичностью. Желтухи возникают у 3-5% госпитализированных пациентов, и это обусловлено приёмом лекарственных препаратов. 10% случаев острой печёночной недостаточности вызвано приёмом лекарственных средств.

Лекарственные поражения в эпидемиологии заболеваний печени вызывают от 4% до 28% поражения, хотя статистика недостоверна. Хотелось бы обратить внимание, в эпидемиологии острой печёночной недостаточности такие лекарственные препараты, как парацетамол, галотан, противотуберкулёзные, наркотические препараты, а также настойки на травах вызывают достаточно высокий процент, 78% печёночной недостаточности.

Здесь представлен перечень лекарственных препаратов, вызвавших острую печёночную недостаточность, приведшую к трансплантации печени. Обратите внимание, противотуберкулёзные препараты, противоэпилептические, антибактериальные и противогрибковые препараты, статины, в частности аторвастатин, и другие статины являются гепатотоксичными препаратами. Также нестероидные противовоспалительные препараты, и единичные случаи возникают на галотане, на амитриптилине, метотрексате и препаратах, которые сегодня уже обсуждались.

Лекарственные поражения печени, в своём клиническом проявлении, могут протекать от транзиторных повышений аминотрансфераз до, соответственно, циррозов и острых гепатитов, сопровождающихся острой печёночной недостаточностью, и могут имитировать различные повреждения печени. Вы видите: сосудистые реакции, гранулематоз, стеатоз печени, сладж-синдром, неопластические реакции.

Хотелось бы обратить ваше внимание, что лекарственные поражения печени зависят не только от возраста и пола, но и от сопутствующих заболеваний, а также от питания. Дефицит веса, ожирение, приём алкоголя, генетика, беременность, потенциально гепатотоксические лекарственные препараты, но очень важный момент – это полипрагмазия. Назначение более чем 5-ти препаратов пациенту, имеет высокий риск развития лекарственного поражения печени.

Хотелось бы обратить внимание на механизм повреждения гепатоцита. На данном слайде вы видите нормальный гепатоцит и его мембрану. Мембрана гепатоцита страдает при различных повреждениях, в частности гомеостаза кальция, и нарушения актиномицел. И вы видите, что структура мембраны гепатоцита повреждается, фибриллы актина повреждают так же в ряде случаев и желчевыводящие пути, желчные ходы. И вы видите, что в ряде случаев нарушается обмен билирубина, в частности это возникает при холестатических гепатитах, и нарушается транспортный насос таких белков, как MRP. Гепатоцеллюлярное поражение печени идёт чаще всего в эндоплазматической сети при встрече с цитохромом Р-450, и лекарственный препарат, который не подходит к различным цитохромам, а их насчитывается более 50, как ключ к замку. Мы имеем в ряде случаев, так называемый, иммунологический ответ и активируются цитокины, и, соответственно, возникает иммуноаллергическое повреждение, которое запускает каскад некрозов, в частности апоптоз, и повышается фактор некроза опухоли и фас-лиганд.

Отдельный вид гепатотоксичности связан с поражением митохондрий. И это очень частый вариант гепатотоксичности. В частности, накапливаются свободные жирные кислоты, триглицериды, нарушается метаболизм в митохондрии, и возникает смерть и повреждение ДНК в митохондриях.

Вы видите фазы метаболизма лекарственных препаратов, и обратите ваше внимание на то, что имеются 3 метаболических фазы воздействия на гепатоцит. И в первой фазе – это фаза гидроксилирования, которая проходит в эндоплазматическом ретикулуме, вы видите, что цитохром Р-450 проводит гидроксилирование, и появляются токсические метаболиты. Они находятся именно в печёночной ткани, и поэтому эти токсические метаболиты и являются чаще всего причиной развития лекарственных поражений печени.

Следующая фаза – это фаза биотрансформации лекарственных препаратов, которая проводится различными ферментами, и в частности глутатионами, и в частности глюкуронил-трансфераза. Вот эти конъюгаты, которые возникают при связывании и эффекте биотрансформации, должны быть экскретированы. Они экскретируются через мочу и через желчь, и важнейшим моментом является экскреция токсинов. Если экскреция токсинов не происходит, то метаболиты повреждают митохондрии, ядра мембран, и возникает проблема лекарственного поражения печени.

Прямые повреждения гепатоцита – это чаще всего галотан, в настоящее время не является актуальным. Митохондриальная токсичность, иммуннообусловленная гепатотоксичность, прямое повреждение холангиоцитов, воздействие на транспортные насосы, активация апоптоза – это наиболее современные механизмы повреждения печени, и зависят они от ряда факторов. Не только лекарственные формы, не только от дозы препарата, иногда бывает передозировка лекарственных препаратов, не рассчитанных на килограмм веса, но и от путей введения препарата. Внутривенная или таблетированная форма, или препарат введён в свечах – имеет значение.

Генетическая предрасположенность, учитывая, что цитохром Р-450 – это генетическая зависимость, важнейший момент – особенности пациента. Характер фармакокинетики препарата, выводится ли препарат через желчевыводящие пути, печень или через урогенитальный тракт. Возраст, пол и особенности сопутствующие патологии. Такие и прочие факторы, как беременность, идиосинкразия, приём алкоголя и экологические факторы, всегда крайне важны.

Взаимодействие лекарственных препаратов, а в частности индукторы препаратов, такие, как барбитураты, рифампицин, стероидные гормоны, имеют значение во взаимодействии лекарственных препаратов, и могут приводить к снижению эффекта и, соответственнцио, к усилению эффекта.

Дозозависимый эффект мы видим на приёме таких препаратов, как антидепрессанты, седативные, транквилизаторы, противоязвенные препараты, гормональные, цитостатики. Идиосинкразия, которая непредсказуема – это нестероидные противовоспалительные препараты, противодиабетические, диуретики, тиреостатики и противопаразитарные препараты.

Хотелось бы обратить ваше внимание, что лекарственные поражения протекают по различным типам. И в частности холестаз, он может быть канальцевый, канальцево-паренхиматозный, дуктулярный, сладж-синдром. Возникает в зависимости от дозы препарата. И может быть и без желтушной формы. Желтуха может быть различной степени тяжести, возможен даже приступ желчной колики при псевдохирургической симптоматики. И возникает на вышеперечисленных препаратах, которые здесь представлены.

Цитолиз. Цитолиз возникает в различных зонах некрозов, в частности зона 3 некроза, где находится эндоплазматическая сеть, возникает как стеатогепатит, и он обратимый, дозозависимый. Желтуха средней степени тяжести – имеется в виду повышение уровня билирубина более 2-х норм. Острый гепатит, который сопровождается мостовидными некрозами, различными нарушениями пигментного обмена. Возникает на статинах, противотуберкулёзных препаратах, нейролептиках, противогрибковых препаратах, антидепрессантах и мочегонных.

Аллергические реакции часто сопровождаются гранулематозом, и возникают на антиаритмиках, сульфаниламидах, нестероидных противовоспалительных препаратах.

Фиброз и портальная гипертензия – при цитолизе это реальные вещи. Они возникают на антитиреоидных препаратах, противоподагрических препаратах, и антихолинэстеразных препаратах.

Алгоритм диагностики лекарственных гепатитов – это сложнейший вариант диагностики, потому что он связан, несомненно, с огромным спектром заболеваний, который мы должны отдифференцировать. Несомненно, очень важно исключить острый вирусный гепатит, потому что стационарное пребывание пациента с острым вирусным гепатитом, и пациента с лекарственным гепатитом – это разные, как бы, точки пребывания. Несомненно, важно иметь чёткую позицию: оперативное лечение необходимо проводить больному или это лекарственная терапия, которая проводится в стационаре терапевтическом. Несомненно, уточняется алкогольный анамнез пациента, количество лекарственных препаратов, которые принимает пациент, перенесенные ранее заболевания, наследственные заболевания, тяжёлые заболевания сердца. И вопрос, который, несомненно, связан со сбором анамнеза.

Биохимический анализ крови, который включает не только расширенный печёночный спектр, о котором подробно говорил предыдущий лектор, но также и различные заболевания накопления. Поэтому маркёры вирусных гепатитов, а также таких вирусов, как Эпштейн-Бара, цитомегаловирус, вирус герпеса 1 и 2 типа, несомненно, необходимо проверять, и ферритин - обмен железа и т.д., мы обязательно должны делать.

Хотелось бы обратить внимание на классификацию, которая сегодня уже прозвучала, международного Совета и подразделения на гепатоцеллюлярный, холестатический, смешанный тип, острое поражение дополняется ещё фульминантными гепатитами и тяжёлыми гепатитами, которые связаны с нарушением протромбина и печёночной энцефалопатией. В диагностике лекарственных поражений печени, несомненно, важны и инструментальные методы диагностики. В частности, ультразвуковая диагностика, компьютерная томография, которая даёт возможность исключить желчнокаменную болезнь, опухоль, стриктуры. Соответственно, на фоне тяжёлых течений инфекционных заболеваний – описторхоза, сальмонеллеза – необходимо проводить дифференциальную диагностику, потому что в ряде случаев имеются сопутствующие реактивные гепатиты. И по уточнению исключения опухолевых процессов, алкогольного поражения, доброкачественной гипербилирубинемии, активных гепатитов, вирусных гепатитов, ставится лекарственный гепатит как заболевание-исключение.

Хотела бы обратить ваше внимание, что обзор по применению эссенциальных фосфолипидов, из зарубежной литературы представлены последние данные, это данные, которые представлены Карлом-Иосифом Гундерманном, Анной Кейнкер и Эрвином Кунтцем. Это данные по обзорным, последним желаниям, которые у нас представляются по литературе.

В заключение я хотела бы сказать, что печень – прекрасный орган, который регенерирует, и у нас в настоящее время есть возможность лечить его хорошими препаратами. Спасибо большое!

Причина заблуждения химиотерапевтов была порождена ограниченностью диагностических возможностей. В то время для адекватной диагностики было недостаточно УЗИ и биохимического анализа крови, а МРТ и КТ были недоступны.


Лекарственный гепатит

Сегодня основные диагностические критерии поражения печени цитостатиками в результате химиотерапии также опираются на биохимический анализ крови, но высокочувствительные тесты позволяют исключить вирусные гепатиты, лучевая визуализация – КТ и МРТ выявляют мельчайшие метастазы в печени, специфические маркёры диагностируют аутоиммунные гепатиты, установлены морфологические критерии алкогольных поражений печени. А когда исключено всё, на повестке дня остаётся токсический лекарственный гепатит, развивающийся при применении стандартных доз химиопрепаратов.

Факторами риска лекарственного гепатита является непосредственно токсический потенциал цитостатика, а порой и генетические особенности пациента, не позволяющие адекватного разложения и выведения метаболитов. Влияет пол и возраст, жизненный анамнез, нездоровое питание и злоупотребление алкоголем. Влияют лекарства, принимаемые не по поводу рака, а в связи с другим хроническим заболеванием, и их количество. Влияют сопутствующие болезни и локализация опухолевого процесса.

Комплекс факторов в различных сочетаниях не даёт возможности печени выстоять под натиском химиотерапии, и она снижает или утрачивает свои функциональные возможности.

Поражение печени после химиотерапии

При тяжёлом поражении печени проведение химиотерапии невозможно, но при лёгкой и средней степени возможно лечение со снижением дозы химиопрепаратов. Только польза от такой сокращенной химиотерапии тоже может стать редуцированной. Что же делать? Разумеется, поражение печени лекарством легче предотвратить, чем лечить, но и лечить тоже можно и нужно. Ещё недавно химиотерапевты скептично относились к возможности развития лекарственного гепатита ещё и потому, что не было эффективных препаратов для лечения и профилактики. Сегодня для этих целей применяется абсолютно физиологичный метаболит, дефицитный при любой печёночной патологии.


Есть ещё один неприятный момент: поражение печени в результате химиотерапии приводит к развитию печёночной энцефалопатии, проявляющейся постхимиотерапевтической астенией и депрессией. Лёгкая энцефалопатия отмечается, как минимум, у трети всех прошедших химиотерапию, но поскольку пациенты практически не попадают к невропатологу, у них это состояние не диагностируется.

Насколько опасна депрессия, рассказывать не нужно. Лечение энцефалопатии проходит по пятиступенчатой методике, включающей не только устранение провоцирующего фактора и усугубляющих его моментов, но санацию кишечника от содержащих азот субстанций. Назначаются специальный диетический режим и препараты, помогающие связывать токсические продукты и выводить их.

Данные, приведенные в статье, были получены в исследовании оригинального препарата энтекавира (Бараклюд ® ). Применение несертифицированных противовирусных средств может угрожать вашему здоровью, привести к возникновению мутантных штаммов вируса гепатита В и неэффективности дальнейшей терапии.

Заражение вирусом гепатита В (HBV) может быть причиной серьезной реактивации и даже смерти у пациентов с онко-гематологическими заболеваниями, а также у больных после трансплантации костного мозга. Представлены 3 клинических наблюдения реактивации HBV-инфекции у больных В-клеточной лимфомой с развитием печеночно-клеточной недостаточности, которые удалось купировать с помощью нуклеозидных аналогов. Обсуждаются способы профилактики и лечения реактивации HBV-инфекции у больных с лимфомами, получающих химиотерапию.

Ключевые слова: HBV-инфекция, реактивация, В-клеточная лимфома, химиотерапия, иммуносупрессивная терапия, нуклеозидные аналоги, ламивудин, энтекавир.

Для корреспонденции:

Лопаткина Татьяна Николаевна, канд. мед. наук, доц. каф. терапии и профзаболеваний ГБОУ ВПО Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова Минздравсоцразвития России

Адрес: 119992, Москва, ул. Россолимо, д. 11

Заражение вирусом гепатита В (HBV) нередко является причиной серьезных осложнений и даже смерти у больных с опухолевыми заболеваниями, особенно с гематологическими опухолями, получающих химиотерапию или перенесших трансплантацию костного мозга. Известно, что частота реактивации HBV-инфекции у больных, получающих химиотерапию, достигает 36,8 %, у 13 % больных может развиться острая печеночная недостаточность, а 5,5 % погибают от заболеваний печени. Особенно высока вероятность реактивации HBV-инфекции при длительной иммуносупрессии и использовании при иммуносупрессии или химиотерапии глюкокортикостероидов и ритуксимаба [1–3].

Признаки реактивации HBV-инфекции

Реактивация HBV-инфекции оценивается по ряду признаков. Это, во-первых, развитие гепатита с повышением уровня HBV ДНК в сыворотке крови более чем на 1 log10 копий/мл от исходного уровня, во-вторых, абсолютное увеличение вирусной нагрузки свыше 6 log10 копий/мл или конверсия HBV ДНК в сыворотке крови из отрицательной в положительную.

На 2-й стадии реактивации происходит восстановление иммунной системы после отмены химиотерапии и наступает разрушение гепатоцитов, инфицированных HBV. Нарастает уровень АЛТ в сыворотке крови, в ткани печени у большинства больных развиваются массивные некрозы, которые сопровождаются выраженной желтухой и признаками декомпенсации заболевания печени. Реактивация HBV-инфекции протекает в виде острого вирусного или даже фульминантного гепатита с классическими признаками, включающими слабость, анорексию, желтуху, асцит и коагулопатию. Могут появиться признаки печеночной энцефалопатии, печеночно-клеточной недостаточности, не исключен летальный исход. У некоторых больных на короткий период времени может снизиться уровень HBV ДНК в сыворотке крови. У отдельных больных клиническая картина реактивации HBV-инфекции проявляется рецидивом активности хронического гепатита В с повышением активности АЛТ не менее чем в 3 раза от исходного уровня, что фиксируется при повторном исследовании с интервалом в 5 дней. У части больных реактивация HBV-инфекции может протекать бессимптомно с повышением уровня HBV ДНК в сыворотке крови, но при отсутствии клиники острого гепатита.

На 3-й стадии реактивации наступает реконвалесценция, отмечается клиническое разрешение гепатита и возврат к исходным маркерам HBV. У больных с тяжелым течением 2-й стадии реактивации HBV-инфекции реконвалесценция может не наступить, у них проявляются клиника хронического гепатита В и нарушение печеночно-клеточной функции [4].

Для верификации реактивации HBV-инфекции необходимо исключить другие причины гепатита, в том числе суперинфекцию другими вирусами (например, острого гепатита А, гепатита дельта, цитомегаловируса, вирусов простого герпеса, опоясывающего герпеса, Эпштейна-Барр или аденовируса), лекарственное поражение печени, синдром обструкции синусоидов, обусловленный применением ряда химиотерапевтических препаратов, реакцию отторжения трансплантата и наличие прямого опухолевого поражения печени. Прерывание противоопухолевой химиотерапии вследствие реактивации HBV-инфекции снижает общую выживаемость больных [4, 5].

Следует отметить, что реактивация HBV-инфекции отмечается у больных хроническим HBeAg-положительным или HBeAg-отрицательным гепатитом В, а также на стадии неактивного носительства HBsAg – самой частой формы хронической HBV-инфекции (обнаруживается у 60–70 % лиц с HBsAg в крови). Для нее характерны:

– стойко нормальный уровень трансаминаз в сыворотке крови;
– отсутствие HBeAg и наличие HBeAb в сыворотке крови;
– низкая репликативная активность вируса с уровнем HBV ДНК в сыворотке крови менее 2000 МЕ/мл (менее 10 000 копий/мл);
– минимальные признаки активности печеночного процесса по данным морфологического исследования (индекс гистологической активности менее 6 баллов по шкале Knodell или Ishak).

Данная категория больных имеет относительно благоприятный прогноз (очень низкий риск прогрессирования заболевания, развития цирроза печени, гепатоцеллюлярной карциномы и печеночной летальности) и не нуждается в противовирусной терапии. Стойко нормальный уровень АЛТ в течение длительного периода и низкая вирусная нагрузка снижают настороженность врача в отношении данных больных, однако под влиянием экзогенной иммуносупрессии, химиотерапии, лечения стероидами и биологическими препаратами, злоупотребления алкоголем возможна реактивация вируса и развитие острого гепатита тяжелого течения с осложнениями.

Вирусологическая и клиническая реактивация латентной HBV-инфекции отмечена при ряде клинических состояний (злокачественные гематологические заболевания, ВИЧ-инфекция, трансплантация костного мозга и органов и др.). Появление новых лекарственных препаратов иммуносупрессивного действия, таких как моноклональные антитела к CD20 (ритуксимаб), CD52 (алемтузумаб), ФНО-альфа (инфликсимаб), широко применяемых при различных заболеваниях, также несет повышенный риск реактивации скрытой HBV-инфекции с развитием острого гепатита [11–13].

Факторы риска реактивации HBV-инфекции

Факторы риска реактивации HBV-инфекции определяются вариантом злокачественного заболевания и, особенно, проводимой иммуносупрессивной терапией. Наиболее высокому риску подвержены больные с лимфомой, однако имеются данные о возрастающем риске реактивации среди больных с солидными опухолями. Так, реактивация HBV-инфекции в период химиотерапии отмечена у 41–56 % больных раком легкого с маркерами HBV [14, 15], а также у 36 % больных с гепатоцеллюлярной карциномой, получающих системную химиотерапию. Противоречивы данные о реактивации инфекции после химиоэмболизации гепатоцеллюлярной карциномы [16, 17]. Ряд факторов, в первую очередь уровень вирусной нагрузки, также определяет серьезный риск реактивации. Среди 137 больных реактивация HBV-инфекции чаще отмечалась среди HBsAg-положительных пациентов с определяемой HBV ДНК в сыворотке крови до трансплантации костного мозга по сравнению с больными с неопределяемой HBV ДНК. Показано также, что вирусная нагрузка с уровнем HBV ДНК более 10 5 копий/мл является важным фактором риска реактивации [18]. Среди других факторов риска выделяют мужской пол, возраст (от 20 до 64 лет), наличие HBeAg в сыворотке крови, использование кортикостероидов и ряда химиотерапевтических препаратов (антрациклины, циклофосфан), моноклональных антител (ритуксимаб, алемтузумаб) в монотерапии или в комбинации с другими иммунодепрессантами. По данным литературы, 39 % наблюдений реактивации HBV-инфекции были отмечены у больных, леченных ритуксимабом, летальность вследствие печеночной недостаточности составила 52 % [19]. Более того, отмечена реактивация латентной HBV-инфекции (HBsAg-отрицательные, HBcAb-положительные больные) при лечении ритуксимабом [20].

Таким образом, отсутствие превентивного противовирусного лечения у больного с неактивным носительством HBsAg при достижении значительной вирусной нагрузки (более 10 9 копий/мл) в результате химиотерапии с использованием кортикостероидов и циклофосфана обусловили развитие тяжелого поражения печени с признаками острого вирусного гепатита и печеночно-клеточной недостаточности. Медленная динамика уровня трансаминаз и виремии при противовирусной терапии явилась показанием к длительной (2 года) терапии нуклеозидными аналогами, которые обеспечили подавление репликации вируса и восстановление синтетической функции печени.

Частота реактивации HBV-инфекции у неактивных носителей HBsAg при проведении химиотерапии составляет, по данным разных исследователей, от 14 до 72 %. Смертность в этой группе больных может достигать 5–52 %. Возможным объяснением широкой вариабельности показателей могут служить различия в популяции больных, вариантах опухолевых заболеваний, режимах химиотерапии и определении статуса реактивации [4].

Более тяжелое течение реактивации HBV-инфекции при иммуносупрессии В-клеточной лимфомы отмечается у больных хроническим гепатитом В с определяемой HBV ДНК в сыворотке крови до химиотерапии.

Таким образом, реактивация HBV-инфекции с нарастанием уровня виремии свыше 10 7 МЕ/мл у молодой больной, получавшей ламивудин только в период химио- и лучевой терапии, развилась через 2,5 мес после лечения. Клиническая картина холестатического варианта хронического гепатита В фульминантного течения с тяжелой печеночно-клеточной недостаточностью и печеночной энцефалопатии появилась позже, через месяц. Противовирусная терапия ламивудином и интенсивная симптоматическая терапия позволили изменить прогноз заболевания и восстановить синтетическую функцию печени, однако, при наличии лечения ламивудином в прошлом и в период реактивации HBV - инфекции, быстро развилась резистентность к проводимой терапии. Препаратом выбора для дальнейшей терапии в данном случае является энтекавир.

Профилактика и лечение реактивации HBV-инфекции

Первым шагом в профилактике реактивации HBV-инфекции является скрининг на маркеры HBV всех больных перед химиотерапией, особенно больных групп повышенного риска: жителей эндемичных по гепатиту В регионов (где HBsAg встречается более чем в 2 % популяции); родившихся в регионах с распространенностью HBsAg ? 8 %; употреблявших в прошлом наркотики; находившихся на гемодиализе; ВИЧ-инфицированных; гомосексуалистов [22]. Так как не всегда удается уточнить группу риска по гепатиту В, необходимо исходить из правила, что все больные, получающие иммуносупрессивное лечение, должны быть обследованы на маркеры HBV. Данное рутинное обследование рекомендовано в США с 2008 г. и касается больных с любыми опухолевыми заболеваниями, которым планируется проведение иммуносупрессивной и химиотерапии, и тех, кто уже получает такое лечение, особенно если оно включает ритуксимаб. Скрининг включает исследование HBsAg и HBcAb. Больные, у которых выявлен HBsAg, должны быть дополнительно обследованы на наличие HBeAg, HBeAb и уровень HBV ДНК. HBsAg-отрицательных больных, у которых в сыворотке крови обнаружат HBcAb, необходимо обязательно обследовать на наличие HBsAb. При отсутствии HBsAb в сыворотке крови следующим шагом является выявление HBV ДНК, так как у этих больных отсутствует иммунитет против HBV и возможно наличие латентной инфекции HBV.

Противовирусные препараты в лечении реактивации HBV

Профилактика реактивации у HBsAg-положительных больных должна начинаться как можно раньше до начала иммуносупрессии опухоли. При высокой (HBV – ДНК сыворотки более 2000 МЕ/мл) вирусной нагрузке и повышении уровня АЛТ терапию необходимо начинать незамедлительно! Среди применяемых в лечении ХГВ нуклеоз(т)идных аналогов (ламивудин, телбивудин, адефовир, энтекавир, тенофовир) ламивудин имеет наибольшую длительность (с 2000 года) и опыт применения. Ламивудин – нуклеозидный аналог (2',3'-дидезокси-3'-тиацитидина), блокирует полимеразу HBV, характеризуется хорошим профилем эффективности, отсутствием нежелательных явлений и имеет хорошие результаты лечения как при гематологических, так и при солидных опухолях. В исследовании G.K. Lau и соавт. [23] 30 больных с лимфомой и HBsAg в сыворотке крови были рандомизированы в 2 группы: в 1-й пациенты получали ламивудин в дозе 100 мг/сутки за 1 нед до начала химиотерапии, во 2-й прием нуклеозидного аналога назначали при наличии серологических признаков развившейся реактивации HBV. В 1-й группе виремия не появилась ни у одного больного, в то время как во 2-й группе реактивация HBV-инфекции наступила у 53 % пациентов (р=0,002). В другом рандомизированном исследовании [24], включавшем 43 больных с неходжкинской лимфомой, положительных по HBsAg, выявлен значительно более низкий риск реактивации HBV у пациентов, принимавших ламивудин профилактически перед или в 1-й день химиотерапии по сравнению с теми, кому препарат назначали при нарастании уровня АЛТ в сыворотке крови (11,5 и 56 % соответственно; р=0,001)). Результаты мета-анализа 14 клинических исследований, который включал 214 больных, принимавших ламивудин, и 399 пациентов группы контроля, показали, что предварительное лечение ламивудином HBsAg-положительных больных, получающих химиотерапию, способно в значительной степени снизить риск реактивации HBV-инфекции и фатального прогноза у ряда больных (см. таблицу). Сделано заключение, что профилактическое назначение ламивудина позволяет предотвратить 1 летальный исход на каждые 15 больных, получающих иммуносупрессивную терапию [25, 26].

Таблица. Частота реактивации HBV-инфекции (в %) на фоне иммуносупрессивной терапии HBsAg-положительных больных, получавших и не получавших ламивудин

Осложнения химиотерапии

Больные, получающие ламивудин (n=214)

Контрольная группа ((n=399)

Читайте также: