Иммунный ответ на вакцину против гриппа

Обновлено: 27.03.2024

В период сезонного обострения респираторных заболеваний, а также в условиях сохранения рисков распространения новой коронавирусной инфекции Роспотребнадзор напоминает о вакцинации против гриппа.

Какие цели вакцинации против гриппа?

Главная цель вакцинации против гриппа — защитить людей от массового и неконтролируемого распространения инфекции, от эпидемии гриппа. Важно понимать, что, вакцинируя население, врачи спасают жизни тем, кто рискует умереть от осложнений. В группы риска входят маленькие дети, у которых иммунитет находится в процессе формирования, пожилые люди, также те, кто страдает хроническими заболеваниями, и особенно люди с иммунодефицитными состояниями.

Грипп часто протекает достаточно тяжело, особенно в группах риска, и нередко сопровождается различными осложнениями.

Вирус гриппа распространяется очень быстро. Если большинство людей привито, у меньшинства тех, кто не привит по тем или иным причинам, шансы заразиться минимальны. И именно для этого создается коллективный иммунитет. Вакцинированное население не дает распространяться вирусу.

Что входит в состав вакцины против гриппа?

· вируса гриппа A (H1N1),

· вируса гриппа A (H3N2),

· и вируса гриппа B

В сезоне 2021-2022 годов ВОЗ рекомендует включать в состав трехвалентной вакцины следующие штаммы вирусов гриппа: A/Victoria/2570/2019 (H1N1)pdm09, A/Cambodia/e0826360/2020 (H3N2), B/Washington/02/2019, B/Phuket/3073/2013 (последний - для четырехвалентной вакцины).

Первые три штамма рекомендуются для включения в трехвалентные противогриппозные вакцины, а последний является рекомендуемым дополнительным штаммом для четырехвалентных противогриппозных вакцин.

Зачем делать прививку каждый год?

Ежегодное проведение прививок объясняется постоянной изменчивостью (мутацией) вирусов гриппа. В связи с этим состав вакцин обновляется по мере необходимости на основании сведений о циркулирующих в Южном полушарии штаммов и прогнозов по их распространению, чтобы иммунитет соответствовал изменяющимся вирусам гриппа.

Три года назад мне сделали вакцину против гриппа, а в прошлом году я серьезно заболел и мне был поставлен диагноз грипп. О чем это говорит?

Этот факт подтверждает необходимость проведения вакцинации против гриппа ежегодно. Во-первых, штаммы вирусов меняются очень быстро. Во-вторых – иммунный ответ организма на вакцинацию ослабевает с течением времени. В вашем случае вакцинация трехлетней давности никакой защиты для организма не обеспечивает.

Можно ли заболеть гриппом от вакцины?

Заболеть гриппом от вакцины невозможно. Некоторые привитые плохо себя чувствуют некоторое время после вакцинации. Такая реакция встречается не часто, она представляет собой ожидаемый вариант реакции организма на вакцину. Может беспокоить слабость, ломота в мышцах, подъем температуры, боль в месте инъекции. В большинстве случаев эти симптомы отмечаются в течение не более 3 дней после введения препарата, проходят самостоятельно без приёма каких-либо препаратов.

Такая реакция может сигнализировать о том, что организм вступил в борьбу с введенными вирусными частицами и в данный момент происходит выработка антител. Таким образом, иммунная система готовит защиту организма от вирусов гриппа.

ВАЖНО! Даже если вы оказались среди тех, кто прекрасно себя чувствует после введения вакцины, это не означает, что ваша иммунная система не реагирует или вакцина против гриппа не работает.

Если я сделаю прививку против гриппа, заболею ли я гриппом?

Даже если вы заболеете гриппом, будучи привитым против гриппа – вы скорее всего перенесете заболевание в легкой форме, без осложнений и быстро выздоровеете, с этой целью и проводится вакцинация. Вакцина практически исключает тяжелое течение гриппа и летальные исходы. Вакцины против гриппа безопасны. Защитите от гриппа себя и своих близких и будьте здоровы!

В период сезонного обострения респираторных заболеваний, а также в условиях сохранения рисков распространения новой коронавирусной инфекции Роспотребнадзор напоминает о вакцинации против гриппа.

Какие цели вакцинации против гриппа?

Главная цель вакцинации против гриппа — защитить людей от массового и неконтролируемого распространения инфекции, от эпидемии гриппа. Важно понимать, что, вакцинируя население, врачи спасают жизни тем, кто рискует умереть от осложнений. В группы риска входят маленькие дети, у которых иммунитет находится в процессе формирования, пожилые люди, также те, кто страдает хроническими заболеваниями, и особенно люди с иммунодефицитными состояниями.

Грипп часто протекает достаточно тяжело, особенно в группах риска, и нередко сопровождается различными осложнениями.

Вирус гриппа распространяется очень быстро. Если большинство людей привито, у меньшинства тех, кто не привит по тем или иным причинам, шансы заразиться минимальны. И именно для этого создается коллективный иммунитет. Вакцинированное население не дает распространяться вирусу.

Что входит в состав вакцины против гриппа?

· вируса гриппа A (H1N1),

· вируса гриппа A (H3N2),

· и вируса гриппа B

В сезоне 2021-2022 годов ВОЗ рекомендует включать в состав трехвалентной вакцины следующие штаммы вирусов гриппа: A/Victoria/2570/2019 (H1N1)pdm09, A/Cambodia/e0826360/2020 (H3N2), B/Washington/02/2019, B/Phuket/3073/2013 (последний - для четырехвалентной вакцины).

Первые три штамма рекомендуются для включения в трехвалентные противогриппозные вакцины, а последний является рекомендуемым дополнительным штаммом для четырехвалентных противогриппозных вакцин.

Зачем делать прививку каждый год?

Ежегодное проведение прививок объясняется постоянной изменчивостью (мутацией) вирусов гриппа. В связи с этим состав вакцин обновляется по мере необходимости на основании сведений о циркулирующих в Южном полушарии штаммов и прогнозов по их распространению, чтобы иммунитет соответствовал изменяющимся вирусам гриппа.

Три года назад мне сделали вакцину против гриппа, а в прошлом году я серьезно заболел и мне был поставлен диагноз грипп. О чем это говорит?

Этот факт подтверждает необходимость проведения вакцинации против гриппа ежегодно. Во-первых, штаммы вирусов меняются очень быстро. Во-вторых – иммунный ответ организма на вакцинацию ослабевает с течением времени. В вашем случае вакцинация трехлетней давности никакой защиты для организма не обеспечивает.

Можно ли заболеть гриппом от вакцины?

Заболеть гриппом от вакцины невозможно. Некоторые привитые плохо себя чувствуют некоторое время после вакцинации. Такая реакция встречается не часто, она представляет собой ожидаемый вариант реакции организма на вакцину. Может беспокоить слабость, ломота в мышцах, подъем температуры, боль в месте инъекции. В большинстве случаев эти симптомы отмечаются в течение не более 3 дней после введения препарата, проходят самостоятельно без приёма каких-либо препаратов.

Такая реакция может сигнализировать о том, что организм вступил в борьбу с введенными вирусными частицами и в данный момент происходит выработка антител. Таким образом, иммунная система готовит защиту организма от вирусов гриппа.

ВАЖНО! Даже если вы оказались среди тех, кто прекрасно себя чувствует после введения вакцины, это не означает, что ваша иммунная система не реагирует или вакцина против гриппа не работает.

Если я сделаю прививку против гриппа, заболею ли я гриппом?

Даже если вы заболеете гриппом, будучи привитым против гриппа – вы скорее всего перенесете заболевание в легкой форме, без осложнений и быстро выздоровеете, с этой целью и проводится вакцинация. Вакцина практически исключает тяжелое течение гриппа и летальные исходы. Вакцины против гриппа безопасны. Защитите от гриппа себя и своих близких и будьте здоровы!

Почтовый адрес:
Вадковский переулок дом 18, строение 5 и 7
г. Москва, 127994

Сервис Яндекс.Метрика использует технологию “cookie” — небольшие текстовые файлы, размещаемые на компьютере пользователей с целью анализа их пользовательской активности.

Собранная при помощи cookie информация не может идентифицировать вас, однако может помочь нам улучшить работу нашего сайта. Информация об использовании вами данного сайта, собранная при помощи cookie, будет передаваться Яндексу и храниться на сервере Яндекса в ЕС и Российской Федерации. Яндекс будет обрабатывать эту информацию для оценки использования вами сайта, составления для нас отчетов о деятельности нашего сайта, и предоставления других услуг. Яндекс обрабатывает эту информацию в порядке, установленном в условиях использования сервиса Яндекс.Метрика.


Обзор

Автор
Редакторы


Центр наук о жизни Сколтеха

BioVitrum

Спонсором приза зрительских симпатий выступила компания BioVitrum.

Мутации и вариации

Известно три разновидности вируса гриппа, опасных для человека:

  • тип А (Alphainfluenzavirus) — наиболее подвержен мутациям и является постоянной головной болью Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ);
  • тип В (Betainfluenzavirus) — более стабилен, но все же может видоизменяться;
  • тип С (Gammainfluenzavirus) — наиболее стабилен, поэтому к нему вырабатывается длительный иммунитет. Эпидемичных вспышек не дает, чаще всего приводит к нетяжелому заболеванию у детей.

Если бы все типы вируса гриппа были похожи на тип С, больших проблем с ними не было. Однако тип А постоянно мутирует, поэтому довольно часто появляются его новые вариации (штаммы), с которыми наша иммунная система еще не знакома [2]. Из-за этой изменчивости классификация вирусов гриппа достаточно сложная: внутри каждого типа существуют подтипы (в случае с типом В — линии), в которые объединяют штаммы вируса. Причем, штаммы подтипов могут быть как родственными (то есть эволюционно недалеко ушедшими друг от друга), так и непохожими.

Кому опасен грипп?

Причем в случае с беременными женщинами риск касается не только будущей мамы, но и ее ребенка: грипп во время беременности более чем в 7 раз повышает риск госпитализации, а также может привести к преждевременным родам (около 30% случаев), мертворождению и малому весу при рождении [2], [6]. Поэтому во многих странах мира (США, Великобритания, Австралия, Италия) беременным рекомендована вакцинация против гриппа. Делают это по двум причинам:

Строение вируса гриппа

Рисунок 1. Строение вируса гриппа (типы А и В)

Когда лучше сделать прививку?

Вакцинация против гриппа — это ежегодная прививка , которая защищает от трех или четырех наиболее распространенных в данной местности штаммов вируса. Это значит, что каждый год на основании рекомендаций ВОЗ и региональной ситуации национальные комитеты по контролю над гриппом составляют рекомендации антигенного состава будущей вакцины [15], [16]. Однако чаще всего эти рекомендации совпадают с рекомендациями ВОЗ, которые публикуются отдельно для северного и южного полушарий.

Большинству людей прививают одну дозу вакцины, однако детям от шести месяцев до двух лет (и до девяти лет в случае их первой вакцинации [17]) рекомендованы две дозы с минимальным интервалом в один месяц. Исследования показывают, что в этом случае эффективность вакцинации увеличивается [18], [2].

Состав противогриппозных вакцин все время меняется: например, в сезоне 2019–2020 были заменены оба штамма вируса типа А, и в итоге в четырехкомпонентную вакцину вошли:

  • A/Brisbane/02/2018 (H1N1);
  • A/Kansas/14/2017 (H3N2);
  • B/Colorado/06/2017 (линия B/Victoria/2/87);
  • B/Phuket/3073/2013 (линия B/Yamagata/16/88).

В трехкомпонентную вакцину, соответственно, рекомендовано включить первые три штамма вируса [16]. Однако бывает и так, что каждый год в составе вакцин повторяется название одного из штаммов. Значит ли это, что постоянно прививают одно и то же? Нет, даже в этом случае штаммы могут существенно различаться, в том числе и по генам, не входящим в классификацию.

Как долго длится иммунитет после вакцинации и имеет ли он пролонгированный эффект на будущий год? К сожалению, эффективность прививок против гриппа недолговечна. Она зависит от времени, прошедшего с момента прививки и штамма вируса: в среднем, считается, что защита снижается примерно на 7% в месяц для H3N2 и штаммов линии В и на 6–11% — для H1N1 [17]. Конечно, скорость и степень снижения могут различаться, но эффективной защиты, скорее всего, хватает на год [11].

Как выбирают штаммы и почему четыре лучше трех?

В течение всего года специалисты NICs анализируют циркулирующие штаммы вирусов на основании лабораторных анализов пациентов с респираторными заболеваниями, выделяют из общей массы пробы с вирусом гриппа и выбирают подходящих кандидатов для дальнейшего изучения в одном из пяти центров ВОЗ (WHO CCs) [19]. Отбор идет по принципу типичности вируса для данного региона и новизне, которую определяют по его реакции с антителами из набора ВОЗ. Дальнейшая работа осуществляется уже в центрах ВОЗ, где штаммы культивируют, анализируют, сравнивают между собой, составляют карты антигенности, строят математические модели и в итоге на основании всех этих данных выбирают претендентов в состав вакцины [19]. Как происходит этот процесс и сколько времени занимает каждая стадия, показано на рисунке 2.

Процесс отбора штаммов для противогриппозной вакцины

Рисунок 2. Процесс отбора штаммов для противогриппозной вакцины

И наконец, дважды в год проходят Сезонные совещания ВОЗ, посвященные составам противогриппозных вакцин (Seasonal influenza vaccine composition meeting), на которых объявляют рекомендации для будущего сезона: в феврале — для северного полушария, в сентябре — для южного. Как только составы обнародованы, и производители получают вакцинные штаммы, запускается процесс производства, на который уходит около полугода (видео 1). Однако ошибки в планировании могут задержать весь цикл, что скажется на количестве произведенной вакцины или на сроках ее поставки.

Видео 1. Производство противогриппозных вакцин

Почему все-таки четырехкомпонентная вакцина лучше трехкомпонентной, если циркулирующих штаммов гораздо больше? Все дело в линии В, вирусы которой обычно циркулируют вместе, но в разных пропорциях [3], поэтому в случае с вакцинами, состоящими из трех компонентов, штамм линии В всегда является компромиссным вариантом. Экспертам ВОЗ приходится выбирать большее из двух зол, но так как невозможно точно предсказать ситуацию, которая будет наблюдаться через восемь месяцев, периодически случаются ошибки, сказывающиеся на эффективности вакцины. Например, в сезоне 2017–2018 она оказалась ниже ожидаемой, так как ВОЗ прогадала со штаммом вируса типа В, предположив, что доминировать будет линия Victoria, а оказалось — Yamagata [20]. Кроме того, уже не первый год наблюдается низкая эффективность вакцины в отношении штамма H3N2. Точная причина неизвестна, но существует несколько предположений:

  1. Адаптация штамма во время производства может приводить к некоторым изменениям (антигенному несоответствию), и иммунитет развивается уже к новому штамму, который отличается от циркулирующего.
  2. Циркулирующие штаммы подтипа H3N2 меняются быстрее, чем другие — им хватает полугода (то есть времени, прошедшего с момента объявления рекомендаций ВОЗ), чтобы измениться и стать менее похожим на вакцинный штамм.
  3. Стандартной дозы, содержащейся в вакцине, может быть недостаточно для эффективной защиты [18], [21].

Какой должна быть идеальная вакцина?

Вакцины против гриппа бывают живыми (интраназальные вакцины, применяются редко) и инактивированными. Современные инактивированные делятся на нескольких категорий:

Виды антигенов инактивированных вакцин

Рисунок 3. Виды антигенов инактивированных вакцин. а — Инактивированный вирусный вирион в цельновирионной вакцине. б — Расщепленный инактивированный вирион в сплит-вакцине. в — Частички антигена в субъединичной вакцине.

Все вышеперечисленные вакцины являются вакцинами против сезонного гриппа .

В отдельную группу выделяют препандемические и пандемические вакцины. Их производят в случае возникновения угрозы пандемии. Препандемические (зоонозные) состоят из штамма зарождающегося вируса животного происхождения, который, по мнению экспертов, обладает пандемическим потенциалом, пандемические — из штамма, вызвавшего пандемию (такие вакцины появляются на волне заболеваемости) [15].

Однако выбрать штаммы для состава — лишь полдела. Главное, чтобы вакцина была эффективной. Для этого существуют определенные критерии.

Во-вторых, существуют требования к титрам антител после вакцинации (в том числе и для вакцин с адъювантами), которые указаны в таблице 1.

Таблица 1. Критерии CHMP (европейской Комиссии по лекарственным средствам) для оценки иммуногенности противогриппозных вакцин. Источник: [24].
ПоказательЛюди от 18 до 60 летЛюди старше 60 лет
1. Кратность нарастания среднего геометрического титра антител после вакцинации (GMT increase) 2,5 раза 2 раза
2. Уровень сероконверсии * (процент привитых с нарастанием титра антител минимум в четыре раза по сравнению с исходым) 40% 30%
3. Уровень серопротекции (число лиц с защитным титром) ** 70% 60%
* — В тестах, измеряющих ингибирование гемагглютинина (HI), сероконверсия соответствует отрицательной сыворотке до вакцинации (HI < 1:10) и сыворотке крови после вакцинации HI ≥ 1:40.
** — Серопротекция соответствует проценту привитых с сывороткой HI ≥ 1:40.

Для сезонных вакцин необязательно соблюдение всех трех условий; соответствие всем требованиям необходимо только для пандемических [24]. Мало того, сейчас титр HI ≥ 1:40 уже не считается надежным фактором для определения эффективности защиты (50–70% против клинических симптомов гриппа), так как уровни защиты могут варьировать в зависимости от индивидуальных характеристик, групп населения, возрастных групп и даже от типа вакцины [25].

В-третьих, есть отдельные требования к вакцинам, содержащим адъюванты:

  1. Совместимость адъюванта с антигенными компонентами вакцины.
  2. Доказательство последовательной связи адъюванта с вакцинными антигенами во время производства и в течение срока годности.
  3. Данные о влиянии адъюванта на эффективность вакцины.
  4. Биохимическая чистота адъюванта [23].

Если все это суммировать, то идеальная вакцина должна быть безопасной (низкореактогенной ), содержать 15 мкг гемагглютинина на дозу, вызывать определенные уровни титров антител у привитых в зависимости от их возраста (при этом количество эффективно привитых должно быть не менее 70% среди взрослого населения до 60 лет). Если же вакцина содержит адъювант, он должен быть безопасным, связанным с антигенами и вызывать иммунный ответ в соответствии со строгими стандартами.

Что касается безопасности, то благодаря широкому использованию сплит- и субъединичных вакцин, прививки против гриппа демонстрируют низкую реактогенность. В основном наблюдаются местные реакции (у 10–64 привитых из 100) и повышение температуры (чаще всего у детей: 12 из 100 привитых) [26].

Вакцинация против гриппа и аллергия на куриный белок

В противопоказаниях к вакцинам против гриппа указано, что их нельзя прививать людям, у которых есть аллергические реакции на любой из компонентов, в том числе и на белок куриного яйца [27]. Однако в международной практике людей с аллергией на куриный белок совершенно спокойно прививают как против гриппа, так и против кори, краснухи и паротита, хотя вирусы для этих вакцин выращивают с использованием куриных эмбрионов. Вакцинации аллергиков дали зеленый свет после серии исследований [28–30], в которых изучали реактогенность у людей с аллергическими реакциями на куриный белок: в итоге эти вакцины признали безопасными, и теперь прививают даже людям с анафилактической реакцией на куриный белок (единственное, таких пациентов нельзя прививать в аптеках или школах, как это делают в некоторых странах — только в медицинских центрах, где есть противошоковые медикаменты).

Во время производства вакцины клеточную культуру подвергают сериям центрифугирований и ультрафильтраций, которые позволяют отделить вирусные частицы от остальных белков. Конечно, эта технология не идеальна, но даже если в препарат вдруг что-то и попадает, то лишь следовые количества овальбумина — основного белка куриного яйца: ≤ 1 мкг на 0,5 мл дозы инактивированной и 0,24 мкг на 0,2 мл дозы живой вакцины [31]. Поэтому основным противопоказанием для вакцинации против гриппа являются только тяжелые реакции на введение этих вакцин в прошлом (реакция на предыдущую дозу и аллергия на куриный белок не всегда связаны между собой: человек мог отреагировать на другой компонент, например, на неомицин) [27], [31].

Чем же прививаться?

Это вопрос, который волнует многих. В России прививают следующими вакцинами:

В какие противогриппозные вакцины добавляют адъюванты?

Муки выбора

Но, честно говоря, таких исследований единицы, поэтому выводы приходится делать по косвенным данным — официальной статистике заболеваемости гриппом в зависимости от количества привитых в нашей стране (рис. 4).

Заболеваемость гриппом и количество привитых против гриппа в России за 1996–2018 годы

Рисунок 4. Заболеваемость гриппом и количество привитых против гриппа в России за 1996–2018 годы

Автор благодарит врача-биофизика Кирилла Скрипкина за помощь в подготовке материала.


Обзор

Делать прививку каждый год — это так неудобно

Автор
Редакторы

Грипп ложится на человечество ежегодным тяжким бременем, и его сезонные эпидемии заставляют нас с неприятной регулярностью брать больничные. Такая систематичность вызвана высокой изменчивостью вирусных серотипов, которые очень быстро мутируют и вследствие этого год за годом проскакивают мимо кордонов иммунитета неузнанными. Почему это так, и будет ли возможно в обозримом будущем остановить сезонные вспышки гриппа с помощью универсальной вакцины — об этом и пойдет речь в статье, оригинал которой был опубликован в недавнем выпуске Nature Outlook.


Грипп

Вакцина на все случаи жизни

В поиске неподвижной мишени

Похоже, в конце туннеля забрезжил-таки свет: например, с помощью таких технологий у одного больного были выявлены антитела, способные блокировать все 16 подтипов вируса гриппа типа А (так называемые F16-антитела). Чтобы найти их, команде швейцарских иммунологов под руководством Антонио Ланцавеккья (Antonio Lanzavecchia) пришлось просканировать 104 тысячи В-лимфоцитов, полученных от восьми доноров, пока они не обнаружили нужные клоны.

Вирус гриппа

Впервые вирус был выделен в 30-е года XX века. Вирусы гриппа относятся к семейству Ortomyxoviridae, которое включает роды Influenza A, B, C, принадлежность к которым определяется антигенными свойствами внутренних белков вириона (M1 и NP). Дальнейшее деление проводится согласно подтипам (серотипам) поверхностных белков гемагглютинина (HA) и нейраминидазы (NA). В настоящее время известно 16 подтипов HA и 9 — NA.

Эпидемиологическое значение для людей имеют вирусы, содержащие три подтипа гемагглютинина (H1, H2, H3) и два подтипа нейраминидазы (N1, N2). Основные антигенные компоненты вирионов гриппа A и B — это NA и HA; у вируса гриппа C нет нейраминидазы. Антитела, вырабатываемые в ответ на гемагглютинин, составляют основу иммунитета против определённого подтипа возбудителя гриппа.

Для вирусов сероварианта А (реже В) характерно частое изменение антигенной структуры при пребывании их в естественных условиях. Эти изменения обусловливают множество названий подтипов, которые включают место первичного появления, номер и год выделения и характеристику HN — например A/Moscow/10/99 (H3N2), A/New Caledonia/120/99 (H1N1), B/Hong Kong/330/2001.

фраза

Зри в корень

Исследователи по всему миру работают, не покладая рук. В 2008 году группа ученых из датской компании Crucell нашла свой вариант универсальных человеческих антител против вируса гриппа, используя новейшие высокопроизводительные технологии скрининга лимфоцитов.

Дыра в кармане

В другой плоскости

Многие компании ищут идеальную мишень на поверхности частицы вируса гриппа. VaxInnate — биотехнологическая фирма из Кренбери (Нью-Джерси, США) — создала гибридный белок, состоящий из четырех копий M2e (поверхностного фрагмента ионного канала M2) и бактериального белка флаггелина. По их данным, созданная вакцина Vax102 безопасна и вызывает развитие иммунитета против всех разновидностей вируса гриппа А.

Другая компания того же профиля — Dyna Vax, расположенная в Беркли (Калифорния, США), — создала аналогичную рекомбинантную вакцину (получившую название N895), состоящую из M2e и рибонуклеопротеина. Теоретически предсказанное действие вакцины — запустить атаку антител на вирусный белок M2, а Т-клеток — на нуклеокапсид.

Биотехнологическая фирма Acambis (Кембридж, Великобритания) проводит испытания собственной вакцины на основе белка M2, показав ее хорошую переносимость и эффективность против вирусов гриппа типа А. Исследование на хорьках (их гортань чрезвычайно напоминает человеческую) показало выработку иммунитета против птичьего гриппа у 70% животных. Купившая Acambis французская компания Sanofi Pasteur собирается продолжать испытания, однако, по словам ее представителей, белок M2 сам по себе вряд ли будет лучшей вакциной, чем уже существующие, и поэтому требуются дополнительные активные факторы, поиск которых сейчас и ведется.

Зайти с двух сторон

Читайте также: