Иммуномакс при гепатите с

Обновлено: 24.04.2024

Для цитирования: Тищенко А.Л., Сергеева Н.С., Кралин М.Ю. "Иммуномакс" в терапии рецидивирующей генитальной папилломавирусной инфекции. РМЖ. 2003;27:1526.

Г енитальная инфекция, вызванная вирусом папилломы человека (ВПЧ), является одним из наиболее распространенных заболеваний, передающихся половым путем. Максимальная заболеваемость приходится на возрастную группу от 18 до 28 лет вне зависимости от пола и возраста [2,3]. В настоящее время известны примерно 100 серотипов папилломавирусов, приблизительно 30 из них поражают аногенитальную область [3,4]. Вирус папилломы человека специфически инфицирует поверхностный слой кожи и слизистых, вызывая кондиломатозную атипию эпителия. Злокачественные перерождения эпителия, как правило, связывают с вирусами высокого и низкого онкогенного риска [5]. Тесная взаимосвязь с предраковыми поражениями гениталий приобретает социальную значимость на современном этапе, в особенности для лиц молодого возраста [1].

Ни один из существующих методов лечения не обеспечивает полного исчезновения бородавок, в связи с чем актуальной становится проблема рецидивирования инфекции. Примерно 25% больных отмечают появление рецидивов в течение 3–х месяцев после лечения [2]. Уровень рецидивирования зачастую связан не с реинфицированием, а с реактивацией патогенного вируса, что индуцирует поиск эффективных препаратов с выраженной противовирусной активностью [1].

Материалы и методы исследования

В исследовании принимали участие 30 пациентов (14 женщин, 16 мужчин) с манифестной формой папилломавирусной инфекции в возрасте от 18 до 46 лет. Аногенитальные бородавки были обнаружены у всех 30 исследованных, в анамнезе отмечены многократные попытки лечения заболевания. Продолжительность заболевания рецидивирующими аногенитальными бородавками колебалась от 3 до 180 мес. (средняя продолжительность 12 мес.). Частота рецидивов варьировала от 4 до 20 в год (в среднем – 11 рецидивов в год). При поступлении большинство пациентов жалоб не предъявляли. Только 14 жаловались на зуд (n=8), жжение (n=5), дискомфорт в области поражения (n=8). При объективном исследовании аногенитальные бородавки обнаружены у 8 больных – на слизистой влагалища, у 8 – на коже гениталий, у 5 – в области ануса, у 3 – на спинке и головке полового члена, у 3 – на внутреннем листке крайней плоти, у 6 – на венечной борозде.

Наряду с папилломавирусной инфекцией в качестве сопутствующего заболевания у 7 больных был обнаружен рецидивирующий генитальный герпес, у 5 – уретрит, у 1 – бронхиальная астма, у 2 – атопический дерматит, у 1 – эндоцервицит, у 8 – вагинальный кандидоз.

Цитологическое исследование мазков проводили у всех пациентов, что позволяло определить степень выраженности воспалительного процесса и характер микрофлоры. Методом прямой иммунофлуоресценции определяли также наличие следующих инфекций: Chlamydia trachomatis, Ureaplasma urealyticum, Mycoplasma hominis, Candida albicans, Herpes simplex virus, Cytomegalovirus.

У всех 30 больных методом полимеразной цепной реакции (ПЦР) полуколичественно определяли содержание вируса папилломы человека в материале, взятом из очагов поражения. Параллельно учитывали, к какому типу относится вирус, является ли он высокоонкогенным (типы 16,18,31,33,35,45,56) или низкоонкогенным (типы 6,11,42,43,44). Результаты ПЦР оценивали в количестве ВПЧ от + до +++. У всех больных, вовлеченных в данное клиническое исследование, имело место массивное инфицирование вирусом папилломы человека. При использовании ПЦР–диагностики выявлялось значительное количество вируса папилломы человека.

В таблице 1 представлено распределение больных по количеству и типу вируса папилломы человека, обнаруженного методом ПЦР.

Цитологическое исследование мазков (табл. 2) позволяло определить интенсивность воспалительного процесса и характер микрофлоры, вызвавшей воспаление слизистой и участков кожи.

У 10 больных в мазках было обнаружено много эпителиальных клеток, что свидетельствовало об интенсивности процесса воспаления. Большое количество лейкоцитов (от 30 до 70 лейкоцитов в поле зрения) было обнаружено у 7 больных, несколько меньшее количество (до 30 в поле зрения) – у остальных 23 пациентов. Массивный лейкоцитоз в содержимом влагалища, цервикального и уретрального каналов характерен для инфекционного воспаления, вызванного бактериями и грибами.

Описанный выше курс лечения Иммуномаксом составил 6 внутримышечных инъекций в течение 10 дней (разовая доза Иммуномакса 200 ЕД, курсовая доза 1200 ЕД). Такой курс лечения применили у 20 из 30 исследованных пациентов. У остальных 10 пациентов использовали разовую дозу 100 ЕД Иммуномакса. В этом случае для внутримышечного введения использовали 1 мл (100 ЕД) раствора Иммуномакса (содержимое флакона 200 ЕД растворяли в 2 мл стерильной воды для инъекций, а 1 мл (100 ЕД) – половину полученного раствора, использовали для внутримышечного введения). То есть курс лечения у 10 пациентов составил 6 внутримышечных инъекций в течение 10 дней (разовая доза Иммуномакса 100 ЕД, курсовая доза 600 ЕД).

Результаты исследования и обсуждение

Как видно из результатов таблицы 3, до лечения у 12 (40%) из 30 исследованных наблюдалось большое количество онкогенных типов вируса папилломы человека в материале из очагов поражения (+++ или ++). У 2 (7%) пациентов количество онкогенных типов вируса папилломы человека было умеренным (+). Что касается неонкогенных типов вируса папилломы человека, то их до лечения выявили большое количество у 14 (47%) из 30 исследованных в материале из очагов поражения (+++ или ++). Следует отметить, что у 14 (47%) пациентов количество неонкогенных типов вируса папилломы человека было умеренным (+).

Сразу после лечения Иммуномаксом у 8 (27%) из 30 исследованных наблюдалось большое количество онкогенных типов вируса папилломы человека в материале из очагов поражения (+++ или ++). У 2 (7%) пациентов количество онкогенных типов вируса папилломы человека было умеренным (+). Неонкогенные типы вируса папилломы человека выявили в большом количестве у 4 (13%) из 30 исследованных в материале из очагов поражения (+++ или ++), в умеренном количестве (+) не выявили ни у одного пациента.

Через 3 месяца после лечения Иммуномаксом лишь у 3 (10%) из 30 исследованных наблюдалось большое количество онкогенных типов вируса папилломы человека в материале из очагов поражения (+++ или ++), у 1 (3%) пациента количество онкогенных типов вируса папилломы человека было умеренным (+). Неонкогенные типы вируса папилломы человека выявили в большом количестве у 2 (7%) из 30 исследованных (+++ или ++), в умеренном количестве (+) не были обнаружены ни у одного пациента.

Следовательно, этиологическое излечение было достигнуто у 26 (87%) больных. У двух пациентов при контрольном исследовании через 3 месяца после лечения были выявлены как онкогенные типы вируса, так и неонкогенные.

Субъективные ощущения (зуд, жжение) связанные с воспалительным процессом, исчезли у всех пациентов. У 6 из 30 пациентов сохранялся незначительный дискомфорт (табл. 4).

Необходимо принять во внимание тот факт, что врачи отмечали исчезновение бородавок (кондилом) размером от 0,1 до 0,3 см уже через 2–4 дня после первой инъекции Иммуномакса. Не отслеживалось изменение крупных бородавок (кондилом), так как их удаляли одновременно с проведением терапии Иммуномаксом. Через 3 месяца после лечения Иммуномаксом только у 4 (13%) из 30 пациентов вновь было отмечено появление аногенитальных бородавок. Следует особо отметить, что у всех 4 пациентов отмечалось резкое снижение числа бородавок с 10–17 шт., до 2–3 у каждого пациента, а ремиссия удлинилась в 2–3 раза. Полное клинико–этиологическое излечение отмечено 26 (87%) из 30 пациентов.

Также следует отметить, что монотерапия Иммуномаксом вызвала исчезновение ряда сопутствующих инфекций: Herpes simplex virus (тип 2) – у 6 из 7 пациентов, Ureaplasma urealyticum – у 5 из 7 пациентов, Mycoplasma hominis – у 6 из 6 пациентов, Trichomonas vaginalis – у 1 из 1 пациентов, Candida albicans – у 2 из 8.

1. Внутримышечное применение раствора Иммуномакса (6 инъекций в течение 10 дней, разовая доза 200 ЕД, курсовая доза 1200 ЕД) хорошо переносится больными, не вызывает каких–либо местных и общих токсических, аллергических реакций.

2. Применение Иммуномакса оказалось полностью безопасным у лиц с отягощенным аллергоанамнезом.

3. Иммуномакс является эффективным средством лечения рецидивирующих аногенитальных бородавок, вызванных вирусом папилломы человека. Применение Иммуномакса для лечения рецидивирующих аногенитальных бородавок, вызванных вирусом папилломы человека, по результатам данного исследования позволило достичь клинического излечения у 87%, этиологического излечения – у 87% больных.

4. Для лечения рецидивирующих аногенитальных бородавок, вызванных вирусом папилломы человека, следует применять инъекции Иммуномакса (внутримышечно по 100–200 ЕД, на курс лечения – 6 инъекций в 1, 2, 3, 8, 9, 10 дни лечения).

5. Для лечения инфекции, вызванной вирусом простого герпеса, следует применять инъекции Иммуномакса (внутримышечно по 100–200 ЕД, на курс лечения – 6 инъекций в 1, 2, 3, 8, 9, 10 дни лечения).

6. Для лечения инфекций, вызванных хламидией, микоплазмой, уреаплазмой или трихомонадой, следует применять Иммуномакс (внутримышечно по 100–200 ЕД, на курс лечения – 6 инъекций в 1,2,3,8,9,10 дни лечения) в сочетании с антибиотиками.

7. Эффективность лечения Иммуномаксом рецидивирующих аногенитальных бородавок, вызванных вирусом папилломы человека, следует определять через 3 месяца после лечения по результатам контрольного исследования на вирус папилломы человека, а также по отсутствию рецидивных высыпаний аногенитальных бородавок.

во флаконе с растворителем в ампуле, шприцом и салфеткой; в пачке картонной 1 или 3 флакона или в коробке 30 флаконов.

Описание лекарственной формы

Лиофилизированный порошок белого цвета.

Характеристика

Кислый пептидогликан с молекулярной массой 1000–40000 кД.

Фармакологическое действие

Усиливает иммунную защиту от вирусных и бактериальных инфекций.

Фармакодинамика

Иммунофармакологические механизмы действия препарата состоят в том, что он активирует следующие звенья иммунной защиты:

— NK-клетки, которые через 2–3 ч после воздействия препарата усиленно экспрессируют молекулы активации CD69; цитолитическая активность NK-клеток возрастает в 3 раза;

— циркулирующие моноциты через 2–4 ч после активации препаратом начинают секретировать цитокины: интерлейкин-8, интерлейкин-1-бета и фактор некроза опухоли альфа;

— нейтрофильные гранулоциты активируются вследствие активации моноцитов, прямого действия на нейтрофильные гранулоциты препарат не оказывает; секретируемый моноцитами интерлейкин-8 вызывает активизацию нейтрофильных гранулоцитов, которая отчетливо проявляется через 24 ч после воздействия препарата;

— тканевые макрофаги, что проявляется в изменении морфологии этих клеток, усилении продукции бактерицидных субстанций, изменении активности 5'-нуклеотидазы;

— образование антител против чужеродных антигенов, растворимых и корпускулярных.

Усиливает защиту от инфекций, вызванных вирусами (вирус папилломы человека, вирус простого герпеса, парвовирус, вирус чумы плотоядных и другие) или бактериями (кишечная палочка, сальмонелла, стафилококк, хламидия, микоплазма, уреаплазма и другие). Это действие проявляется у взрослых и новорожденных при введении препарата различными путями: в/м, в/в, внутрибрюшинно, внутрь.

Фармакокинетика

Не изучалась в связи с пептидогликановой природой препарата и очень малыми действующими дозами.

Показания

Коррекция ослабленного иммунитета; лечение патологических состояний (кондиломы, бородавки, дисплазии и другие), вызванных вирусом папилломы человека; лечение инфекций, вызванных вирусом простого герпеса, хламидией, микоплазмой, уреаплазмой, другими бактериями и вирусами.

Противопоказания

Повышенная чувствительность к препарату; детский возраст до 12 лет.

Применение при беременности и кормлении грудью

Не имеется данных о воздействии препарата на беременных женщин. Как и в случае других ЛС, не следует применять во время беременности, если только преимущества, получаемые больной, не превышают возможный риск для плода. Не рекомендуется кормящим матерям.

Диагностика. Международной группой по изучению АИГ предложена балльная система диагностики данного заболевания (табл. 5.1). Подразделение АИГ на типы основано на выявлении различных спектров сывороточных антител.

Таблица 5.1. Балльная система диагностики аутоиммунного гепатита

АИГ 1-го типа. Характеризуется наличием в сыворотке антинуклеарных антител (ANA) у 70-80% больных и антител к гладкой мускулатуре (SMA) - у 50-70%. Специфично выявление антител и сенсибилизированных Т-лимфоцитов к человеческому ASGP-R.

Данный тип гепатита может наблюдаться в любом возрасте, однако типично бимодальное распределение (10-20 лет и постменопауза). У 40% больных гепатит сочетается с другой аутоиммунной патологией, среди которой:

аутоиммунный тиреоидит - 12%;
диффузный токсический зоб - 6%;
язвенный колит - 6%;
ревматоидный артрит - 1%;
пернициозная анемия - 1%;
системная склеродермия - 1%;
Кумбс-позитивная гемолитическая анемия - 1%;
идиопатическая тромбоцитопения - 1%;
лейкоцитокластический васкулит - 1%;
гломерулонефрит - 1%;
узловатая эритема -1%;
фиброзирующий альвеолит - 1%.

Формирование цирроза отмечается у 43% больных в течение трех лет. У большинства пациентов наблюдается хороший ответ на кортикостероидную терапию.

АИГ 2-го типа. У 100% больных обнаруживаются анти-LKM1, которые являются главным диагностическим критерием. Заболевание развивается преимущественно у детей в возрасте от 2 до 14 лет, взрослые составляют 20% от общего числа пациентов в Европе и 4% в США. Обычно АИГ 2-го типа ассоциирован с каким-либо другим аутоиммунным заболеванием (витилиго, инсулин-зависимый сахарный диабет, аутоиммунный тиреоидит).

Цирроз за трехлетний период формируется в два раза чаще, чем при АИГ 1-го типа - у 82%, что определяет более тяжелый прогноз. Данный тип АИГ более резистентен к медикаментозной иммуносупрессии.

АИГ 3-го типа. Характеризуется наличием антител к растворимому печеночному антигену (SLA). Наблюдается чаще у лиц молодого возраста, из которых 90% - женщины.

Многими исследователями АИГ 3-го типа рассматривается как подтип АИГ 1-го типа. ANA и анти- LKM1 отсутствуют. У 35% больных обнаруживаются SMA, у 22% - антитела к митохондриям (АМА) и ревматоидный фактор, у 26% - органоспецифические антитела (к париетальным клеткам желудка, печеночно-панкреатическому антигену).

К числу необходимых диагностических мероприятий при всех типах АИГ относится биопсия печени. Она дает возможность выявления характерных гистологических признаков АИГ, определения степени активности воспалительного процесса и стадии заболевания, а также исключения других нозологических форм.

Overlap-синдром. Представляет собой особую форму АИГ с характерными биохимическими и гистологическими признаками АИГ и ПБЦ. У 88% больных выявляются АМА в титре ≤ 1:160, служащие диагностическим маркером ПБЦ, и только у 8% обнаруживаются специфичные для последнего АМА к антигену внутренней мембраны митохондрий М2.

Дифференциальный диагноз. АИГ дифференцируется с группой заболеваний печени с известной этиологией. В первую очередь необходимо исключить острый или хронический вирусный гепатит, для чего выполняется исследование серологических маркеров гепатотропных вирусов: HBsAg, HBeAg, анти-HBc IgM, HBV ДНК, анти-HCV, HCV РНК, нуклеиновых кислот вируса Эпштейна-Барр и цитомегаловируса (см. главу 3).

Исследование антител к вирусу гепатита С должно осуществляться с помощью иммуноферментного анализа как минимум второго поколения, желательно с последующим подтверждением результатов рекомбинантным иммуноблоттингом. Данное требование обусловлено высокой вероятностью получения ложноположительного результата анализа на анти-HCV при применении иммуноферментной системы первого поколения, особенно у больных с выраженной гипергаммаглобулинемией.

В то же время у 11% пациентов, соответствующих критериям АИГ и не отвечающих на иммуносупрессивную терапию или дающих рецидив после отмены кортикостероидов, наблюдается положительный результат полимеразной цепной реакции на HCV RNA, что дает основание рассматривать их как больных вирусным гепатитом С с аутоиммунными проявлениями. Почти у 90% лиц с данным вариантом HCV инфекции титр SMA и ANA не превышает 1:80.

У больных в возрасте до 40 лет необходимо исследование уровня сывороточного церулоплазмина с целью исключения болезни Вильсона (Вильсона-Коновалова) (см. главу 17).

Анализы на сывороточное железо, трансферрин и ферритин, а также альфа 1-антитрипсин следует выполнить для исключения идиопатического гемохроматоза и альфа1-антитрипсиновой недостаточности соответственно (см. главу 18).

В некоторых случаях возникает необходимость проведения дифференциальной диагностики с алкогольным гепатитом, для которого не характерны столь выраженные иммунологические сдвиги (см. главу 6).

Лечение. Отсутствие возможности проведения этиотропного лечения выводят на первый план патогенетическую иммуносупрессивную терапию, основой которой до сегодняшнего дня остаются глюкокортикостероиды (ГКС). Эффективность ГКС при АИГ обусловлена нарушением выработки цитокинов, участвующих во взаимодействии иммунокомпетентных клеток. Показания к лечению АИГ представлены в табл. 5.2.

Таблица 5.2. Показания к лечению аутоиммунного гепатита

Абсолютные	Относительные	Лечение не проводится
Симптомы выражены. Неуклонное прогрессирование	Симптомы умеренно выражены или отсутствуют	Бессимптомное течение с небольшими лабораторными изменениями. Непереносимость преднизолона и/или азатиоприна в анамнезе
АСТ ≥ 10 норм	АСТ 3-9 норм	АСТ
АСТ ≥ 5 норм + g -глобулины ≥ 2 норм	АСТ ≥ 5 норм + g -глобулины	Выраженная цитопения
Мостовидные некрозы Мультилобулярные некрозы	Перипортальный гепатит	Портальный гепатит Неактивный цирроз Декомпенсированный цирроз с кровотечением из вен пищевода в анамнезе

Необходимость лечения АИГ определяется выраженностью воспалительного синдрома, а не печеночной дисфункции. Так, гипербилирубинемия и снижение ПИ не служат показанием к иммуносупрессии в отсутствие признаков активного воспаления. С другой стороны, наличие цирроза не является противопоказанием к терапии при высокой воспалительной активности.

Препаратами выбора являются преднизолон или метилпреднизолон. Применение последнего сопряжено с меньшими побочными эффектами ввиду практически отсутствующей минералокортикоидной активности. Фторированные ГКС (триамцинолон, дексаметазон и др.), несмотря на более высокую активность, хуже переносятся больными преимущественно за счет тяжелой миопатии, развивающейся при длительном приеме.

С целью повышения эффективности иммуносупрессии и уменьшения дозы ГКС, соответственно уменьшение их побочного действия, к терапии нередко добавляется азатиоприн. Азатиоприн является производным 6-меркаптопурина и обладает антипролиферативной активностью. Наиболее серьезными побочными эффектами азатиоприна являются: лейкопения и повышение риска развития злокачественных опухолей. Схемы лечения АИГ приведены в табл. 5.3.

Таблица 5.3. Схемы лечения аутоиммунного гепатита (по W.H.J. Summerskill и соавт., 1974; A.J. Czaja, 1991)

Примечание: Сывороточные уровни билирубина, g -глобулинов и активность АСТ определяются на 3, 6, 9 и 12-й неделях лечения, затем каждые 6 месяцев в течение года, и далее раз в год

Целью лечения является достижение клинической и биохимической ремиссии, которая наблюдается в среднем у 65% больных и является основанием для постепенной отмены иммуносупрессоров (табл. 5-4). Однако прекращение лечения приводит к развитию рецидива у 50% пациентов в течение 6 месяцев, и у 70-86% в течение трех лет. С учетом этого, по данным отдельных исследований, полная отмена иммуносупрессивных препаратов рекомендуется по окончании 4-х летнего курса терапии (K.H.M. Buschenfelde, A.W. Lohse, 1995).

Таблица 5.4. Схемы отмены препаратов при аутоиммунном гепатите (по A.J. Czaja, 1991)

Недели лечения	Монотерапия – преднизолон, мг в день	Комбинированная терапия
Недели лечения	Монотерапия – преднизолон, мг в день	преднизолон, мг в день	азатиоприн, мг в день
Первая	15	7,5	50
Вторая	10	7,5	50
Третья	5	5	50
Четвертая	5	5	25
Пятая	2,5	2,5	25
Шестая	2,5	2,5	25
Седьмая	Отмена	Отмена	Отмена

Условием прекращения иммуносупрессии является исчезновение признаков воспаления в биоптате печени, что наблюдается у 20% больных. У 9% применение любого терапевтического лечения не приводит к достижению даже неполной ремиссии.

Отсутствие достаточного эффекта или плохая переносимость преднизолона и азатиоприна дают основания для попытки назначения других иммуносупрессоров: 6-меркаптопурина, циклофосфамида, циклоспорина или такролимуса. Следует отметить, что последние два препарата, являющиеся селективными блокаторами Т-клеточного звена иммунного ответа, не оправдали в полной мере возлагавшихся на них надежд, что косвенно свидетельствует о многообразии патогенетических механизмов, участвующих в повреждении печени при АИГ.

Определенный эффект дает включение в комплекс лечебных мер урсодеоксихоловой кислоты (урсосана), которая обладает иммуномодулирующим действием, уменьшая экспрессию антигенов главного комплекса гистосовместимости на мембранах гепатоцитов и холангиоцитов.

Особые трудности вызывает лечение случаев верифицированной HCV-инфекции с выраженным аутоиммунным компонентом. Исследователи клиники Мейо предлагают применение ГКС при титрах ANA или SMA более 1:320. В случае меньшей выраженности аутоиммунного компонента и выявления сывороточной HCV RNA рекомендуется назначение интерферона- a . При этом следует учитывать, что применение интерферона может привести к усугублению аутоиммунных нарушений и ускорить прогрессирование заболевания вплоть до развития острой печеночной недостаточности. С другой стороны, ГКС способны усиливать репликацию вируса за счет подавления механизмов естественной противовирусной резистентности.

Трансплантация печени. Показания к трансплантации печени при АИГ определяются как неэффективностью первичного лечения или множественными рецидивами, так и выраженными побочными эффектами терапии ГКС и цитостатиками: остеопорозом, артериальной гипертензией, эрозивно-язвенным поражением пищеварительного тракта, диабетом, лейкопенией. Обычно основанием для включения в лист ожидания является наличие признаков декомпенсации цирроза, однако явная резистентность к проводимой терапии и неуклонное прогрессирование заболевания позволяют рассматривать в качестве кандидатов на пересадку печени больных на доцирротической стадии.

Прогноз трансплантации благоприятный, 5-летняя выживаемость достигает 96%. Рецидив заболевания отмечается редко, хотя возможен.

Прогноз. Современные схемы лечения позволяют рассматривать прогноз больных АИГ как относительно благоприятный. 10-летняя выживаемость составляет в среднем 93%.

Вирусные гепатиты занимают одно из ведущих мест среди инфекционных заболеваний у детей. В последние годы, по данным Минздрава РФ, наблюдается постоянный рост заболеваемости вирусными гепатитами: так, в 1999 году этот показатель составил 75 случаев заболевания, в 2000-м — 113 и в 2001 году — 118 случаев на 100 тыс. детского населения. Среди вирусных гепатитов преобладает гепатит А, на него приходится до 80% случаев заболеваний; удельный вес гепатитов В и С колеблется в пределах 15—20%.

Вирусные гепатиты могут иметь разное течение и исход. В значительной степени это зависит от иммунологических сдвигов, возникающих в макроорганизме в ответ на проникновение вируса гепатита. При остром гепатите формируется адекватный иммунный ответ, приводящий к санации от возбудителя и выздоровлению. Однако в 3–5% случаев при гепатите А и В болезнь может принять затяжное течение, что обусловлено запаздыванием адекватного иммунного ответа. Гепатит С отличается крайне неблагоприятным течением и в 53—80% случаев переходит в хроническую форму [1, 2, 3].

В основе формирования хронических вирусных гепатитов лежит иммунопатологический процесс; при этом отмечается стойкий дефицит общего числа Т-лимфоцитов, дисбаланс иммунорегуляторных субпопуляций и нарушение функционального состояния макрофагов.

В связи с большой значимостью иммунологических нарушений при затяжном и хроническом течении вирусных гепатитов первоначально предполагалось, что иммунокорригирующие препараты, применяемые как самостоятельно, так и в сочетании с интерфероном-a, могут положительно воздействовать на патологический процесс при неблагоприятном течении вирусных гепатитов. Однако применяемые в гепатологии иммуномодуляторы, такие как левамизол и препараты тимуса, оказались малоэффективными при данных заболеваниях.

Имеются публикации об успешном применении гепона при поражениях кожных покровов и слизистых оболочек вирусами простого и опоясывающего герпеса [5], при рецидивирующем урогенитальном кандидозе [6], а также об эффективном лечении гепоном детей с ОРЗ, с сопровождающимся синдромом крупа [7].

Таким образом, целью нашего исследования было изучение эффективности препарата гепон при острых гепатитах А и В и хроническом гепатите С.

В исследовании приняли участие 55 детей в возрасте от 3 до 14 лет, больных вирусными гепатитами. Из них у 20 был диагностирован гепатит А, у 19 — гепатит В и у 16 — хронический гепатит С (ХГС).

Этиологическая диагностика гепатитов осуществлялась с помощью ИФА на наличие антигенов и антител к вирусам гепатитов в сыворотке крови, для обнаружения РНК HCV использовался метод полимеразной цепной реакции (ПЦР). Диагноз гепатита А ставился при обнаружении в сыворотке крови анти-HAV IgM, гепатита В — при обнаружении HBsAg и анти-HBC IgM, а гепатита С — по выявлении в сыворотке крови анти-HCV и РНК НCV.

У всех 20 пациентов с гепатитом А отмечалась среднетяжелая форма заболевания, у 8 детей с гепатитом В была диагностирована легкая, а у 11 — среднетяжелая форма заболевания. Из 16 больных с ХГС, согласно современной классификации, у 9 наблюдалась минимальная активность процесса, у 6 — низкая и у 1 ребенка — неактивный гепатит; у 6 больных не было выявлено фиброза, у 9 — слабый фиброз и у 1 больного — умеренный фиброз печени.

Поражение желчевыводящих путей и поджелудочной железы, по данным УЗИ, было отмечено у 37 больных (у 18 — с гепатитом А, у 13 — с гепатитом В и у 6 — с ХГС). При этом гипомоторная дискинезия желчного пузыря имелась у 7 больных, холестаз — у 7 больных, деформации в области желчного пузыря — у 14, холецистит — у 27 и реактивный панкреатит — у 28 детей.

Лечение. Иммуномодулятор гепон получали 24 больных (10 — с гепатитом А, 7 — с гепатитом В и 7 — с ХГС). Гепон назначался внутрь (per os) в суточной дозе 2 мг. При этом больные с гепатитом А получали препарат по 1 мг 2 раза в день в течение 7 дней, больные с гепатитом В — по 1 мг 2 раза в день 14 дней, больные с ХГС принимали препарат по 1 мг 2 раза в день ежедневно в течение 28 дней. Больным острыми гепатитами А и В гепон назначался на 3–7-й день от начала заболевания.

В группе сравнения (контроль) был 31 ребенок: 10 с гепатитом А, 12 — с гепатитом В и 9 — с ХГС. Эти дети не получали никаких противовирусных и иммуномодулирующих препаратов, им были назначены диета и желчегонные средства.

Повышенные показатели щелочной фосфатазы быстрее нормализовались у больных, получавших гепон, по сравнению с теми, кто оставался на базисной терапии.

Гепатит В. Обратная динамика клинических симптомов у больных гепатитом В из основной группы и у тех, кто получал обычную базисную терапию, практически не различалась. Достоверные различия отмечались в характере нормализации биохимических показателей. Так, у пациентов, получавших гепон по окончании терапии, уровень общего билирубина составлял 18% от исходного и наблюдалось дальнейшее его снижение. В группе контроля в эти же сроки уровень общего билирубина был равен 35% от повышенного исходного с последующей замедленной нормализацией. Достоверно более быстрым было падение активности аминотрансфераз (АлАТ и АсАТ) у детей с гепатитом В, получавших гепон, нежели у больных, находившихся на обычной базисной терапии. Так, в основной группе после окончания терапии гепоном активность АлАТ составила 18% от исходной высокой, а в группе сравнения этот показатель был 37% от исходного, та же закономерность прослеживалась и в динамике показателей АсАТ.

Достоверным оказалось различие в темпе нормализации уровня щелочной фосфатазы. При этом у больных, получавших лечение гепоном, по окончании терапии показатели щелочной фосфатазы составили 38%, а в группе контроля — 65% от исходного уровня. Дальнейшая нормализация показателей щелочной фосфатазы у леченных гепоном также протекала быстрее, чем у больных из группы сравнения.

Хронический гепатит С. Под влиянием терапии гепоном у больных хроническим гепатитом С отмечалась тенденция к устойчивому снижению активности аминотрансфераз (по сравнению с группой, получавшей базисную терапию). Так, через месяц после окончания лечения гепоном активность АлАТ снизилась до 80±5 ЕД/л от исходных 95±10 ЕД/л, в то время как в группе сравнения этот показатель повысился до 120±15 ЕД/л (при исходном 90±8 ЕД/л, р< 0,05).

Монотерапия гепоном ингибирует репликацию вируса гепатита С

Наиболее выраженным оказалось воздействие терапии гепоном на уровень репликативной активности вируса гепатита С.

У всех больных хроническим гепатитом С выявлялась РНК HCV, титры ее определялись от 1:1000 до 1:100 000 ЕД/мл и выше. После месячного курса лечения гепоном отмечалось существенное снижение титров РНК HCV. Так, среднее значение титров РНК HCV до лечения было равно 1:2683, а после лечения — 1:268. У больных контрольной группы титры РНК HCV значительно не снижались в течение всего периода наблюдения. Средние значения в группе контроля составили 1:1668 в начале и 1:7743 — в конце наблюдения.

Необходимо отметить, что у отдельных больных с ХГС, получавших гепон, через 4—8 недель после окончания терапии регистрировалось крайне низкое содержание РНК HCV в сыворотке крови — на грани исчезновения.

Таким образом, наши исследования показали, что иммуномодулятор гепон положительно влияет на клинико-биохимические показатели при гепатите А и В, способствуя их более быстрой нормализации, чем при базисной терапии.

Вместе с тем мы не отметили какого-либо влияния гепона на состояние желчевыводящих путей у детей с вирусными гепатитами.

Необходимо подчеркнуть, что при хроническом гепатите С даже короткий курс монотерапии гепоном (28 дней) способствовал снижению активности процесса и ингибировал репликацию вируса гепатита С, при этом по окончании лечения гепоном средний титр РНК HCV упал до 1:268 при начальном 1:2683. У больных контрольной группы за весь период наблюдения титры РНК HCV не снижались и находились на довольно высоком уровне.

Наличие ингибирующего эффекта гепона на репликацию вируса гепатита С у больных хроническим гепатитом С не выглядит неожиданным и полностью соответствует результатам экспериментальных исследований. Так, было показано, что гепон тормозит репликацию вируса гепатита С и защищает клетки человека в культуре in vitro от цитопатогенного действия вируса [8]. Авторы связывают полученный позитивный эффект с опосредованным влиянием гепона на репликацию HCV через систему клеточных цитокинов, в том числе и интерферонов.

Полученные нами результаты свидетельствуют о выраженном противовирусном действии гепона при гепатите С. Полученные данные являются основанием для включения иммуномодулятора гепон в протокол комбинированной терапии хронического гепатита С.

На основании вышеизложенного можно сделать следующие выводы.

Монотерапия гепоном обеспечивает положительную динамику клинико-лабораторных показателей при остром и хроническом вирусном гепатите.
При гепатите А под влиянием гепона быстрее исчезают симптомы болезни и нормализуются показатели билирубина и ферментов.
При гепатите В гепон способствует более быстрой нормализации биохимических показателей (АлАТ, АсАТ, щелочная фосфатаза, билирубин).
При хроническом гепатите С лечение гепоном приводит к уменьшению активности процесса (снижению уровня аминотрансфераз) и подавлению репликации вируса гепатита С (достоверному падению титров РНК HCV).

Т. В. Чередниченко, доктор медицинских наук, профессор
В. Ф. Учайкин, доктор медицинских наук, профессор, академик РАМН
Г. В. Чаплыгина, кандидат медицинских наук
Г. М. Курбанова, кандидат медицинских наук
РГМУ, Москва

Читайте также: