Хронический лекарственный гепатит клинические рекомендации

Обновлено: 16.04.2024

Профессор Полунина Т.Е.: – Лекарственный гепатит – это поражение печени, которое возникает вследствие токсического эффекта лекарственных препаратов на клетки печени с развитием в них воспаления и даже некроза.

Более 1000 лекарственных препаратов обладают потенциальной гепатотоксичностью. Желтухи возникают у 3-5% госпитализированных пациентов, и это обусловлено приёмом лекарственных препаратов. 10% случаев острой печёночной недостаточности вызвано приёмом лекарственных средств.

Лекарственные поражения в эпидемиологии заболеваний печени вызывают от 4% до 28% поражения, хотя статистика недостоверна. Хотелось бы обратить внимание, в эпидемиологии острой печёночной недостаточности такие лекарственные препараты, как парацетамол, галотан, противотуберкулёзные, наркотические препараты, а также настойки на травах вызывают достаточно высокий процент, 78% печёночной недостаточности.

Здесь представлен перечень лекарственных препаратов, вызвавших острую печёночную недостаточность, приведшую к трансплантации печени. Обратите внимание, противотуберкулёзные препараты, противоэпилептические, антибактериальные и противогрибковые препараты, статины, в частности аторвастатин, и другие статины являются гепатотоксичными препаратами. Также нестероидные противовоспалительные препараты, и единичные случаи возникают на галотане, на амитриптилине, метотрексате и препаратах, которые сегодня уже обсуждались.

Лекарственные поражения печени, в своём клиническом проявлении, могут протекать от транзиторных повышений аминотрансфераз до, соответственно, циррозов и острых гепатитов, сопровождающихся острой печёночной недостаточностью, и могут имитировать различные повреждения печени. Вы видите: сосудистые реакции, гранулематоз, стеатоз печени, сладж-синдром, неопластические реакции.

Хотелось бы обратить ваше внимание, что лекарственные поражения печени зависят не только от возраста и пола, но и от сопутствующих заболеваний, а также от питания. Дефицит веса, ожирение, приём алкоголя, генетика, беременность, потенциально гепатотоксические лекарственные препараты, но очень важный момент – это полипрагмазия. Назначение более чем 5-ти препаратов пациенту, имеет высокий риск развития лекарственного поражения печени.

Хотелось бы обратить внимание на механизм повреждения гепатоцита. На данном слайде вы видите нормальный гепатоцит и его мембрану. Мембрана гепатоцита страдает при различных повреждениях, в частности гомеостаза кальция, и нарушения актиномицел. И вы видите, что структура мембраны гепатоцита повреждается, фибриллы актина повреждают так же в ряде случаев и желчевыводящие пути, желчные ходы. И вы видите, что в ряде случаев нарушается обмен билирубина, в частности это возникает при холестатических гепатитах, и нарушается транспортный насос таких белков, как MRP. Гепатоцеллюлярное поражение печени идёт чаще всего в эндоплазматической сети при встрече с цитохромом Р-450, и лекарственный препарат, который не подходит к различным цитохромам, а их насчитывается более 50, как ключ к замку. Мы имеем в ряде случаев, так называемый, иммунологический ответ и активируются цитокины, и, соответственно, возникает иммуноаллергическое повреждение, которое запускает каскад некрозов, в частности апоптоз, и повышается фактор некроза опухоли и фас-лиганд.

Отдельный вид гепатотоксичности связан с поражением митохондрий. И это очень частый вариант гепатотоксичности. В частности, накапливаются свободные жирные кислоты, триглицериды, нарушается метаболизм в митохондрии, и возникает смерть и повреждение ДНК в митохондриях.

Вы видите фазы метаболизма лекарственных препаратов, и обратите ваше внимание на то, что имеются 3 метаболических фазы воздействия на гепатоцит. И в первой фазе – это фаза гидроксилирования, которая проходит в эндоплазматическом ретикулуме, вы видите, что цитохром Р-450 проводит гидроксилирование, и появляются токсические метаболиты. Они находятся именно в печёночной ткани, и поэтому эти токсические метаболиты и являются чаще всего причиной развития лекарственных поражений печени.

Следующая фаза – это фаза биотрансформации лекарственных препаратов, которая проводится различными ферментами, и в частности глутатионами, и в частности глюкуронил-трансфераза. Вот эти конъюгаты, которые возникают при связывании и эффекте биотрансформации, должны быть экскретированы. Они экскретируются через мочу и через желчь, и важнейшим моментом является экскреция токсинов. Если экскреция токсинов не происходит, то метаболиты повреждают митохондрии, ядра мембран, и возникает проблема лекарственного поражения печени.

Прямые повреждения гепатоцита – это чаще всего галотан, в настоящее время не является актуальным. Митохондриальная токсичность, иммуннообусловленная гепатотоксичность, прямое повреждение холангиоцитов, воздействие на транспортные насосы, активация апоптоза – это наиболее современные механизмы повреждения печени, и зависят они от ряда факторов. Не только лекарственные формы, не только от дозы препарата, иногда бывает передозировка лекарственных препаратов, не рассчитанных на килограмм веса, но и от путей введения препарата. Внутривенная или таблетированная форма, или препарат введён в свечах – имеет значение.

Генетическая предрасположенность, учитывая, что цитохром Р-450 – это генетическая зависимость, важнейший момент – особенности пациента. Характер фармакокинетики препарата, выводится ли препарат через желчевыводящие пути, печень или через урогенитальный тракт. Возраст, пол и особенности сопутствующие патологии. Такие и прочие факторы, как беременность, идиосинкразия, приём алкоголя и экологические факторы, всегда крайне важны.

Взаимодействие лекарственных препаратов, а в частности индукторы препаратов, такие, как барбитураты, рифампицин, стероидные гормоны, имеют значение во взаимодействии лекарственных препаратов, и могут приводить к снижению эффекта и, соответственнцио, к усилению эффекта.

Дозозависимый эффект мы видим на приёме таких препаратов, как антидепрессанты, седативные, транквилизаторы, противоязвенные препараты, гормональные, цитостатики. Идиосинкразия, которая непредсказуема – это нестероидные противовоспалительные препараты, противодиабетические, диуретики, тиреостатики и противопаразитарные препараты.

Хотелось бы обратить ваше внимание, что лекарственные поражения протекают по различным типам. И в частности холестаз, он может быть канальцевый, канальцево-паренхиматозный, дуктулярный, сладж-синдром. Возникает в зависимости от дозы препарата. И может быть и без желтушной формы. Желтуха может быть различной степени тяжести, возможен даже приступ желчной колики при псевдохирургической симптоматики. И возникает на вышеперечисленных препаратах, которые здесь представлены.

Цитолиз. Цитолиз возникает в различных зонах некрозов, в частности зона 3 некроза, где находится эндоплазматическая сеть, возникает как стеатогепатит, и он обратимый, дозозависимый. Желтуха средней степени тяжести – имеется в виду повышение уровня билирубина более 2-х норм. Острый гепатит, который сопровождается мостовидными некрозами, различными нарушениями пигментного обмена. Возникает на статинах, противотуберкулёзных препаратах, нейролептиках, противогрибковых препаратах, антидепрессантах и мочегонных.

Аллергические реакции часто сопровождаются гранулематозом, и возникают на антиаритмиках, сульфаниламидах, нестероидных противовоспалительных препаратах.

Фиброз и портальная гипертензия – при цитолизе это реальные вещи. Они возникают на антитиреоидных препаратах, противоподагрических препаратах, и антихолинэстеразных препаратах.

Алгоритм диагностики лекарственных гепатитов – это сложнейший вариант диагностики, потому что он связан, несомненно, с огромным спектром заболеваний, который мы должны отдифференцировать. Несомненно, очень важно исключить острый вирусный гепатит, потому что стационарное пребывание пациента с острым вирусным гепатитом, и пациента с лекарственным гепатитом – это разные, как бы, точки пребывания. Несомненно, важно иметь чёткую позицию: оперативное лечение необходимо проводить больному или это лекарственная терапия, которая проводится в стационаре терапевтическом. Несомненно, уточняется алкогольный анамнез пациента, количество лекарственных препаратов, которые принимает пациент, перенесенные ранее заболевания, наследственные заболевания, тяжёлые заболевания сердца. И вопрос, который, несомненно, связан со сбором анамнеза.

Биохимический анализ крови, который включает не только расширенный печёночный спектр, о котором подробно говорил предыдущий лектор, но также и различные заболевания накопления. Поэтому маркёры вирусных гепатитов, а также таких вирусов, как Эпштейн-Бара, цитомегаловирус, вирус герпеса 1 и 2 типа, несомненно, необходимо проверять, и ферритин - обмен железа и т.д., мы обязательно должны делать.

Хотелось бы обратить внимание на классификацию, которая сегодня уже прозвучала, международного Совета и подразделения на гепатоцеллюлярный, холестатический, смешанный тип, острое поражение дополняется ещё фульминантными гепатитами и тяжёлыми гепатитами, которые связаны с нарушением протромбина и печёночной энцефалопатией. В диагностике лекарственных поражений печени, несомненно, важны и инструментальные методы диагностики. В частности, ультразвуковая диагностика, компьютерная томография, которая даёт возможность исключить желчнокаменную болезнь, опухоль, стриктуры. Соответственно, на фоне тяжёлых течений инфекционных заболеваний – описторхоза, сальмонеллеза – необходимо проводить дифференциальную диагностику, потому что в ряде случаев имеются сопутствующие реактивные гепатиты. И по уточнению исключения опухолевых процессов, алкогольного поражения, доброкачественной гипербилирубинемии, активных гепатитов, вирусных гепатитов, ставится лекарственный гепатит как заболевание-исключение.

Хотела бы обратить ваше внимание, что обзор по применению эссенциальных фосфолипидов, из зарубежной литературы представлены последние данные, это данные, которые представлены Карлом-Иосифом Гундерманном, Анной Кейнкер и Эрвином Кунтцем. Это данные по обзорным, последним желаниям, которые у нас представляются по литературе.

В заключение я хотела бы сказать, что печень – прекрасный орган, который регенерирует, и у нас в настоящее время есть возможность лечить его хорошими препаратами. Спасибо большое!

Клинические рекомендации Европейского общества по изучению печени (EASL) и Европейского общества клинической микробиологии и инфекционных заболеваний (ESCMID) по ведению пациентов с заболеваниями печени в условия пандемии COVID19 2020 год

В настоящее время имеются ограниченные данные о влиянии ранее существовавших заболеваний печени на течение инфекции SARS-CoV-2, при этом остается много открытых вопросов. Тем не менее, пациенты с тяжелыми заболеванием печени и реципиенты трансплантатов печени представляют группы высокого риска и, вероятно, подвержены повышенному риску заражения инфекцией и / или тяжелому течению COVID-19. Кроме того, пандемия COVID-19 увеличивает нагрузку на системы здравоохранения во всем мире, что может негативно сказаться на лечении пациентов с хроническими заболеваниями печени, которые требуют постоянной медицинской помощи.

Перевод выполнен врачами Гастроэнтерологического центра Эксперт Куликовой Юлией Ринатовной, Уховой Марией Владимировной и Ковалевой Светланой Игоревной.

Клинические рекомендации Европейского общества по изучению печени по лекарственному поражению печени (ЛПП) 2019 год

Большая доля лекарственной гепатотоксичности возникает в результате назначения препаратов в соответствии с рекомендациями, что является достаточно специфичным. Как следствие, распространенность и частота большинства побочных эффектов лекарств, таких как гепатотоксичность, до сих пор известна лишь частично.

Клинические рекомендации Европейского общества по изучению печени по лечению гепатита С 2018 год

Инфекция вируса гепатита С (HCV) является основной причиной хронического заболевания печени у примерно 71 миллиона инфицированных людей во всем мире. Клиническая помощь пациентам с хроническим гепатитом С значительно улучшилась благодаря более глубокому пониманию патофизиологии болезни, а также из-за изменений в диагностике и значительного улучшения в терапии и профилактике. Эти рекомендации описывают оптимальную терапию пациентов с острыми и хроническими HCV инфекциями.

Клинические рекомендации Европейского общества по изучению печени по лечению алкогольной болезни печени 2018 год

Злоупотребление алкоголя приводит приблизительно к 3,3 миллиона смертей ежегодно, что соответствует почти 6% всех смертей в мире. Поэтому эффективное лечение алкогольной болезни печени является актуальным для общественного здравоохранения. В следующих клинических рекомендациях рассмотрены последние данные по лечению заболеваний печени, связанных с употреблением алкоголя.

Клинические рекомендации Американской коллегии гастроэнтерологов (ACG) по лечению алкогольной болезни печени 2018 год

Алкогольная болезнь печени включает жировую болезнь печени, алкогольный гепатит и цирроз печени с его осложнениями. Злоупотребление алкоголем является одной из основных причин хронических заболеваний печени во всем мире и составляет до 48% смертей от цирроза в Соединенных Штатах. Алкоголь также является частым фактором прогрессирования других заболеваний печени, например гепатита С, где он ускоряет развитие фиброза. Люди длительно злоупотребляющие алкоголь находятся в зоне риска развития алкогольного стеатогепатита, цирроза и гепатоцеллюлярной карциномы. На сегодняшний день наиболее эффективной терапией для ослабления симптомов алкогольной болезни печени и восстановления печени является длительное воздержание от употребления алкоголя.

Клинические рекомендации Российского общества по изучению печени по диагностике и лечению взрослых больных гепатитом C 2017 год

Авторы:В.Т. Ивашкин, Н.Д. Ющук, Е.А. Климова, М.В. Маевская, О.О. Знойко, И.В.Шестакова, Ч.С. Павлов, В.П. Чуланов, В.Е. Сюткин, И.Г. Никитин
Необходимость публикации 3-й редакции Рекомендаций по диагностике и лечению взрослых больных гепатитом С обусловлена прежде всего регистрацией в России новых противовирусных средств для лечения вирусного гепатита С: комбинированного препарата, содержащего дасабувир, омбитасвир, паритапревир, ритонавир, нарлапревира, асунапревира, даклатасвира и софосбувира, используемых в комплексной терапии вирусного гепатита С в составе различных схем.

Клинические рекомендации Российского общества по изучению печени по ведению взрослых пациентов с алкогольной болезнью печени 2017 год

Авторы:В.Т. Ивашкин, М.В. Маевская, Ч.С. Павлов, Ю.П. Сиволап, В.Д. Луньков, М.С. Жаркова, Р.В. Масленников
Проблема употребления алкоголя с вредными последствиями для здоровья чрезвычайно актуальна для России. Алкогольная болезнь печени (АБП) — клинико-морфологическое понятие, включающее несколько вариантов повреждения паренхимы печени вследствие злоупотребления алкоголем — от стеатоза до алкогольного гепатита (стеатогепатита), приводящего к развитию последовательных стадий — фиброза, цирроза печени и гепатоцеллюлярной карциномы.

Клинические рекомендации Европейского общества по изучению печени по диагностике и лечению первичного билиарного холангита 2017 год

Первичный билиарный холангит – хроническое воспалительное аутоиммунное холестатическое заболевание печени, которое без надлежащего лечения приводит к билиарному циррозу. Это редкое заболевание, встречается чаще у женщин, прежде оно имело название первичный билиарный цирроз.
Диагноз обычно устанавливается на основе биохимических анализов крови, подтверждающих наличие холестатического гепатита и определении в сыворотке крови антимитохондриальных антител (AMA) и специфических антинуклеарных антител (ANA). Ранние биохимические маркеры включают повышение уровня сывороточных ЩФ и ГГТ с последующим присоединением гипербилирубинемии на более продвинутых стадиях.

Клинические рекомендации Российской гастроэнтерологической ассоциации по диагностике и лечению жёлчнокаменной болезни 2016 год

Авторы: В.Т. Ивашкин, И.В. Маев, Е.К. Баранская, А.В. Охлобыстин, Ю.О. Шульпекова, А.С. Трухманов, А.А. Шептулин, Т.Л. Лапина
ЖКБ характеризуется достаточно высокой распространенностью в странах с западным стилем жизни (Европа, Северная Америка, Россия): это заболевание регистрируют с частотой приблизительно 10–15%. Столь высокую частоту, помимо вклада генетических факторов, объясняют особенностями питания — потреблением повышенного количества простых углеводов. В Африке, странах Азии и Японии распространенность ЖКБ 3,5–5%.

Клинические рекомендации Европейского общества по изучению печени по профилактике, диагностике и лечению неалкогольной жировой болезни печени 2016 год

Клинические рекомендации предназначены для практического использования и служат вектором для развития научных исследований с целью получения знаний о НАЖБП у взрослых; кроме того, здесь дополнительно обсуждается НАЖБП у детей. Конечная цель рекомендаций заключается в том, чтобы помочь осознать значимость НАЖБП, способствовать улучшению качества медицинской помощи и оптимизации процесса выбора метода лечения.

Проект клинических рекомендаций Российской гастроэнтерологической ассоциации по диагностике и лечению больных со сладжем желчного пузыря 2016 год

Авторы: Ивашкин В.Т., Охлобыстин А. В., Бордин Д. С., Осипенко М. Ф., Селезнева Э.Я., Шульпекова Ю.О.
При выявлении сладжа желчного пузыря у пациента с жалобами на боли в правом подреберье, необходимо провести общеклиническое обследование для исключения других клинически значимых заболеваний (опухоли, острый холецистит, панкреатит). При отсутствии других изменений, кроме сладжа, показано проведение начального курса терапии гимекромоном в сочетании с препаратом урсодезоксихолевой кислоты (УДХК).

Клинические рекомендации Российского общества по изучению печени и Российской гастроэнтерологической ассоциации по диагностике и лечению неалкогольной жировой болезни печени 2016 год

Авторы:В.Т. Ивашкин, М.В. Маевская, Ч.С. Павлов, И.Н. Тихонов, Е.Н. Широкова, А.О. Буеверов, О.М. Драпкина, Ю.О. Шульпекова, В.В. Цуканов,С.Н. Маммаев, И.В. Маев, Л.К. Пальгова.
Неалкогольная жировая болезнь печени (НАЖБП) включает в себя стеатоз, неалкогольный стеатогепатит (НАСГ) и цирроз печени (ЦП). Важным критерием, позволяющим отличить НАЖБП от алкогольной болезни печени (АБП), служит отсутствие употребления пациентами алкоголя в гепатотоксичных дозах, т.е. более 40 г чистого этанола в сутки для мужчин и более 20 г для женщин. У большинства больных НАЖБП ассоциирована с метаболическим синдромом (МС). Некоторые авторы предлагают считать НАЖБП одной из составляющих МС.

Клинические рекомендации Европейского общества по изучению печени по профилактике, диагностике и лечению желчнокаменной болезни 2016 год

Желчнокаменная болезнь является серьезной проблемой здравоохранения в Европе и других развитых странах и затрагивает до 20% населения. За последние десятилетия благодаря растущему пониманию патофизиологических механизмов и наличию технических разработок в области эндоскопического хирургического лечения медицинская помощь пациентам с желчнокаменной болезнью значительно улучшилась. В отличие от этого, первичная профилактика этой болезни все еще находится в зачаточном состоянии.

Клинические рекомендации Российской гастроэнтерологической ассоциации и Российского общества по изучению печени по диагностике и лечению холестаза 2015 год

Авторы: В.Т. Ивашкин, Е.Н. Широкова, М.В. Маевская, Ч.С. Павлов, О.С. Шифрин, И.В. Маев, А.С. Трухманов
Холестаз представляет собой нарушение синтеза, секреции и оттока желчи. Клинические признаки заболевания - слабость, кожный зуд и в ряде случаев желтуха. Холестаз принято разделять на внутри- и внепеченочный. Дифференциальная диагностика при холестазе включает достаточно широкий круг различных заболеваний. Холестаз считается хроническим, если длится более 6 месяцев.

Клинические рекомендации Российской гастроэнтерологической ассоциации по диагностике и лечению желчнокаменной болезни 2015 год

Авторы: В.Т. Ивашкин, Е.К. Баранская, А.В. Охлобыстин, Ю.О. Шульпекова
Доказательной базой для рекомендаций являются публикации, вошедшие в Кохрановскую библиотеку, базы данных EMBASE и MEDLINE. Глубина поиска составляла 15 лет. Желчнокаменная болезнь (ЖКБ, син. холелитиаз) – хроническое заболевание с генетической предрасположенностью,при котором наблюдается образование камней в желчных путях. ЖКБ характеризуется достаточно высокой распространенностью в странах с западным стилем жизни (Европа, Северная Америка, Россия): это заболевание регистрируется с частотой ≈ 10-15 %. Столь высокую частоту, помимо вклада генетических факторов, объясняют особенностями питания потреблением повышенного количества простых углеводов.

Клинические рекомендации по неинвазивной диагностике заболеваний печени Европейского общества по изучению печени (EASL) 2015 год

Клинические Рекомендации Европейской Ассоциации по Изучению болезней Печени (EASL): лечение пациентов с гепатитом С 2015 год

Вирус гепатита C (HCV) является одной из основных причин развития хронических заболевания печени во всем мире. Последствия влияния вируса гепатита C в течение длительного времени на организм различны, начиная от минимальных гистологических изменений до обширного фиброза и цирроза с гепатоцеллюлярной карциномой (ГЦК) или без. Количество хронически инфицированных лиц в мире составляет около 160 миллионов, но большинство из них не знают о своей инфекции. Эти рекомендации EASL по лечению гепатита C предназначены для лечения пациентов с острой и хронической HCV-инфекцией.

Клинические рекомендации Российского общества по изучению печени по диагностике и лечению неалкогольной жировой болезни печени (НАЖБП) 2015 год

Авторы: В.Т. Ивашкин, В.Х. Василенко, М.В. Маевская, Ч.С.Павлов, Е.Н. Широкова, А.О.Буеверов, О.М. Ю.О.Шульпекова, В.В.Цуканов, С.Н,Маммаев, Л.К. Пальгова, И. Н.Тихонов.

Клинические рекомендации Российского общества по изучению печени по лечению осложнений цирроза печени 2015 год

Авторы: В.Т. Ивашкин, М.В. Маевская, Ч.С. Павлов, Е.А. Федосьина, Е.Н. Бессонова, И.Ю. Пирогова, Д.В. Гарбузенко

Клинические рекомендации Российской гастроэнтерологической ассоциации и Российского общества по изучению печени по диагностике и лечению взрослых больных гепатитом В 2014 год

Авторы: В. Т. Ивашкин, Н. Д. Ющук, М. В. Маевская, О. О. Знойко, К. Р. Дудина, Г. Н. Кареткина, Е. А. Климова, С. Л. Максимов, Ю. В. Мартынов, И. В. Маев, Ч. С. Павлов, Е. А. Федосьина, А. О. Буеверов, Д. Т. Абдурахманов, Н. А. Малышев, И. Г. Никитин, Я. Г. Мойсюк, Т. Л. Лапина, А. С. Трухманов, Г. М. Кожевникова, К. В. Жданов, А. Г. Рахманова, В. П. Чуланов, И. В. Шахгильдян, В. Е. Сюткин, П. О. Богомолов.

Клинические рекомендации Российской Гастроэнтерологической Ассоциации по диагностике и лечению аутоиммунного гепатита 2013 год

Авторы: В.Т. Ивашкин, А.О. Буеверов, М.В. Маевская, Д.И. Абдулганиева.

Хронические гепатиты - полиэтиологическое диффузное заболевание печени, обусловленное первичным поражением ее клеток, продолжающееся без улучшения не менее 6 месяцев и характеризующееся воспалительно-дистрофическими, а также дегенеративными изменениями как паренхимы, так и интерстиция органа без нарушения дольковой архитектоники печени, имеющее стационарное или прогрессирующее в циррозе печени течение.

Протокол "Хронический гепатит"

Коды МКБ-10: К 73

Классификация

Классификация хронических гепатитов и цирроза печени (принята конгрессом гепатологов, Лос-Анджелес 1994).

- хронический вирусный гепатит (с указанием вызвавшего его вируса В, С, Д);

- хронический вирусный гепатит (не идентифицируемый);

- хронический гепатит (не идентифицируемый ни как аутоиммунный, ни как вирусный);

- хронический медикаментозный, лекарственно-индуцированный гепатит;

- первичный билиарный цирроз;

- первичный склерозирующий холангит;

- болезнь недостаточности ά1 антитрипсина.

- смешанный (макро- и микронодулярный);

- причина не установлена.

- активный (минимальная степень активности, умеренная степень активности, резко выраженная степень активности).

Диагностика

Диагностические критерии

Жалобы и анамнез: боли в правом подреберье, увеличение печени и уплотнение ее края, тошнота при приеме пищи, слабость, носовые и другие кровотечения, преходящая желтуха, асцит, печеночные знаки, внепеченочные проявления.

Лабораторные исследования: умеренное повышение активности трансаминаз, увеличение тимоловой пробы, гипергаммаглобулинемия, гипоальбуминемия, снижение протромбинового индекса, анемия, лейкопения, тромбоцитопения, повышение преимущественно непрямого билирубина, холестерина, глутаматдегидрогеназы, признаки репликации вирусов (положительные серологические маркеры гепатитов В, С, Д), повышение активности щелочной фосфотазы.

Инструментальные исследования: увеличение печени, повышение ее плотности (диффузные изменения).

Компьютерная томография - изменение структуры печени, увеличение печени.

Показания для консультации специалистов:

- гематолог (по показаниям);

- невропатолог (по показаниям);

- окулист (по показаниям);

Минимум обследования при направлении в стационар:

- УЗИ органов брюшной полости;

- АЛТ, АСТ, билирубин;

- кал на яйца гельминтов;

- соскоб на энтеробиоз.

Перечень основных диагностических мероприятий:

1. Общий анализ крови (6 параметров).

2. Определение свертываемости капиллярной крови.

3. Определение гаммаглютамил транпептидазы.

4. Определение щелочной фосфотазы.

5. Определение билирубина.

6. Определение холестерина.

7. Гистологическое исследование ткани печени.

8. Тимоловая проба.

9. ПЦР HCV-РНК (генотип).

10. ПЦР HCV-РНК (колич.).

11. УЗИ органов брюшной полости.

12. Общий анализ мочи.

14. Протромбиновый индекс.

15. Определение общего белка.

16. Определение белковых фракций.

17. Определение железа.

20. ИФА HDV IG M.

21. Определение АЛТ.

22. Определение АСТ.

23. Определение креатинина.

24. Определение ост. азота.

25. Определение В-липопротеидов.

27. Определение церулоплазмина.

28. Определение меди в сыворотке.

29. Определение меди в моче.

32. Гематолог (по показаниям).

33. Невропатолог (по показаниям).

34. Окулист (по показаниям).

35. Инфекционист-гепатолог (по показаниям).

Перечень дополнительных диагностических мероприятий:

1. Определение глюкозы.

2. Биопсия (по согласию родителей).

3. ИФА на суммарные аутоантитела.

4. Определение на ВИЧ.

5. Определение диастазы.

6. Исследование кала на скрытую кровь.

7. Компьютерная томография.

Дифференциальный диагноз

Дифференциальная диагностика хронических гепатитов требует исключения ряда заболеваний, сопровождающихся гепатомегалией и желтухой.

Заболевания, проявляющиеся преимущественным увеличением печени можно разделить на 3 группы (Подымова, 1998):

1. Болезни печени и ее сосудов: острый вирусный гепатит, хронический вирусный гепатит В, С, Д и др., аутоиммунный гепатит, цирроз (латентная форма), эхинококкоз, рак, доброкачественные опухоли, непаразитарные кисты, туберкулезный гранулематоз, болезнь Бадда-Киари, туберкулома.

2. Болезни накопления: жировой гепатоз, гемохроматоз, гепатолентикулярная дегенерация, амилоидоз.

3. Болезни сердечно-сосудистой системы: констриктивный перикардит, недостаточность кровообращения 2 и 3 степени различной этиологии (застойная печень).

Острый вирусный гепатит. Имеет острое начало, неблагоприятный эпидемиологический анамнез, указание на гемотрансфузии, инъекции и операции. В крови - повышение активности аминотрансфераз, обнаруживаются маркеры гепатитов А, В или D антигенов.

Цирроз печени. В анамнезе - острый вирусный гепатит, токсические отравления. При осмотре - отмечаются внепеченочные сосудистые знаки, гинекомастия. В крови - повышение содержания глобулинов, аминотрансфераз, понижение уровня альбуминов, протромбина. Наблюдаются признаки портальной гипертензии: расширение вен пищевода, желудка, геморроидальных вен, увеличение диаметра портальной и селезеночной вен. Прицельная биопсия печени позволяет выявить мультилобулярные узлы до 5 мм в диаметре при макронодулярной форме, узлы одинаковых размеров до 3 мм и фибринозные септы при микронодулярной форме цирроза.

Жировая дистрофия печени. В анамнезе - сахарный диабет, заболевания желудочно-кишечного тракта. Печень увеличена с закругленным краем, гладкой поверхностью. Жировая дистрофия хорошо диагностируется при УЗИ и КТ. Характерных функциональных критериев диагностики нет. Наблюдается диффузное ожирение гепатоцитов в биоптате печени.

Гемохроматоз. В начальной стадии характерные клинические симптомы могут отсутствовать. Отмечается значительное увеличение содержания железа в сыворотке крови, повышенное насыщение железом трансферрина, резкий рост уровня ферритина с сыворотке. В биоптатах печени наблюдается обильное отложение железа, дающего положительную реакцию Периса. В последующем отмечается гаптомегалия, сахарный диабет, гиперпигментация кожи и кардиомиопатия.

Гепатолентикулярная дегенерация (болезнь Вильсона - Коновалова). При абдоминальной форме характерных клинических симптомов нет. Выявляется неврологическая симптоматика, дрожательно-ригидный симптом или гиперкинезы, снижение интеллекта. При осмотре роговицы с помощью щелевой лампы наблюдается кольцо Кайзера-Флейшера (темно-зеленый ободок, содержащий медь). В сыворотке крови - снижение содержания сывороточного церулоплазмина (

Амилоидоз печени. Характерно повышение α-2- и γ-глобулинов в сыворотке крови. В биоптате печени обнаруживается амилоид в виде гомогенных масс, окрашивающихся Конго красным в розовый цвет.

Наследственные пигментные гепатозы. Для семейной гипербилирубинемии Жильбера (аутосомно-доминантный тип наследования) характерно повышение непрямого билирубина крови, после эмоционального или физического стресса, острых инфекций, операций. Возможны жалобы астенического и диспепсического характера. Основные проявления - иктеричность и субиктеричность склер. Желтуха часто носит перемежающий характер. Диагностическая проба с введением индукторов транспортных белков и глюкуронилтрансферазы, фенобарбитала или зиксорина позволяет установить истинную причину желтухи. Решающим в диагностике является пункционная биопсия печени - выявляются отложения желтовато-коричневого пигмента по ходу желчных капилляров в центре долек.

Клиническая симптоматика при синдромах Дабина-Джонсона и Ротора сходна и включает астенический, диспепсический, болевой, абдоминальный синдром. Желтуха, постоянная или интермиттирующая, сопровождается нерезким кожным зудом, чаще наблюдается в подростковом и молодом возрасте. При синдроме Дабина-Джонсона в крови повышается содержание прямого билирубина вследствие нарушения его выделения из гепатоцитов в желчь. Отмечается увеличение печени и селезенки, отсутствие контрастирования желчного пузыря при пероральной холецистографии, накопление в печени крупнозернистого меланинподобного темно-коричневого пигмента.

Ключевые слова: лекарственные поражения печени, гепатопротекторы, силибинин, Легалон.

Для цитирования: Логинов А.Ф., Буторова Л.И., Логинов В.А. Лекарственные поражения печени: диагностика, лечение // РМЖ. Гастроэнтерология. 2016. № 11. С. 721–727.

Для цитирования: Логинов А.Ф., Буторова Л.И., Логинов В.А. Лекарственные поражения печени: диагностика, лечение. РМЖ. 2016;11:721-727.

Drug-induced liver injury: diagnosis and treatment
Loginov A.F. 1 , Butorova L.I. 2 , Loginov V.A. 3

1 Faculty of Postgraduate Education, N.I. Pirogov National Medical Surgical Center, Moscow, Russia
2 I.M. Sechenov First Moscow State Medical University, Russia
3 Outpatient Clinic No. 2 of the Department of Presidential Affairs, Moscow, Russia

Drug-induced liver injury (DILI) is a heterogeneous group of clinical morphological variants of liver damage caused by the drugs in recommended standard therapeutic doses due to the direct toxic (usually predictable), toxic immunological (idiosyncratic) or allergic effect. The range of clinical presentations is wide and often similar to "classic" liver disorders. The diagnosis is based on a detailed history of the drugs used by a patient. Patients with moderate liver damage undergoing long-term treatment with hepatotoxic drugs in outpatient care units should take silymarin to protect their liver against pharmaceuticals as early as possible.
In most cases, hepatoprotective silymarin-containing drug with high bioavailability (Legalon) effectively prevents liver damage (in patients receiving drugs with known hepatotoxic properties) or treats verified mild-to-moderate DILI. This agent inhibits liver fibrosis, recovers intrinsic liver antioxidant systems, and provides anti-inflammatory, regenerative, and metabolic effects. Legalon should be taken throughout the treatment with hepatotoxic drug.

Key words: drug-induced liver injury, hepatoprotector, silybin, Legalon.

For citation: Loginov A.F., Butorova L.I., Loginov V.A. Drug-induced liver injury: diagnosis and treatment // RMJ. Gastroenterology. 2016. № 11. P. 721–727.

В статье освещены вопросы диагностики и лечения лекарственных поражений печени

Диагностика лекарственных поражений печени
Ранняя диагностика ЛПП представляет особую важность из-за высокого риска прогрессирования заболевания без отмены препарата. Возможность поражений такого рода учитывается при нарушении функции печени у пациентов, принимающих различные лекарственные препараты и препараты альтернативной медицины.
В связи с большим количеством малосимптомных лекарственно-ассоциированных заболеваний печени у больных, получающих гепатотоксичные лекарственные препараты, и при полипрагмазии целесообразно регулярно (не реже 1 р./2 нед., а при длительной терапии – 1 р./мес.) определять активность аминотрансфераз, ЩФ и уровень билирубина в сыворотке крови. Если активность трансаминаз повышена более чем в 3 раза, препарат отменяют. Альтернативой отмены препарата, а также при необходимости продолжения лечения гепатотоксичным препаратом, является снижение дозы гепатотоксиканта с приемом перорального гепатопротектора. Препаратом выбора в такой ситуации являются лекарства на основе силимарина (Легалон). Показание к немедленной отмене препарата – появление у больного лихорадки, сыпи или зуда.
Основу диагностики ЛПП составляет тщательно собранный анамнез о применяющихся лекарственных препаратах с оценкой длительности и дозы получаемых средств, выяснением возможности их приема в прошлом. Следует обязательно уточнить ближайший анамнез, узнать, не имел ли место прием биологических активных добавок к пище. Они формально не являются лекарственными препаратами, однако обычно позиционируются в качестве средств лечения широкого спектра заболеваний, в т. ч. и болезней печени, при этом субстанции, входящие в состав подобных средств, нередко обладают выраженными гепатотоксичными свойствами (табл. 4).

Диагноз поражений печени, ассоциированных с лекарственными средствами, является в большинстве случаев диагнозом исключения. Вариант диагностического алгоритма представлен в таблице 5.

Легалоном следует сопровождать лекарственную терапию с первых дней лечения, т. к., по данным многочисленных исследований, более ранний старт гепатопротективной защиты значительно снижает риск хронизации заболевания.
Препарат целесообразно применять у больных с ЛПП с клиническими и биохимическими признаками активности профилактическими курсами при необходимости длительного приема гепатотоксичных препаратов (например, цитостатиков, НПВП, антиаритмических средств, антидепрессантов, контрацептивов и т. д.), при вынужденной полипрагмазии (особая группа риска – женщины после 40 лет). Лекарственную терапию пациентам с указанием в анамнезе на диффузные заболевания печени любой этиологии или страдающим алкогольной и никотиновой зависимостью следует также проводить в сочетании с приемом Легалона. Работникам вредных химических производств рекомендуется профилактический прием препарата.
Способы применения:
1. При ЛПП с умеренно выраженным цитолитическим синдромом: по 70 мг 3 р./сут в течение 3–4 мес.
2. При тяжелых ЛПП: 140 мг 3 р./сут 3–4 нед., с переходом на поддерживающие дозы 70 мг 3 р./сут 3–4 мес.
3. При хронических интоксикациях печени (лекарствами, промышленными, бытовыми гепатотоксичными соединениями): по 70 мг 3 р./сут курсами по 3–4 мес. 2–3 р./год.
4. При необходимости медикаментозной терапии пациентам с диффузными заболеваниями печени любой этиологии: 140 мг 3 раза на время проведения лечения и далее по 70 мг в течение 3–4 мес.
5. Для профилактики ЛПП работникам вредных производств: по 70 мг длительно.
Лечение ЛПП остается традиционно трудной проблемой для практических врачей. Отмена гепатотоксичного препарата зачастую невозможна без создания непосредственной или отсроченной угрозы для жизни пациента, либо без существенного ухудшения качества его жизни. Вместе с тем широко известные данные о способности ткани печени к регенерации позволяют достаточно оптимистично оценивать перспективы и потенциальные возможности патогенетической терапии лекарственно-индуцированных повреждений печени гепатопротекторами.

1 Управление по контролю за качеством пищевых продуктов и ле-
карственных препаратов (FDA, Food and Drug Administration) – пра-
вительственное агенство, подчиненное Министерству здравоохра-
нения США.
2 Европейское агентство лекарственных средств (EMEA, European
Medicines Agency) – агентство по оценке лекарственных препара-
тов на их соответствие требованиям, изложенным в Европейской
фармакопее.

Елена Николаевна Широкова, доктор медицинских наук, доцент:

- Большое спасибо, Александр Сергеевич.

Разрешите представить вам современное состояние вопроса по диагностике и лечению первичного билиарного цирроза и первичного склерозирующего холангита.

Прежде всего, определимся, что из себя представляет первичный билиарный цирроз. Это хроническое холестатическое заболевание печени, которое в основе имеет имунно-опосредованную деструкцию мелких внутрипеченочных желчных протоков. Характерным признаком является наличие антимитохондриальных антител.

Факторами риска следует считать наличие аутоиммунных заболеваний печени в семье, курение (как пассивное, так и активное), а также рецидивирующую инфекцию мочевыводящих путей.

Заболеваемость первичным билиарным циррозом составляет от 15 до 400 случаев на один миллион населения. Подавляющее число больных первичным билиарным циррозом – около 90% – это женщины. Средний возраст манифестации заболевания составляет 50 лет.

В настоящее время практически у половины пациентов заболевание диагностируют в бессимптомной стадии. При отсутствии адекватного лечения через 10 – 20 лет у больных может развиться цирроз печени и печеночная недостаточность.

Характерным признаком первичного билиарного цирроза является кожный зуд. Даже чаще чем кожный зуд у больных встречается слабость. Причем нет корреляции слабости с выраженностью гистологических проявлений, с выраженностью биохимических показателей активности и с возрастом пациента.

У половины пациентов может быть желтуха. Характерно наличие сопутствующих аутоиммунных заболеваний, таких как аутоиммунное поражение щитовидной железы, аутоиммунный тиреоидит, синдром Рейно.

В ряде случаев мы встречаемся с выраженной гиперпигментацией кожи, наличием ксантелазм и ксантом.

У 60-ти % пациентов, как правило, увеличена в размерах печень. По данным биохимических проб определяется холестаз. Наличие антимитохондриальных антител в титре 1:40 и более является характерным признаком.

Что качается морфологических данных, то определяющим является наличие негнойного деструктивного холангита.

На этом слайде вы видите фотографию нашей пациентки, которая страдает первичным билиарным циррозом. Выраженные ксантелазмы и ксантомы, которые встречаются реже. Примерно у 10-ти пациентов с выраженным холестазом они располагаются на тыльной поверхности кистей и на уровне локтевого сгиба. Это обусловлено повышением уровня холестерина в сыворотке крови более 400 мг/дл, если это наблюдается на протяжении более трех месяцев.

Итак, какие основные диагностические критерии первичного билиарного цирроза. Это повышение уровня щелочного фосфатаза (ЩФ) и гаммаглутамилтранспептидазы, наличие антимитохондриальных антител фракции М2, направленные к Е2-компоненту пируват-дегидрогеназного комплекса. Это наличие деструктивного холангита, лимфоцитарной инфильтрации.

В ряде случаев приблизительно у 10 – 20-ти больных, которые страдают первичным билиарным циррозом, мы сталкиваемся с ситуацией, когда есть черты и аутоиммунного гепатита. Речь идет о так называемом феномене перекреста. Синдром перекреста – сочетание признаков и аутоиммунного гепатита и первичного билиарного цирроза.

Считается, что для постановки данного диагноза необходимо наличие двух из перечисленных здесь трех критериев для каждого заболевания.

повышение уровня щелочного фосфатаза более чем в 2 раза от верхней границы нормы, либо уровня гамма-глютамилтранспептидаза более чем в 5 раз от верхней границы нормы;
наличие антимитохондриальных антител в титре 1:40 и выше;
наличие негнойного деструктивного холангита по данным биопсии печени.

повышение уровня аланинаминовой трансаминазы более чем в 5 раз от верхней границы нормы;
повышение уровня иммуноглобулина класса G более чем в 2 раза либо и наличие антител в гладкой мускулатуре в диагностическом титре 1:80;
по данным биопсии печени важно определение перипортальных или перисептальных ступенчатых некрозов.

Гистологический препарат. Это ткань печени нашей пациентки, которая страдает синдромом перекреста (первичный билиарный цирроз и аутоиммунный гепатит). Здесь выраженная лимфогистоцитарная инфильтрация в портальном тракте, в центре наличие ступенчатых некрозов. Чуть правее неравномерно расширенный просвет желточного протока (явление пролиферации дуктов).

Уровень щелочного фосфатаза (ЩФ) должен быть меньше или равен трехкратному лимиту нормы. Уровень аспартатаминотрансферазы (АСТ) должен быть меньше или две нормы.

Минимальный терапевтический эффект был отмечен у больных четвертой (последней) стадии заболевания на стадии цирроза печени, что согласуется с данными международных исследований.

Если же ответа нет, и наблюдаются признаки перекреста с аутоиммунным гепатитом, явления лобулярного гепатита, повышение уровня аспарагиновой трансаминазы, либо другая ситуация, то получается субоптимальный биохимический ответ. Полного ответа, которого мы ожидали, мы не получаем. Это практически треть пациентов.

Если ответа нет, то сейчас рассматривается вопрос о возможности применения фибратов. Продолжительность этого курса в настоящий момент пока не определена. Предполагаемая доза 200 мг препарата в сутки.

У 60-ти % наших пациентов наблюдался полный ответ, и более четверти демонстрировали частичный ответ на терапию.

И второе направление – это агонисты PPAR?. Это фибраты. Они обладают противовоспалительным и иммуномодулирующим свойством. В настоящий момент активно изучаются.

В отличие от первичного билиарного цирроза первичным склерозирующим холангитом болеют преимущественно мужчины. Соотношение мужчин к женщинам 2:1. Как правило, диагностируется заболевание у больных в возрасте 40 лет. Крайне редко – у детей. В 60 – 80-ти % случаев есть сочетание первичного склерозирующего холангита с воспалительными заболеваниями кишечника. 80 % – это больные с неспецифическим язвенным колитом, 10 – 15% – это болезнь Крона.

Возможны различные клинические варианты дебюта первичного склерозирующего холангита. Это может быть бессимптомное повышение уровня печеночных проб. Больной проходит обследование в рамках диспансеризации и у него фиксируют повышенные маркеры синдрома холестаза.

Либо это классическая манифестация (кожный зуд, слабость, желтуха). Либо это могут быть маркеры рецидивирующего бактериального холангита. Либо диагностика проходит уже на стадии осложнения холестаза. Либо на стадии осложнения портальной гипертензии, когда дебют происходит кровотечением из варикозно расширенных вен пищевода.

Чаще всего мы фиксируем повышение уровня щелочной фосфатазы. Как правило, это стопроцентная находка при биохимическом исследовании крови. Аспарагиновая и аланиновая трансаминазы повышены практически у 90 % больных. Гамма-глутамилтрансфераза в 85-ти % случаев.

Антинейтрофильные цитоплазматические антитела (ANCA) обнаруживаются в 65 – 70-ти % случаев (особенно, если у больного есть еще неспецифический язвенный колит). У 60-ти % может быть повышен билирубин. Антитела в гладкой мускулатуре, антинуклеарный фактор мы встречаем приблизительно у половины пациентов.

Основные диагностические критерии первичного склерозирующего холангита. Это наличие хронического холестаза, то есть повышение уровня гамма-глутамилтранспептидаза, щелочной фосфатазы, люцинаминопептидазы (ЛАП). Это данные эндоскопической ретроградной холангиопанкреатографии или магнито-резонансной холангиографии. Конечно, исключение причин вторичного склерозирующего холангита.

Изменения, которые типичны при проведении холангиографии. Это наличие диффузных мультифакальных кольцевидных стриктур, которые чередуются с участками нормальных или слегка делятированных протоков. Наличие коротких тяжеобразных стриктур или мешотчатых выпячиваний, которые напоминают дивертикулы.

Данные эндоскопической ретроградной холангиопанкреатографии. Стрелочками отмечены стриктуры внепеченочных желчных протоков.

Магнито-резонансная холангиограмма пациентки 72-х лет, которая страдает первичным склерозирующим холангитом. Верхняя стрелка демонстрирует сужение на уровне переднего правого печеночного протока, а нижняя стрелка указывает на то место, где должен быть виден общий печеночный проток. Отсутствие визуализации говорит о наличии стриктуры.

Если у вас не вызывает сомнения диагноз первичного склерозирующего холангита, есть типичные биохимические признаки, типичные данные холангиограммы, то в этом случае морфологическая верификация может подождать.

Если у вас есть подозрения, что есть синдром перекреста в сочетании с аутоиммунным гепатитом, либо вы подозреваете склерозирующий холангит в малых протоках (когда отсутствуют характерные холангиографические данные), то здесь, безусловно, решающее слово за биопсией печени.

По данным пилотного исследования Mitchell была отмечена хорошая переносимость препарата в дозе 20 мг/кг/день. Было отмечено улучшение печеночных проб. В США проводилось большое представительное исследование, в котором приняли участие 150 пациентов. Была более высокая доза препарата (28 – 30 мг/кг/день). На протяжении пяти лет больные должны были принимать данный препарат.

По данным обзора Cochrane, который был опубликован в этом году, считается, что в настоящее время нет доказательной базы для того, чтобы рекомендовать терапию желчными кислотами, но и также для того, чтобы ее не назначать. Ясно, что терапия желчными кислотами значительно улучшает биохимические тесты, но требуются новые рандомизированные исследования, которые позволят более обоснованно подойти к назначению препарата.

Читайте также: