Химиотерапия туберкулеза при токсическом гепатите
Обновлено: 24.04.2024
Г. Б. Соколова, доктор медицинских наук, профессор НИИ фтизиопульмонологии ММА им. И. М. Сеченова Основным принципом химиотерапии больных туберкулезом в России является своевременное назначение противотуберкулезных препаратов. Кроме того, химиотерап
Основным принципом химиотерапии больных туберкулезом в России является своевременное назначение противотуберкулезных препаратов. Кроме того, химиотерапия должна быть индивидуальной, контролируемой, комбинированной, длительной, адекватной и регулярной.
Противотуберкулезные препараты (ПТП), применяемые в России:
А — препараты первой категории: изониазид, рифампицин, рифабутин, пиразинамид, этамбутол;
Б — препараты второй категории: фтивазид, стрептомицин, канамицин, амикацин, капреомицин, протионамид (этионамид), циклосерин, ломефлоксацин (максаквин), солютизон (тиацетазон);
В — многокомпонентные препараты с фиксированными дозами: фтизоэтам (изониазид + этамбутол), фтизопирам (изониазид + пиразинамид), трикокс, рифатер, майрин (изониазид + рифампицин + пиразинамид), изопродиан (изониазид + протионамид + дапсон), майрин-П (изониазид + рифампицин + пиразинамид + этамбутол).
При распределении больных по категориям учитываются следующие параметры: новый случай заболевания (впервые выявленный) с бактериовыделением или без него, рецидив заболевания (ранний или поздний) с бактериовыделением или без него, хронический туберкулез с бактериовыделением или без него.
Планирование химиотерапии проводится с учетом клинической формы туберкулеза, его распространенности и лекарственной резистентности возбудителя, наличия сопутствующих заболеваний (хронические неспецифические воспалительные заболевания органов дыхания, сахарный диабет, заболевания желудочно-кишечного тракта, печени, почек, сердечно-сосудистой и центральной нервной системы).
При назначении противотуберкулезных препаратов учитывается: фенотип ацетилирования изониазида (И) и скорость его экскреции, влияние этих факторов на фармакокинетику других ПТП; особенности взаимодействия лекарственных препаратов на фармакокинетическом и микробиологическом уровнях; необходимо использование новых препаратов, оказывающих антимикробное действие на лекарственно-устойчивые микобактерии туберкулеза (МБТ).
В зависимости от фенотипа ацетилирования И и скорости его экскреции определяется величина суточной дозы препарата и кратность его приема (для быстрых и медленных ацетиляторов, но с ускоренной экскрецией И — 15 мг/кг в два приема, для медленных — 5 мг/кг в один прием). Строгое соблюдение дозировки И в зависимости от фенотипа его ацетилирования и скорости экскреции препятствует развитию вторичной лекарственной устойчивости к препарату. По данным обследования противотуберкулезных учреждений России (1250 больных), несоблюдение принципа адекватного дозирования И явилось главной причиной развития вторичной устойчивости МБТ к нему в 48,9 % случаев.
При изучении фармакокинетики рифампицина (Р) установлено, что ее вариабельность зависит от фенотипа ацетилирования И. Высокая и стабильная концентрация Р в сыворотке крови характерна для медленных ацетиляторов, более низкая концентрация — для быстрых ацетиляторов и самая низкая — для медленных, но с резко ускоренной экскрецией. Выявлено, что вариабельность концентрации Р объясняется различной скоростью его экскреции при разных типах ацетилирования И. Низкая концентрация Р у быстрых и медленных, но с ускоренной экскрецией ацетиляторов является причиной развития вторичной лекарственной резистентности МБТ к антибиотику (в 27,4% случаев).
Было доказано, что пиразинамид (П) значительно замедляет экскрецию И и Р у быстрых ацетиляторов и практически не влияет на нее у медленных. Это увеличивает концентрацию И и Р в крови у быстрых ацетиляторов, повышает их терапевтический эффект и предупреждает развитие к ним резистентности МБТ.
Выявленная нами закономерность позволяет не только повысить терапевтический эффект основных ПТП (И и Р), но и предупредить развитие к ним резистентности МБТ.
Изониазид замедляет экскрецию этамбутола (Э), повышая его концентрацию и сохраняя ее в течение 48 часов на терапевтическом уровне. Это позволяет рекомендовать прием Э в интермиттирующем варианте.
На моделях туберкулезной инфекции in vivo и в культуре легочной ткани изучено комбинированное действие ПТП на микобактерии туберкулеза. Результаты представлены в табл. 1.
На основании исследований, проведенных в области клинической и экспериментальной фармакологии, были разработаны индивидуальные лечебные режимы комбинированной химиотерапии туберкулеза легких в зависимости от фенотипа ацетилирования, распространенности и тяжести процесса, от наличия или отсутствия лекарственно-резистентных МБТ.
При разработке лечебных режимов учитывали наиболее эффективные комбинации ПТП, суточные дозы, способы, время и кратность их введения, продолжительность этапов лечения и организационные формы химиотерапии.
Некоторые варианты режимов лечения больных туберкулезом представлены в табл. 2-8.
Майрин-П и майрин применяются в терапии туберкулеза в острой фазе лечения и фазе долечивания у впервые выявленных больных, выделяющих лекарственно-чувствительные микобактерии туберкулеза.
Достоинством многокомпонентных препаратов с фиксированными дозами является научнообоснованный подбор наиболее эффективных противотуберкулезных средств, что позволяет упростить схему лечения (однократный суточный прием), избежать монотерапии и проводить контролируемую химиотерапию.
Показаниями для назначения ПТП в интермиттирующем режиме являются: нетяжелые лекарственно-чувствительные формы туберкулеза, использование препаратов пролонгированного действия (рифабутин, ломефлоксацин, этамбутол с изониазидом), стационарный и амбулаторный этапы лечения.
Индивидуализированные режимы в терапии лекарственно-резистентного туберкулеза
Разработаны критерии прогноза резистентности МБТ к ПТП до получения данных микробиологических исследований на лекарственную устойчивость (табл. 5).
Высокий процент совпадений ожидаемой и действительной лекарственной устойчивости МБТ у групп больных, представленных в табл. 5, свидетельствует о необходимости при планировании режимов химиотерапии использовать препараты и их сочетания, активно действующие на устойчивые к ПТП микобактерии туберкулеза.
Таким образом, индивидуальный подход к назначению химиотерапии в зависимости от особенностей фармакокинетики ПТП, их взаимодействия, характера туберкулезного процесса позволяет достичь негативации мокроты у больных с лекарственно-чувствительным и лекарственно-резистентным туберкулезом легких в 95,5–99,3% и в 86,4–87,9% случаев соответственно за 6 месяцев лечения. Закрытие полостей распада за весь период лечения достигается в среднем у 81,9% больных с лекарственно-чувствительными формами туберкулеза, а с лекарственно-резистентными формами — у 71,4%.
В случаях отсутствия положительной динамики процесса в течение 2–4 месяцев терапии ставится вопрос о хирургическом лечении.
Приложения
- Индивидуализированная химиотерапия туберкулеза легких - Врезка 1
Вернуться к статье
| Препараты | И | Р | Рб | П | Э | Пр | Л | С | К | Ц |
| И | 3 | 3 | 3 | 3 | 3 | 3 | 2 | 2 | 2 | |
| Р | 3 | 3 | 3 | 3 | 0 | 2 | 2 | 3 | ||
| Рб | 3 | 3 | 3 | 3 | 0 | 2 | 2 | 3 | ||
| П | 3 | 3 | 3 | 1 | 1 | 3 | 2 | 2 | 2 | |
| Э | 3 | 3 | 2 | 2 | 1 | 3 | 1 | 1 | 3 | |
| Пр | 3 | 3 | 3 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 2 | |
| Л | 3 | 0 | 0 | 3 | 3 | 3 | 1 | 1 | 3 | |
| С | 2 | 2 | 2 | 2 | 1 | 1 | 1 | 2 | ||
| К | 2 | 2 | 2 | 2 | 1 | 1 | 1 | 2 | ||
| Ц | 2 | 3 | 3 | 2 | 3 | 2 | 3 | 2 | 2 | |
| 3 — синергизм (взаимное усиление химиотерапевтической активности) 2 — аддиция (суммарное химиотерапевтическое действие) 1 — индифференция (отсутствие взаимного влияния) 0 — антагонизм (взаимное ослабление химиотерапевтического действия) | ||||||||||
| Лекарственный режим: И+Р+С+П | Доза, мг/кг | Способ введения | Часы приема | Кратность введения | Сроки лечения, мес. |
| Фаза интенсивного лечения (стационар) | |||||
| Изониазид | 5 | Внутрь или парентерально | 10:00 после еды ежедневно | 1 раз в сутки | 6 |
| Рифампицин | 10 | Внутрь | 8:30 натощак | 1 раз в сутки ежедневно | 4-6 |
| Стрептомицин | 15 | Внутримышечно | 10:00-11:00 | Ежедневно | 2 |
| Пиразинамид | 30 | Внутрь | 14:00 после еды | 1 раз в сутки через день | 6 |
| Фаза продолжения лечения (амбулаторно, санаторий, дневной стационар) | |||||
| Изониазид | 10 | Внутрь | 10:00 и 18:00 после еды | В 2 приема через день | 2-4 |
| Пиразинамид | 30 | Внутрь | 14:00 после еды | 1 раз в сутки через день | 2-4 |
| или этамбутол | 30 | Внутрь | 17:00 до еды | 1 раз в сутки через день | 2-4 |
| Лекарственный режим: И +Р+ С+П +Э | Доза, мг/кг | Способ введения | Часы приема | Кратность введения | Сроки лечения, мес. |
| Фаза интенсивного лечения (стационар) | |||||
| Изониазид | 10 и 5 | Парентерально и внутрь | 10:00 и 18:30 после еды | 2 раза в сутки ежедневно | 4 (далее 2 мес. только внутрь) |
| Рифампицин | 10 | Внутрь | 8:30 натощак | 1 раз в сутки ежедневно | 6 |
| Стрептомицин | 16 | Внутримышечно | 10:00-11:00 | Ежедневно | 3 |
| Пиразинамид | 25 | Внутрь | 10:00 после еды | 1 раз в сутки ежедневно | 6 |
| Этамбутол | 30 | Внутрь | 17:30 до еды | Через день | 6 |
| Фаза продолжения лечения (амбулаторно, санаторий, дневной стационар) | |||||
| Изониазид | 15 | Внутрь | 10:00 и 18:00 после еды | 2 раза в сутки через день | 3-4 |
| Пиразинамид | 30 | Внутрь | 10:00 после еды | 1 раз в сутки через день | 3-4 |
| Этамбутол | 30 | Внутрь | 17:00 до еды | 1 раз в сутки через день | 3-4 |
| Лекарственный режим | Доза, мг/кг | Способ введения | Часы приема | Кратность введения | Сроки лечения, мес. |
| Фаза интенсивного лечения (стационар) | |||||
| Майрин-П (И+Р+П+Э) | 10 (дозируется по рифампицину) | Внутрь | 8:30, натощак | 1 раз в сутки ежедневно | 4 |
| Фаза продолжения лечения (амбулаторно, дневной стационар, санаторий) | |||||
| Майрин (И+Р+П) | 10 (дозируется по рифампицину) | Внутрь | 8:30, натощак | 1 раз в сутки ежедневно или через день | 2-4 |
| Критерии | Группы больных | Совпадение, % |
| Эпидемиологические | Лица, контактирующие с больными туберкулезом | 64,8 |
| Социальные | Освободившиеся из заключения, бомжи, алкоголики, наркоманы | 78,0 |
| Клинико-рентгенологические | Остро прогрессирующие формы туберкулеза | 59,8 |
| Отсутствие эффекта за 1 мес. лечения | Больные с разными формами туберкулеза | 86,7 |
| Микробиологические | Больные с массивным бактериовыделением | 49,9 |
| Лекарственные режимы | Доза мг/кг | Способ введения | Часы приема | Кратность введения | Сроки лечения, мес |
| Фаза интенсивного лечения (стационар) | |||||
| Пиразинамид | 25 | Внутрь | 10:00 после еды | 1 раз в сутки ежедневно | 6 |
| Протионамид | 12,5 | Внутрь | 10:00, 14:00 или 10:00, 14:00 и 18:30 после еды | 2 или 3 раза в сутки ежедневно | 6 |
| Канамицин | 16 | Внутримышечно | 10:00 | 1 раз в сутки ежедневно | 3 |
| Максаквин | 13,5 | Внутрь | 10:00 и 18:30 после еды | 2 раза в сутки ежедневно | 3 |
| Фаза продолжения лечения (амбулаторно, санаторий, дневной стационар) | |||||
| Рифабутин | 5 | Внутрь | 14:00 после еды | 1 раз в сутки ежедневно | 3 |
| Пиразинамид | 25 | Внутрь | 14:00 после еды | 1 раз в сутки ежедневно | 3 |
| Этамбутол | 25 | Внутрь | 17:30 до еды | 1 раз в сутки ежедневно | 3 |
| Лекарственный режим: Рб+Пр+П+К/А+Ц | Доза,мг/кг | Способ введения | Часы приема | Кратность введения | Сроки лечения, мес. |
| Фаза интенсивного лечения (стационар) | |||||
| Рифабутин | 5 | Внутрь | 14:00 после еды | 1 раз в сутки ежедневно | 6 |
| Протионамид | 12,5 | Внутрь | 10:00, 14:00 или 10:00, 14:00 и 18:30 после еды | 2 или 3 раза в сутки ежедневно | 6 |
| Пиразинамид | 25-30 | Внутрь | 10:00 после еды | 1 раз в сутки ежедневно | 6 |
| Канамицин или амикацин | 16 | Внутримышечно | 10:00 | 1 раз в сутки ежедневно | 3-4 |
| Циклосерин | 12,5 | Внутрь | 10:00, 14:00, 18:30 после еды | 3 раза в сутки ежедневно | 3-4 |
| Фаза продолжения лечения (амбулаторно, дневной стационар, санаторий) | |||||
| Рифабутин | 5 | Внутрь | 14:00 после еды | 1 раз в сутки ежедневно | 3 |
| Пиразинамид | 25-30 | Внутрь | 10:00 после еды | 1 раз в сутки ежедневно | 3 |
| Протионамид | 12,5 | Внутрь | 10:00, 14:00 или 10:00, 14:00 и 18:30 после еды | 2 или 3 раза в сутки ежедневно | 3 |
| Лекарственный режим: И+Л+Пр+Э+П+К/А | Доза, мг/кг | Способ введения | Часы приема | Кратность введения | Сроки лечения, мес |
| Фаза интенсивной терапии (стационар) | |||||
| Изониазид | 10 и 5 | Парентерально и внутрь | 10:00 и 18:30 после еды | 2 раза в сутки ежедневно | 6 |
| Ломефлоксацин | 13,5 | Внутрь | 10:00 и 18:30 после еды | 2 раза в сутки ежедневно | 3 |
| Протионамид | 12,5 | Внутрь | 10:00, 14:00, 18:30 после еды | 3 раза в сутки ежедневно | 6 |
| Этамбутол | 25 | Внутрь | 17:30 до еды | 1 раз в сутки ежедневно | 6 |
| Пиразинамид | 25 | Внутрь | 10:00 после еды | 1 раз в сутки ежедневно | 6 |
| Канамицин или амикацин | 16 | Внутримышечно | 10:00 | 1 раз в сутки ежедневно | 3-4 |
| Фаза продолжения лечения (амбулаторно, дневной стационар, санаторий) | |||||
| Пиразинамид | 25 | Внутрь | 10:00 после еды | 1 раз в сутки ежедневно | 3 |
| Этамбутол | 25 | Внутрь | 17:30 до еды | 1 раз в сутки ежедневно | 3 |
| Протионамид | 12,5 | Внутрь | 10:00, 14:00, 18:30 после еды | 3 раза в сутки ежедневно | 3 |
Подписывайтесь на нашу email рассылку и оставайтесь в курсе самых важных медицинских событий
Несмотря на снижение заболеваемости и смертности от туберкулеза, эффективность лечения заболевания остается низкой и составляет в России среди впервые выявленных пациентов менее 69,6% по показателю прекращения бактериовыделения и 61,4% - по показателю закрытия деструкций. Среди рецидивов данные показатели еще ниже - 47,4 и 41,0% соответственно [6]. Это обусловлено, в первую очередь, ежегодным увеличением числа больных туберкулезом с множественной и широкой лекарственной устойчивостью возбудителя (МЛУ/ШЛУ МВТ), что создает серьезные медицинские и финансовые проблемы в здравоохранении.
Одними из механизмов, препятствующих распространению МЛУ/ШЛУ МВТ, являются эффективное излечение пациентов и устранение причин, способствующих амплификации лекарственной устойчивости возбудителя. Серьезным препятствием на пути распространения МЛУ/ШЛУ МВТ должны стать уменьшение неудач лечения и сокращение отрывов от лечения. Неудачи и отрывы в немалой степени связаны с развитием тяжелых реакций на противотуберкулезные препараты, чаще всего гепатотоксических, которые требуют временного прекращения терапии, иногда - отмены химиопрепаратов, а также могут привести к отказу больного от лечения, в том числе из-за страха возникновения/повторения побочных реакций.
Причины развития гепатотоксических реакций разнообразны. Наряду с классическими для фтизиатрии, такими как алкогольное поражение печени, в последние годы появились новые - ВИЧ-инфекция и вирусные гепатиты [2, 15, 19]. Однако среди широко обсуждаемых причин совсем не учитывается тот факт, что туберкулез с МЛУ/ШЛУ возбудителя характеризуется тяжелым течением, развитием обширных полидеструктивных изменений с формированием множественных деструкций. Кроме того, растет доля генерализованных поражений, среди локальных форм диссеминированный туберкулез продолжает занимать второе место, а казеозная пневмония - регистрироваться с неизменной частотой. Все это обусловливает значительную тяжесть течения туберкулезного процесса и не может не сказываться на функционировании различных органов и систем.
В 1980-2000 гг. частота развития лекарственных гепатитов составляла от 9,0 до 27,4%, и считали, что токсическое действие наступает через 2 мес. после начала приема препаратов, так как для их реализации необходим эффект накопления [4].
В современных руководствах Всемирной организации здравоохранения указывается низкая частота развития гепатотоксичных реакций - 2,2% [1]. Однако, по данным отечественных авторов, частота гепатотоксических реакций может варьировать от 10-15 до 45% [2,3].
Печень является одним из основных органов детоксикации, и это предопределяет возможность ее поражения, связанную с метаболизмом лекарственных препаратов. Гепатотоксические реакции, обусловленные приемом противотуберкулезных препаратов, многократно и подробно описаны в различных отечественных и зарубежных публикациях [4,14,19, 21]. Появление новых противотуберкулезных препаратов, наряду с расширением возможности терапии туберкулеза, сопровождается увеличением списка гепатотоксических средств и утяжелением реакций печени на химиотерапию. Рифампицин, изониазид, пиразинамид, фторхинолоны, капреомицин, этионамид/протионамид, ПАСК, линезолид, бедаквилин, перхлозон обладают потенциальным гепатотоксическим действием. Хроническая печеночная болезнь является одной из наиболее частых причин смерти при туберкулезе [18, 20].
Однако следует четко понимать, что ни у одного из вышеназванных химиопрепаратов гепатотоксическое действие не является неизбежным, его появление всецело зависит от дезинтоксикационных возможностей печени.
Поражения печени при туберкулезе и, следовательно, необходимость проведения гепатопротективной терапии выходят за рамки проблемы побочных реакций противотуберкулезных препаратов. Увеличение доли пациентов с ВИЧ-ассоциированным туберкулезом, у которых в подавляющем большинстве случаев диагностируют и вирусные гепатиты, является неблагоприятной стартовой позицией для химиотерапии. Нельзя забывать и о туберкулезе печени. Изолированные специфические поражения печени у пациентов без ВИЧ-инфекции встречаются редко - менее 0,1% в структуре клинических форм туберкулеза, однако появление коинфекции увеличило частоту выявления туберкулеза печени в структуре генерализованных форм туберкулеза. Кроме того, следует правильно оценивать и устранять нарушения печени, обусловленные интоксикационным воздействием туберкулезной инфекции [10, 12, 13, 16, 17].
Вследствие этого гепатопатии вторичного генеза, обусловленные интоксикационным воздействием различного генеза, в том числе туберкулезной инфекцией, уходят из поля деятельности врача. В то же время тяжелый туберкулезный процесс, протекающий со значительной интоксикацией и развитием системного воспалительного ответа, оказывает негативное влияние на все органы и ткани, формируя синдром полиорганной недостаточности. Назначение противотуберкулезных препаратов, обладающих гепатотоксическими свойствами, пациентам с интоксикационной гепатопатией неизбежно сопровождается развитием лекарственного гепатита, быстрого по темпам возникновения и тяжелого - по клиническому течению. Наложение сопутствующих инфекционных гепатитов, алкогольного или наркотического происхождения, поражений печени многократно ускоряет и утяжеляет развитие лекарственного гепатита при туберкулезе. Это вынуждает прерывать лечение, что, в свою очередь, сопровождается появлением или амплификацией лекарственной устойчивости МБТ. Лечение не дает эффекта, интоксикация нарастает, невозможность эффективной утилизации эндотоксинов создает систему порочного круга.
Изолированных нарушений функций печени не может быть: если нарушается дезинтоксикационная функция, то страдают и выработка факторов свертывающей-противосвертывающей систем, белоксинтезирующая и другие функции печени, что отражается на скорости репаративных процессов в легких. Излечение задерживается не только потому, что отменяются противотуберкулезные препараты и развивается лекарственная устойчивость. Возникновение сложных метаболических дисфункций затрудняет репаративные процессы, формируются грубые большие остаточные изменения в легких.
Однако даже при тяжелой интоксикации, алкогольном анамнезе и документированных вирусных гепатитах пациенту не спешат назначать гепато- протективную терапию, так как когда речь заходит о гепатотоксических реакциях, то традиционно имеется в виду только негативное воздействие противо-туберкулезной терапии.
Назначать гепатопротективные препараты должны не только при появлении гепатотоксических реакций химиотерапии, но и при тяжелом течении процесса для устранения снятия интоксикационного воздействия и предупреждения гепатотоксических реакций. В определенном смысле гепатопротективная терапия выполняет функцию адъювантной терапии при туберкулезе, так как, восстанавливая нормальное функционирование печени, она способствует лучшему усвоению противотуберкулезных препаратов, их оптимальной метаболизации без побочных эффектов.
В современных условиях полихимиотерапии туберкулеза, особенно при МЛУ/ШЛУ МБТ, поливалентность действия адъювантного лекарственного препарата, способного заменить 2, 3 медикамента, иногда более, а еще и предупредить и/или устранить побочные эффекты химиотерапии, становится одним из обязательных критериев выбора средств патогенетической терапии туберкулеза.
Для оптимального выбора гепатопротектора важно понимание процессов, протекающих в печени. В основе большинства внутриклеточных патологических процессов, в том числе в печени, лежит митохондриальная дисфункция, оптимальная коррекция которой возможна путем активации сукцинатоксидазного окисления, обладающего мощной энергопродукцией. Введение экзогенного сукцината и кофакторов энергетического обмена может способствовать активации сукцинатоксидазного пути аэробного окисления в митохондриях, устраняя разобщение окислительного фосфорилирования [7, 9]. Поэтому одним из направлений гепатотропной терапии является применение препаратов с прямым или косвенным антиоксидантным действием, так как образующиеся в результате синдрома системного воспалительного ответа свободные радикалы повреждают мембранные структуры клеток печени.
Это возможно при использовании таких гепатопротекторов, как реамберин и ремаксол. По влиянию на величину биохимических показателей, отражающих функциональное состояние печени, максимальный эффект достигнут при использовании ремаксола, несколько уступает ему реамберин.
Реамберин обладает антигипоксическим и антиоксидантным действием, оказывая положительный эффект на аэробные процессы в клетке, уменьшая продукцию свободных радикалов и восстанавливая энергетический потенциал клеток. Препарат используется в качестве антигипоксического и дезинтоксикационного средства при интоксикациях различной этиологии.
Ремаксол также обладает выраженным гепатопротекторным действием, улучшает энергетическое обеспечение гепатоцитов, повышает устойчивость мембран этих клеток к перекисному окислению липидов, восстанавливает активность ферментов антиоксидантной защиты. Детоксицирующая активность препарата обеспечивается стимуляцией оттока желчных кислот, предотвращающего застой желчи и отравление организма желчными кислотами, в результате чего восстанавливается функция печени без изменений реологических свойств крови.
Ремаксол представляет собой многосоставное лекарственное средство, наиболее активным компонентом которого является янтарная кислота - универсальный энергообеспечивающий интермедиат цикла Кребса. В физиологических условиях она диссоциирована, являясь продуктом пятой и субстратом шестой реакций цикла трикарбоновых кислот Кребса, поэтому название ее аниона - сукцинат - часто используют как синоним янтарной кислоты. При этом мощность системы энергопродукции, использующей сукцинат, в сотни раз превосходит все другие системы энергообразования организма. Комбинация сукцината с ключевыми коферментами и метаболитами жизнедеятельности клетки потенцирует возможность действия антигипоксанта на разных уровнях метаболической цепи.
Рибоксин, входящий в состав ремаксола, усиливает скорость анаэробного гликолиза, при этом обеспечивается поставка готового НАД+, никотинамида. Еще один компонент - метионин - препятствует отложению в печени молекул нейтральных липидов и является кофактором реакций трансметилирования, необходимых для протекания синтетических процессов в гепатоцитах и восстановления глутатионзависимых ферментов.
Активность компонентов, входящих в представляемую композицию, доказана в экспериментальных и клинических исследованиях. Преимущества сукцината в скорости окисления перед другими субстратами клеточного дыхания наиболее выражены в условиях гипоксии, когда НАД-зависимый транспорт электронов дыхательной цепи тормозится, а активность сукцинатдегидрогеназы и продукция эндогенного сукцината возрастают.
Гепатотоксичность и формирование холестаза у больных, получавших антимикробную химиотерапию по поводу туберкулеза, устраняются ремаксолом посредством активации связывания непрямой фракции билирубина с глюкуроновой кислотой в гепатоците. Препарат снижает активность щелочной фосфатазы и ГГТФ, способствует окислению холестерина в желчные кислоты, улучшает аминокислотный обмен в печени и активирует окислительно-восстановительные процессы. Кроме того, он повышает активность ферментов свободнорадикальной защиты (каталаза, супероксиддисмутаза, глутатионпероксидаза), а также общие показатели антиоксидантной защиты организма - общую антиоксидантную способность сыворотки и общий антиоксидантный статус. И при этом не требуется отмены лекарственных средств для лечения основного заболевания.
Установлено влияние ремаксола на основные звенья антиоксидантной системы клеток при лекарственном поражении печени. Препарат повышает уровень восстановленного глутатиона, сохраняет концентрацию сульфгидрильных групп белков в ткани печени, что позволяет добиться сохранения тиолдисульфидного статуса гепатоцитов. Поддержание энергетических субстратов гепатоцитов происходит за счет сохранения активности глюкозо-6-фосфат дегидрогеназы, что предупреждает оксидативное повреждение глутатионредуктазы. Мембраностабилизирующий эффект сопровождается снижением уровня гидроперекисей липидов, а метаболический - уменьшением эндогенной интоксикации и интенсивности липопероксидации.
Активация ферментов дыхательной цепи происходит на фоне увеличения синтеза и потребления макроэргов (АТФ). Это подтверждают быстрая нормализация активности лактатдегидрогеназы и транзиторная гиперурикемия, обеспечивающая переключение анаэробных процессов на аэробные, что улучшает энергетическое обеспечение гепатоцитов, одновременно увеличивая синтез макроэргов и устойчивость мембран гепатоцитов к перекисному окислению липидов.
В составе комплексной патогенетической терапии больных туберкулезом препарат, уменьшая выраженность цитолитического и холестатического синдромов, значительно улучшает биохимические показатели, характеризующие степень поражения гепатоцитов (АлТ, АсТ, ЩФ, ГГТП), что подтверждено результатами многоцентровых исследований [7,10]. Внутривенное введение раствора ремаксола больным туберкулезом органов дыхания с проявлениями лекарственной и/или вирусной гепатотоксичности способствует уменьшению клинических признаков поражения печени (диспепсического и астеновегетативного).
Таким образом, в основу решения одной из наиболее сложных современных задач — повышения эффективности лечения больных туберкулезом - следует положить давно известный в медицине и один из краеугольных принципов во фтизиатрии - принцип профилактики. Назначение гепатопротекторов на начальном этапе терапии при распространенном, полидеструктивном, генерализованном туберкулезе, МЛУ/ШЛУ МВТ, а также пациентам с коинфекцией позволит восстановить нормальное функционирование печени и предупредить развитие лекарственного гепатита, улучшит качество репаративных процессов и даст возможность успешно завершить лечение. Конечными целями гепатопротективной терапии можно считать предотвращение возникновения или амплификации лекарственной устойчивости возбудителя и распространения туберкулезной инфекции.
Представлен обзор отечественных и зарубежных исследований, посвященных применению на фоне противотуберкулезной терапии гепатопротекторов, в том числе препаратов производных метионина и содержащих янтарную кислоту.
Ключевые слова: гепатопротекторы, полихимиотерапия, туберкулез, нежелательные явления, препараты янтарной кислоты, производные метионина
Use of hepatoprotectors during tuberculosis chemotherapy: review of the russian and international studies
А. А. Stаrshinovа 1,2 , E. N. Belyaevа 1,3 , А. M. Рanteleev 3,4 , M. V Pаvlovа 1
1 St. Petersburg Research Institute of Phthisiopulmonology, St. Petersburg, Russia
2 St. Petersburg University, St. Petersburg, Russia
3 Tuberculosis Hospital no. 2, St. Petersburg
4 Pavlov First Saint Petersburg State Medical University, St. Petersburg, Russia
The article presents the review of the Russian and international studies devoted to the use of hepatoprotectors during anti-tuberculosis treatment, including methionine derivatives and agents containing succinic acid.
Key words: hepatoprotectors, polychemotherapy, tuberculosis, adverse events, drugs containing succinic acid, methionine derivatives
Основными причинами распространения туберкулеза с лекарственной устойчивостью возбудителя являются проблемы в организации лечения: прерывание лечения пациентами, невыполнение стандартных режимов химиотерапии. Этому способствует высокая частота возникновения нежелательных явлений на прием отдельных противотуберкулезных препаратов (ПТП) и их сочетаний [1, 20, 25].
При лечении туберкулеза, оказывая влияние на жизнедеятельность микобактерий туберкулеза, ПТП одновременно влияют на макроорганизм, вызывая функциональные нарушения многих систем организма пациента [1, 2, 14, 20, 25].
Систематизации нежелательных явлений на препараты уделяется значительное внимание с момента появления химиотерапии, что привело к созданию нескольких классификаций, одни разработаны на основе повреждения определенных органов и систем, другие - с учетом особенностей патогенеза нежелательных воздействий препаратов [3, 6].
Гепатотоксические реакции на фоне ПТП отмечаются, по данным разных авторов, в 44-60% случаев и связаны с образованием метаболитов, вызывающих в 60% случаев токсическое повреждение печени, что проявляется нарушением дезинтоксикационной, белковосинтетической и других функций. Лекарственные гепатиты могут сопровождаться синдромом цитолиза в 34,1%, явлениями холестаза - в 50% и их сочетанием - в 15,9% случаев [3, 5, 8, 28].
Механизмы гепатотоксичности бывают разными, что доказано в экспериментальных исследованиях [13] (рис.).
Рис. Механизмы гепатотоксичности (фармакотерапия лекарственных поражений печени при туберкулезе [13])
Fig. Mechanisms of hepatotoxicity (pharmacotherapy of drug-induced liver damage in case of tuberculosis [13])
Основными виновниками развития гепатотоксических реакций являлись рифампицин (67% случаев), пиразинамид (30%) и изониазид (7%) [3, 4, 8, 23, 27]. По данным ряда авторов, гепатотоксические реакции вызывают протионамид, парааминосалициловая кислота, линезолид, бедаквилин и тиоуреидоиминометилпиридиния перхлорат. Как правило, наряду с ними, развиваются гиперурикемия, артралгия, поражение желудочно-кишечного тракта, центральной нервной системы, полинейропатия, кардио- и нефропатические реакции [10, 16].
Поражение печени при туберкулезе может быть обусловлено не только токсическим влиянием препаратов, но и интоксикационным воздействием самого инфекционного процесса, а также развитием системного воспалительного ответа. При этом факторами риска развития гепатотоксических реакций являются хронические заболевания печени и желчевыводящих путей [4, 11, 26].
В клинической практике встречаются от 1,7 до 90,0% случаев, когда нежелательные явления на фоне противотуберкулезной терапии носят как токсический, так и аллергический характер (токсико-аллергические проявления) [2, 3, 12].
По данным немногочисленных исследований, риск развития лекарственно-индуцированных нарушений органов и систем, а также электролитного обмена на фоне полихимиотерапии туберкулеза у больных с множественной лекарственной устойчивостью возбудителя отмечается в 86-90% случаев, что в несколько раз чаще, чем у больных с лекарственно-чувствительным к изониазиду и рифампицину возбудителем [1, 2, 5, 10].
Отечественные и международные подходы по ведению больных туберкулезом на фоне полихимиотерапии различаются в отношении применения терапии сопровождения. В международной практике возможно проведение коррекции нежелательных явлений при их возникновении, тогда как в отечественной практике рекомендуют назначение корригирующей терапии одновременно с началом химиотерапии для предотвращения нежелательных явлений, особенно со стороны печени и желудочно-кишечного тракта. Вопрос применения гепатопротекторов остается нерешенным, что связано с отсутствием достаточной доказательной базы, а также клинических исследований по определению эффективности их применения.
Согласно результатам доклинических исследований, на крысах гепатотоксическое влияние изониазида в дозе 100 мг/кг отмечалось уже через 21 день. При приеме ежедневной комбинации изониазида (50 мг/кг) и рифампицина (100 мг/кг) у мышей происходили нарушения окислительно-восстановительной функции печени с апоптотическим повреждением ее клеток. В исследовании не было найдено доказательств того, что прием данных препаратов три раза в неделю снижает риск развития этих реакций [21].
Поскольку изониазид и рифампицин являются высокоэффективными препаратами, их применение при лечении латентной или активной туберкулезной инфекции является оптимальным. Только у пациентов с нестабильным или прогрессирующим заболеванием печени, если уровень аланина аминотрансферазы в сыворотке крови более чем в 3 раза выше нормы уже на исходном уровне, не следует рассматривать совместное применение данных препаратов. Авторами сделан вывод о необходимости сокращения количества гепатотоксических препаратов и длительности их применения в зависимости от тяжести течения заболевания печени [24].
В одном из проспективных исследований, проведенном в Китае на когорте больных туберкулезом (n = 4 488), оценена эффективность применения гепатопротективных препаратов (силимарина, глюкуроновой кислоты, инозина) для предотвращения развития гепатотоксических реакций на фоне противотуберкулезной терапии. Пациенты принимали гепатопротекторы в течение 183 дней и более. Согласно мониторингу биохимических показателей крови, характеризующих функциональное состояние печени, значимых отличий с группой контроля не получавших эти препараты, не обнаружено [27].
Интересны данные метаанализа [19], проведенного по публикациям 1970-2011 гг., обнаруженным в информационных системах, соответствующим обозначенным требованиям. Описаны результаты лечения 40 034 пациентов с туберкулезом легких, из которых у 1 208 (3,1%) были проявления гепатотоксичности на прием препаратов, из них 339 пациентов имели возраст старше 60 лет. Было доказано, что у пациентов старше 60 лет гепатотоксическая реакция чаще всего связана с приемом пиразинамида и несколько реже - рифампицина и изониазида. Однако различия в уровнях трансаминаз на прием каждого из этих препаратов не были статистически значимыми. Полученные данные потребовали пересмотра нормативных документов по лечению туберкулеза в США и улучшения мониторинга проявлений гепатотоксичности у пациентов от 60 лет и старше. Обозначена необходимость проведения мониторинга клинической симптоматики и биохимических показателей каждые две недели у лиц данной категории, чего ранее не проводилось.
Сопоставимые данные были в исследовании Суханова Д. С. и др. (2013), которые показали, что применение сукцинатсодержащих инфузионных растворов [меглюмина натрия сукцината (в виде препарата реамберина) и комбинации N-метилглюкамина (меглумина) - 8,725 г; янтарной кислоты -5,280 г; инозина - 2,0 г; метионина - 0,75 г; никотинамида - 0,25 г (в виде препарата ремаксола)] эффективно снимает гепатотоксические реакции, индуцированные применением ПТП у больных туберкулезом легких [14].
В проведенном Д. А. Ивановой исследовании получены данные о факторах риска лекарственного поражения печени, которыми являются: женский пол, лекарственная аллергия в анамнезе, дефицит питания. Ею доказано, что первые две недели противотуберкулезной химиотерапии являются периодом наибольшего риска развития неблагоприятных вариантов лекарственного поражения печени (40,9% всех случаев лекарственного поражения печени, 95%-ный ДИ 33,2-50,3%) [4].
Причины возникновения нежелательных явлений во многом обусловлены не только непосредственным действием лекарственного средства, возрастом и полом больного, но и тяжестью его состояния и спектром сопутствующих заболеваний, длительностью приема и способом введения лекарственного средства, а также взаимодействием препарата в организме (фармакодинамические и фармакокинетические аспекты). Нежелательные явления различной степени тяжести развиваются в 10-30% случаев у пациентов стационара и в 40% - при амбулаторном лечении, а также являются причиной госпитализации от 6 до 16% пациентов. В странах Европы 10-25% бюджета стационаров расходуется на лечение осложнений лекарственной терапии [17, 20].
Аналогичные результаты получены и в других исследованиях. При этом появление нежелательных явлений в виде лекарственного поражения печени являлось основной причиной, препятствующей получению хорошего эффекта противотуберкулезной терапии из-за ее прерывания и коррекции [8, 19].
Положительный эффект применения гепатопротекторов при противотуберкулезной химиотерапии чаще подтверждается по результатам отечественных исследований.
Среди препаратов, применяемых для фармакотерапии различных поражений печени, выделяют относительно небольшую группу лекарственных средств, для которых гепатотропное действие является основным, преобладающим или имеющим самостоятельное клиническое значение. Фармакологическое действие данных препаратов заключается в повышении резистентности печени к повреждающему действию различных патогенов, в восстановлении функциональной активности гепатоцитов и регуляции репаративно-регенераторных процессов [6]. В патогенезе повреждения гепатоцитов при хронических поражениях печени важную роль играет развитие тканевой гипоксии, которая приводит к нарушению функций митохондрий и, как следствие, снижению запасов АТФ с активацией высвобождения свободных радикалов [7, 11].
Сегодня на медицинском рынке представлено большое количество гепатопротекторов различных групп: эссенциальные фосфолипиды, производные метионина, препараты на основе расторопши и других растений, холелитолитики, производные део- и урсоксихолевой кислот. Исследования, доказывающие их эффективность, проведены только по некоторым из них.
Ремаксол является раствором, его наиболее активный компонент янтарная кислота - универсальный энергообеспечивающий интермедиат цикла Кребса. В физиологических условиях она диссоциирована, являясь продуктом пятой и субстратом шестой реакции цикла трикарбоновых кислот Кребса, поэтому название ее аниона - сукцинат - часто используют как синоним янтарной кислоты. При этом мощность системы энергопродукции, использующей сукцинат, в сотни раз превосходит все другие системы энергообразования организма [6, 7].
При проведении рандомизированного многоцентрового плацебо контролируемого клинического исследования на базе 7 клинических центров с включением 494 пациентов с хроническим гепатитом С и В различной степени активности отмечено, что у них после курсового приема ремаксола (раствор для инфузий) зафиксировано снижение уровня трансаминаз в 1,8 раза по сравнению с группой контроля, в том числе за счет антихолестатического эффекта препарата [11].
В исследованиях показано, что, обладая выраженным гепатопротекторным действием, ремаксол улучшает энергетическое обеспечение гепатоцитов, повышая устойчивость мембран клеток к перекисному окислению липидов и восстанавливая активность ферментов антиоксидантной защиты. Это позволяет применять его в качестве терапии сопровождения при различных патологических состояниях. Детоксицирующая активность препарата обеспечивается стимуляцией оттока желчных кислот, предотвращая застой желчи и отравление организма желчными кислотами, в результате чего восстанавливается функция печени, нет влияния на реологические свойства крови. Происходит нормализация показателей, характеризующих степень поражения гепатоцитов (АлТ, АсТ, ЩФ, ГГТП) и функциональное состояние печени за счет уменьшения цитолитического и холестатического синдромов [7, 12].
В исследовании Д. С. Суханова получены доказательства эффективности препаратов ремаксола и реамберина в эксперименте [13]. Так, зафиксировано их положительное влияние на показатели липидного обмена: уровень триглицеридов статистически значимо уменьшился, нормализовались показатели АлАТ и АсАТ. При морфологическом исследовании печени установлено, что параллельно с улучшением биохимических показателей уменьшался некробиоз гепатоцитов с сокращением распространенности жировой дистрофии, которая регистрировалась только на периферии долек и в междольковом пространстве. При применении адеметионина (независимо от способа введения и дозы) в 45,5% случаев обнаруживали очаги некроза различной величины, что свидетельствовало о стимуляции альтерации печеночной ткани, это связано с процессом карбоксиметилирования белков, продуктами которого являются метанол, формальдегид и муравьиная кислота, обладающие цитотоксическим действием [14, 13].
В детской практике на фоне полихимиотерапии в 72,2% случаев отмечалось нарушение функции печени, которое отражалось в биохимических показателях крови (повышение уровня общего билирубина, трансаминаз, тимоловой пробы, уровня щелочной и кислой фосфатаз) [9]. Нормализация биохимических показателей на фоне применения гепатопротекторов (Лив 52) отмечалась через 1 мес. в 23% случаев, через 2 мес. - в 67% случаев, к концу 3-го мес. - в 100% случаев, что обусловлено стимулирующим действием на регенерацию гепатоцитов, а также мембраностабилизирующим действием, что особенно ценно при длительной противотуберкулезной терапии. Снижение активности щелочной и кислой фосфатаз свидетельствовало о нормализации функциональной активности печени и функции желчеобразования [15].
Следовательно, применение гепатопротекторов является желательным на фоне лечения туберкулеза, в особенности при появлении нежелательных явлений, связанных с нарушением функции печени. Согласно международным рекомендациям, коррекция нежелательных явлений со стороны печени и желчевыводящих путей должна осуществляться только после появления функциональных нарушений третей и четвертой степени тяжести [17]. Однако отечественные исследователи считают необходимым назначение гепатопротекторов одновременно с применением ПТП не только при появлении нарушений функции печени, но и при тяжелом течении процесса для снятия интоксикационного воздействия на печень [3, 4, 12].
Назначение корригирующей терапии при возникновении нежелательных явлений на фоне лечения туберкулеза (в том числе при сочетании с ВИЧ-инфекцией) в настоящее время является обоснованным [4, 14].
При оценке нежелательных явлений, развивающихся в ходе химиотерапии туберкулеза, следует учитывать, что возможна суммация побочного действия разных ПТП, если они направлены на одни и те же органы-мишени (например, на печень). При серьезных нежелательных явлениях необходима временная отмена и/или замена всей схемы химиотерапии [4, 18].
Согласно проведенным исследованиям, назначение и выбор гепатопротективных препаратов должны проводиться в зависимости от степени повышения биохимических показателей (АЛТ, щелочной фосфатазы и билирубина), а также на основании оценки факторов риска развития нежелательных явлений со стороны печени [4].
Современная фармакотерапия заболеваний печени строится на комплексном использовании нескольких направлений [3, 5-7]:
1) профилактического, призванного обеспечить первичную защиту печени от различных повреждений;
2) этиотропного, направленного на элиминацию патологического возбудителя из организма;
3) патогенетического, нацеленного на коррекцию универсальных мультифакторных звеньев патогенеза заболевания;
4) симптоматического.
Основной целью лечения болезней печени является восстановление морфологической и функциональной полноценности органа.
Заключение
Повышение эффективности лечения туберкулеза легких является одной из важнейших задач в борьбе с туберкулезом. Современные схемы противотуберкулезной терапии включают прием нескольких ПТП, обладающих выраженным токсическим эффектом, вызывающим нарушения функции печени в 70-80% случаев. Применение эффективных гепатопротекторов для профилактики и устранения лекарственного поражения печени при лечении туберкулеза является необходимым и обоснованным.
Препаратом выбора для купирования гепатотоксичности является инфузионный гепатотропный препарат ремаксол, обладающий мультимодальным фармакологическим действием на патогенетические механизмы развития лекарственных и токсических поражений печени.
Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии у них конфликта интересов.
Conflict of Interests. The authors state that they have no conflict of interests.
ЛИТЕРАТУРА
Ключевые слова: туберкулез органов дыхания, лекарственные поражения печени, ремаксол.
Drug-induced liver lesions and their management in the manifestations of tuberculosis
A. V. Mordyk 1 , O. G. Ivanova 1 , L. A. Nagibina 2 , S. V. Sitnikova 2 , O. А. Marekhina 2
1 Omsk State Medical University, Omsk, RF
2 Clinical TB Dispensary no. 4, Omsk, RF
Key words: respiratory tuberculosis, drug-induced liver lesions, remaxol.
Цель - оценка эффективности применения ремаксола при лечении ЛПП, обусловленных приемом противотуберкулезных препаратов.
Материалы и методы
Пациенты, включенные в исследование, были разделены на 3 группы: 1-ю исследовательскую группу (1 ИГ) составили 68 больных активным туберкулезом органов дыхания, у которых в анамнезе не было указания на наличие вирусных гепатитов В, С, ВИЧ-инфекции; 2-ю исследовательскую группу (2 ИГ) - 52 больных туберкулезом в сочетании с ВИЧ-инфекцией, имевших указание на наличие вирусных гепатитов В или С. Больным 1 ИГ и 2 ИГ при развитии ЛПП назначали курс лечения ремаксолом. В 3-ю, группу сравнения (ГС), вошли 57 пациентов, в анамнезе которых не было указания на наличие вирусных гепатитов В, С, ВИЧ-инфекцию, которым при развитии ЛПП для коррекции назначали адеметионин (гептор).
Больные в группах были сопоставимы по полу, возрасту, характеру сопутствующей патологии. В 1 ИГ средний возраст пациентов составил 35,2 ± 3,5 года, во 2 ИГ - 35,5 ± 2,8 года, в ГС - 36,3 ± 3,7 года (F = 1,708; p = 0,319). В 1 ИГ было 40 (58,8%) мужчин и 28 (41,2%) женщин, во 2 ИГ - 30 (57,7%) мужчин и 22 (42,3%) женщины, в ГС - 35 (61,4%) мужчин и 22 (38,6%) женщины (χ 2 = 0,167; p = 0,920). Сопутствующую патологию (сахарный диабет, язвенная болезнь желудка, бронхиальная астма, артериальная гипертензия) имели 17 (25%) больных 1 ИГ, 12 (23,0%) - 2 ИГ, 14 (24,6%) - ГС (χ 2 = 0,063; p = 0,969). В 1 ИГ 10 (14,7%) больных имели в анамнезе (до выявления туберкулеза) 1-2 эпизода токсического гепатита, вызванного употреблением суррогатов алкоголя. Во 2 ИГ 30 (57,7%) пациентов имели сопутствующий вирусный гепатит В в сочетании с вирусным гепатитом С, 8 (15,4%) - только вирусный гепатит В, 5 (9,6%) - только вирусный гепатит С, 9 (17,3%) - эпизоды алкогольного гепатита. В ГС 8 (14,0%) больных в анамнезе (до выявления туберкулеза) имели эпизоды токсического алкогольного гепатита. Во 2 ИГ у 20 (38,5%) больных установлена 2а, у 18 (34,6%) - 3-я, у 14 (26,9%) - 4а стадия ВИЧ-инфекции; 30 (57,7%) пациентов получали антиретровирусную терапию. Достоверных различий по форме, характеру туберкулезного процесса, частоте деструктивных изменений, частоте выявления бактериовыделения, спектру чувствительности возбудителя к противотуберкулезным препаратам у больных в группах сравнения не выявлено (табл. 1). Чаще всего диагностировали инфильтративный туберкулез легких: у 40 (58,8%) - 1 ИГ, 27 (51,9%) - 2 ИГ, 32 (56,1%) - ГС (χ 2 = 0,571; p = 0,752), наличие бактериовыделения (χ 2 = 1,233; p = 0,540), высокую частоту множественной лекарственной устойчивости возбудителя туберкулеза (χ 2 = 0,189; p = 0,914) (табл. 1).
Таблица 1. Клинико-рентгенологические особенности туберкулезного процесса, частота бактериовыделения, спектр лекарственной устойчивости возбудителя, сопутствующие заболевания у пациентов в группах сравнения
| Признаки | Группы сравнения | χ 2 | p | ||
| 1 ИГ n (%) | 2 ИГ n (%) | ГС n (%) | |||
| Клиническая форма туберкулеза легких | |||||
| Инфильтративная | 40 (58,8) | 27 (51,9) | 32 (56,1) | 0,571 | 0,752 |
| Диссеминированная | 8 (11,8) | 6 (11,5) | 7(12,3) | 0,015 | 0,992 |
| Фиброзно-кавернозная | 20 (29,4) | 19 (36,5) | 18 (31,6) | 0,701 | 0,705 |
| Распад легочной ткани | 26 (38,2) | 20 (38,5) | 24 (42,1) | 0,231 | 0,891 |
| Бактериовыделение | 52 (76,5) | 44 (84,6) | 45 (78,9) | 1,233 | 0,540 |
| Множественная лекарственная устойчивость МБТ | 22 (32,4) | 15 (28,8) | 17 (29,8) | 0,189 | 0,914 |
| Сопутствующие заболевания | 17 (25) | 12 (23) | 14 (24,6) | 0,063 | 0,969 |
Всем пациентам проводили клиническое, лабораторное обследование (общий анализ крови, биохимический анализ крови - общий билирубин (ОБ), конъюгированный билирубин (КБ), АлАТ, АсАТ, ГГТ, тимоловая проба), до начала курса ремаксола, на 5-й день приема и по его завершении, пациенты из ГС обследовались по идентичной схеме. Бактериологическая диагностика включала методы люминесцентной микроскопии, Bactec MGIT, культуральный метод, ПЦР. Лекарственную устойчивость возбудителя определяли с помощью непрямого метода абсолютных концентраций в соответствии с Приказом № 109 МЗ РФ от 21 марта 2003 г. [9].
Лечение больных в группах на всех этапах исследования осуществляли согласно стандартным режимам химиотерапии туберкулеза на фоне патогенетической (дезинтоксикационная, десенсибилизирующая терапия, витамины) и симптоматической терапии [10, 14, 15].
Среди пациентов 1 ИГ 30 (44,1%) - получали лечение по схеме I режима химиотерапии, 14 (20,6%) - назначали I режим с модификацией, 24 (35,3%) - IV режим. Во 2 ИГ I режим получали 20 (38,5%) больных, I режим с модификацией - 14 (26,9%), 18 (34,6%) - IV режим. В ГС I режим получали 25 (43,9%) человек (χ 2 = 0,462; p = 0,794), I режим с модификацией - 12 (21,1%) (χ 2 = 0,791; p = 0,673), IV режим - 20 (35%) человек (χ 2 = 0,006; p = 0,997).
Ремаксол (рег. № ЛСР-009341/09 от 19.11.2009, Полисан, Россия) - препарат из группы гепатопротекторов, выпускается в виде раствора для инфузий, содержит янтарную кислоту, N-метилглюкамин (меглюмин), рибоксин (инозин), метионин, никотинамид. Под действием препарата ускоряется переход анаэробных процессов в аэробные, улучшается энергетическое обеспечение гепатоцитов, увеличивается синтез макроэргов, повышается устойчивость мембран гепатоцитов к перекисному окислению липидов, восстанавливается активность ферментов антиоксидантной защиты. Ремаксол снижает цитолиз, что проявляется в снижении активности индикаторных ферментов (АСТ, АЛТ). Ремаксол способствует снижению уровня билирубина и его фракций, улучшает экскрецию прямого билирубина в желчь. Снижает активность экскреторных ферментов гепатоцитов (ЩФ и гаммаглютамилтранспептидаз), способствует окислению холестерина в желчные кислоты [11]. Препарат пациентам 1 ИГ и 2 ИГ назначали внутривенно, капельно, со скоростью введения 40-60 капель в 1 мин, суточная доза - 400 мл в течение 10 дней.
Гептор (рег. № ЛС001820 от 22.08.2011, Верофарм ОАО, Россия) - назначали пациентам в группе сравнения при развитии ЛПП в течение первых 1-2 нед. по 400-800 мг внутривенно капельно (лиофилизат для приготовления раствора для внутривенного или внутримышечного введения), далее - в таблетках, по 800-1 600 мг в 1 сут, до восстановления показателей функциональных проб печени.
Для анализа и оценки полученных данных применяли стандартные методы описательной статистики (вычисление средних значений и их стандартных ошибок). Достоверность различий динамики показателей внутри групп определяли с помощью однофакторного дисперсионного анализа, критериев Крускала - Уоллиса, Вилкоксона, χ 2 . Различия считали достоверными при p Результаты исследования
Как следовало из результатов обследования пациентов при поступлении в стационар, ни один из них не имел изменений функциональных проб печени к моменту начала курса химиотерапии (по данным анализа историй болезни) даже при наличии положительных результатов теста на присутствие маркеров вирусных гепатитов в сыворотке крови (все пациенты были осмотрены инфекционистом, признаки активности вирусного гепатита не обнаружены).
Таблица 2. Особенности течения лекарственных поражений печени у больных
Таблица 3. Динамика показателей функциональных проб печени у пациентов на фоне лечения
| Показатель | Группы | ||||||||
| 1 ИГ | 2 ИГ | ГС | |||||||
| Ме | Q0,25 | Q0,75 | Ме | Q0,25 | Q0,75 | Ме | Q0,25 | Q0,75 | |
| АлАТ-1, Е/л | 124,3* | 119,2 | 129,1 | 128,5* | 122,54 | 128,2 | 116,25* | 115,0 | 128,2 |
| АлАТ-2, Е/л | 26,4* | 25,0 | 27,4 | 30,9* | 28,65 | 32,0 | 25,0 | 23,72 | 25,9 |
| АлАТ-3, Е/л | 16,2* | 15,4 | 17,0 | 24,3* | 23,45 | 24,75 | 25,8* | 25,25 | 26,6 |
| АсАТ-1, Е/л | 59,3* | 58,0 | 60,2 | 61,9* | 60,6 | 63,8 | 55,57* | 54,23 | 56,45 |
| АсАТ-2, Е/л | 18,2 | 17,4 | 19,1 | 20,6 | 20,15 | 21,15 | 15,8 | 15,6 | 16,5 |
| АсАТ-3, Е/л | 15,3* | 14,9 | 16,2 | 19,3* | 18,0 | 19,5 | 18,4* | 18,0 | 18,63 |
| ОБ-1, мкмоль/л | 27* | 25,5 | 27,9 | 32,6* | 31,3 | 32,75 | 26,3* | 25,2 | 26,8 |
| ОБ-2, мкмоль/л | 7,2* | 6,0 | 8,6 | 12,6 | 10,8 | 13,5 | 7,0 | 5,62 | 7,92 |
| ОБ-3, мкмоль/л | 7,2* | 6,6 | 8,0 | 8,4* | 8,2 | 8,75 | 7,8* | 7,38 | 8,0 |
| КБ-1, мкмоль/л | 11,9* | 11,4 | 12,5 | 19,2* | 18,8 | 20,0 | 11,4* | 11,42 | 11,45 |
| КБ-2, мкмоль/л | 2,15 | 2,11 | 2,21 | 4,3 | 4,0 | 5,15 | 2,0 | 2,03 | 2,1 |
| КБ-3, мкмоль/л | 1,8* | 1,72 | 1,98 | 3,3* | 3,18 | 3,38 | 2,8* | 2,74 | 2,78 |
Примечание: * - критерий Вилкоксона, достоверные различия в величинах показателей,p 0,25 - нижний квартиль; Q0,75 - верхний квартиль.
При анализе показателей функциональных проб печени у пациентов в группах сравнения в разные сроки наблюдения достоверные различия отмечены лишь в связанных выборках, тогда как при сопоставлении динамики показателей в 1 ИГ, 2 ИГ по сравнению с ГС достоверных различий не установлено [вероятно, из-за состава препарата - ремаксол содержит вещество метионин, имеющее сходное строение с основным действующим веществом адеметионином у пациентов, получавших гептор (ГС)].
Полученные результаты демонстрируют высокую эффективность препарата ремаксол, обусловленную комплексным (детоксицирующим, мембраностабилизирующим, антиоксидантным) действием многокомпонентного раствора для инфузий, способствующего поддержанию энергетических субстратов гепатоцитов за счет сохранения активности глюкозо-6-фосфат дегидрогеназы (увеличивающей пул восстановленного НАДФН и восстановление глутатионзависимых энзимов), предупреждению оксидативного повреждения глутатионредуктазы и глутатион-S-трансферазы, повышению активности каталазы и глутатионпероксидазы, а также обусловленную снижением концентрации конечных продуктов перекисного окисления липидов (малонового диальдегида и диеновых конъюгатов). Эти данные указывают на целесообразность применения ремаксола при ЛПП и токсических поражениях печени [1, 4].
Эффективность ремаксола при купировании проявлений ЛПП сравнима с эффективностью адеметионина (гептор). Полученные результаты позволяют рекомендовать препарат ремаксол как средство для лечения лекарственных гепатитов у больных, получающих курс противотуберкулезных химиопрепаратов, в том числе при необходимости сочетанной противотуберкулезной/антиретровирусной терапии у пациентов с коинфекцией ВИЧ и туберкулез.
Показаны высокая эффективность и безопасность применения ремаксола, сравнимые с действием адеметионина, что позволяет рекомендовать ремаксол в качестве препарата выбора при лечении ЛПП, обусловленных длительным приемом противотуберкулезных препаратов. В случае замедленной динамики обратного развития лекарственного гепатита (обычно обусловленной наличием в анамнезе пациента указаний на перенесенный активный вирусный либо токсический гепатит, сочетанием противотуберкулезной терапии с антиретровирусной, декомпенсированным сахарным диабетом с явлениями жировой дистрофии печени) требуется более продолжительный курс лечения ремаксолом (до 15 инфузий).
Читайте также: