Хронические рецидивирующие бактериальные и вирусные инфекции
Обновлено: 24.04.2024
Для цитирования: Зайцева О.В. Профилактика и лечение рецидивирующих инфекционных заболеваний дыхательных путей у детей. РМЖ. 2014;21:1497.
Наиболее высокий уровень заболеваемости респираторными инфекциями отмечается у детей дошкольного и младшего школьного возраста, которые посещают организованные коллективы. Высокая частота инфекций дыхательной системы у детей обусловлена физиологическими особенностями созревания иммунной системы ребенка, неблагоприятными анте- и перинатальными факторами; курением родителей, особенно матерей; типом конституции; высокой контагиозностью вирусных инфекций, нестойким иммунитетом к ряду возбудителей, разнообразием серо- и биотипов пневмотропных бактерий (пневмококков, стафилококков, гемофильной палочки) и многими другими факторами.
Частые повторные эпизоды инфекций респираторного тракта у детей являются значимой социально-экономической проблемой российского здравоохранения, т. к. не только приводят к ухудшению здоровья и качества жизни пациентов, но и наносят существенный экономический ущерб семье и обществу. Значительное число ОРЗ протекает легко и не требует проведения серьезных лечебных мероприятий. Известно, что контакт и взаимодействие с респираторными инфекциями – необходимые условия становления иммунной системы ребенка, приобретения им иммунологического опыта, необходимого для адекватного реагирования на микробную агрессию. Однако частые респираторные заболевания, следующие одно за другим, безусловно, оказывают на ребенка негативное воздействие. Дети с частыми повторными (рекуррентными) заболеваниями органов дыхания требуют особого внимания врача и должны наблюдаться во II диспансерной группе здоровья с соблюдением соответствующих профилактических и терапевтических стандартов. Повторные респираторные инфекции способствуют формированию хронических заболеваний и могут определить на долгие годы неудовлетворительное качество здоровья ребенка [2, 7, 10].
Профилактика респираторных инфекций ЧБД предусматривает ограничение контактов ребенка с больными гриппом и ОРВИ, проведение санитарно-гигиенических мероприятий, сокращение использования городского транспорта и удлинение времени пребывания ребенка на воздухе. Частая респираторная заболеваемость тесно связана с пассивным курением, поэтому его прекращение – важное условие лечения и профилактики [2, 5]. Все дети, склонные к частым респираторным инфекциям, должны быть осмотрены и, при необходимости, пролечены ЛОР-врачом.
Одним из основных методов повышения сопротивляемости ребенка инфекционным агентам служит закаливание. Систематическое контрастное воздушное или водное закаливание сопровождается повышением устойчивости организма к температурным колебаниям окружающей среды и увеличением иммунологической реактивности организма. Использование любых методов закаливания совершенствует работу аппарата терморегуляции и расширяет возможности приспособления организма к изменившимся температурным условиям. Закаливание не требует очень низких температур, важны контрастность воздействия и систематичность проведения процедур. Хорошо закаливает воздействие на подошвы ног и, постепенно, – на всю кожу туловища и конечностей. Максимальная длительность закаливающих процедур не должна превышать 10–20 мин, гораздо важнее их регулярность и постепенность. Было показано, что у ЧБД сочетание местных закаливающих процедур стоп и носоглотки через 3–4 мес. восстанавливало цитологические показатели носового секрета. Закаливание после нетяжелого ОРЗ можно возобновить (или начать) через 7–10 дней, при заболевании с длительностью температурной реакции более 4 дней – через 2 нед., а после 10-дневной лихорадки – через 3–4 нед. [7]. Эффективность закаливания можно оценить не ранее чем через 3–4 мес., а максимальный эффект наблюдается через 1 год от начала регулярных процедур.
Вакцинация ЧБД – одно из самых важных профилактических мероприятий. Поскольку частые ОРВИ у этой группы детей не свидетельствуют о наличии иммунодефицита, они не могут быть поводом для отвода от прививок, противопоказанием к их проведению. По окончании ОРВИ, как и других острых заболеваний, прививки можно проводить через 2–3 нед. после нормализации температуры тела [10].
С учетом ведущей роли дисфункций иммунитета в развитии повышенной восприимчивости детского организма к респираторным инфекциям кроме комплекса общеукрепляющих мероприятий с целью профилактики используется целый ряд иммуномодулирующих лекарственных средств. При этом большинство авторов подчеркивают, что такие препараты с целью предупреждения респираторных инфекций у ЧБД должны применяться с обязательным соблюдением общих принципов профилактики и оздоровления.
Из средств неспецифической профилактики респираторных инфекций в педиатрии часто применяются препараты, полученные из эхинацеи. В современной медицине чаще применяют препараты из эхинацеи пурпурной (Echinacea purpurea). Известно, что эхинацея богата полисахаридами и фитостеринами, оказывающими стимулирующее действие на иммунную систему, содержит макро- и микроэлементы: железо, цинк, селен, калий, кальций, молибден, серебро, кобальт, никель, барий, бериллий, ванадий, марганец. Эхинацея пурпурная содержит активные вещества, укрепляющие естественные защитные силы организма и действующие в качестве неспецифических стимуляторов. При назначении эхинацеи наблюдаются повышение фагоцитоза, иммунорегуляторного индекса, функциональной активности В-лимфоцитов, индукция синтеза интерферона. В эксперименте показано, что перитонеальные макрофаги мышей под влиянием эхинацеи продуцировали фактор некроза опухоли, интерлейкины (ИЛ): ИЛ-1, ИЛ-6, ИЛ-10.
Как в нашей стране, так и за рубежом хорошо известен и наиболее часто применяется препарат из высушенного сока эхинацеи Иммунал®. Повышая количество лейкоцитов (гранулоцитов) и стимулируя фагоцитоз, активные вещества препарата подавляют рост и размножение микроорганизмов в организме человека и способствуют уничтожению болезнетворных бактерий. Многочисленными исследованиями установлено противовирусное действие препаратов из эхинацеи пурпурной в отношении респираторных вирусов, а также возбудителей гриппа и герпеса.
Показания к применению препарата Иммунал® плюс С: профилактика простудных заболеваний и гриппа; комплексное лечение инфекционно-воспалительных заболеваний респираторного тракта для ускорения процесса выздоровления, в т. ч. при антибиотикотерапии хронических инфекционных заболеваний, сопровождающихся снижением иммунитета, а также в качестве источника витамина С, необходимого при ОРЗ. Но следует отметить, что начинать лечение препаратом Иммунал® плюс С необходимо как можно раньше – при первых клинических признаках заболевания.
Применять Иммунал® плюс С рекомендуется внутрь независимо от приема пищи детям старше 12 лет и взрослым по 2–3 мл 3 р./сут, детям в возрасте от 4 до 12 лет – по 1–2 мл 3 р./сут, детям в возрасте от 1 до 4 лет – по 1 мл 3 р./сут. Для достижения терапевтического эффекта препарат следует принимать в течение 7–10 дней. Повторные курсы возможны после 14-дневного перерыва.
Таким образом, целенаправленные комплексные профилактические мероприятия могут существенно снизить вероятность развития респираторных заболеваний. Однако при возникновении инфекционного процесса дети из группы часто болеющих требуют применения особых методов терапии. Существует ошибочное мнение, что ОРЗ можно не лечить – заболевание пройдет самостоятельно. Однако респираторные инфекции без адекватного лечения часто принимают затяжное или осложненное течение, легкий насморк может закончиться тяжелой пневмонией или синуситом. У ЧБД особое значение приобретает повышение эффективности терапии респираторного заболевания. Безусловно, лечение, как и профилактика ОРЗ, должны быть комплексными и проводиться индивидуально в каждом конкретном случае.
В заключение необходимо еще раз подчеркнуть, что часто болеющие дети – группа диспансерного наблюдения, достаточно многочисленная среди детей дошкольного возраста, проживающих в экологически неблагоприятных регионах и посещающих детские дошкольные учреждения. Эти дети нуждаются в проведении регулярных комплексных профилактических мероприятий, а при развитии острой респираторной инфекции – в своевременной и адекватной терапии.
Вирусные инфекции принято делить на антропонозы (ими заражается только человек) и зоонозы (болезни животных, которые передаются и человеку, например, бешенство). Механизм инфицирования вируса членистоногими называют трансмиссивным. Болезнь может передаваться от животного к человеку посредством кровососущих — комаров, клещей. Не исключено заражение не одним конкретным вирусом, а сразу несколькими, в таком случае инфекция будет смешанной.
Вирусные инфекции бывают острыми, а также рецидивирующими (хроническими). Поговорим подробнее о вторых. Ввиду своей частой бессимптомный рецидивирующие инфекции не распознаются больными на раннем этапе, они могут латентно протекать на протяжении долгого времени и приводить к более серьезным нарушениям внутренних органов. К примеру, хронический гепатит В выливается в цирроз печени.
Существует несколько видов рецидивирующих вирусных инфекций, среди которых вирус Варицелла-Зостер (Varicella Zoster), опоясывающий лишай (Herpes zoster), генитальный герпес (Herpes simplex II), вирус Эпштейн-Барра (ВЭБ). Довольно часто на сегодняшний день в клинической картине таких заболеваний отмечаются общее ухудшение состояния больного, а также другие различные жалобы. Обратим внимание на некоторые виды.
Вирус Варицелла-Зостер (Virus Varicella Zoster)
Такой поливалентный вирус является причиной ветряной оспы, а также опоясывающего герпеса. Может поражать кожно-слизистые оболочки человека. Осложнения, как правило, затрагивают нервную систему. Лечение производится строго по назначению врача ациклическими нуклеозидами.
Это довольно распространенный вирус, присутствующий (но никак себя не проявляющий) в организме большинства из нас. Протекает часто бессимптомно. Передача вируса происходит воздушно-капельным путем (при поцелуе — со слюной). Иногда человека инфицируют при переливании крови.
Хронические гепатиты (ХГ)
Многие медики сходятся во мнении, что хронические гепатиты следует рассматривать не иначе как хроническую вирусную инфекцию, поэтому-то и методы лечения стали по большей части противовирусными. Основными видами являются гепатит В и С.
Патологический процесс развивается в соединительной ткани (печени). Происходит некроз паренхимы печени. Общая слабость, тяжесть в правом подреберье, субфебрильная температура — вот основные признаки хронического гепатита. Лечение сводится к назначению специальной диеты, соблюдению режима дня, а также принятию интерферон-α, нуклеозидных аналогов (ламивудин, адефовир, энтекавир), а также пегилированного интерферона α-2а (пегасиса).
Цитомегаловирус широко распространенное заболевание. Передача происходит различными способами (от больного человека в основном при половом контакте). Если иммунная система человека достаточно крепкая, то течение вируса может происходит бессимптомно. В противном случае оно принимает генерализованные формы. У беременных женщин такой вирус может спровоцировать заражение плаценты, а также ребенка в родах. Иногда в тяжелых случаях развивается патология плода.
Поражает такой вирус и внутренние органы — печень, почки, сердце. Основным лечением является прописанные врачом антивирусные препараты и иммуномодуляторы.
Вирус простого герпеса
Различают простой вирус герпеса 1 (локализуется на губах, в области лица), а также простой вирус герпеса 2 (в зоне гениталий). Хотя в настоящее время такая локализация по типам вируса не является обязательной. В картине рецидивов немаловажную роль играет сезонность (осенне-весенний период).
Основное лечение обострения — противовирусные препараты (ацикловир, валацикловир, фамцикловир). При хроническом рецидивирующем течение любой локализации, прежде всего, проводится комплексное обследование для диагностики и последующего устранения всех возможных причин, которые могут приводить к неправильному функционированию иммунной системы.
Синдром хронической усталости (СХУ)
Проявляется ночной потливостью, мышечной слабостью, болями в суставах, генерализованным увеличением лимфоузлов, а также неврологическими изменениями, из которых на передний план выступает общая слабость. На сегодняшний день наиболее вероятную теорию возникновения данного синдрома высказали американские ученые (Д. Гольдштейн и Дж.Саламон). Она говорит о том, что основной причиной возникновения СХУ является вирусное поражение центральной нервной системы (происходит дисрегуляция височно-лимбической области) у генетически предрасположенных лиц, а также на фоне вторичных иммунодефицитов. Причем основное значение отводится нейротропным вирусам, перечисленным выше (ВПГ-1,2, ВПГ-6,7,8, ВЭБ, ЦМВ).
ОРВИ у ЧДБ детей нередко характеризуются затяжным течением и присоединением осложнений в виде обострений хронических очагов бактериальной инфекции ЛОР-органов, респираторного и урогенитального тракта. В ряде случаев пациенты из группы ЧДБ нуждаются в помощи клинического иммунолога, поскольку имеют серьезные нарушения функционирования иммунной системы и интерферонового статуса. Таким пациентам, как правило, показана адекватная иммунодиагностика, исследование интерферонового статуса, микробиоценоза слизистых (ПЦР, бакпосевы) с последующим проведением интерфероно- и/или иммунотерапии, санации хронических очагов инфекции на фоне диагностического мониторинга.
Наиболее часто педиатрами для формирования групп детей ЧДБ используются возрастные критерии, предложенные Барановым А. А. и Альбицким В. Ю. (1986): на первом году жизни — 4 и более острых и обострений хронических заболеваний в год, на втором-третьем годах жизни — 6 и более ОРЗ в год, на четвертом году — 5 и более, на пятом-шестом годах — 4 и более, на седьмом году жизни и старше — 3 и более ОРЗ в течение года.
Именно с персистенцией вирусных и бактериальных антигенов, возникающей на фоне нарушений иммунитета и в то же время их усугубляющей, в последние годы связывают рецидивирующее течение респираторных заболеваний. Причем у 40–60% детей ОРЗ имеют вирусную природу. Среди вирусов ведущее место занимают риносинцитиальные (РС) вирусы, аденовирусы, риновирусы, вирусы гриппа и парагриппа. При неосложненном течении ОРЗ главенствующая роль отводится, как правило, моновирусной инфекции. Элиминация вирусных антигенов значительно затрудняется при частых рецидивах ОРЗ, особенно при наличии вторичной иммунной недостаточности. Так, вирусы гриппа, парагриппа, РС-вирусы, риновирусы, аденовирусы удается идентифицировать в течение продолжительного времени после острого периода болезни — от 2 недель до нескольких месяцев. От 10% до 30% ОРЗ у детей имеют бактериальное происхождение. Из бактериальных возбудителей, вызывающих острые заболевания органов дыхания, доминирующая роль принадлежит пневмококкам, гемофильной палочке. Однако развитие бактериального процесса может быть обусловлено и такими условно-патогенными микроорганизмами, как золотистый стафилококк, клебсиелла, представителями семейства кишечных палочек.
Особую настороженность вызывает возросшая частота заболеваний дыхательных путей, вызванных хламидиями, микоплазмами, уреаплазмами. Эти внутриклеточные паразиты способны к длительной персистенции в клетках эпителия респираторного тракта, особенно у иммунокомпрометированных детей, что и служит причиной инициации бронхообструктивного синдрома, а в дальнейшем формирования хронических воспалительных заболеваний легких, в том числе бронхиальной астмы.
Этиологическая значимость вирусно-бактериальных ассоциаций установлена в 25–30% острых заболеваний респираторного тракта. Клинически смешанная инфекция обусловливает неосложненное и осложненное течение ОРЗ. В случаях развития у детей острого воспалительного процесса нижних дыхательных путей смешанной этиологии вирусный компонент обычно предшествует бактериальному. Наслоение микробной инфекции нередко связывают с агрессией аутофлоры. При повторных ОРЗ, наряду с инфицированием новыми микроорганизмами, происходит активация латентной, персистирующей инфекции вирусного и бактериального генеза, что утяжеляет течение болезни, способствует хронизации процесса.
Ведущими отличительными признаками в клинической картине у ЧДБ детей являются: 1) резистентность (неотвечаемость) к традиционной терапии ОРЗ вирусной или бактериальной этиологии в соответствии с российскими формулярами; 2) проводимое традиционное лечение не предотвращает упорного рецидивирования (повтора) респираторных инфекций; 3) частота повторных инфекций превышает допустимый возрастной уровень и колеблется от 4–6–10 до 12–24 и более в год; 4) длительность ОРЗ превышает 7 дней и может колебаться от 8 до 14 и более дней; 5) ОРЗ вирусной этиологии провоцируют обострение хронических очагов бактериальной инфекции: хронического тонзиллита, хронических риносинуситов, хронического фаринготрахеита, хронического обструктивного бронхита и т. д.; 6) ОРЗ вирусной этиологии осложняется повторными пневмониями, резистентными к традиционной терапии.
Респираторные вирусы — облигатные внутриклеточные паразиты. Они различаются по своему строению и способам размножения. Одни из них вызывают острые инфекции и достаточно быстро элиминируются из организма хозяина, другие способны к персистенции.
К основным механизмам противовирусной защиты респираторного тракта относят: локальный иммунитет слизистых респираторного тракта (секреторный IgA, ИФН альфа, ИФН бета, провоспалительные цитокины, секретируемые эпителиальными клетками респираторного тракта), систему ИФН (ИФН альфа, ИФН бета, ИФН гамма), естественные киллерные клетки (CD3 + CD16 + CD56 + ), Т-клеточное звено иммунитета (CD3 + CD8 + ; CD3 + CD56 + ; CD8 + CD25 + ; CD3 + CD4 + ; CD8 + HLA-DR; CD4 + CD25 + ), гуморальные механизмы (нейтрализующие противовирусные антитела класса IgG). В настоящее время известно три основных типа ИФН: ИФН альфа, ИФН бета, ИФН гамма. В инфицированных вирусами клетках респираторного эпителия возрастает продукция ИФН альфа и ИФН бета. Эффекты ИФН альфа и ИФН бета: 1) активация противовирусных механизмов в неинфицированных клетках респираторного эпителия — протективный эффект, клетки приобретают невосприимчивость к вирусной инфекции; 2) активация генов с прямой противовирусной активностью. Антивирусные эффекты ИФН альфа и ИФН бета развиваются через несколько часов и длятся 1–2 дня.
Формирование иммунной системы и становление противовирусного иммунитета является результатом реализации генетической программы онтогенеза, для полноценного завершения которой необходима внешняя и внутренняя антигенная стимуляция. В этом аспекте неизбежные инфекции респираторного тракта у детей раннего возраста должны вести к иммунному тренингу организма. Склонность детей, особенно первых лет жизни, к ОРЗ отчасти обусловлена возрастными особенностями развития их ИС, в том числе и местного иммунитета. В свою очередь, слишком частые ОРЗ не могут негативно не влиять на становление ИС растущего организма, так, постоянная вирусно-бактериальная стимуляция ИС у детей ЧДБ ведет к возникновению нарушений ее функционирования, что сопровождается формированием стойкой иммунной недостаточности — вторичного иммунодефицита (ВИД). ВИД может быть представлен нарушениями как общего, так и местного иммунитета и носить комбинированный или изолированный характер.
В таблице приведена частота встречаемости нарушений различных механизмов противовирусного иммунитета у ЧДБ детей.
С целью повышения функциональной активности ИС, системы ИФН и ускорения восстановления их нарушенных функций, направленных на элиминацию вирусных и бактериальных антигенов, необходимо проведение заместительной и/или модулирующей иммунотерапии, восстанавливающей и модулирующей силу иммунного ответа, что должно обеспечить адекватный иммунный ответ на присутствие инфекционного патогена с последующей его элиминацией.
Тактика иммунотропной терапии при ВИД с синдромом вирусных и вирусно-бактериальных инфекций отличается тем, что в основе восстановления системы интерферонов и иммунной системы лежит базисная терапия отечественным рекомбинантным ИФН альфа-2 — Вифероном. Далее проводится необходимая иммунотерапия заместительного или модулирующего характера. При этом тактика иммунотерапии и, в первую очередь, ее длительность зависят от вида ВИД — острого или хронического. У детей ЧДБ, как правило, имеет место хронический или персистирующий ВИД, т. е. нарушения функционирования системы ИФН и иммунной системы существуют достаточно длительное время — от 6 месяцев до нескольких лет. Безусловно, при такой ситуации, в отличие от острых ВИД, когда иммунотерапия может занимать от 10 до 14 дней, проведение иммунотерапии в рамках программы иммунореабилитации детей ЧДБ занимает от 2,5–4,5 месяцев, в редких случаях до 2–3 лет.
Разработанная нами программа иммунореабилитации (Нестерова И. В., 1992) включает следующие положения:
Иммунотерапия, заместительного и модулирующего характера, органично включается в программы иммунореабилитации. К лекарственным препаратам, используемым для заместительной иммунотерапии, относятся внутривенные иммуноглобулины IgG и IgM обогащенные (Интраглобин и Пентаглобин), специфические иммуноглобулины против цитомегаловирусной инфекции (Цитотект), интерфероны (комплексный препарат рекомбинантного ИФН альфа-2 с антиоксидантами — Виферон в различных дозировках), тимические факторы (Тимоген, Тактивин).
С нашей точки зрения иммуномодулирующая терапия, используемая в лечении ЧДБ детей, должна иметь направленный характер: точкой приложения используемого иммуномодулирующего препарата должно являться то или иное поврежденное звено иммунной системы. При этом используется преимущественная направленность влияния(ний) иммуномодулятора. Так, для восстановления Т-клеточного звена предпочтительным является применение Тактивина, Тимогена, Имунофана, для восстановления гуморального звена, ЕКК, НГ Ликопида и Полиоксидония. Для восстановления системы ИФН — Виферона, который при определенных условиях обладает и иммуномодулирующими свойствами, направленными на восстановление Т-клеточного звена, системы нейтрофильных гранулоцитов. Для иммунопрофилактики и иммунотерапии бактериальных инфекций у детей ЧДБ может проводиться пролонгированная (в течение 5–6 месяцев) терапия топическими иммуномодуляторами — низкоиммуногенными вакцинами (ИРС 19, Имудон, Рибомунил, Бронхо-мунал и т. д.).
Интерферонотерапия с использованием Виферона обладает не только интерферонкорригирующей, иммуномодулирующей, но и противовирусной активностью и в большинстве случаев при возникновении ОРВИ может использоваться локально и системно, без синтетических противовирусных препаратов. Синтетические противовирусные препараты (Арбидол, Ремантадин) лучше использовать в остром периоде ОРВИ при среднетяжелом или тяжелом течении. При необходимости синтетические противовирусные препараты хорошо сочетаются с Вифероном. Хорошо известным фактом является повреждение клеточных мембран, наблюдаемое в ходе развития инфекционного процесса, что по данным В. В. Малиновской (1998) служит основной причиной снижения противовирусной активности интерферона. С целью восстановления взаимоотношений между антиокислительной активностью плазмы крови и перекисным окислением липидов в состав препарата Виферон введены токоферола ацетат и аскорбиновая кислота — антиоксиданты, являющиеся мембраностабилизирующими компонентами. В сочетании с ними противовирусная активность рекомбинантного ИФН альфа-2 возрастает в 10–14 раз, при этом отсутствуют побочные эффекты (повышение температуры тела, лихорадка, гриппоподобные явления, психогенная депрессия), возникающие при парентеральном введении препаратов других природных и рекомбинантных ИФН. Ректальное введение Виферона и комбинация с антиоксидантами, по-видимому, обеспечивают эти позитивные эффекты, также как и быструю высокую концентрацию и длительную циркуляцию в крови ИФН альфа-2. Следующим позитивным моментом является установленный факт: при применении Виферона в течение двух лет не выявлены антитела, нейтрализующие противовирусную активность рекомбинантного ИФН альфа-2. Особенности лекарственной формы Виферона — мазь, гель, ректальные суппозитории в различных дозах создают возможность проведения локальной и системной интерферонотерапии.
Нами разработаны основные принципы дифференцированной терапии Вифероном при вторичных ВИД с синдромом повторных ОРВИ, т. е. для детей ЧДБ (Нестерова И. В., 2003; 2005; 2007):
Ниже приведена разработанная нами ранее программа терапии Вифероном для детей ЧДБ с повторными ОРВИ:
- Местное: обработка ротоглотки и интраназальное использование Виферон-мази: от 2–3 до 4–7 раз в день в течение 2–2,5 месяцев, возможно в сочетании с антисептиками.
- Системное: ректальное введение свечей в возрастной дозе (Виферон 150 000 МЕ — детям до 7 лет, Виферон 500 000 МЕ — детям старше 7 лет) курсом общей продолжительностью 2–2,5 мес:
• базисный курс 1 свеча, 2 раза в день, ежедневно — 10 дней;
• далее 1 свеча, 2 раза в день, 3 раза в неделю — 2 недели;
• далее 1 свеча, 2 раза в день, 2 раза в неделю — 2 недели;
• далее 1 свеча, 1 раз в день, 2 раза в неделю — 2 недели;
• далее 1 свеча, 1 раз в день, 1 раз в неделю — 2 недели.
Общая продолжительность курса 2,5–3,5 месяца.
NB! При необходимости (значительное снижение уровней индуцированного ИФН альфа!) начальная доза Виферона может увеличиваться в 1,5–2 раза, а курс лечения продлеваться до достижения позитивного клинического эффекта.
Использование описанных выше подходов в лечении детей ЧДБ позволяет получать позитивные результаты, которые можно видеть при оценке клинической эффективности лечения: значительно снижается количество ОРВИ с 10–18 в году до 2–3 в году, сокращается число бактериальных осложнений в 4–6 раз, ускоряется выход в клиническую ремиссию в 6–8 раз, длительность ремиссии увеличивается в 8–10 раз, с 7–10 дней до 100–150 дней, повышается качество жизни детей. Положительные клинические эффекты сопровождаются позитивной динамикой со стороны системы ИФН и иммунной системы.
И. В. Нестерова, доктор медицинских наук, профессор
Учебно-научный медицинский центр Управления делами Президента РФ, Москва
Таблица
Дефекты противовирусного иммунитета у ЧДБ детей (частота встречаемости в %)
Для эффективного лечения хронических инфекционнных заболеваний предлагаются инновационные подходы, включающие: диагностику - оценку аутоиммунитета, комплексную терапию, направленную на элиминацию возбудителей, восстановление иммунитета, в том числе иммуни
For effective treatment of chronic infectious diseases some innovative approaches were suggested that include: diagnostic, autoimmunity assessment, complex therapy targeted to eliminate the agents, immunity restoration including intestine immunity and further rehabilitation.
Нерешенные проблемы патогенеза, лечения хронических заболеваний встают все острее. В настоящее время показано, что при большинстве хронических заболеваний, ранее считавшихся неинфекционными, выявляются латентные или активные бактериально-вирусные процессы [1, 2].
Хронические инфекционные заболевания, как правило, являются сочетанными (микст-инфекции). Вcе чаще они трудно поддаются лечению, носят рецидивирующий характер, в ряде случаев отмечается их непрерывное течение.
Многократно проводимая антибактериальная терапия оказывается не всегда эффективной, часто имеет место иммуносупрессивное, выраженнное побочное действие антибиотиков. То есть иммуносупрессивная терапия при хронических инфекционных процессах и хронических заболеваниях патогенетически не всегда обоснована. Есть ли альтернатива?
При проведении вакцинации также могут отмечаться побочные эффекты, в том числе выраженные. Введение вакцин в ряде случаев вызывает развитие слабого специфического иммунного ответа, или, наоборот, выявляется гиперреактивность, при этом могут активироваться очаги хронической инфекции, нарушаться механизмы иммунорегуляции, приводящие к развитию аутоиммунных процессов [3].
К решению данных вопросов можно подойти с позиций современных знаний в области иммунофизиологии и иммунопатологии [1–3, 5–7].
Все болезни являются инфекционными, если не доказано другого [1]
Колонизация микроорганизмами слизистых начинается еще внутриутробно (во время беременности, от матери). После рождения микроорганизмы поступают во внутреннюю среду через дыхательные пути, пищеварительный тракт с пищей, по мере взросления этот процесс ассимиляции увеличивается.
Факторами, усиливающими поступление микроорганизмов, являются вредные привычки (например, курение), поездки в различные страны, заболевания желудочно-кишечного тракта.
Один из механизмов воздействия генов микроорганизмов на геном человека следующий. Гены микроорганизмов участвуют в активации ключевого ядерного фактора транскрипции NF-каппа-би, который запускает продукцию ряда белков, поддерживающих воспалительные процессы (ферменты, медиаторы, цитокины).
T. Marshall в своих исследованиях показал, что при аутоиммунных заболеваниях в клетках различных органов, в крови выявляются геномы вируса Эпштейна–Барр, цитомегаловируса, вируса гепатита С, Chlamydia trachomatis, грибов.
То есть геном микроорганизмов (в настоящее время обнаружено более 1 миллиона генов микроорганизмов по сравнению с 25 тысячами генов человека) при большинстве хронических заболеваний выявляется во многих клетках организма.
Феномен антигенной молекулярной мимикрии
При частых обострениях хронических инфекционных процессов, определенном генотипе (особенности HLA-системы), нарушениях в регуляции иммунного ответа может возникнуть аутоиммуный процесс.
Комплексная оценка аутоиммунитета — инновационный подход к диагностике при хронических заболеваниях
В настоящее время хорошо известно, что все основные события, связанные с воспалительными процессами, развиваются в органах, т. е. местно. Изменения в периферической крови указывают на системность, распространенность, наличие выраженной активности воспалительного процесса.
В течение 20 последних лет активно развивается инновационный подход к диагностике различных заболеваний: появился иммунологический метод, позволяющий оценивать наличие и степень выраженности воспалительного процесса в основных органах и системах [5, 6].
Новые подходы к лечению хронических инфекционных процессов
В клетках человека, в лимфоцитах присутствует ядерный рецептор (VDR-рецептор), который участвует в синтезе Toll-подобных рецепторов, распознающих общие детерминанты многих микроорганизмов. Этот механизм участвует в подавлении активности различных патогенов (бактерий, вирусов).
При хронических инфекционных процессах VDR-рецептор заблокирован, инактивирован микроорганизмами.
В настоящее время обнаружено [1], что препарат олмесартана медоксомил (Кардосал) обладает высокой противовоспалительной активностью при различных заболеваниях, в том числе аутоиммунных, он способен восстанавливать активность VDR-рецептора. При этом прием данного препарата должен осуществляться длительно, практически постоянно. Этот препарат относится к группе сартанов (антагонисты рецепторов ангиотензина II) (Диован, Лозап и др.), которые применяются для лечения артериальной гипертензии.
Противовоспалительным эффектом, основанным на новом механизме действия, обладают экстракты босвеллиевой кислоты (из ладанного дерева), экстракты семян сибирской кедровой сосны. При применении данных препаратов происходит блокада активности ядерного фактора NF-каппа-би [4], при этом подавляется синтез провоспалительных цитокинов и др. (интерлейкина-1, фактор некроза опухолей альфа, бета, ряда металлопротеиназ).
В комплексную терапию включается специфическое лечение активной, преобладающей в данный момент бактериально-вирусной инфекции с последующей длительной реабилитацией, которая может осуществляться в течение нескольких месяцев. При этом показали свою высокую эффективность препараты — Глицирам 2 табл. 3 раза в день, производные бетулина — Суперантитокс 50 мг 1 раз в день, экстракты из босвеллиевой кислоты 10 мг 1 раз в день.
В комплексном лечении и реабилитации пациентов с хроническими инфекционными (воспалительными) процессами нами обязательно применяется коррекция состояния кишечника (важнейшего органа иммунитета) и органов желудочно-кишечного тракта, билиарной системы. В частности, пробиотики рекомендуется применять длительно: 2 и более месяцев.
Немного фактов: более 60% всех иммунокомпетентных клеток находится в кишечнике, площадь которого в 10 раз больше площади кожных покровов и составляет более 300 м 2 , кишечник имеет большую метаболическую активность, чем печень, он синтезирует три четверти всех нейротрансмиттеров, в кишечнике находится клеток в 10 раз больше, чем во всем остальном организме.
Состояние иммунитета кишечника ослабляется наличием дисбиоза (синдрома избыточного бактериального роста, повышенной проницаемости, пищевой непереносимости).
Нарушенное состояние кишечника невозможно восстановить без нормализации работы вышележащих органов — желудка, печени, желчного пузыря, поджелудочной железы. Поэтому в комплексную терапию хронических инфекционных заболеваний входит лечение патологий желудочно-кишечного тракта (ЖКТ).
Вакцинация. Спорные вопросы. Предлагаемые решения
Известные иммунологи (академик РАН Черешнев В. А., Shoenfeld Y., 2012) указывают, что введение комплексных вакцин не всегда согласовывается с основными законами функционирования иммунитета: силы, конкуренции антигенов, интервалов, суммации раздражений.
При использовании вакцин описана еще одна достаточно новая проблема — синдром ASIA [3]. Адъюванты, используемые в вакцинах для усиления действия антигенов, могут вызывать у лиц с особенностями генотипа (HLA) повышенную предрасположенность к развитию аутоиммунных процессов. Подобный эффект могут оказывать латекс, силикон.
В наших работах [8, 9] убедительно показано, что у детей с увеличенной вилочковой железой, регистрируемой в момент вакцинации, или имевших гиперплазию тимуса в анамнезе у 60% не вырабатывался защитный титр антител к дифтерийному компоненту вакцин АКДС и АДС (независимо от фирмы-производителя вакцин и лабораторий, в которых контролировался уровень антител). После проведения иммунотропной терапии содержание специфических антител достигало защитного уровня.
В связи с этим мы рекомендуем перед вакцинациями, прежде всего у детей первых месяцев и первых лет жизни, определять величину тимуса (по УЗИ).
Можно ли избежать осложнений при проведении вакцинаций?
Заключение
Рекомендуется перед проведением первой вакцинации детям первых месяцев жизни проводить УЗИ тимуса (диагностика тимомегалии или гипоплазии тимуса) для определения дальнейшей тактики ведения ребенка.
Литература
А. В. Симонова*, доктор медицинских наук, профессор
Л. Г. Кузьменко**, доктор медицинских наук, профессор
И. С. Лебедева*
И. Д. Баранова*, кандидат медицинских наук
В. В. Арзямова**, кандидат медицинских наук
Для цитирования: Малашенкова И.К., Дидковский Н.А. Принципы иммунокоррегирующей терапии вторичных иммунодефицитов, ассоциированных с хронической вирусно–бактериальной инфекцией. РМЖ. 2002;21:973.
НИИ физико-химической медицины МЗ РФ, Москва
профессор Н.А. Дидковский
ММА имени И.М. Сеченова
И ммунная система человека – сложно организованная многоуровневая структура, имеющая свой язык передачи информации внутри и вне системы (цитокины, хемокины и другие), постоянно и одновременно реагирующая на многочисленные экзогенные и эндогенные агенты, раздражения, сигналы. Важно подчеркнуть, что иммунная система функционирует в тесной связи с нервной, эндокринной и вегетативной нервной системами, с окружающими органами и тканями (купферовские клетки печени, эпителиальные клетки сосудов, слизистых оболочек и др.). Соответственно, при сбоях в функционировании иммунной системы будут страдать другие внутренние органы и системы и, наоборот, расстройства или патология в нервной, эндокринной и других системах и органах приведут к нарушению функционирования иммунной системы. Современные исследования фундаментальной и клинической иммунологии доказали участие патологии иммунной системы в развитии многих болезней человека и их осложнений. Возрастание прессинга неблагоприятных факторов внешней среды, включая социальные, накопление в популяции точечных мутаций, приводящих к ослаблению тех или иных функций ферментов, клеточных структур (рецепторов) и других факторов, имеющих отношение к функционированию иммунной системы, приводят к значительному увеличению в популяции числа лиц с вторичной патологией иммунитета.
Известно, что врачи многих специальностей сталкиваются в своей работе с проблемами, обусловленными нарушениями иммунного статуса. Острые и хронические инфекционные болезни, в том числе вирусные инфекции, послеоперационные инфекционные осложнения, сепсис, часто рецидивирующие воспалительные заболевания кожи, слизистых оболочек респираторного, желудочно–кишечного и мочеполового трактов, аллергические болезни, злокачественные новообразования, аутоиммунные заболевания, болезни эндокринной системы (в т.ч. сахарный диабет 1 типа) и многие другие тесно связаны, а во многих случаях обусловлены в первую очередь патологией иммунной системы.
В данной работе приводятся основные принципы иммунотропной терапии при вторичных иммунодефицитах (ВИД), которые сопровождаются нарушением противобактериальной, противогрибковой и противовирусной защиты и, как показывает практика, являются самыми распространенными нарушениями иммунитета.
ВИД (или вторичная иммунная недостаточность) в узком смысле – это один из видов иммунопатологии, состояние или симптомокомплекс, при котором вследствие повреждающего действия внешней и/или внутренней среды нарушена функция иммунной системы, что приводит к разнообразным клиническим проявлениям иммунологической недостаточности.
ВИД может быть кратковременным состоянием – до 1,5 месяцев, а может принимать хроническое или перманентное течение.
Этиологические и патогенетические факторы развития ВИД
1. Стрессовые: острые тяжелые психотравмы, длительные интеллектуальные и физические перегрузки, хронические перманентные стрессовые ситуации психического (социальные, личные) и физического характера, хронический дефицит сна.
2. Инфекции: острые и хронические вирусные, бактериальные, микст–инфекции, имеющие многофакторное повреждающее действие на иммунную систему (воздействие токсинов, других иммуносупрессирующих факторов, микробов и вирусов, истощение антиоксидантной системы и повреждающее действие свободных форм кислорода) и другие.
3. Повреждающие факторы внешней среды физического и химического характера (температурные, лучевые, антропогенные загрязнения окружающей среды химическими токсическими веществами – тяжелыми металлами, пестицидами, хлорсодержащими веществами, радионуклидами и т.п., формирование разнообразных физических полей, широкое использование источников неионизирующих излучений).
гипоксические – вследствие гипоксии различного генеза;
эндокринные – нарушения обмена веществ вследствие заболеваний органов эндокринной системы (гипотиреоз, тиреотоксикоз, недостаточность половых гормонов, сахарный диабет и др.).
5. Истощение антиоксидантной системы в результате хронической инфекции, радиационных поражений, заболеваний внутренних органов – токсическое действие продуктов свободнорадикального окисления: блокада ферментов, их инактивация, повреждение ДНК клеток, развитие перекисного окисления липидов и дестабилизация клеточных мембран.
6. Интоксикации различного генеза.
7. Ятрогенные факторы: длительный прием иммуносупрессантов, включая глюкокортикоиды, и цитостатики.
8. Оперативные вмешательства, травмы.
Вышеописанные факторы (нередко их сочетанное воздействие) приводят к повреждению клеток или органов иммунной и сопряженнных с ней систем прямо и/или опосредованно. Повреждающее действие того или иного фактора может приводить к гибели клеток, блокаде их рецепторов, нарушению метаболизма клеток, дисбалансу субпопуляций лимфоцитов, дисбалансу цитокинов и других биологически активных веществ и другим изменениям, вызывающим иммунную дисфункцию и ВИД разной степени тяжести, продолжительности и разной степени вовлечения звеньев иммунной системы [1,7].
Клинические признаки ВИД
1. Затяжной или хронический воспалительный процесс, безотносительно к локализации с частыми рецидивами (непрерывно рецидивирующие бактериальные и/или вирусные инфекции слизистых оболочек респираторного, желудочно–кишечного и мочеполового трактов, кожных покровов).
2. Активация условно–патогенной флоры, микст–инфекция, смена инфекта в динамике болезни (как правило, на фоне антибиотикотерапии), вовлечение в процесс других органов.
3. Устойчивость к стандартной антибактериальной терапии или быстрое развитие рецидива после лечения.
4. Часто рецидивирующая или активная вирусная инфекция, вызванная вирусами герпес–группы (включая облигатно лимфотропные ВЭБ, ВГЧ 6, ВГЧ 7, ВГЧ 8), латентная или репликативная инфекция, вызванная вирусами гепатита В, С, G, F, D и другими вирусами.
5. В анамнезе – повторные детские инфекции, часто во взрослом возрасте, патологические реакции на вакцинацию.
6. Наличие причинного фактора (факторов), вызвавшего ВИД.
ВНИМАНИЕ! Проявлением ВИД может быть не только хронический инфекционно–воспалительный синдром, но и развитие аллергии, псевдоаллергии, синдрома хронической усталости, хронической активной Эпштейн–Барр–вирусной и других инфекций и сопряженных с ними синдромов, аутоиммунных болезней, онкопатологии, в том числе лимфопролиферативных заболеваний, что требует более тщательного и углубленного опроса и обследования больного [3,4,5,6].
Лабораторные признаки ВИД
По лабораторным показателям выделяют ВИД:
– с нарушением преимущественно в одном звене (клеточный, с нарушением активности Т–клеток и/или макрофагов, гуморальный – с дефицитом антителообразования, дисиммуноглобулинемией, изменением функциональных свойств иммуноглобулинов);
– с нарушениями в нескольких звеньях и сопряженных системах (комбинированный).
По степени иммунной дисфункции или недостаточности выделяют ВИД
– преимущественно с функциональными изменениями;
О ВИД с функциональными изменениями говорят, когда количественные показатели системы иммунитета практически не отличаются от показателей здоровых лиц или находятся на нижней границе нормы (что само по себе уже не норма при наличии антигенной стимуляции в связи с инфекционным процессом). Только при углубленном обследовании можно обнаружить недостаточность продукции тех или иных цитокинов, интерферонов, повышение апоптоза лимфоцитов и другие изменения.
Как уже отмечалось, система иммунитета – это сложнейшая многоуровневая и многокомпонентная структура, которая постоянно находится в процессе изменения. Многие параметры иммунитета претерпевают изменения, колебания в течение часов, суток.
Генетически обусловленные особенности иммунного ответа также многообразны как среди здоровых лиц, так и среди пациентов с патологией иммунной системы. В связи с вышесказанным, при решении вопроса о наличии у больного ВИД и необходимости проведения иммунокоррекции в первую очередь учитываются клинические маркеры иммунной недостаточности, а также результаты иммунологического обследования. Надо подчеркнуть, что во избежание ложных выводов необходимо проводить исследование показателей иммунитета в динамике – как без лечения, так и на фоне терапии.
Лабораторное иммунологическое обследование должно включать:
• определение состояния гуморального звена по уровню продукции иммуноглобулинов классов А, М, G, Е (при возможности с оценкой субклассов IgG, функциональной состоятельности антител), содержанию CD72+ или CD19+ лимфоцитов, циркулирующих иммунных комплексов (ЦИК);
• оценку Т–клеточного звена с определением основных субпопуляций лимфоцитов: CD5+, CD4+, CD8+, соотношения CD4+/CD8+ или так называемого иммунорегуляторного индекса (ИРИ), содержания CD16+ (при возможности определение активационных рецепторов лимфоцитов DR+, CD25+, CD11b+, CD 56+ и др., Fas молекулы – CD95+, p53 и других показателей, характеризующих уровень апоптоза).
Проводится исследование интерферонового статуса с определением уровня сывороточного интерферона (ИФН), спонтанной продукции ИФН, способности лейкоцитов к стимулированной продукции ИФН–a (под воздействием вируса болезни Ньюкасла), а также способности продуцировать ИФН–g под воздействием фитогемагглютинина. Кроме того, желательна оценка ответа лейкоцитов на медикаментозные стимулы – продукция ИФН под действием индукторов его синтеза (дибазол, амиксин, циклоферон и другие).
Оценивается состояние системы фагоцитов по поглотительной способности нейтрофилов, спонтанной и стимулированной люминолзависимой хемилюминесценции, НСТ–тесту.
При возможности – контроль за уровнем основных провоспалительных цитокинов (ИЛ–1, ФНО, ИЛ–4, ИЛ–6, и др.).
У больных ВИД желательно также определение маркеров аутоагрессии (анти–ДНК, РФ, антитела к тиреоглобулину, тиреоидной пероксидазе и др.) и онкомаркеров.
Таблица 1 (окончание)
С учетом сложности проблемы расстройств иммунитета и гетерогенности больных ВИД врачу желательно пройти специализацию или курсы повышения квалификации по клинической иммунологии и аллергологии, при необходимости проконсультировать больного с ВИД у врача–иммунолога.
При перманентных вариантах ВИД, учитывая многофакторность их развития (см. этиологические факторы), становится ясно, что монотерапия иммунотропными средствами не может обеспечить долгосрочный (а во многих случаях даже краткосрочный) клинический эффект и нормализацию или улучшение лабораторных показателей. Работа с такими больными требует кропотливого их ведения, тщательного обследования в динамике, уточнения всех конкретных неблагоприятных факторов, которые могли привести к развитию ВИД. Чтобы реально помочь больному, надо сориентировать его на программу иммунокоррекции и иммунореабилитации, которая потребует определенного времени и усилий, в том числе и со стороны самого пациента. Если позволяют обстоятельства жизни данного пациента, могут потребоваться изменение режима труда и отдыха, восстановление нормальной продолжительности сна, в ряде случаев – смена работы, места жительства, психологическая помощь, применение психотропных средств, восстановление пищевого баланса белков, витаминов, микроэлементов и так далее. Например, вызвать длительную ремиссию у больного с частыми рецидивами герпетической генитальной инфекции с помощью иммунотропной терапии не удастся, если больной продолжает злоупотреблять алкоголем.
Принципы иммунотерапии основываются на этиологии и патогенезе ВИД и включают в себя после уточненной описанной выше диагностики использование по показаниям заместительной, комбинированной терапии, детоксикации, иммуномодуляции и программной восстановительной терапии под контролем показателей иммунитета в динамике, а также наблюдение, коррекцию осложнений и сопутствующих синдромов и заболеваний.
Примерная схема ведения больного с ВИД
1. Диагностика (с иммунным обследованием в динамике) и дифференициальная диагностика.
2. Уточнение формы и тяжести ВИД, этиологических факторов, наличия или отсутствия сопутствующих и ассоциированных заболеваний.
3. Детоксикация (вид и длительность, зависит от тяжести ВИД).
4. При возможности – устранение этиологических факторов.
5. Иммуномодуляция или заместительная терапия (в зависимости от тяжести ВИД).
6. При необходимости специфическая противовирусная и противобактериальная терапия + системная энзимотерапия.
7. Иммунореабилитация (физические нагрузки, закаливание, метаболическая и антиоксидантная терапия, витаминотерапия, стимуляция специфического и неспицифического иммунитета, вакцинация, в том числе с использованием вакцин для местного и парентерального применения и др.).
8. Динамическое наблюдение.
Более подробно подходы к иммунотерапии показаны на алгоритме ведения больных с ВИД.
Алгоритм ведения больного с клиническими маркерами ВИД (проведение иммунотерапии)
1. Козлов В.К., Смирнов М.Н., Егорова В.Н., Лебедев М.Ф. Коррекция иммунореактивности рекомбинантным интерлейкином –2. Пособие для врачей //СПб:изд.СпбГУ, 2001, 24 с.
3. Малашенкова И.К., Дидковский Н.А. Синдром хронической усталости.// РМЖ 1997;5(12):756–762.
4. Малашенкова И.К., Дидковский Н.А., Говорун В.М. и соавт. Роль вируса Эпштейна–Барр в развитии синдрома хронической усталости и иммунной дисфункции. //International Journal on Immunorehabilitation/ Volume 2, Number 1: 102–111.
5. Нестерова И.В. Алгоритмы обследования пациентов со вторичными иммунодефицитными состояниями, сопровождающимися ведущим синдромом вирусно–бактериальной инфекции //International Journal on Immunorehabilitation/ Volume 2, Number 1: 81–86.
6. Ширинский В.С., Старостина Н.М., Сенникова Ю.А., Малышева О.А. Проблемы диагностики и классификации вторичных иммунодефицитов.//Аллергология и иммунология, 2000, том 1, №1, с.62–70.
Читайте также: