Иммунопрепараты при гепатите с

Обновлено: 22.04.2024

Появление новых препаратов прямого противовирусного действия – это возможность полной победы над гепатитом С. В клинических испытаниях и по данным клинической практики эффективность лечения этими препаратами составляет от 80 до 99%, а нежелательные явления – минимальные.

Препараты прямого противовирусного действия для лечения хронического вирусного гепатита С

Для назначения курса лечения необходимо обследование, а во время лечения контроль эффективности и безопасности лечения в соответствии с рекомендациями Европейской ассоциации по изучению печени.

По механизму действия все препараты представляют собой ингибиторы различных протеаз вируса: NS3, NS4, NS5A, NS5B. Разные сочетания препаратов позволяют получить выздоровление, с вероятностью в ряде случаев до 100%. Среди препаратов есть пангенотипические, то есть эффективные для всех генотипов, и препараты, действующие только на определенные генотипы вируса (1а, 1в, 2а/b, 3а/в).

СОФОСБУВИР – ингибитор NS5В – следует принимать в дозе 400 мг (1таблетка) один раз в сутки. Применяется только в комбинации с другими препаратами ППВД или с рибавирином и интерфероном.

Софосбувир выводится в основном (60%) почками с мочой, поэтому назначение его требует осторожности у пациентов с заболеваниями почек.

Софосбувир вступает в межлекарственные взаимодействия с многими препаратами, поэтому следует внимательно относиться сопутствующим заболеваниям и корректировать прием препаратов, назначенных для лечения этих заболеваний.

ЛЕДИПАСВИР – ингибитор NS5B - доступен в комбинации с софосбувиром(400 мг софосбувира и 90 мг ледипасвира). Доза для приема – 1 таблетка в день независимо от приема пищи.

Так как ледипасвир взаимодействует с другими лекарственными препаратами, следует соблюдать меры предосторожности с частым контролем функции почек. Кроме того, важно учитывать прием пациентами статинов и препаратов в схеме антиретровирусной терапии (ВИЧ).

ДАКЛАТАСВИР – ингибитор NS5А – применяется 1 таблетка 60 мг в день в комбинации с другими препаратами ППВД, в том числе с софосбувиром, или рибавирином с интерфероном. Многочисленные лекарственные взаимодействия даклатасвира требуют внимательного отношения при его назначении и соответствующего контроля при его применении.

ВИКЕЙРА ПАК – комплексный препарат, включающий 4 действующих вещества (ритонавир, усиливающий действие паритапревира, омбитасвир и дасабувир). Рекомендуемая доза 1 раз в суткиво время еды 2 таблетки ритонавира/паритапревира/омнитасвира, а также дасабувир 2 раза в сутки. При назначении следует учитывать многочисленные лекарственные взаимодействия, а также класс цирроза.

ВЕЛПАТАСВИР – ингибитор NS5А, 1 раз в день 100 мг. Эффективен для всех генотипов вируса. Препарат применяется в комбинации с софосбувиром и воксилапревиром – ВОСЕВИ. Показана его эффективность при перелечивании пациентов с неудачной терапией и формированием мутаций.

МАВИРЕТ – комбинация глекапревира с прибрентасвиром у пациентов с любым генотипом, рекомендован также для перелечивания, так как мутации не влияют на результат лечения.

СИМЕПРЕВИР – ингибитор NS3/4А - следует принимать одну капсулу 150 мг в сутки. Пациентам, принимающим симепривир, нужно с осторожностью лечиться другими препаратами, в частности антиретровирусными.

АСУНАПРЕВИР – ингибитор NS3/4A протеазы, применяется 100 мг 2 раза в день. Препарат назначается в комбинации с даклатасвиром, а также в схемах с рибавирином и интерфероном.

НАРЛАПРЕВИР – ингибитор NS3 протеазы (отечественный препарат), 200 мг 1 таблетка в день, применяется в комбинации с рибавирином и интерфероном, с обязательным включением в схему лечения ритонавира. Есть ряд ограничений при единовременном применении с другими лекарственными препаратам. Противопоказанием является цирроз печени класса В и С.

Схемы лечения препаратами прямого противовирусного действия хронического вирусного гепатита

Выбор наиболее эффективной схемы для пациента проводится врачом гепатологом обязательно с учетом степени поражения печени (есть ограничения при высоком классе цирроза), генотипа вируса и сопутствующих хронических заболеваний, так как большинство препаратов имеет выраженные межлекарственные взаимодействия. Иногда необходимо учитывать опыт предыдущего неудачного лечения препаратами интерферона, так как это повышает вероятность исходных мутаций устойчивости к препаратам у вируса, снижающую возможность выздоровления.

Длительность терапии зависит от степени поражения печени и наличия компенсированного или декомпенсированного цирроза. Стандартный курс – 12 недель, при циррозе может быть увеличен до 24 недель.

Возможно назначение дополнительно к схеме лечения рибавирина у пациентов с циррозом и с отрицательными прогностическими факторами ответа на лечение.

Для лечения пациентов с генотипом 1 (1а и 1в) существует 4 рекомендованные схемы препаратов прямого противовирусного действия:

Софосбувир+Ледипасвир

Софосбувир+Симепревир

Софосбувир+Даклатасвир

Софосбувир+Велпатасвир

Викейра Пак ( генотип 1в – 12 недель, генотип 1а – 24 недели).

Даклатосвир + Аунапревир – 24 недели

Для лечения пациентов с генотипом 2 и 3 существует две безинтерфероновые схемы, которые могут применяться также и при других генотипах – пангенотипические схемы.

Софосбувир+даклатасвир

Софосбувир +велпатасвир

Новые все более эффективные и безопасные препараты прямого противовирусного действия вводятся в клиническую практику постоянно. Информация о них регулярно появляется на нашем сайте.

Лечение новыми препаратами. Мнение специалиста

Кажущаяся простота и доступность лечения новыми препаратами, к сожалению, приводит к самолечению.

Лечение назначают продавцы препаратов по телефону и скайпу, без учета сопутствующих заболеваний, что может проявиться в побочных действиях, иногда смертельно опасных.

Неправильно подобранные схемы лечения и отсутствие правильного контроля безопасности во время лечения – основная причина неудач, связанных с генетическими изменениями вируса и формированием устойчивости вируса к препаратам

Что такое гепатит Б? Причины возникновения, диагностику и методы лечения разберем в статье доктора Александрова Павла Андреевича, инфекциониста со стажем в 14 лет.

Над статьей доктора Александрова Павла Андреевича работали литературный редактор Маргарита Тихонова , научный редактор Сергей Федосов

Определение болезни. Причины заболевания

Вирусный гепатит В (Б) — острое и хроническое инфекционное заболевание, вызываемое вирусом гепатита В, с гемоконтактным механизмом передачи (через кровь), протекающее в различных клинико-морфологических вариантах, и возможным развитием цирроза печени и гепатоцеллюлярной карциномы. Всего в мире, по самым скромных оценкам, инфицировано более 250 млн человек.

Этиология

вид — вирус гепатита В (частица Дейна)

Развитие вируса гепатита Б происходит в гепатоцитах (железистых клетках печени). Он способен к интеграции в ДНК человека. Имеются 9 генотипов вируса с различными подтипами — генетическая изменчивость позволяет вирусу образовывать мутантные формы и ускользать от действия лекарств.

Имеет ряд собственных антигенов:

поверхностный HbsAg (австралийский). Появляется за 15-30 дней до развития болезни, свидетельствует об инфицировании (не всегда). Антитела к HbsAg выявляются через 2-5 месяцев от начала заболевания, а сам HbsAg исчезает из крови (при благоприятном течении процесса);
сердцевинный HbcorAg (ядерный, коровский). Появляется в инкубационном периоде и совместно с ним появляются антитела (HbcorAb). Длительное присутствие HbcorAg в крови свидетельствует о вероятной хронизации процесса (неадекватный иммунный ответ);
антиген инфекциозности и активного размножения вируса (HbeAg). Появляется совместно с HbsAg и отражает степень инфицированности. Его продолжительная циркуляция в крови является свидетельством развития хронизации процесса, а антитела к нему являются благоприятным прогностическим признаком (не всегда, но по меньшей мере указывают на возможность более благоприятного процесса, срок их циркуляции после выздоровления окончательно не определён, но не более пяти лет после благоприятного разрешения процесса);
HbxAg — регулятор транскрипции, способствует развитию гепатокарциномы.

Вирус гепатита В чрезвычайно устойчив к действию всевозможных естественных факторов окружающей среды, инактивируется при 60 °C за 10 часов, при 100 °C за 10 минут, при оптимальной температуре сохраняется до 6 месяцев, при автоклавировании погибает за 5 минут, в сухожаровом шкафу — через 2 часа, 2% раствор хлорамина убивает вирус за 2 часа. [1] [3]

Эпидемиология

Источник инфекции — только человек, больной острой или хронической формой инфекции.

Механизм передачи: гемоконтактный и вертикальный (от матери к ребёнку), не исключается трансмиссивный механизм передачи (например, при укусах комаров в результате раздавливания и втирания инфицированного тела комара в поврежденную ткань человека).

Пути передачи: половой, контактно-бытовой, гемотрансфузионный (например, при переливании крови или медицинских манипуляциях). Восприимчивость всеобщая. Заболеваемость — 30-100 человек на 100 тысяч населения (зависит от страны). Летальность от острых форм — до 2%. После перенесённого острого заболевания при условии выздоровления иммунитет стойкий, пожизненный.

Для заражения характерна малая заражающая доза (невидимые следы крови). [1] [2]

При обнаружении схожих симптомов проконсультируйтесь у врача. Не занимайтесь самолечением - это опасно для вашего здоровья!

Симптомы гепатита Б

Инкубационный период гепатита В длится от 42 до 180 дней (следует иметь в виду, что наличие клинической симптоматики характеризует лишь незначительную долю всех случаев заболевания).

Начало постепенное. Характерные синдромы:

общей инфекционной интоксикации (проявляется как астеноневротический синдром);
холестатический (нарушение секреции желчи);
артрита;
нарушения пигментного обмена (появление желтухи при уровне общего билирубина свыше 40 ммоль/л);
геморрагический (кровоточивость кровеносных сосудов);
экзантемы;
отёчно-асцитический (скопление жидкости в брюшной полости);
гепатолиенальный (увеличение печени и селезёнки).

При первых признаках гепатита B нужно обратиться к доктору.

Первые признаки гепатита B

Начальный (преджелтушный) период продолжается 7-14 дней. Чаще протекает по многообразному типу с болевыми ощущениями в различных суставах по ночам и утром, уртикарными высыпаниями, астеновегетативными проявлениями (снижение аппетита, апатия, нервозность, слабость, разбитость, повышенная утомляемость). Изредка развивается синдром Джанотти-Крости — симметричная, яркая пятнисто-папулёзная сыпь. Не исключены умеренные диспептические явления (расстройства пищеварения). К концу периода происходит потемнение мочи, обесцвечивание кала.

Желтушный период

Этот период продолжительностью около одного месяца характеризуется возникновением желтушного окрашивания кожи (различных оттенков) на фоне продолжающегося или ухудшающегося общего состояния. Характерна длительность и стойкость симптоматики. Появляется тяжесть и болезненность в правом подреберье, горечь во рту, тошнота, выражённый зуд кожи (практически не снимаемый никакими средствами). На фоне усиления астеноневротического компонента появляются геморрагические проявления, урежение пульса, гипотензия, отёки (отражает степень интоксикации и нарушения функций печени).

Выздоровление

Следующим этапом в развитии болезни является нормализации общего состояния, спадение желтухи и реконвалесценция, которая в зависимости от конкретной ситуации и состояния иммунной системы может закончиться как выздоровлением, так и движением развития заболевания в хроническое течение, характеризующееся маловыраженой неусточивой симптоматикой, преимущественно в виде слабости, периодического дискомфорта в правом подреберье, бурно сигнализирующим лишь на стадии цирроза и полиорганных осложнений.

гепатиты другой этиологии;
желтухи другой этиологии (например, гемолитическая болезнь, токсическое поражение, опухоли);
малярия; ;
лептоспироз;
ревматоидный артрит.

Гепатит В у беременных

Острый гепатит характеризуется более тяжёлым течением у беременной, возникновении повышенного риска преждевременных родов, аномалий развития плода на ранних сроках и кровотечений. Вероятность передачи при острой форме зависит от сроков беременности: в первом триместре риск 10% (но более тяжёлые проявления), в третьем триместре — до 75% (чаще бессимптомное течение после родов). У большинства детей при заражении во внутриутробном и постнатальном периодах происходит хронизация инфекции. [1] [3] [6]

Патогенез гепатита Б

С движением кровяной массы вирус попадает в печеночную ткань, где локализуется в гепатоцитах и теряет свою протеиновую сферу в лизосомах. Происходит выход вирусной ДНК с последующим ресинтезом аномальных протеинов LSP, а параллельно образование новых частиц Дейна.

В процессе эволюции вирусчеловеческого взаимодействия возможно развитие двух вариантов:

При репликативном пути происходит следующее: белки LSP совместно с HbcorAg вызывают увеличение продукции гамма-интерферона, что приводит к активации главного комплекса гисотсовместимости (HLA), проистекает преобразование молекул гистосовместимости 1 и 2 классов, в результате чего клетка становиться для организма враждебной в антигенном формате.

Антигенпрезентирующие макрофаги содействуют изменению В-лимфоцитов в плазматические клетки и экспрессии ими агрессивных белков-антител к посторонним антигенам. В итоге на поверхности печёночных клеток формируются вирусспецифические иммунные комплексы (антиген + антитело + фракция комплемента С3в).

В динамике может реализоваться два сценария:

в первом варианте запуск каскада комплимента ведёт к появлению в составе иммунных комплексов агрессивной фракции С9 (мембранатакующий комплекс) — наблюдается значительный некроз гепатоцитов без участия лимфоцитов (молниеносная форма гепатита В);
при альтернативной варианте (наблюдающимся в большинстве случаев) каскад комплемента в силу иммуноиндивидуалистических свойств не активируется — тогда идёт умеренное разрушение Т-киллерами меченых антителами заражённых вирусом гепатоцитов. Образуются ступенчатые некрозы с образованием на месте гибели гепатоцитов соединительной ткани — рубцов (то есть острый гепатит В при плохом иммунном ответе постепенно переходит в хронический).

Непременным атрибутом патогенеза является формирование иммунопатологического процесса. Гибель гепатоцитов, инфицированных вирусом гепатита В, следует за счёт иммунокомпетентных частиц, Т-киллеров и макрофагальных элементов.

Серьёзным значением является нарушение свойств мембраны клеток печени, что сопровождается экскрецией (выделением) лизосомальных ферментов, разрушающих гепатоциты. Сообразно этому, гибель гепатоцитов происходит за счёт иммунокомпетентных клеток, лизосомальных ферментов и противопечёночных гуморальных аутоантител, то есть острая болезнь наступает (и благоприятно заканчивается) только при хорошем иммунитете, а при плохом идёт хронизация.

При тяжёлом цитолитическом синдроме (массивные некрозы гепатоцитов) возникает гипокалиемический алкалоз, острая печёночная недостаточность, печёночная энцефалопатия (ПЭП), церебротоксическое действие, нарушение функции обмена нервной ткани. [2] [3] [6]

Классификация и стадии развития гепатита Б

По цикличности течения:

острый;
острый затяжной;
хронический.

По клиническим проявлениям:

субклинический (инаппарантный);
клинически выраженный (желтушный, безжелтушный, холестатический, фульминантный).

По фазам хронического процесса:

Группы риска хронического гепатита B

Хроническим гепатитом чаще страдают дети младше шести лет. При заражении в первый год жизни он развивается в 80–90 % случаев, от года до шести лет — в 30–50 %, у взрослых без сопутствующих заболеваний — менее чем в 5 %. [7]

Осложнения гепатита Б

Чем опасен гепатит Б

Заболевание может привести к острой печёночной недостаточности (синдрому острой печеночной энцефалопатии).

Выделяют четыре стадии болезни:

Диагностика гепатита Б

Многообразие форм, тесная взаимосвязь с иммунной системой человека и зачастую достаточно высокая стоимость исследований часто затрудняют принятие конкретного решения и диагноза в стационарный отрезок времени, поэтому во избежание роковых (для больного) ошибок следует подходить к диагностике с учётом всех получаемых данных в динамическом наблюдении:

общеклинический анализ крови с лейкоцитарной формулой (лейкопения, лимфо- и моноцитоз, уменьшение СОЭ, тромбоцитопения);
общий анализ мочи (появление уробилина);
биохимический анализ крови (гипербилирубинемия в основном за счёт связанной фракции, повышение уровня АЛТ и АСТ, ГГТП, холестерина, щелочной фосфатазы, снижение протромбинового индекса, фибриногена, положительная тимоловая проба);
маркеры гепатита В: HbsAg, HbeAg, HbcorAg, HbcorAb IgM и суммарные, HbeAb, anti-Hbs, ПЦР в качественном и количественном измерении);
УЗИ органов брюшной полости, КТ и МРТ диагностика;
фиброскан (применяется для оценки степени фиброза). [3][4]

Скрининг при хроническом гепатите

Пациентам с хроническим гепатитом В рекомендуется не реже чем раз в полгода проходить обследование: УЗИ органов брюшной полости, клинический анализ крови, АЛТ, АСТ, тест на альфа-фетопротеин. Скрининг позволяет вовремя заметить обострение болезни и начать специфическую терапию.

Лечение гепатита Б

Лечение острых форм гепатита В должно осуществляться в стационаре (учитывая возможность быстрых и тяжёлых форм болезни), хронических — с учётом проявлений.

Диета и режим при гепатите В

В острый период показан постельный режим, печёночная диета (№ 5 по Певзнеру): достаточное количество жидкости, исключение алкоголя, жирной, жареной, острой пищи, всё в мягком и жидком виде.

Медикаментозная терапия

При лёгкой и средней тяжести острого гепатита этиотропная противовирусная терапия (ПВТ) не показана. При тяжёлой степени и риске развития осложнений назначается специфическая противовирусная терапия на весь период лечения и возможно более длительное время.

В лечении хронических форм гепатита показаниями к назначению ПВТ является наличие уровня DNA HBV более 2000 МЕ/мл (при циррозе печении независимо от уровня), умеренное и высокое повышение АЛТ/АСТ и степени фиброза печёночной ткани не менее F2 по шкале METAVIR, высокая вирусная нагрузка у беременных женщин. В каждом конкретном случае показания определяются индивидуально, в зависимости от выраженности процесса, временной тенденции, пола, планирования беременности и другого.

Существует два пути противовирусного лечения:

терапия пегилированными интерферонами (имеет ряд существенных противопоказаний и серьёзных побочных эффектов — не менее 12 месяцев);
нуклеозидно-аналоговой терапии NA (используются препараты с высоким порогом резистентности вируса, длительно — не менее пяти лет, удобство применения, хорошая переносимость).

В отдельных случаях может рассматриваться применение комбинированной терапии.

Из средств патогенетической терапии в острый период используются внутривенно вводимые растворы 5% глюкозы, дезинтоксикантов, антиоксидантов и витамины. Показан приём энтеросорбентов, ферментных препаратов, при выраженном холестазе применяются препараты Урсодезоксихолевой кислоты, при тяжёлом течении — глюкокортикостероиды, методы аппаратного плазмофереза.

В хронической стадии заболевания при наличии соответствующей активности процесса и невозможности назначения ПВТ может быть показан приём групп гепатопротекторов и антиоксидантов. [1] [3]

Прогноз. Профилактика

Основное направление профилактики на сегодняшний день — это проведение профилактической вакцинации против гепатита В в младенческом возрасте (в том числе усиленная вакцинация детей, рождённых от матерей с гепатитом В) и далее периодические ревакцинации раз в 10 лет (или индивидуально по результатам обследования). Достоверно показано, что в странах, где была введена вакцинация, резко сократилось количество вновь выявленных случаев острого гепатита В.

Вторая составляющая стратегии профилактики включает обеспечение безопасности крови и её компонентов, использование одноразового или стерилизованного инструментария, ограничение числа половых партнёров и использование барьерной контрацепции. [1] [2]

Изучение эффективности противовирусной терапии (ПВТ) хронического гепатита С (ХГС) и внедрение перспективных методов лечения в последнее десятилетие позволило повысить уровень устойчивого ответа с 6% при использовании препаратов интерферона альфа-2Ь (ИФН альфа-2b А) в стандартном режиме (3 млн ME 3 раза в неделю в течение 6 мес) до 61% при комбинированной терапии ПегИФН альфа-2b и Рибавирином в течение 12 мес 3.

Двадцатилетний опыт лечения ХГС противовирусными препаратами показал недостаточную эффективность монотерапии интерфероном альфа (ИФНа): при 6-месячном курсе устойчивый биохимический и вирусологический ответ с отсутствием RNA HCV в сыворотке крови спустя 6 мес после окончания ПВТ отмечался лишь у 6-10% больных ХГС, вызванного различными генотипами вируса гепатита С (HCV). Увеличение продолжительности лечения ИФН альфа-2b в стандартном режиме 3 млн ME 3 раза в неделю до 12 мес позволило в среднем добиваться устойчивого ответа у 15-30% пациентов 9. Строгий подбор "идеального" кандидата для ПВТ с учетом низкой вирусной нагрузки, не 1-го генотипа HCV, молодого возраста, женского пола и небольшой массы тела пациента; отсутствием синдрома перегрузки железом, признаков цирроза печени при морфологическом ее исследовании и коинфекции другими вирусами (ВИЧ, HBV, вирусами герпесгруппы и др.), непродолжительного срока заболевания обеспечивал более высокий устойчивый ответ (30-40%) в группе больных, получавших монотерапию ИФНα.

С середины 90-х годов прошлого века предпочтение в лечении ХГС стали отдавать комбинированной терапии ИФНα и рибавирином - синтетическим аналогом нуклеозидов (коммерческое название Рибавирин). В работах ряда авторов [3, 10] показано, что можно прогнозировать успех лечения ХГС на основании результатов определения уровней RNA HCV после первого месяца лечения. А. Bellobuono и соавт. [10] рандомизировали 60 больных ХГС после первого месяца монотерапии ИФНα в стандартном режиме на три группы: продолжавших лечение ИФНа 3 млн ME 3 раза в неделю, если у них исчезла RNA HCV в сыворотке; получавших ИФНα в стандартном режиме в сочетании с Рибавирином 1000 мг/сут или двойную дозу ИФНα (6 млн ME 3 раза в неделю) - если спустя месяц после ПВТ отсутствовал ранний вирусологический ответ на монотерапию.

После 4 недель терапии 20% пациентов имели вирусологический ответ, а 80% пациентов остались позитивными по RNA HCV. Устойчивый ответ наблюдался у 42% больных с ранним вирусологическим ответом, у 42% - без раннего вирусологического ответа, получавших ИФНа и Рибавирин и только у 4% пациентов, получавших двойную дозу ИФНα (р = 0,006). Авторы отметили эффективность включения в терапию ИФНа Рибавирина и недостаточную эффективности удвоения дозы ИФНа, если не наблюдалось исчезновения RNA HCV на ранних этапах терапии. Превалирование при ХГС пациентов с 1Ь генотипом HCV и наличие у них низкого ответа на монотерапию ИФНа позволили рекомендовать комбинированное применение ИФНα и Рибавирина как терапию выбора при первоначальном лечении, а также для лечения не ответивших больных или с обострением после монотерапии. Отмечено, что комбинированная терапия Рибавирином и ИФНα в высоких дозах превосходит результаты монотерапии высокими дозами ИФНα у больных ХГС, инфицированных генотипом lb HCV[11].

S. Pol и соавт. [11] рандомизировали 307 пациентов с ХГС 1Ь генотипа в 3 группы: А - получавших 6 млн ME ИФНα 3 раза в неделю в течение 6 мес и 3 млн ME 3 раза в неделю в последующие 6 мес; В - 10 млн ME ИФНα 3 раза в неделю в течение 3 мес, 6 млн ME 3 раза в неделю - 3 мес, 3 млн ME 3 раза в неделю в течение последующих 6 мес; С - ИФНα по схеме группы А в комбинации с Рибавирином в течение 4,6 или 12 мес. Устойчивый вирусологический ответ спустя 6 мес после окончания ПВТ достоверно чаще отмечен в группе С, чем в группах А или В (32,8%, 16,9% и 14,1% соответственно, р < 0,003), причем среди пациентов, получавших комбинированную 12-месячную терапию, устойчивый биохимический и вирусологический ответ встречался в 45,2% по сравнению с 25,4% случаев в группе с 4- и 6-месячной комбинированной терапией (р = 0,05). Таким образом, у пациентов, инфицированных HCV генотипа 1Ь, комбинация высоких доз ИФНα (6 млн ME) и Рибавирина в течение 12 мес явилась наилучшим вариантом лечения, сопровождавшегося высокой частотой устойчивого ответа. В последующем наряду с применением высоких доз стали использовать режим ежедневного введения ИФН альфа-2b А, что приводило к устойчивому ответу у 50% пациентов. Пути дальнейшей оптимизации ПВТ отражены в таблице 1.

Таблица 1
Пути оптимизации лечения хронического гепатита С

>В комбинации с Рибавирином.
Не менее 1 года

Метод пегилирования с присоединением инертного синтетического вещества полиэтиленгликоля к молекуле ИФНα-2Ь, что приводит к увеличению длительности периода полувыведения интерферона, обусловил появление в клинической практике ПегИФН альфа-2b, обеспечившего новые возможности в лечении ХГС. Препарат ПегИФН альфа-2b имеет целый ряд преимуществ по сравнению с короткоживущими интерферонами: может вводиться один раз в неделю, имеет более высокую противовирусную активность и меньшую реактогенность. Использование молекулы полиэтиленгликоля массой 12 кД позволило достичь баланса между более длительным периодом полувыведения и максимальной противовирусной активностью. Гидрофильность молекулы полиэтиленгликоля и способность связывать 2-3 молекулы воды приводит к появлению "водяного облака" вокруг молекулы ИФНα-2Ь, что защищает данный белок от иммунологической реактивности макроорганизма, фагоцитоза, предотвращая его иммунное и неиммунное разрушение.

Точные механизмы повреждающего действия при HCV-инфекции неизвестны. Предположение, что вирус обладает прямым цитопатическим действием, в отличие от HBV, подтверждается незначительной воспалительной инфильтрацией, наблюдающейся в ткани печени, 137 и зависимостью степени воспаления от концентрации вируса. 113 В то же время анализ специфических популяций Т-клеток дает основание предполагать иммунологическую опосредованность повреждения, зависящую от особенностей развития инфекции (медленная репликация, мутация вируса). 96 Иммунный ответ может быть также снижен за счет недостаточной продукции эндогенного интерферона. 140

Интерфероны представляют собой противовирусные и иммуномодулирующие белки, являющиеся частью защиты от вирусов, бактерий и других чужеродных агентов. Они взаимодействуют с клетками, связывая специфические рецепторы на их поверхности. Выделяют три субкласса интерферонов, обозначаемых как альфа, бета и гамма. 141, 142 В настоящее время интерферон альфа используется в лечении хронических гепатитов С и В. В инфицированных вирусом клетках интерфероны индуцируют продукцию противовирусных белков, подавляя синтез вирусной ДНК или РНК. Иммуномодулирующий эффект интерферона проявляется увеличением активности естественных киллеров, цитотоксических Т-лимфоцитов, а также повышением экспрессии антигенов HLA класса 1. 142 Противовирусное и иммуномодулирующее действие интерфероцов альфа играет важную роль в элиминации HCV. В настоящее время одним из широко используемых интерферонов альфа для лечения вирусных гепатитов является ИФН альфа-2b (рекомбинантный интерферон альфа-2b). ИФН альфа-2b разрешен для лечения больных с ХГС (ни А, ни В) в 42 странах, в том числе во всех странах Западной Европы и США.

Цели противовирусной терапии:

остановить прогрессирование гепатита;
предотвратить развитие цирроза печени и ГЦК.

исчезновение HCV РНК из сыворотки крови и ткани печени;
нормализация уровня аминотрансфераз;
уменьшение/разрешение воспалительных изменений в печени;
уменьшение фиброза;
снижение/исчезновение инфекциозности;
исчезновение клинической симптоматики.

РЕКОМЕНДАЦИИ ПО ЛЕЧЕНИЮ ИФН альфа-2b

Все больные хроническим гепатитом С и выявленной репликацией HCV (наличие HCV РНК в сыворотке крови, выявленной методом ПЦР) нуждаются в лечении ИФН альфа-2b. В настоящее время известны прогностические факторы, наиболее часто сочетающиеся с хорошим ответом на интерферонотерапию:

низкий титр HCV РНК до начала лечения; 166, 174
уровень аминотрансфераз ( не более 2-3 норм);
малая длительность инфекции; 175
невыраженный фиброз; 174
отсутствие холестаза; 175
нормальный уровень железа в сыворотке крови и ткани печени;
2 и 4 генотип HCV. 7, 174

Схемы лечения ХГС ИФН альфа-2b

ИФН альфа-2b назначается в дозе 3 млн. ME 3 раза в неделю на протяжении 12 недель. При нормализации уровня трансаминаз и исчезновении или снижении концентрации HCV РНК в сыворотке крови - введение ИФН альфа-2b А продолжается в той же дозе в течение последующих 9-15 месяцев. Если через 3 месяца от начала терапии уровень АЛТ остается повышенным и продолжает определяться HCV РНК - рассматривается вопрос о повышении дозы (например, 5 млн. ME 3 раза в неделю). Лечение продолжается до 6 месяцев, и при отсутствии результатов терапия прекращается. Если же наблюдается улучшение - терапия ИФН альфа-2b продолжается в той же дозе в течение еще 6-12 месяцев (схема применения ИФН альфа-2b А показана на рис. 5).

Повторное лечение по первоначальной схеме рекомендуется больным, у которых имеет место рецидив заболевания (повышение АЛТ, сопровождающееся появлением HCV РНК и сыворотке крови) после окончания терапии. Большинство больных хорошо отвечает на повторный курс.

ИФН альфа-2b вводится подкожно или внутримышечно. Инъекция может быть выполнена больным самостоятельно. Это позволяет пациентам с ХГС (в особенности тем, у кого заболевание протекает бессимптомно или малосимптомно) лечиться амбулаторно и сохранять трудоспособность. 140

Рис. 5 Схема применения ИФН альфа-2b А при ХГС

Результаты испытаний интерферона альфа при ХГС показали, что 6-месячная терапия в дозе 3 млн. ME приводит к положительным результатам (нормализация уровня аминотрансфераз сыворотки крови, прекращение репликации HCV РНК, уменьшение числа лобулярных некрозов и воспалительной инфильтрации) примерно у 23- 48% больных. 146-153

Результаты применения ИФН альфа-2b А при ХГС отражены на рисунке 6.

Рис. 6 Результаты применения ИФН альфа-2b А при ХГС

На рисунке показана характерная кривая АЛТ у пациента, положительно ответившего на лечение. В отличие от типичного ответа на ИФН альфа-2b при хроническом гепатите В, при ХГС нет волнообразных подъемов уровня АЛТ. Устойчивое снижение АЛТ до нормальных величин происходит через 4 недели от начала лечения. Около половины больных, лечившихся по этой схеме и имевших положительный результат, сохраняли его после прекращения терапии. Имевшим рецидив назначался повторный курс в прежних дозах, что приводило к быстрой ремиссии у большинства. При сопоставлении результатов лечения в 3-х группах больных (1 группа - получающие 3 млн. ME ИФН альфа-2b А 3 раза в неделю, 2 группа - получающие 1 млн. ME ИФН альфа-2b А 3 раза в неделю, 3 группа - без лечения) наилучшие результаты наблюдались в 1 группе (рис. 7).

Рис. 7 Средний процент больных с полным ответом на лечение интерфероном альфа

Результаты длительных курсов лечения ИФН альфа-2b

В настоящее время большинство авторов считают, что более эффективны длительные курсы ИФН альфа-2b А , составляющие 12-18 месяцев. Результаты лечения ХГС ИФН альфа-2b в течение 12 месяцев и более представлены в табл. 9.

3-1 млн. ME 3 раза в неделю в течение 12 месяцев:
Среди больных ХГС без цирроза печени, лечившихся ИФН альфа-2b на протяжении 12 месяцев (6 месяцев - 3 млн. ME 3 раза в неделю, 3 месяца - 2 млн. ME 3 раза в неделю и затем 3 месяца по 1 млн. ME 3 раза в неделю), нормализация уровня АЛТ наблюдалась с большей частотой по сравнению с группой больных, получавших препарат только 6 месяцев в дозе 3 млн. ME 3 раза в неделю (22 из 37 - 59,5% против 17 из 36 - 47,2% соответственно). 143 Через 6 месяцев после прекращения лечения ИФН альфа-2b положительные результаты сохранялись у 15 из 22 ответивших больных (68%), прошедших 12-месячный курс, тогда как после 6-месячного курса - только 5 из 17 (29%).

Табл. 9 Результаты длительных курсов лечения ИФН альфа-2b

Авторы	Дозы и длительность курса	Количество больных	Количество ответивших к концу лечения а	Количество больных с сохраняющимся ответом через 6 месяцев после окончания терапии
Jouet et al 143	3-1 ME 3 раза в неделю, 12 мес	37 b	23/22 (59,5%)	15/22 (68%)
Piazza et al 154	3 ME 3 раза в неделю, 12 мес	24	14/24 (58%)	9/14 (64%)
Pounard et al 144	3 ME 3 раза в неделю, 72 недели	103	56/103 (54%)	НД
Reichard et al 145	3 ME 3 раза в неделю, 60 недель	40	24/40 (60%)	15/24 (62,5%)

НД - нет данных
а - критерий ответа-нормализация уровня АЛТ
b - отсутствие цирроза печени (исследование включало 19 больных с циррозом печени, у 3 (16%) из которых был ответ. Ответ сохранялся в течение 6 месяцев у 1 больного).

3 млн. ME 3 раза в неделю в течение 12 месяцев:
Исследования, проведенные в Италии, 154 показали, что 12-месячный курс ИФН альфа-2b в дозе 3 млн. ME 3 раза в неделю дает лучшие результаты и более стойкую ремиссию, чем курс, проведенный по схеме: 3 млн. ME 3 раза в неделю - 2 месяца и 1,5 млн. ME 3 раза в неделю - 10 месяцев. У 14 из 24 (58%) пациентов, получавших ИФН альфа-2b на протяжении 12 месяцев, имела место нормализация уровня АЛТ против 16 из 33 (48%), получавших полную дозу только 2 месяца. Устойчивый ответ на лечение ИФН альфа-2b (через 6 месяцев после окончания лечения) наблюдался у 37,5% больных из 1 группы и у 21% из 2 группы.

ИСПОЛЬЗОВАНИЕ ВЫСОКИХ ДОЗ ИФН альфа-2b

Опыт использования высоких доз ИФН альфа-2b (вплоть до 10 млн. ME 3 раза в неделю) невелик. 154, 155 Однако в настоящее время высокие дозы ИФН альфа-2b А все чаще используются у больных, инфицированных 1b генотипом HCV, не ответивших на терапию интерфероном альфа в обычных дозах и обострившихся после первого курса противовирусной терапии. 179, 180 Наиболее распространенным является следующий режим введения ИФН альфа-2b А: 6 млн. ME ежедневно в течение месяца, затем 6 млн. ME 3 раза в неделю в течение 5 месяцев и по 3 млн. МЕЗ раза в неделю 6 месяцев (всего курс терапии составляет 12 месяцев). Исчезновение НСV РНК из сыворотки крови при таком режиме наблюдается уже в течение первого месяца. 181

ОЦЕНКА ОТВЕТА НА ЛЕЧЕНИЕ ИФН альфа-2b

Примерно у 40-45% взрослых больных хроническим гепатитом С наблюдается устойчивый ответ на лечение ИФН альфа-2b в обычных дозах: 3 млн. ME 3 раза в неделю в течение 12 месяцев. Полный ответ на лечение характеризуется следующими признаками:

исчезновение HCV РНК из сыворотки крови;
нормализация аминотрансфераз сыворотки крови;
исчезновение симптомов заболевания;
улучшение гистологической картины печени.

Антитела к HCV и ответ на лечение ИФН альфа-2b

Исследования показали, что титр антител к с-100 антигену HCV уменьшается у больных, положительно ответивших на лечение ИФН альфа-2b. 152, 162

Влияние генотипа на чувствительность к интерферону

Имеется предположение, что различие в генотипах HCV влияет на чувствительность больных к терапии интерфероном альфа. Несомненно, что определенные генотипы HCV более чувствительны к интерферону альфа, чем другие (см. также "Влияние генотипа на тяжесть заболевания"). Тип 1b, по-видимому, более устойчив к действию интерферона альфа, 5, 165 особенно в сравнении с типом 4. Зависимость результатов лечения от генотипа HCV была показана во многих исследованиях. 164, 166, 167

ИФН альфа-2b и рибавирин - новое в терапии ХГС

В настоящее время предпринимаются попытки улучшения результатов стандартной терапии ИФН альфа-2b путем не только увеличения дозы ИФН альфа-2b А и длительности терапии, но и путем сочетания ИФН альфа-2b А с аналогом гуанозина - рибавирином. Показано, что комбинация ИФН альфа-2b А с рибавирином вдвое улучшает результат лечения больных ХГС, в том числе у неответчиков на монотерапию ИФН альфа-2b и больных с обострением после успешного курса этой терапии. 182, 183

ИФН альфа-2b у больных с другими патологиями

Терапия ИФН альфа-2b больных с гемофилией и ХГС дает результаты, сходные с таковыми у больных без гемофилии. 168, 169 Это важно в связи с большим количеством больных гемофилией, инфицированных HCV через контаминированные факторы свертывания в период до идентификации вируса и введения предохраняющих процедур.

Известно, что эссенциальная смешанная криоглобулинемия часто связана с ХГС. 128 Большинство больных, попавших в эту категорию, хорошо реагируют (как клинически, так и биохимически) на лечение интерфероном альфа. 125, 127, 128 В исследовании, проведенном в Италии, 127 у 26 больных, получавших ИФН альфа-2b (2 млн. ME в день в течение 1 месяца и затем через день - 5 месяцев на фоне стероидной терапии), наблюдалось уменьшение геморрагического васкулита и уровня АЛТ, исчезновение репликации HCV. 127 Предполагается, что интерферон aльфа может быть препаратом выбора у таких больных. 129

При лечении ИФН альфа-2b (5-3 млн. ME 3 раза в неделю в течение 26 недель) 9 больных с бета-талассемией и ХГС у 7 больных произошла нормализация уровня АЛТ и исчезновение репликации HCV. 5 больных имели стойкий положительный ответ, включая уменьшение портального, перипортального и лобулярного воспаления. 170

ИФН альфа-2b при ОГС

Применение ИФН альфа-2b при лечении ОГС привело к выводу, что данная терапия уменьшает вероятность хронизации инфекции. 171, 172 Целью проводимых в настоящее время работ является определение оптимальных доз и продолжительности лечения. В зависимости от переносимости препарата предлагаются различные режимы лечения ОГС:

режим малых доз - 3 млн. ME ИФН альфа-2b А 3 раза в неделю в течение 3 месяцев;
режим средних доз - 5 млн. ME ИФН альфа-2b А ежедневно в течение 2 месяцев, затем 3 млн. ME 3 раза в неделю в течение 4-10 месяцев;
режим высоких доз - 10 млн. ME ИФН альфа-2b А до нормализации аминотрансфераз, далее 3 млн. ME ИФН альфа-2b А в течение 6 месяцев.

ПОБОЧНЫЕ РЕАКЦИИ

ИФН альфа-2b, как правило, хорошо переносится, и какие-либо побочные эффекты, которые могут иметь место, обычно легко купируются посредством простых профилактических мер.

Ранние побочные реакции

Ранние побочные реакции на лечение ИФН альфа-2b в виде гриппоподобного синдрома с лихорадкой, головными болями и ознобами обычно наблюдаются в течение 4- 6 часов после первых инъекций и могут быть уменьшены профилактическим приемом парацетамола. Преимущество парацетамола в том, что, будучи недорогим, он хорошо известен больному. Введение интерферона альфа непосредственно перед сном также способствует улучшению переносимости и может свести к минимуму проявления гриппоподобного синдрома. Данные проявления, как правило, полностью исчезают в течение первого месяца терапии.

Поздние побочные реакции

Поздние побочные реакции, такие как слабость, утомляемость и депрессия являются преимущественно дозозависимыми и могут регулироваться тщательным подбором дозы. Степень выраженности симптомов бывает различна, однако тяжелые проявления наблюдаются редко. Вероятность развития некоторых побочных эффектов выше у больных, имеющих аналогичные проявления до начала лечения. Например, серьезные психические отклонения имеют место, главным образом, у пациентов с предшествующими заболеваниями центральной нервной системы или психологическими проблемами. Подобно этому, у больных со склонностью к инфекциям (таким как хронический бронхит, рецидивирующая инфекция мочевых путей) увеличивается риск бактериальной инфекции. Снижение уровня лейкоцитов и тромбоцитов редко становится проблемой, если их уровень не был снижен до начала лечения. У большинства больных с тяжелыми побочными реакциями улучшение наступает сразу же после временной отмены или уменьшения дозы препарата.

Интерферонотерапия противопоказана больным с аутоиммунным гепатитом, тяжелыми заболеваниями сердца, сахарным диабетом и пациентам с выраженным нарушением синтетической функции печени.

ЭКОНОМИЧЕСКАЯ ЭФФЕКТИВНОСТЬ ПРИМЕНЕНИЯ ИФН альфа-2b ПРИ ХГС

Анализ применения ИФН альфа-2b в лечении ХГС в Великобритании показал оправданность затрат. Прямые медицинские затраты оценивались за время госпитализации и амбулаторного лечения. Они включали в себя стоимость лекарств, обследований, затраты при проведении трансплантации печени у определенного процента больных с декомпенсированным циррозом печени; были учтены также затраты на уход. Затем сделана 5% скидка. У лечившихся больных смертность была ниже, реже наблюдалось прогрессирование хронического гепатита в цирроз печени, а также развитие декомпенсированной стадии заболевания. Таким образом, авторы этого исследования показали, что терапия ХГС интерфероном альфа экономически обоснована, значительно улучшает состояние больного и потенциально сокращает число инфицированных. 176

Читайте также: