Иммунодефицит при вирусе эпштейна

Обновлено: 28.03.2024

Информацию из данного раздела нельзя использовать для самодиагностики и самолечения. В случае боли или иного обострения заболевания диагностические исследования должен назначать только лечащий врач. Для постановки диагноза и правильного назначения лечения следует обращаться к Вашему лечащему врачу.

Вирус Эпштейна–Барр: причины появления, симптомы, диагностика и способы лечения.

Вирус Эпштейна–Барр может инфицировать различные типы клеток, включая B-клетки иммунной системы (разновидность лейкоцитов – белых кровяных телец) и эпителиальные клетки слизистых оболочек.

ВЭБ является представителем ДНК-содержащих вирусов из семейства Herpesviridae (герпесвирусы), подсемейства гамма-герпесвирусов и рода лимфокриптовирусов. В процессе репликации (самокопирования) вируса экспрессируется свыше 70 различных вирусспецифических белков. В настоящее время выделены группы иммуногенных белков, определение антител к которым дает возможность дифференцировать стадию инфекции (ЕА – ранний антиген, ЕВNА-1 — ядерный антиген, VCA — капсидный антиген, LMP — латентный мембранный белок).

Другой способ заражения – контактно-бытовой (вирус передается через зубные щетки, столовые приборы, полотенца и т.д.). ВЭБ также может распространяться через кровь и сперму.

ВЭБ размножается в В-лимфоцитах и эпителиальных клетках, в связи с чем характерно многообразие клинических проявлений данной патологии. Важной отличительной чертой вируса является то, что он не тормозит и не нарушает размножение В-лимфоцитов, а, наоборот, стимулирует его. В этом заключается особенность возбудителя - он размножается в клетках иммунной системы, заставляя их клонировать свою, вирусную, ДНК.

Хронический воспалительный процесс, вызванный ВЭБ, приводит к структурным и метаболическим нарушениям пораженных тканей, что является причиной возникновения разнообразной соматической патологии.

Классификация вируса Эпштейна-Барр

Единой классификации вирусной инфекции Эпштейна-Барр (ВИЭБ) не существует, к использованию в практической медицине предлагается следующая:

  • по времени инфицирования – врожденная и приобретенная;
  • по форме заболевания – типичная (инфекционный мононуклеоз) и атипичная: стертая, асимптомная, с поражением внутренних органов;
  • по тяжести течения – легкая, средней степени и тяжелая;
  • по продолжительности течения – острая, затяжная, хроническая;
  • по фазе активности – активная и неактивная;
  • смешанная инфекция – чаще всего наблюдается в сочетании с цитомегаловирусом.
  • Инфекционный мононуклеоз (железистая лихорадка, болезнь Филатова) – распространенное инфекционное заболевание, основными проявлениями которого является подъем температуры до высоких значений, увеличение лимфатических узлов, воспаление слизистой оболочки глотки, увеличение печени и селезенки. ВЭБ в данном случае проникает через эпителий слизистых оболочек верхних дыхательных путей.
  • Лимфогранулематоз (болезнь Ходжкина) и некоторые виды неходжкинских лимфом – группа заболеваний, объединенных злокачественной моноклональной пролиферацией лимфоидных клеток в лимфоузлах, костном мозге, селезенке, печени и желудочно-кишечном тракте.
  • Синдром хронической усталости – состояние, характеризующееся длительным чувством усталости, которое не проходит после продолжительного отдыха.
  • Синдром Алисы в стране чудес – состояние, клиническим проявлением которого является нарушение ощущения своего тела и отдельных его частей. Человек ощущает себя или части своего тела очень большими или очень маленькими по сравнению с действительностью.
  • Гепатит, спровоцированный ВЭБ, часто является осложнением инфекционного мононуклеоза. Появляется слабость, тошнота, желтушность кожи и слизистых, увеличивается печень.
  • Герпетическая инфекция в виде генитального или лабиального (на губах) поражения. Также возможен стоматит, вызванный ВЭБ. При активации инфекции появляется чувство жжения и боль, а затем множество маленьких пузырьков.
  • Посттрансплантационная лимфопролиферативная болезнь – вторичное злокачественное заболевание, развивающееся после трансплантации гемопоэтических стволовых клеток (метод лечения, применяемый при онкологии, заболеваниях крови и др.), ассоциированное с ВЭБ-инфекцией.
  • Рассеянный склероз – хроническое аутоиммунное заболевание, при котором поражается миелиновая оболочка нервных волокон головного и спинного мозга. Характеризуется большим количеством симптомов и зависит от уровня поражения: часто снижается мышечная сила, угасают рефлексы, появляются параличи (обездвиженность) различных локализаций.
  • Волосатая лейкоплакия – на слизистой оболочке языка по бокам, на спинке либо на его нижней части появляются белые участки с шероховатой поверхностью. Они безболезненны и не причиняют существенного дискомфорта. Основная опасность заключается в возможности озлокачествления измененных клеток слизистой.
  • Назофарингеальная карцинома – злокачественное образование глотки. Среди его симптомов часто встречаются заложенность носа, потеря слуха, частые отиты, появление крови в слюне, кровянистые выделения из носа, увеличение лимфоузлов, головные боли.
  • Аутоиммунный тиреоидит – хроническое заболевание щитовидной железы, при котором в организме образуются антитела к тканям щитовидной железы. При данном заболевании возможно появление зоба (увеличение щитовидной железы), развитие симптомов гипотиреоза: отеки, повышенная утомляемость, сонливость, запоры, сухость кожи, выпадение волос.

Лабораторное обследование включает:

    вирус Эпштейна–Барр, определение ДНК в крови (Epstein Barr virus, DNA);

Статья посвящена актуальной проблеме современной медицины – течению инфекции вируса Эпштейн – Барр у детей. Была обследована группа детей (n=10) в возрасте от 5 до 10 лет с субфебрилитетом неясного генеза и проявлениями герпеса на губах с положительным ИФА на вирус Эпштейна – Барр (IgG-VCA в высоких титрах, IgG-EBNA, IgG-EA) и положительным ПЦР на ВЭБ. Выявлено, что при ЭБВИ существует два типа изменений иммунного статуса: повышение его активности (увеличение уровня иммуноглобулинов сыворотки IgA, IgM, повышение ЦИК, повышение CD16+ – натуральных киллеров, повышение или Т-хелперов CD4+, или Т-супрессоров CD8+) -1 вариант, иммунная дисфункция или недостаточность (повышение IgM, снижение CD25+ лимфоцитов, уменьшением CD16+, CD4+, CD8) – второй вариант.


1. Дидковский Н.А., Малашенкова И.К., Тазулахова Э.Б. Индукторы интерферона — новый перспективный класс имммуномодуляторов // Аллергология. – 1998. – № 4. – С. 26-32.

2. Егорова О. Н., Балабанова Р. М., Чувиров Г. Н. Значение антител к герпетическим вирусам, определяемых у больных с ревматическими заболеваниями // Терапевтический архив. – 1998. – № 70(5). – С. 41-45.

3. Малашенкова И.К., Дидковский Н.А., Говорун В.М., Ильина Е.Н., Тазулахова Э.Б., Беликова М.М., Щепеткова И.Н. К вопросу о роли вируса Эпштейна – Барр в развитии синдрома хронической усталости и иммунной дисфункции.

4. Christian Brander and Bruce D Walker Modulation of host immune responses by clinically relevant human DNA and RNA viruses // Current Opinion in Microbiology 2000, 3:379-386.

5. Cruchley A. T., Williams D. M., Niedobitek G. Epstein – Barr virus: biology and disease // Oral Dis 1997 May; 3 Suppl 1: S153-S156.

6. Glenda C. Faulkner, Andrew S. Krajewski and Dorothy H. CrawfordA The ins and outs of EBV infction // Trends in Microbiology. 2000, 8: 185-189.

7. Jeffrey I. Cohen The biology of Epstein – Barr virus: lessons learned from the virus and the host // Current Opinion in Immunology. 1999. 11: 365-370.

8. Epstein M.A., Achong B.G., Barr Y.M. Virus particles in cultured lymphoblasts from Burkitt’s lymphoma.// Lancet 1964; 1: 702-3.

9. Henle G, Henle W, Clifford P. et al. Antibodies to Epstein – Barr virus in Burkitt’s lymphoma and control group.// J. Natl. Cancer Inst. 1969; 43: 1147-57.

Эпштейн – Барр вирусная инфекция (ЭБВИ), является одним из самых распространенных заболеваний человека. По данным ВОЗ вирусом Эпштейн – Барр инфицировано около 55–60 % детей раннего возраста (до 3х лет), подавляющее большинство взрослого населения планеты (90–98 %) имеют антитела к ВЭБ.

Заболеваемость в разных странах мира колеблется от 3-5 до 45 случаев на 100 тыс. населения и является довольно высоким показателем. ЭБВИ относится к группе неуправляемых инфекций, при которых нет специфической профилактики (вакцинации), что, безусловно, влияет на уровень заболеваемости 2.

Эпштейн – Барр вирусная инфекция – острое или хроническое инфекционное заболевание человека, вызываемое вирусом Эпштейн – Барр из семейства герпетических вирусов (Herpesviridae), обладающим излюбленной особенностью поражения лимфоретикулярной и иммунной систем организма.

При первичном заражении после активного увеличения количества вирионов в эпителиальной ткани они попадают в кровь и разносятся по всему организму. Большое количество их помимо слюнных желез обнаруживается также в клетках шейки матки, печени и селезёнки. Главной мишенью их становятся В-лимфоциты, клетки иммунной системы.

Важной отличительной чертой вируса является то, что он не тормозит и не нарушает размножение клеток, а наоборот – стимулирует их клонирование. В результате в острой фазе заражения количество лимфоцитов лавинообразно увеличивается, они заполняют лимфатические узлы, вызывая их набухание и уплотнение.

Поскольку В-лимфоциты сами по себе являются защитными клетками организма, заражение их вирусом приводит к подрыву иммунитета. Однако сами заражённые лимфоциты достаточно быстро и эффективно уничтожаются клеточными системами защиты — Т-лимфоцитами, Т-супрессорами и NK-лимфоцитами. При этом сами эти типы клеток вирусом Эпштейна – Барр не поражаются, и потому в любом случае играют важную роль в борьбе с вирусом. Однако при иммунодефиците их количество столь мало, что сдержать развитие инфекции они не могут.

Хроническая ВЭБ-инфекция формируется не ранее, чем через 6 месяцев после перенесенной острой инфекции, а при отсутствии острого мононуклеоза в анамнезе – через 6 и более месяцев после инфицирования. Нередко латентная форма инфекции при снижении иммунитета переходит в хроническую инфекцию.

Хроническая ВЭБ инфекция может протекать в виде: хронической активной ВЭБ-инфекции, гемофагоцитарного синдрома, ассоциированного с ВЭБ, атипичных форм ВЭБ (рецидивирующие бактериальные, грибковые и другие инфекции пищеварительной системы, дыхательных путей, кожи и слизистых оболочек) 2.

Хроническая активная ВЭБ-инфекция характеризуется длительным течением и частыми рецидивами. Больных беспокоит слабость, повышенная утомляемость, чрезмерная потливость, длительная небольшая температура до 37,2–37,5°, кожные высыпания, иногда суставной синдром, боли в мышцах туловища и конечностей, тяжесть в правом подреберье, чувство дискомфорта в области горла, небольшой кашель и заложенность в носу, у некоторых пациентов неврологические расстройства – беспричинные головные боли, нарушения памяти, нарушения сна. Нередко пациенты жалуются на увеличение одного или группы лимфоузлов, возможно увеличение внутренних органов (селезенка и печень) 4. Наряду с такими жалобами при расспросе больного выясняется наличие в последнее время частых простудных инфекций, грибковых заболеваний, присоединение других герпетических болезней (например, простой герпес на губах).

Цель исследования: изучить особенности иммунитета у детей с хроническим течением ( cубфебрилитет неясного генеза) инфекции вируса Эпштейна – Барр.

Материалы и методы

Была обследована группа детей (n=10) в возрасте от 5 до 10 лет с субфебрилитетом неясного генеза и проявлениями герпеса на губах с положительным ИФА на вирус Эпштейна – Барр (IgG-VCAв высоких титрах, IgG-EBNA,IgG-EA) и положительным ПЦР на ВЭБ (табл 1). Также была обследована группа здоровых детей (n=10), сравниваемые группы детей сопоставимы по возрасту.

Всем детям проведено обследование иммунного статуса (CD3+,CD4+, CD8+, CD16+, CD22+, IgA, IgG, IgM, IgE) на базе Национального центра медицины Республики Саха (Якутия).

У всех детей с хроническим течением ЭВБИ отмечалась субфебрильная температура, головная боль, рецидивы ОРВИ, ангин, фарингитов, повышенную потливость, утомляемость, раздражительность.

Определение антител к антигенам вируса Эпштейна – Барр является важным методом диагностики данной инфекции. Наиболее важные в диагностическом плане антитела представлены ниже:


Для цитирования: Малашенкова И.К., Дидковский Н.А. Принципы иммунокоррегирующей терапии вторичных иммунодефицитов, ассоциированных с хронической вирусно–бактериальной инфекцией. РМЖ. 2002;21:973.

НИИ физико-химической медицины МЗ РФ, Москва

профессор Н.А. Дидковский

ММА имени И.М. Сеченова


И ммунная система человека – сложно организованная многоуровневая структура, имеющая свой язык передачи информации внутри и вне системы (цитокины, хемокины и другие), постоянно и одновременно реагирующая на многочисленные экзогенные и эндогенные агенты, раздражения, сигналы. Важно подчеркнуть, что иммунная система функционирует в тесной связи с нервной, эндокринной и вегетативной нервной системами, с окружающими органами и тканями (купферовские клетки печени, эпителиальные клетки сосудов, слизистых оболочек и др.). Соответственно, при сбоях в функционировании иммунной системы будут страдать другие внутренние органы и системы и, наоборот, расстройства или патология в нервной, эндокринной и других системах и органах приведут к нарушению функционирования иммунной системы. Современные исследования фундаментальной и клинической иммунологии доказали участие патологии иммунной системы в развитии многих болезней человека и их осложнений. Возрастание прессинга неблагоприятных факторов внешней среды, включая социальные, накопление в популяции точечных мутаций, приводящих к ослаблению тех или иных функций ферментов, клеточных структур (рецепторов) и других факторов, имеющих отношение к функционированию иммунной системы, приводят к значительному увеличению в популяции числа лиц с вторичной патологией иммунитета.

Известно, что врачи многих специальностей сталкиваются в своей работе с проблемами, обусловленными нарушениями иммунного статуса. Острые и хронические инфекционные болезни, в том числе вирусные инфекции, послеоперационные инфекционные осложнения, сепсис, часто рецидивирующие воспалительные заболевания кожи, слизистых оболочек респираторного, желудочно–кишечного и мочеполового трактов, аллергические болезни, злокачественные новообразования, аутоиммунные заболевания, болезни эндокринной системы (в т.ч. сахарный диабет 1 типа) и многие другие тесно связаны, а во многих случаях обусловлены в первую очередь патологией иммунной системы.

В данной работе приводятся основные принципы иммунотропной терапии при вторичных иммунодефицитах (ВИД), которые сопровождаются нарушением противобактериальной, противогрибковой и противовирусной защиты и, как показывает практика, являются самыми распространенными нарушениями иммунитета.

ВИД (или вторичная иммунная недостаточность) в узком смысле – это один из видов иммунопатологии, состояние или симптомокомплекс, при котором вследствие повреждающего действия внешней и/или внутренней среды нарушена функция иммунной системы, что приводит к разнообразным клиническим проявлениям иммунологической недостаточности.

ВИД может быть кратковременным состоянием – до 1,5 месяцев, а может принимать хроническое или перманентное течение.

Этиологические и патогенетические факторы развития ВИД

1. Стрессовые: острые тяжелые психотравмы, длительные интеллектуальные и физические перегрузки, хронические перманентные стрессовые ситуации психического (социальные, личные) и физического характера, хронический дефицит сна.

2. Инфекции: острые и хронические вирусные, бактериальные, микст–инфекции, имеющие многофакторное повреждающее действие на иммунную систему (воздействие токсинов, других иммуносупрессирующих факторов, микробов и вирусов, истощение антиоксидантной системы и повреждающее действие свободных форм кислорода) и другие.

3. Повреждающие факторы внешней среды физического и химического характера (температурные, лучевые, антропогенные загрязнения окружающей среды химическими токсическими веществами – тяжелыми металлами, пестицидами, хлорсодержащими веществами, радионуклидами и т.п., формирование разнообразных физических полей, широкое использование источников неионизирующих излучений).

гипоксические – вследствие гипоксии различного генеза;

эндокринные – нарушения обмена веществ вследствие заболеваний органов эндокринной системы (гипотиреоз, тиреотоксикоз, недостаточность половых гормонов, сахарный диабет и др.).

5. Истощение антиоксидантной системы в результате хронической инфекции, радиационных поражений, заболеваний внутренних органов – токсическое действие продуктов свободнорадикального окисления: блокада ферментов, их инактивация, повреждение ДНК клеток, развитие перекисного окисления липидов и дестабилизация клеточных мембран.

6. Интоксикации различного генеза.

7. Ятрогенные факторы: длительный прием иммуносупрессантов, включая глюкокортикоиды, и цитостатики.

8. Оперативные вмешательства, травмы.

Вышеописанные факторы (нередко их сочетанное воздействие) приводят к повреждению клеток или органов иммунной и сопряженнных с ней систем прямо и/или опосредованно. Повреждающее действие того или иного фактора может приводить к гибели клеток, блокаде их рецепторов, нарушению метаболизма клеток, дисбалансу субпопуляций лимфоцитов, дисбалансу цитокинов и других биологически активных веществ и другим изменениям, вызывающим иммунную дисфункцию и ВИД разной степени тяжести, продолжительности и разной степени вовлечения звеньев иммунной системы [1,7].

Клинические признаки ВИД

1. Затяжной или хронический воспалительный процесс, безотносительно к локализации с частыми рецидивами (непрерывно рецидивирующие бактериальные и/или вирусные инфекции слизистых оболочек респираторного, желудочно–кишечного и мочеполового трактов, кожных покровов).

2. Активация условно–патогенной флоры, микст–инфекция, смена инфекта в динамике болезни (как правило, на фоне антибиотикотерапии), вовлечение в процесс других органов.

3. Устойчивость к стандартной антибактериальной терапии или быстрое развитие рецидива после лечения.

4. Часто рецидивирующая или активная вирусная инфекция, вызванная вирусами герпес–группы (включая облигатно лимфотропные ВЭБ, ВГЧ 6, ВГЧ 7, ВГЧ 8), латентная или репликативная инфекция, вызванная вирусами гепатита В, С, G, F, D и другими вирусами.

5. В анамнезе – повторные детские инфекции, часто во взрослом возрасте, патологические реакции на вакцинацию.

6. Наличие причинного фактора (факторов), вызвавшего ВИД.

ВНИМАНИЕ! Проявлением ВИД может быть не только хронический инфекционно–воспалительный синдром, но и развитие аллергии, псевдоаллергии, синдрома хронической усталости, хронической активной Эпштейн–Барр–вирусной и других инфекций и сопряженных с ними синдромов, аутоиммунных болезней, онкопатологии, в том числе лимфопролиферативных заболеваний, что требует более тщательного и углубленного опроса и обследования больного [3,4,5,6].

Лабораторные признаки ВИД

По лабораторным показателям выделяют ВИД:

с нарушением преимущественно в одном звене (клеточный, с нарушением активности Т–клеток и/или макрофагов, гуморальный – с дефицитом антителообразования, дисиммуноглобулинемией, изменением функциональных свойств иммуноглобулинов);

с нарушениями в нескольких звеньях и сопряженных системах (комбинированный).

По степени иммунной дисфункции или недостаточности выделяют ВИД

преимущественно с функциональными изменениями;

О ВИД с функциональными изменениями говорят, когда количественные показатели системы иммунитета практически не отличаются от показателей здоровых лиц или находятся на нижней границе нормы (что само по себе уже не норма при наличии антигенной стимуляции в связи с инфекционным процессом). Только при углубленном обследовании можно обнаружить недостаточность продукции тех или иных цитокинов, интерферонов, повышение апоптоза лимфоцитов и другие изменения.

Как уже отмечалось, система иммунитета – это сложнейшая многоуровневая и многокомпонентная структура, которая постоянно находится в процессе изменения. Многие параметры иммунитета претерпевают изменения, колебания в течение часов, суток.

Генетически обусловленные особенности иммунного ответа также многообразны как среди здоровых лиц, так и среди пациентов с патологией иммунной системы. В связи с вышесказанным, при решении вопроса о наличии у больного ВИД и необходимости проведения иммунокоррекции в первую очередь учитываются клинические маркеры иммунной недостаточности, а также результаты иммунологического обследования. Надо подчеркнуть, что во избежание ложных выводов необходимо проводить исследование показателей иммунитета в динамике – как без лечения, так и на фоне терапии.

Лабораторное иммунологическое обследование должно включать:

• определение состояния гуморального звена по уровню продукции иммуноглобулинов классов А, М, G, Е (при возможности с оценкой субклассов IgG, функциональной состоятельности антител), содержанию CD72+ или CD19+ лимфоцитов, циркулирующих иммунных комплексов (ЦИК);

• оценку Т–клеточного звена с определением основных субпопуляций лимфоцитов: CD5+, CD4+, CD8+, соотношения CD4+/CD8+ или так называемого иммунорегуляторного индекса (ИРИ), содержания CD16+ (при возможности определение активационных рецепторов лимфоцитов DR+, CD25+, CD11b+, CD 56+ и др., Fas молекулы – CD95+, p53 и других показателей, характеризующих уровень апоптоза).

Проводится исследование интерферонового статуса с определением уровня сывороточного интерферона (ИФН), спонтанной продукции ИФН, способности лейкоцитов к стимулированной продукции ИФН–a (под воздействием вируса болезни Ньюкасла), а также способности продуцировать ИФН–g под воздействием фитогемагглютинина. Кроме того, желательна оценка ответа лейкоцитов на медикаментозные стимулы – продукция ИФН под действием индукторов его синтеза (дибазол, амиксин, циклоферон и другие).

Оценивается состояние системы фагоцитов по поглотительной способности нейтрофилов, спонтанной и стимулированной люминолзависимой хемилюминесценции, НСТ–тесту.

При возможности – контроль за уровнем основных провоспалительных цитокинов (ИЛ–1, ФНО, ИЛ–4, ИЛ–6, и др.).

У больных ВИД желательно также определение маркеров аутоагрессии (анти–ДНК, РФ, антитела к тиреоглобулину, тиреоидной пероксидазе и др.) и онкомаркеров.

Таблица 1 (окончание)

С учетом сложности проблемы расстройств иммунитета и гетерогенности больных ВИД врачу желательно пройти специализацию или курсы повышения квалификации по клинической иммунологии и аллергологии, при необходимости проконсультировать больного с ВИД у врача–иммунолога.

При перманентных вариантах ВИД, учитывая многофакторность их развития (см. этиологические факторы), становится ясно, что монотерапия иммунотропными средствами не может обеспечить долгосрочный (а во многих случаях даже краткосрочный) клинический эффект и нормализацию или улучшение лабораторных показателей. Работа с такими больными требует кропотливого их ведения, тщательного обследования в динамике, уточнения всех конкретных неблагоприятных факторов, которые могли привести к развитию ВИД. Чтобы реально помочь больному, надо сориентировать его на программу иммунокоррекции и иммунореабилитации, которая потребует определенного времени и усилий, в том числе и со стороны самого пациента. Если позволяют обстоятельства жизни данного пациента, могут потребоваться изменение режима труда и отдыха, восстановление нормальной продолжительности сна, в ряде случаев – смена работы, места жительства, психологическая помощь, применение психотропных средств, восстановление пищевого баланса белков, витаминов, микроэлементов и так далее. Например, вызвать длительную ремиссию у больного с частыми рецидивами герпетической генитальной инфекции с помощью иммунотропной терапии не удастся, если больной продолжает злоупотреблять алкоголем.

Принципы иммунотерапии основываются на этиологии и патогенезе ВИД и включают в себя после уточненной описанной выше диагностики использование по показаниям заместительной, комбинированной терапии, детоксикации, иммуномодуляции и программной восстановительной терапии под контролем показателей иммунитета в динамике, а также наблюдение, коррекцию осложнений и сопутствующих синдромов и заболеваний.

Примерная схема ведения больного с ВИД

1. Диагностика (с иммунным обследованием в динамике) и дифференициальная диагностика.

2. Уточнение формы и тяжести ВИД, этиологических факторов, наличия или отсутствия сопутствующих и ассоциированных заболеваний.

3. Детоксикация (вид и длительность, зависит от тяжести ВИД).

4. При возможности – устранение этиологических факторов.

5. Иммуномодуляция или заместительная терапия (в зависимости от тяжести ВИД).

6. При необходимости специфическая противовирусная и противобактериальная терапия + системная энзимотерапия.

7. Иммунореабилитация (физические нагрузки, закаливание, метаболическая и антиоксидантная терапия, витаминотерапия, стимуляция специфического и неспицифического иммунитета, вакцинация, в том числе с использованием вакцин для местного и парентерального применения и др.).

8. Динамическое наблюдение.

Более подробно подходы к иммунотерапии показаны на алгоритме ведения больных с ВИД.

Алгоритм ведения больного с клиническими маркерами ВИД (проведение иммунотерапии)

1. Козлов В.К., Смирнов М.Н., Егорова В.Н., Лебедев М.Ф. Коррекция иммунореактивности рекомбинантным интерлейкином –2. Пособие для врачей //СПб:изд.СпбГУ, 2001, 24 с.

3. Малашенкова И.К., Дидковский Н.А. Синдром хронической усталости.// РМЖ 1997;5(12):756–762.

4. Малашенкова И.К., Дидковский Н.А., Говорун В.М. и соавт. Роль вируса Эпштейна–Барр в развитии синдрома хронической усталости и иммунной дисфункции. //International Journal on Immunorehabilitation/ Volume 2, Number 1: 102–111.

5. Нестерова И.В. Алгоритмы обследования пациентов со вторичными иммунодефицитными состояниями, сопровождающимися ведущим синдромом вирусно–бактериальной инфекции //International Journal on Immunorehabilitation/ Volume 2, Number 1: 81–86.

6. Ширинский В.С., Старостина Н.М., Сенникова Ю.А., Малышева О.А. Проблемы диагностики и классификации вторичных иммунодефицитов.//Аллергология и иммунология, 2000, том 1, №1, с.62–70.

Первичные иммунодефициты (ПИД) - генетические нарушения иммунитета, встречаемость, которых варьирует от 1:250 до 1:1,000,000 в зависимости от вида иммунодефицита и исследования населения. ПИД является важной группой генетических заболеваний, критически влияющих на здоровье, качество жизни пациентов и в связи с этим, представляют собой проблему национального масштаба.

Тяжелый комбинированный иммунодефицит (тяжелая комбинированная иммунная недостаточность-ТКИН) – генетически обусловленный иммунодефицит, характеризующийся практически полным отсутствием зрелых Т-лимфоцитов при наличии или отсутствии В- и НК-лимфоцитов, что ведет к ранним, крайне тяжелым инфекциям вирусной, бактериальной и оппортунистической природы и в отсутствие патогенетической терапии смерти в первые два года жизни.
Общая частота ТКИН 1:50000 новорожденных. Среди больных преобладают лица мужского пола.

Соотношение кодов МКБ-10 и МКБ-9

МКБ-10 МКБ-9
Код Название Код Название
D81.0 Тяжелый комбинированный иммунодефицит с ретикулярным дисгенезом 86.10 Диагностические процедуры на коже и подкожных тканях
D81.1 Тяжелый комбинированный иммунодефицит с низким содержанием Т и В- клеток 86.11 Биопсия кожи и подкожных тканей
D81.2 Тяжелый комбинированный иммунодефицит с низким и нормальным содержанием В-клеток 40.11 Биопсия лимфатической структуры
D81.3 Дефицит аденозиндезаминазы
D81.4 Синдром Незелофа
D81.5 Дефицит пуриннуклеозидфосфорилазы
D81.6 Дефицит молекул класса I главного комплекса гистосовместимости
D81.7 Дефицит молекул класса IIглавного комплекса гистосовместимости
D81.8 Другие комбинированный иммунодефициты
D81.9 Комбинированный иммунодефицит неуточненный

Дата разработки/пересмотра протокола: 2016 год.

Пользователи протокола: врачи общей практики, педиатры, неонатологи, детские онкологи/гематологи, иммунологи, аллергологи.

Категории пациентов: дети 0-2 года.

Шкала уровня доказательности:

A Высококачественный мета-анализ, систематический обзор РКИ или крупное РКИ с очень низкой вероятностью (++) систематической ошибки результаты которых могут быть распространены на соответствующую популяцию.
B Высококачественный (++) систематический обзор когортных или исследований случай-контроль или Высококачественное (++) когортное или исследований случай-контроль с очень низким риском систематической ошибки или РКИ с невысоким (+) риском систематической ошибки, результаты которых могут быть распространены на соответствующую популяцию.
C Когортное или исследование случай-контроль или контролируемое исследование без рандомизации с невысоким риском систематической ошибки (+). Результаты которых могут быть распространены на соответствующую популяцию или РКИ с очень низким или невысоким риском систематической ошибки (++ или +), результаты которых не могут быть непосредственно распространены на соответствующую популяцию.
D Описание серии случаев или неконтролируемое исследование или мнение экспертов.

Классификация

Классификация [2,4]
На основании различий в иммунологическом фенотипе ТКИН может быть разделена на 4 группы [2]:
· Т - B + NK -
· T - B - NK +
· T - B + NK -
· T - B - NK -

В зависимости от измененного гена выделяют аутосомно-рецессивный и Х-сцепленный тип наследования [2].

Согласно классификации 2015 г., основанной на генетических особенностях, ТКИНы представлены следующими формами [4]:
1. T-B+ тяжелая комбинированная иммунная недостаточность с дефицитом общей y-цепи. Причина: мутация в гене общей у-цепи суперсемейства рецептора ИЛ-2. Ген расположен в локусе q13.1 на Х-хромосоме (рецепторы IL-2R, IL-4R, IL-7R, IL-9R, IL-5R, IL-21R).
· ТКИН c дефицитом JAK3 (семейство Janus-ассоциированных киназ, которое входят Jak1,Jak2, Tyk2, Jak3 вместе с Jak 1 соединены с общей y-цепью рецепторов, относящихся к суперсемейству IL-2R);
· ТКИН с дефицитом a-цепи ИЛ-7 (IL7Ra) – мутация гена IL7Ra, находящемся на хромосоме 5, локус р13;
· ТКИН с дефицитом CD 45 (мутация гена рецептора тирозинфосфатазы) – расположен на хромосоме 1, в локусе q31-32;
· ТКИН с дефицитом TCR (антигенсвязывающего комплекса) - мутация CD3б цепи Т-клеточного рецептора;
· ТКИН с дефицитом TCR (антигенсвязывающего комплекса) - мутация CD3e цепи Т-клеточного рецептора;
· ТКИН с дефицитом TCR (антигенсвязывающего комплекса) - мутация CD3z цепи Т-клеточного рецептора;
· ТКИН с дефицитом Coronin-1A (мутация гена CORO1A)- нарушение выхода и миграции Т- лимфоцитов из тимуса.

2. Т-В- тяжелый комбинированный иммунодефицит (дефекты рекомбинации ДНК):
· Мутация гена RAG1/RAG2 – нарушение формирования преТ- и пре В- клеточных рецепторов, приводящее с дефекту дифференцировки Т и В-лимфоцитов;
· Мутация гена DCLRE1C (ARTEMIS) – нарушение VDJ рекомбинации; репарации ДНК;
· Мутация гена PRKDC - нарушение VDJ рекомбинации, нарушение репарации ДНК;
· Ретикулярная дисгенезия – мутация гена AK2 (митохондриальная аденилат киназа 2), нарушение дифференцировки лимфоидного и миелоидного ростков;
· Дефицит синтеза аденозиндезаминазы – нарушение пуринового обмена, мутация гена ADA приводит к отсутствию активности аденозиндезаминазы, накоплению токсических метаболитов пуринового обмена;
· Мутация гена CD40LG дефект формирования CD40 лиганда (CD40L; TNFSF5 или CD154) с нарушением сигналинга дендритных клеток;
· Мутация гена пуриннуклеозидфосфорилазы (PNP)- нарушение пуринового обмена, мутация гена PNP приводит к отсутствию активности та, накоплению токсических метаболитов пуринового обмена;
· Мутация CD8α – дефект α-цепи СD8 молекулы с нарушен созревания CD8T лимфоцитов;
· Мутация гена ZAP70/SRK – дефект сигналинговых киназ с нарушением первичной дифференцировки CD8+Тклеток;
· Мутации генов TAP1,TAP2, or TAPBP (tapasin) – нарушение экспрессии молекул гистосовместимости I класса;
· Мутация генов факторов транскрипции молекул гистосовместимости II класса (CIITA,RFX5,RFXAP, RFXANK) - нарушение экспрессии молекул гистосовместимости II класса;
· Мутации гена ITK - дефект IL-2-зависимой Т-клеточной киназы, необходимой для активации Т-клеточного рецептора.

Диагностика (амбулатория)

ДИАГНОСТИКА НА АМБУЛАТОРНОМ УРОВНЕ [1-3,5,7]

Диагностические критерии

Жалобы и анамнез: разнообразие жалоб связано с многообразием клинических проявлений осложнений тяжелого комбинированного иммунодефицита и уровнем дефекта. Преимущественные жалобы на затяжные пневмонии, отставание массы тела, частый жидкий стул, длительный кашель, затяжные лихорадки, появление частых гнойных выделений из различных локусов, упорный афтозный стоматит, снижение аппетита, рвота, длительный кашель [3,5].

При сборе семейного анамнеза надо обращать внимание на случаи повторных тяжелых инфекций и смертей детей в раннем возрасте с клиникой инфекционных заболеваний. Смерти мальчиков в нескольких поколениях в семье позволяет предполагать Х-сцепленный характер заболевания. Близкородственный брак у родителей увеличивает вероятность аутосомно-рецессивной патологии [2, 5-7].

Клиническая симптоматика:
· отставание ребенка в возрасте до 1 года в весе и росте;
· поствакцинальные осложнения (БЦЖит диссеминированный, полиомиелит паралитический и др.);
· перенесенные не менее 2 раз тяжелые инфекции, такие как: менингит, остеомиелит, целлюлит, сепсис;
· частые гнойные отиты — не менее 3-4 раз в течение одного года;
· упорная молочница и грибковые поражения кожи;
· гнойное воспаление придаточных пазух носа 2 и более раз в течение года;
· рецидивирующие гнойные поражения кожи;
· рецидивирующие типичные бактериальные инфекции, протекающие в тяжелой форме, с необходимостью использования множественных курсов антибиотиков (до 2 месяцев и дольше);
· оппортунистические инфекции (например: Pneumocystic carini), вирусами герпес группы, грибками, проявляются в очень тяжелой, хронической форме или не поддаются стандартному лечению, (необходимо внутривенное введение антибиотиков);
· рецидивирующие (повторные) диареи; мальабсорбция;
· отсутствие/увеличение лимфатических узлов;
· увеличение печени и селезенки;
· наличие в семье больных ПИД;
· наличие в семейном анамнезе смерти ребенка раннего возраста с клиникой инфекционного заболевания;
· изменения в анализе крови: очень часто анемия, в лейкоформуле снижение количества лимфоцитов, эритроцитов, реже тромбоцитов;
· абсцессы внутреннего органа;
· рецидивирующие абсцессы подкожной клетчатки;
· тяжелое или длительное проявление бородавок, контагиозный моллюск.

Физикальное обследование
· рост и вес ребенка. У детей с ТКИН часто отмечается задержка развития;
· лимфатическая система: периферические лимфатические узлы уменьшены или отсутствуют, реже лимфаденопатия (чрезмерная);
· увеличение печени и селезенки;
· кожные покровы и слизистые: кандидоз кожи и слизистых при отсутствии предрасполагающих факторов (лечения антибиотиками или кортикостероидами, инфицирование при кормлении грудью). Изъязвления языка, слизистой рта и перианальной области. Гнойные инфекции кожи и подкожной клетчатки. Возможна сыпь по типу себорейного дерматита. Конъюнктивит, вызванный Haemophilus influenzae;
· заболевания ЛОР органов: хронические гнойные отиты, сопровождающиеся рубцовыми имениями барабанной перепонки;
· неврологические нарушения: энцефалопатии;
· позднее отпадение пуповины, омфалиты.

Лабораторные исследования:
· общий анализ крови: позволяет выявить анемию, лейкопению или лимфоцитопению. Общее число лимфоцитов должно составлять не менее 1000 мкл –1 , у детей младше 2 лет число лимфоцитов в норме должно быть не менее 2800 мкл –1 . Поскольку T-лимфоциты составляют около 75% всех лимфоцитов крови, лимфопения почти всегда свидетельствует о снижении числа T-лимфоцитов при выявлении абсолютной или относительной лимфопении [1].
· биохимический анализ крови – креатинин, электролиты, печеночные ферменты, мочевая кислота. У детей обязательно определяют уровень хлора в поте и оценивают экзокринную функцию поджелудочной железы. Это особенно необходимо при рецидивирующих инфекциях дыхательных путей, синдроме нарушенного всасывания и задержке развития.
· микробиологическая диагностика:
- микроскопия мазка, окрашенного по Грамму
- культуральное исследование крови, мокроты, мочи, кала для выделения возбудителя и оценки его чувствительности к антибиотикам.
· количественное определение иммуноглобулинов А, М, G, Е;
· количественное определение субпопуляций лимфоцитов методом проточной цитофлюориметрии (CD 3+; CD 4+; CD 8+; CD 16+/56+,CD 19+; CD 3+ HLADR+; CD 16+/56+);
· тест на ВИЧ;
· определение активности фагоцитарного звена иммунитета.

Инструментальные исследования:
· УЗИ органов брюшной полости, щитовидной железы и других органов (по показаниям);
· УЗИ вилочковой железы;
· Рентгенография органов грудной клетки (по показаниям);
· Рентгенография грудной клетки в двух проекциях (дополнительно размер вилочковой железы).

Диагностический алгоритм: (схема)

Диагностика (стационар)

ДИАГНОСТИКА НА СТАЦИОНАРНОМ УРОВНЕ [2,4] (УД – В)

Диагностические критерии: см. амбулаторный уровень.

Лабораторные исследования:
· общий анализ крови + лейкоформула ручным методом;
· биохимический анализ крови: ферритин сыворотки, железо сыворотки, трансферрин, АЛТ, АСТ, билирубин общий/фракции, щелочная фосфатаза, гамма‐глутамилтранспептидаза, общий белок, определение белковых фракций, уровень иммуноглобулинов A,M,G,E, креатинин, мочевина, электролиты;
· развернутая иммунограмма : подсчет субпопуляционного состава Т-, В-лимфоцитов, NK-клеток, HLA DR+CD3+, HLADR+CD3-, CD25+, CD95+;
· CD4+8+, уровень сывороточных иммуноглобулинов (с подтипами G1,2,3,4, sIgA), кислородзависимый и кислороднезависимый фагоцитоз, определение активности компонентов комплемента, тесты функциональной активности Т-лимфоцитов, цитокиновый статус, интерфероновый статус, экспрессия рецепторов цитокинов;
· определение TREG [2];
· исследование крови на ВИЧ;
· HLA-типирование ребенка и его ближайших родственников (сибсов и родителей) [2];
· микробиологические исследования – посевы биоматериала (на флору и грибы) с определением антибиотикочувствительности со слизистых, из очагов инфекции (включая кровь, мочу, кал, бронхоальвеолярный лаваж, ликвор и биопсийный материал) [2];
· при наличии вакцинации БЦЖ микроскопия материала на кислотоустойчивые бактерии, а также выявление M.bovii методом ПЦР;
· молекулярно- генетический анализ с помощью ПЦР и последующего секвенирования;
· ИФА и ПЦР на цитомегаловирусную, Эпштейн-Барр вирусную, герпес-инфекцию, токсоплазмоз;
· при подозрении на Т-В- ТКИН – АДА недостаточность необходимо цитохимическое исследование: определение АДА в эритроцитах и лимфоцитах;
· морфологическое исследование пунктата костного мозга с целью дифференциальной диагностики;
· гистологическое исследование кожи, лимфоузлов и ткани тимуса при подозрении на синдром Омен [4].

Инструментальные исследования [2]:
· УЗИ брюшной полости и забрюшинного пространства для оценки вовлеченности внутренних органов;
· УЗИ вилочковой железы;
· компьютерная томография грудной клетки с контрастированием сосудов даже при отсутствии указаний на подтвержденные пневмонии в анамнезе;
· рентгенография грудной клетки;
· рентгенография придаточных пазух носа в динамике.


Диагностический алгоритм: (схема)

Перечень основных диагностических мероприятий:
· общий анализ крови + лейкоформула ручным методом;
· пунктат костного мозга (миелограмма);
· биохимический анализ крови;
· определение белковых фракций;
· развернутая иммунограмма : подсчет субпопуляционного состава Т-,В-лимфоцитов, NK-клеток, HLA DR+CD3+, HLADR+CD3-, CD25+, CD95+, CD4+8+, уровень сывороточных иммуноглобулинов (с подтипами G1,2,3,4, sIgA), кислородзависимый и кислороднезависимый фагоцитоз, определение активности компонентов комплемента, тесты функциональной активности Т-лимфоцитов, цитокиновый статус, интерфероновый статус, экспрессия рецепторов цитокинов;
· общий анализ мочи;
· исследование крови, других сред на стерильность, грибы;
· бак посев из зева на стерильность, грибы;
· ИФА на цитомегаловирус, вирусы простого герпеса;
· ПЦР (кровь, моча, слюна) на цитомегаловирус, ВПГ, ВЭБ, вирус Зостер;
· ИФА на грибковые инфекции;
· ПЦР (кровь, отделяемого из различных локусов) на грибковую инфекцию;
· копрология, исследование кала на яйца глист и простейших;
· УЗИ органов брюшной полости и забрюшинного пространства;
· УЗИ вилочковой железы;
· рентгенография грудной клетки в 2-х проекциях;
· компьютерная томография грудной клетки с контрастированием сосудов;
· молекулярно-генетическое исследование с целью выявления причинной генетической мутации;
· исследование крови на ВИЧ;
· HLA типирование пациента (в качестве реципиента ТГСК) и его сиблингов ( в качестве потенциальных доноров).

Перечень дополнительных диагностических мероприятий:
· ИФА на гепатиты А, В, С, Д, G;
· ПЦР на гепатиты;
· общий анализ ликвора + цитопрепарат (люмбальная пункция);
· определение группы крови и резус фактора;
· ЭКГ;
· ЭХОКГ;
· антропометрия, измерение артериального давления, контроль диуреза;
· реоэнцефалография – по показаниям;
· электроэнцефалография – по показаниям;
· ЭХО-энцефалография – по показаниям;
· компьютерная томография брюшной полости – по показаниям;
· рентгенография костей и суставов – по показаниям;
· УЗИ областей увеличенных лимфоузлов, яичек, органов малого таза – по показаниям;
· компьютерная томография головы - желательно, а при наличии показаний (неврологическая симптоматика) – обязательно;
· проведение туберкулиновой пробы.

Читайте также: