Иммунотерапия при вирусных инфекциях

Обновлено: 28.03.2024


Для цитирования: Малашенкова И.К., Дидковский Н.А. Принципы иммунокоррегирующей терапии вторичных иммунодефицитов, ассоциированных с хронической вирусно–бактериальной инфекцией. РМЖ. 2002;21:973.

НИИ физико-химической медицины МЗ РФ, Москва

профессор Н.А. Дидковский

ММА имени И.М. Сеченова


И ммунная система человека – сложно организованная многоуровневая структура, имеющая свой язык передачи информации внутри и вне системы (цитокины, хемокины и другие), постоянно и одновременно реагирующая на многочисленные экзогенные и эндогенные агенты, раздражения, сигналы. Важно подчеркнуть, что иммунная система функционирует в тесной связи с нервной, эндокринной и вегетативной нервной системами, с окружающими органами и тканями (купферовские клетки печени, эпителиальные клетки сосудов, слизистых оболочек и др.). Соответственно, при сбоях в функционировании иммунной системы будут страдать другие внутренние органы и системы и, наоборот, расстройства или патология в нервной, эндокринной и других системах и органах приведут к нарушению функционирования иммунной системы. Современные исследования фундаментальной и клинической иммунологии доказали участие патологии иммунной системы в развитии многих болезней человека и их осложнений. Возрастание прессинга неблагоприятных факторов внешней среды, включая социальные, накопление в популяции точечных мутаций, приводящих к ослаблению тех или иных функций ферментов, клеточных структур (рецепторов) и других факторов, имеющих отношение к функционированию иммунной системы, приводят к значительному увеличению в популяции числа лиц с вторичной патологией иммунитета.

Известно, что врачи многих специальностей сталкиваются в своей работе с проблемами, обусловленными нарушениями иммунного статуса. Острые и хронические инфекционные болезни, в том числе вирусные инфекции, послеоперационные инфекционные осложнения, сепсис, часто рецидивирующие воспалительные заболевания кожи, слизистых оболочек респираторного, желудочно–кишечного и мочеполового трактов, аллергические болезни, злокачественные новообразования, аутоиммунные заболевания, болезни эндокринной системы (в т.ч. сахарный диабет 1 типа) и многие другие тесно связаны, а во многих случаях обусловлены в первую очередь патологией иммунной системы.

В данной работе приводятся основные принципы иммунотропной терапии при вторичных иммунодефицитах (ВИД), которые сопровождаются нарушением противобактериальной, противогрибковой и противовирусной защиты и, как показывает практика, являются самыми распространенными нарушениями иммунитета.

ВИД (или вторичная иммунная недостаточность) в узком смысле – это один из видов иммунопатологии, состояние или симптомокомплекс, при котором вследствие повреждающего действия внешней и/или внутренней среды нарушена функция иммунной системы, что приводит к разнообразным клиническим проявлениям иммунологической недостаточности.

ВИД может быть кратковременным состоянием – до 1,5 месяцев, а может принимать хроническое или перманентное течение.

Этиологические и патогенетические факторы развития ВИД

1. Стрессовые: острые тяжелые психотравмы, длительные интеллектуальные и физические перегрузки, хронические перманентные стрессовые ситуации психического (социальные, личные) и физического характера, хронический дефицит сна.

2. Инфекции: острые и хронические вирусные, бактериальные, микст–инфекции, имеющие многофакторное повреждающее действие на иммунную систему (воздействие токсинов, других иммуносупрессирующих факторов, микробов и вирусов, истощение антиоксидантной системы и повреждающее действие свободных форм кислорода) и другие.

3. Повреждающие факторы внешней среды физического и химического характера (температурные, лучевые, антропогенные загрязнения окружающей среды химическими токсическими веществами – тяжелыми металлами, пестицидами, хлорсодержащими веществами, радионуклидами и т.п., формирование разнообразных физических полей, широкое использование источников неионизирующих излучений).

гипоксические – вследствие гипоксии различного генеза;

эндокринные – нарушения обмена веществ вследствие заболеваний органов эндокринной системы (гипотиреоз, тиреотоксикоз, недостаточность половых гормонов, сахарный диабет и др.).

5. Истощение антиоксидантной системы в результате хронической инфекции, радиационных поражений, заболеваний внутренних органов – токсическое действие продуктов свободнорадикального окисления: блокада ферментов, их инактивация, повреждение ДНК клеток, развитие перекисного окисления липидов и дестабилизация клеточных мембран.

6. Интоксикации различного генеза.

7. Ятрогенные факторы: длительный прием иммуносупрессантов, включая глюкокортикоиды, и цитостатики.

8. Оперативные вмешательства, травмы.

Вышеописанные факторы (нередко их сочетанное воздействие) приводят к повреждению клеток или органов иммунной и сопряженнных с ней систем прямо и/или опосредованно. Повреждающее действие того или иного фактора может приводить к гибели клеток, блокаде их рецепторов, нарушению метаболизма клеток, дисбалансу субпопуляций лимфоцитов, дисбалансу цитокинов и других биологически активных веществ и другим изменениям, вызывающим иммунную дисфункцию и ВИД разной степени тяжести, продолжительности и разной степени вовлечения звеньев иммунной системы [1,7].

Клинические признаки ВИД

1. Затяжной или хронический воспалительный процесс, безотносительно к локализации с частыми рецидивами (непрерывно рецидивирующие бактериальные и/или вирусные инфекции слизистых оболочек респираторного, желудочно–кишечного и мочеполового трактов, кожных покровов).

2. Активация условно–патогенной флоры, микст–инфекция, смена инфекта в динамике болезни (как правило, на фоне антибиотикотерапии), вовлечение в процесс других органов.

3. Устойчивость к стандартной антибактериальной терапии или быстрое развитие рецидива после лечения.

4. Часто рецидивирующая или активная вирусная инфекция, вызванная вирусами герпес–группы (включая облигатно лимфотропные ВЭБ, ВГЧ 6, ВГЧ 7, ВГЧ 8), латентная или репликативная инфекция, вызванная вирусами гепатита В, С, G, F, D и другими вирусами.

5. В анамнезе – повторные детские инфекции, часто во взрослом возрасте, патологические реакции на вакцинацию.

6. Наличие причинного фактора (факторов), вызвавшего ВИД.

ВНИМАНИЕ! Проявлением ВИД может быть не только хронический инфекционно–воспалительный синдром, но и развитие аллергии, псевдоаллергии, синдрома хронической усталости, хронической активной Эпштейн–Барр–вирусной и других инфекций и сопряженных с ними синдромов, аутоиммунных болезней, онкопатологии, в том числе лимфопролиферативных заболеваний, что требует более тщательного и углубленного опроса и обследования больного [3,4,5,6].

Лабораторные признаки ВИД

По лабораторным показателям выделяют ВИД:

с нарушением преимущественно в одном звене (клеточный, с нарушением активности Т–клеток и/или макрофагов, гуморальный – с дефицитом антителообразования, дисиммуноглобулинемией, изменением функциональных свойств иммуноглобулинов);

с нарушениями в нескольких звеньях и сопряженных системах (комбинированный).

По степени иммунной дисфункции или недостаточности выделяют ВИД

преимущественно с функциональными изменениями;

О ВИД с функциональными изменениями говорят, когда количественные показатели системы иммунитета практически не отличаются от показателей здоровых лиц или находятся на нижней границе нормы (что само по себе уже не норма при наличии антигенной стимуляции в связи с инфекционным процессом). Только при углубленном обследовании можно обнаружить недостаточность продукции тех или иных цитокинов, интерферонов, повышение апоптоза лимфоцитов и другие изменения.

Как уже отмечалось, система иммунитета – это сложнейшая многоуровневая и многокомпонентная структура, которая постоянно находится в процессе изменения. Многие параметры иммунитета претерпевают изменения, колебания в течение часов, суток.

Генетически обусловленные особенности иммунного ответа также многообразны как среди здоровых лиц, так и среди пациентов с патологией иммунной системы. В связи с вышесказанным, при решении вопроса о наличии у больного ВИД и необходимости проведения иммунокоррекции в первую очередь учитываются клинические маркеры иммунной недостаточности, а также результаты иммунологического обследования. Надо подчеркнуть, что во избежание ложных выводов необходимо проводить исследование показателей иммунитета в динамике – как без лечения, так и на фоне терапии.

Лабораторное иммунологическое обследование должно включать:

• определение состояния гуморального звена по уровню продукции иммуноглобулинов классов А, М, G, Е (при возможности с оценкой субклассов IgG, функциональной состоятельности антител), содержанию CD72+ или CD19+ лимфоцитов, циркулирующих иммунных комплексов (ЦИК);

• оценку Т–клеточного звена с определением основных субпопуляций лимфоцитов: CD5+, CD4+, CD8+, соотношения CD4+/CD8+ или так называемого иммунорегуляторного индекса (ИРИ), содержания CD16+ (при возможности определение активационных рецепторов лимфоцитов DR+, CD25+, CD11b+, CD 56+ и др., Fas молекулы – CD95+, p53 и других показателей, характеризующих уровень апоптоза).

Проводится исследование интерферонового статуса с определением уровня сывороточного интерферона (ИФН), спонтанной продукции ИФН, способности лейкоцитов к стимулированной продукции ИФН–a (под воздействием вируса болезни Ньюкасла), а также способности продуцировать ИФН–g под воздействием фитогемагглютинина. Кроме того, желательна оценка ответа лейкоцитов на медикаментозные стимулы – продукция ИФН под действием индукторов его синтеза (дибазол, амиксин, циклоферон и другие).

Оценивается состояние системы фагоцитов по поглотительной способности нейтрофилов, спонтанной и стимулированной люминолзависимой хемилюминесценции, НСТ–тесту.

При возможности – контроль за уровнем основных провоспалительных цитокинов (ИЛ–1, ФНО, ИЛ–4, ИЛ–6, и др.).

У больных ВИД желательно также определение маркеров аутоагрессии (анти–ДНК, РФ, антитела к тиреоглобулину, тиреоидной пероксидазе и др.) и онкомаркеров.

Таблица 1 (окончание)

С учетом сложности проблемы расстройств иммунитета и гетерогенности больных ВИД врачу желательно пройти специализацию или курсы повышения квалификации по клинической иммунологии и аллергологии, при необходимости проконсультировать больного с ВИД у врача–иммунолога.

При перманентных вариантах ВИД, учитывая многофакторность их развития (см. этиологические факторы), становится ясно, что монотерапия иммунотропными средствами не может обеспечить долгосрочный (а во многих случаях даже краткосрочный) клинический эффект и нормализацию или улучшение лабораторных показателей. Работа с такими больными требует кропотливого их ведения, тщательного обследования в динамике, уточнения всех конкретных неблагоприятных факторов, которые могли привести к развитию ВИД. Чтобы реально помочь больному, надо сориентировать его на программу иммунокоррекции и иммунореабилитации, которая потребует определенного времени и усилий, в том числе и со стороны самого пациента. Если позволяют обстоятельства жизни данного пациента, могут потребоваться изменение режима труда и отдыха, восстановление нормальной продолжительности сна, в ряде случаев – смена работы, места жительства, психологическая помощь, применение психотропных средств, восстановление пищевого баланса белков, витаминов, микроэлементов и так далее. Например, вызвать длительную ремиссию у больного с частыми рецидивами герпетической генитальной инфекции с помощью иммунотропной терапии не удастся, если больной продолжает злоупотреблять алкоголем.

Принципы иммунотерапии основываются на этиологии и патогенезе ВИД и включают в себя после уточненной описанной выше диагностики использование по показаниям заместительной, комбинированной терапии, детоксикации, иммуномодуляции и программной восстановительной терапии под контролем показателей иммунитета в динамике, а также наблюдение, коррекцию осложнений и сопутствующих синдромов и заболеваний.

Примерная схема ведения больного с ВИД

1. Диагностика (с иммунным обследованием в динамике) и дифференициальная диагностика.

2. Уточнение формы и тяжести ВИД, этиологических факторов, наличия или отсутствия сопутствующих и ассоциированных заболеваний.

3. Детоксикация (вид и длительность, зависит от тяжести ВИД).

4. При возможности – устранение этиологических факторов.

5. Иммуномодуляция или заместительная терапия (в зависимости от тяжести ВИД).

6. При необходимости специфическая противовирусная и противобактериальная терапия + системная энзимотерапия.

7. Иммунореабилитация (физические нагрузки, закаливание, метаболическая и антиоксидантная терапия, витаминотерапия, стимуляция специфического и неспицифического иммунитета, вакцинация, в том числе с использованием вакцин для местного и парентерального применения и др.).

8. Динамическое наблюдение.

Более подробно подходы к иммунотерапии показаны на алгоритме ведения больных с ВИД.

Алгоритм ведения больного с клиническими маркерами ВИД (проведение иммунотерапии)

1. Козлов В.К., Смирнов М.Н., Егорова В.Н., Лебедев М.Ф. Коррекция иммунореактивности рекомбинантным интерлейкином –2. Пособие для врачей //СПб:изд.СпбГУ, 2001, 24 с.

3. Малашенкова И.К., Дидковский Н.А. Синдром хронической усталости.// РМЖ 1997;5(12):756–762.

4. Малашенкова И.К., Дидковский Н.А., Говорун В.М. и соавт. Роль вируса Эпштейна–Барр в развитии синдрома хронической усталости и иммунной дисфункции. //International Journal on Immunorehabilitation/ Volume 2, Number 1: 102–111.

5. Нестерова И.В. Алгоритмы обследования пациентов со вторичными иммунодефицитными состояниями, сопровождающимися ведущим синдромом вирусно–бактериальной инфекции //International Journal on Immunorehabilitation/ Volume 2, Number 1: 81–86.

6. Ширинский В.С., Старостина Н.М., Сенникова Ю.А., Малышева О.А. Проблемы диагностики и классификации вторичных иммунодефицитов.//Аллергология и иммунология, 2000, том 1, №1, с.62–70.

Острые респираторные инфекции (ОРИ) — это группа острых инфекционно-воспалительных заболеваний органов дыхания, развивающихся в результате аэрогенного инфицирования различными возбудителями (респираторными вирусами, бактериями, атипичными микроорганизмам

Вакцинопрофилактика ОРИ

В настоящее время не вызывает сомнений тот факт, что наиболее эффективным методом профилактики инфекционных заболеваний является активная специфическая иммунизация [8, 12]. Однако возможности вакцинопрофилактики респираторных инфекций существенно ограничены. Это обусловлено широким этиологическим спектром ОРИ (более 150 возбудителей), в то время как эффективные и безопасные вакцины разработаны лишь против нескольких респираторных патогенов, таких как вирус гриппа, гемофильная палочка (тип В) и пневмококк. Но, несмотря на столь ограниченный арсенал средств активной иммунизации против ОРИ, профилактический потенциал имеющихся вакцин должен быть использован максимально. Так противогриппозная вакцинация, широко проводимая в последние годы, позволила существенно уменьшить заболеваемость данной инфекцией среди привитых. При этом вводимая с 2006 г. обязательная противогриппозная иммунизация дошкольников и учеников 1–4 классов не только позволит снизить частоту гриппа среди вакцинированных, но и значительно ограничит распространение данной инфекции в организованных детских коллективах в целом [6].

Современные гриппозные вакцины являются тривакцинами, так как содержат штаммы (или их антигены) трех актуальных вирусов гриппа — А(Н1N1), A(H3N2) и В [8, 11, 12]. В России для иммунизации против гриппа у детей разрешены как живые, так и инактивированные вакцины (табл. 1). При этом живые вакцины используются только после достижения детьми 3-летнего возраста. Данный тип вакцин вводится интраназально — по 0,25 мл в каждый носовой ход, двукратно с интервалом 3–4 нед.

Среди инактивированных гриппозных вакцин различают цельновирионные, расщепленные и субъединичные. Цельновирионные вакцины содержат весь набор антигенов актуальных штаммов вируса гриппа. Иммуногенность цельновирионных вакцин высока, но из-за липидов вирусной оболочки, содержащихся в их составе, данные препараты более реактогенны. Цельновирионные гриппозные вакцины имеют существенные возрастные ограничения — их использование разрешено у детей старше 7 лет. Вакцины данного типа у детей вводятся только интраназально. При этом следует строго соблюдать рекомендованный режим дозирования — двукратное с интервалом 3–4 недели по 0,25 мл в каждый носовой ход. Следует отметить, что в последние годы цельновирионные гриппозные вакцины у детей используются редко.

Расщепленные гриппозные вакцины (сплит-вакцины) содержат поверхностные (гемагглютинин, нейраминидаза) и внутренние антигены, благодаря чему препараты характеризуются высокой иммуногенностью. При этом высокая степень очистки от реактогенных липидов определяет их хорошую переносимость. К расщепленным вакцинам относятся ваксигрип, бегривак, флюарикс. Большинство сплит-вакцин разрешены для использования у детей, начиная с 6-месячного возраста. Субъединичные гриппозные вакцины содержат только поверхностные антигены (гемагглютинин, нейраминидаза), что определяет хорошую иммуногенность и переносимость. К субъединичным вакцинам относятся гриппол, инфлювак, агриппал. Данные препараты, так же как и сплит-вакцины, разрешены для использования у детей с 6-месячного возраста. Следует отметить, что вакцинацию против гриппа необходимо проводить, строго придерживаясь международных рекомендаций по режиму дозирования. Так, иммунизация у детей первых 9 лет жизни, ранее не привитых и не болевших гриппом, должна проводиться двукратно с интервалом в 4 нед. При этом детям в возрасте от 6 мес до 3 лет 11 мес рекомендовано вводить по 0,25 мл вакцины, а начиная с 4-летнего возраста — по 0,5 мл.

Неспецифическая иммунопрофилактика и иммунотерапия ОРИ

Максимальное снижение заболеваемости ОРИ может быть достигнуто при сочетанном использовании вакцинации и средств неспецифической иммунопрофилактики (иммуномодуляторы). Для лечения и профилактики ОРИ в последние годы наиболее часто применяются такие иммуномодуляторы, как интерфероны, индукторы эндогенного интерферона и иммуномодуляторы бактериального происхождения. Кроме того, в комплексную систему неспецифической профилактики ОРИ входят фитоадаптогены с легким иммуномодулирующим эффектом (производные эхинации пурпурной, заманихи, корня солодки и т. д.) и поливитаминно-микроэлементные комплексы. Все реже в настоящее время используются препараты тимуса, а от введения с профилактической целью иммуноглобулинов (гамма-иммуноглобулинов) в последние годы отказались вообще.

Интерфероны. В течение нескольких десятилетий для лечения и профилактики респираторных инфекций у детей с успехом используются препараты интерферона, обладающие универсальным противовирусным эффектом. В результате воздействия интерферонов в клетках организма синтезируются ферменты, которые тормозят образование вирусных белков и разрушают вирусные рибонуклеиновые кислоты. Интерфероны также стимулируют экспрессию антигенов I и II классов главного комплекса гистосовместимости, что изменяет топографию клеточной мембраны, препятствует прикреплению вирусов к клеточной оболочке и нарушает их проникновение внутрь клеток. Кроме того, активизируя цитотоксическую активность Т-лимфоцитов, интерфероны стимулируют лизис клеток, инфицированных вирусами. Таким образом, интерфероны препятствуют вирусному инфицированию, а также подавляют репродукцию вирусов на стадии синтеза специфических белков [2, 7, 9]. Среди препаратов интерферона выделяют интерфероны природные (интерферон человеческий лейкоцитарный) и рекомбинатные (виферон, гриппферон и др.). При этом в последние годы для лечения и профилактики ОРИ все реже стали применять интерферон человеческий лейкоцитарный сухой и лейкинферон. В настоящее время предпочтение отдается рекомбинатным интерферонам (виферон, гриппферон). При этом наибольший опыт в педиатрической практике накоплен при использовании виферона — рекомбинатного интерферона α-2, обладающего также антиоксидантным эффектом за счет входящих в его состав витаминов С и Е. Наибольший терапевтический эффект от использования препаратов интерферона при лечении ОРИ достигается в тех случаях, когда этиология имеет вирусную или вирусно-бактериальную природу, а лечение начинается с первых часов заболевания [2, 7]. При этом включение данных препаратов в комплексную терапию ОРИ позволяет не только существенно уменьшить выраженность воспалительных процессов и продолжительность заболевания, но и снижает в целом риск развития осложнений.

Индукторы эндогенного интерферона. К химиотерапевтическим индукторам эндогенного интерферона относятся производные тилорона (амиксин), арбидол и циклоферон. Кроме того, эффектом усиления образования интерферона обладает анаферон — иммуномодулятор, содержащий сверхмалые дозы аффинно очищенных антител к гамма-интерферону человека. Имеются убедительные данные о профилактической и терапевтической эффективности данных лекарственных средств [2, 7, 9]. Следует отметить, что практически все представленные препараты не только индуцируют синтез эндогенного интерферона, но и обладают иммуномодулирующим эффектом (стимулируют фагоцитоз и клеточный иммунитет). При этом арбидол и амиксин оказывают также прямое ингибирующее действие на респираторные вирусы. При выборе конкретного препарата необходимо обращать внимание не только на его фармакологическую активность, но и на возрастные ограничения. Так анаферон разрешен к применению, начиная с 6-месячного возраста, арбидол может быть использован у детей старше 2 лет, в то время как амиксин и циклоферон имеют более жесткие возрастные ограничения [1, 10]. Циклоферон при этом разрешен у детей старше 4 лет, а амиксин (тилорон) — только у детей старше 7 лет. Особо следует подчеркнуть, что максимальная терапевтическая эффективность препаратов данного класса достигается в тех случаях, когда лечение начинается с первых часов заболевания.

Иммуномодуляторы бактериального происхождения в последние годы все шире используются для профилактики ОРИ, особенно у часто и длительно болеющих детей [3, 5, 7]. Терапевтическая эффективность и безопасность применяющихся у детей иммуномодуляторов бактериального происхождения подтверждена рядом контролируемых исследований. При этом различают следующие препараты: высокоочищенные бактериолизаты, мембранные фракции и рибосомально-протеогликановые комплексы. В свою очередь, среди высокоочищенных бактериолизатов выделяют препараты системного (бронхо-мунал, бронхо-ваксом) и топического действия (ирс 19, имудон). К препаратам, содержащим мембранные фракции бактериальной стенки, относится биостим, а также ликопид, в состав которого входит мурамилдипептид — синтетический аналог иммуноактивной части клеточной мембраны бактерий. Рибосомально-протеогликановые комплексы (рибомунил) содержат рибосомы определенных респираторных патогенов и мембранные факторы. В целом механизм действия всех иммуномодуляторов бактериального происхождения связан с их стимулирующим действием на фагоциты, повышением продукции интерферона и активацией естественных киллеров. Кроме того, ряд препаратов (бактериолизаты и рибосомально-протеогликановые комплексы) обладают легким вакцинирующим эффектом против тех возбудителей, антигены которых входят в их состав. При этом очень важно подчеркнуть, что благодаря этому поддерживается протекторная активность местного иммунитета (препараты потенцируют специфический иммунитет на слизистых). Учитывая тот факт, что в состав данных иммуномодуляторов входят антигены наиболее распространенных бактериальных возбудителей респираторных инфекций (пиогенный стрептококк, пневмококк, гемофильная палочка и т. д.), становится понятной их высокая профилактическая эффективность. Помимо этого, иммуномодуляторы бактериального происхождения обладают и терапевтическим эффектом, что позволяет назначать их короткими курсами во время ОРИ или при обострении хронических заболеваний ЛОР-органов. При этом отмечено, что данные препараты при одновременном использовании с антибиотиками потенцируют их антибактериальную активность. Установлено также, что иммуномодуляторы бактериального происхождения повышают иммуногенность вакцин, поэтому в последние годы, особенно у часто болеющих детей, плановую иммунизацию рекомендуют проводить на фоне приема данных препаратов [3, 7, 9].

В комплекс профилактических и терапевтических мероприятий при ОРИ может входить и назначение иммуномодуляторов растительного происхождения. Наиболее широко в последние годы в педиатрической практике стали использовать производные эхинацеи пурпурной (иммунал и др.). Эффективность препаратов эхинацеи пурпурной связывают с активацией неспецифического иммунитета. Иммунал назначают как для лечения неосложненных ОРИ (в течение 1 нед), так и для их профилактики (не более 8 нед). Иммунал (капли) назначают детям от 1 года до 4 лет — по 1 мл 3 раза в день, детям от 6 лет до 12 лет — по 1,5 мл 3 раза в день. При использовании иммунала в таблетках следует соблюдать следующий режим дозирования — детям от 4 до 6 лет — по 1 таблетке 1–2 раза в сутки, детям 6–1 2 лет — по 1 таблетке 1–3 раза в день [1, 10].

В последние годы иммуномодуляторы тимического происхождения, как природные (тималин, тактивин, тимоптин, тимактид, тимостимулин, вилозен), так и синтетические (тимоген) для профилактики и лечения ОРИ используются все реже. Это связано с тем, что корректное использование данных лекарственных средств требует предварительного иммунологического обследования и выявления убедительных данных о нарушении клеточного иммунитета. Иммуноглобулины, ранее широко используемые для профилактики и лечения ОРИ у детей, в настоящее время также применяются только по специальным показаниям. Назначение при данных состояниях иммуноглобулинов может быть оправдано лишь в тех случаях, когда заболевание приобретает тяжелое и осложненное течение, либо развивается на фоне выраженного иммунодефицитного состояния (агаммаглобулинемия, комбинированные иммунодефициты, общая вариабельная иммунная недостаточность, приобретенные гипогаммаглобулинемии на фоне нефротического синдрома, энтеропатий, хронического лимфолейкоза и др.). Предпочтение при этом должно отдаваться препаратам иммуноглобулина, которые предназначены для внутривенного введения (интраглобин, пентаглобин и др.).

Таким образом, в настоящее время в арсенале врачей-педиатров имеются высокоэффективные средства специфической и неспецифической иммунопрофилактики, рациональное использование которых позволяет не только существенно снизить заболеваемость ОРИ у детей, но и сократить риск развития тяжелых и осложненных форм заболевания.

Литература

А. Л. Заплатников, доктор медицинских наук, профессор
РМАПО, Москва

Проведен анализ заболеваемости детей острыми респираторными инфекциями в России за период 2013–2017 гг. Представлены современные возможности эффективной и безопасной иммунопрофилактики вирусных и бактериальных респираторных инфекций у детей. Особое внимание обращено на особенности иммунопрофилактики острых и рекуррентных респираторных инфекций у детей из группы риска. В настоящее время для снижения у детей заболеваемости вирусными и бактериальными инфекциями имеются эффективные и безопасные иммунопрофилактические средства — вакцины против гриппа, пневмококковой и гемофильной инфекции типа В, моноклональные гуманизированные антитела для пассивной иммунизации против респираторно-синцитиального вируса (для детей высокого риска), а также средства неспецифической иммунопрофилактики. Представлены клинические и экспериментальные данные по изучению безопасности, иммунологической и лечебно-профилактической эффективности препарата Рибомунил ® . Отмечено, что у детей рибосомальная иммунопрофилактика приводит к снижению заболеваемости респираторными инфекциями и уменьшению частоты использования антибиотиков (p<0,05). Установлено, что у детей из группы риска максимальный эффект достигается при сочетании вакцинации с рибосомальной иммунотерапией (p<0,05).

Ключевые слова: бактериальные иммуномодуляторы, вакцинация, иммунопрофилактика, рибосомальная иммунопрофилактика, острые респираторные инфекции, Рибомунил ® .

Для цитирования: Заплатников А.Л., Гирина А.А., Бурцева Е.И. и др. Современные возможности иммунопрофилактики вирусных и бактериальных респираторных инфекций у детей. РМЖ. Медицинское обозрение. 2018;26(1(II)):93-98.

Zaplatnikov A.L. 1,2, Girina A.A. 3 , Burtseva E.I. 4 , Svintsitskaya V.I. 1 , Kazakova S.A. 5 , Lepiseva I.V. 6 , Koroid N.V. 2 , Feodoritova E.L. 4

The analysis of the incidence rate of acute respiratory infections among children in Russia for the period 2013–2017 was carried out. Modern possibilities of the effective and safe immunoprophylaxis of viral and bacterial respiratory infections in children are presented. Particular attention is paid to the features of immunoprophylaxis of acute and recurrent respiratory infections in children from the risk group. Currently, to reduce the incidence of viral and bacterial infections in children, there are effective and safe immunoprophylactic drugs — influenza vaccine, pneumococcal and Hib vaccine, humanized monoclonal antibodies for passive immunization against RS-virus (for high-risk infants), as well as non-specific immunoprophylaxis. Clinical and experimental data on the safety, immunological and therapeutic-prophylactic efficacy of Ribomunyl ® are presented. It was noted, that in children, the ribosomal immunoprophylaxis leads to a decrease in the incidence rate of respiratory infections and a decrease in the frequency of using antibiotics (p <0.05). It was found, that in children from the risk group, the maximum effect is achieved by using a combination of vaccination and ribosomal immunotherapy (p <0.05).

Key words: bacterial immunomodulators, vaccination, immunoprophylaxis, ribosomal immunoprophylaxis, acute respiratory infections, Ribomunyl ® .
For citation: Zaplatnikov A.L., Girina A.A., Burtseva E.I. et al. Modern possibilities of immunoprophylaxis of viral and bacterial respiratory infections in children // RMJ. Medical Review. 2018. № 1(II). P. 93–98.

Представлены современные возможности эффективной и безопасной иммунопрофилактики вирусных и бактериальных респираторных инфекций у детей. Приведены клинические и экспериментальные данные по изучению безопасности, иммунологической и лечебно-профилактической эффективности препарата Рибомунил.

Иммунопрофилактика

Хорошо известно, что наиболее частые возбудители ОРИ — респираторные вирусы [3, 4]. Однако в настоящее время специфическая иммунопрофилактика ОРИ вирусной этиологии ограничена из-за того, что разработаны лишь вакцины против гриппа и препарат для пассивной иммунизации респираторно-синцитиального вируса (РСВ) — паливизумаб, содержащий гуманизированные моноклональные антитела IgG к белку F [7]. Следует особо подчеркнуть, что накоплены убедительные данные, свидетельствующие о высокой профилактической эффективности и безопасности вакцинации против гриппа у детей и взрослых и иммунизации против РСВ-инфекции у педиатрических пациентов групп высокого риска (недоношенные дети, дети первых 2-х лет жизни с бронхолегочной дисплазией или с тяжелыми врожденными пороками сердца). Из-за высокой антигенной изменчивости вирусов гриппа ежегодно обновляется штаммовый состав гриппозных вакцин. Для этого регулярно проводится эпидемиологический надзор и вирусологический мониторинг гриппозной инфекции, чтобы вовремя расшифровать этиологию гриппа для прогнозирования потенциальной активности в следующем сезоне определенных штаммов возбудителя [8].
Отдельно необходимо обсудить потенциальную возможность существенного снижения у детей частоты респираторных инфекций пневмококковой и гемофильной инфекции типа В (ХИБ-инфекции). При этом следует признать большим научным достижением медицинской науки последних десятилетий разработку безопасных и эффективных конъюгированных пневмококковых и ХИБ-вакцин. Включение этих вакцин в Национальный календарь прививок России и их широкое внедрение в повседневную педиатрическую практику позволят значительно снизить частоту таких инфекционно-воспалительных заболеваний бактериальной этиологии, как пневмонии, острый средний отит и синуситы [9]. Так, массовое применение конъюгированной пневмококковой вакцины у детей в возрасте от 2-х месяцев до 2-х лет после ее включения в Национальный календарь США в 2000 г. позволило существенно снизить заболеваемость инвазивными пневмококковыми инфекциями. Отмечено, что через 5 лет после начала программы вакцинации частота инвазивных форм инфекции Streptococcus pneumoniae у детей дошкольного возраста достоверно уменьшилась в целом на 78%, а заболеваемость пневмококковой инфекцией, вызванной серотипами S. pneumoniae, входящими в состав вакцины,– на 99% [10]. Аналогичные результаты получены и отечественными учеными. Так, результаты исследования, проведенного С. М. Харит и соавт. (2014), показали, что иммунизация детей конъюгированной пневмококковой вакциной приводит к существенному снижению заболеваемости пневмонией и острым средним отитом [11].
Особый интерес вызывают вопросы неспецифической иммунопрофилактики респираторных инфекций. При этом среди всех иммуномодуляторов наиболее высокий уровень доказательности имеют препараты бактериального происхождения [12–15]. Бактериальные иммуномодуляторы

Заключение

Таким образом, в настоящее время для снижения у детей заболеваемости вирусными и бактериальными инфекциями респираторного тракта имеются эффективные и безопасные иммунопрофилактические средства — вакцины против гриппа, пневмококковой и ХИБ-инфекции, моноклональные гуманизированные антитела для пассивной иммунизации против РСВ-инфекции (для детей высокого риска), а также средства неспецифической иммунопрофилактики. Среди последних наиболее эффективны и безопасны с позиций доказательной медицины препараты бактериального происхождения. При этом максимальный уровень профилактической эффективности отмечен при комбинированном применении вакцинации с рибосомальной иммунизацией.

В 50-60 годах XX столетия существовало мнение о возможном исчезновении в конце столетия с нашей планеты инфекционных заболеваний, причем высказывалось оно далеко не дилетантами, а высококвалифицированными специалистами.

Элиминация любого инфекционного возбудителя является результатом синергического взаимодействия между защитными силами макроорганизма и антимикробными агентами. Антибиотики, противовирусные и противогрибковые средства будут мало или вовсе неэффективными у лиц с пониженным антиинфекционным иммунитетом. Поэтому понятна причина их низкой эффективности при лечении хронических инфекционных процессов, особенно в тех случаях, когда микробы обладают еще и антибиотикорезистентностью. Отсюда логически вытекает вывод, что применение иммунотропных препаратов, то есть препаратов, обладающих избирательным воздействием на иммунитет, является целесообразным в комплексном лечении хронических инфекционных заболеваний.

Возникает вопрос: какие иммунотропные средства следует применять в комплексном лечении инфекционных заболеваний? В настоящее время иммунотропные препараты принято делить на три большие группы: иммуномодуляторы, иммуностимуляторы и иммунодепрессанты [15]. Иммуномодуляторы — это лекарства, обладающие иммунотропной активностью, которые в терапевтических дозах восстанавливают функции иммунной системы (эффективную иммунную защиту). Назначение иммуностимуляторов и иммунодепрессантов видно уже из названия этих препаратов. Мы полагаем, что в комплексной терапии инфекционных заболеваний наиболее целесообразным является применение иммуномодуляторов. Как видно из определения, препараты должны действовать только на измененный иммунитет, понижая повышенные и повышая пониженные показатели иммунной системы. Для того чтобы правильно назначать иммуномодуляторы больным с инфекционными процессами, следует помнить об основных принципах антиинфекционной защиты [19].

При проникновении микроба в макроорганизм первой клеткой, которая вступает в борьбу с ним, является тканевый макрофаг. Он поглощает и переваривает микробы, представляя их антигенные пептиды Т- и В-клеткам и инициируя тем самым развитие клеточного и гуморального ответа. При этом макрофаг выделяет цитокины, которые активируют факторы неспецифической резистентности: нейтрофилы, моноциты/макрофаги, NK-клетки — и действуют на Т- и В-лимфоциты, способствуя развитию специфического иммунитета. Таким образом, макрофаги, а также другие антигенпредставляющие клетки являются первыми клетками, инициирующими развитие неспецифической резистентности и специфического иммунитета.

Дж. Хэдден — один из ведущих иммунофармакологов нашего времени, разработал классификацию иммуномодуляторов, основанную на механизме их действия. В несколько упрощенном виде можно выделить иммуномодулирующие препараты с преимущественным эффектом на моноциты/макрофаги, В-, Т- и NK-клетки. По происхождению мы делим иммуномодуляторы на экзогенные (как правило, микробные препараты), эндогенные (иммунорегуляторные пептиды и цитокины) и синтетические или химически чистые — полиоксидоний [15].

Как правило, мишенями для препаратов микробного происхождения (продигиозан, пирогенал, рибомунил, ликопид и др.) являются фагоциты: нейтрофилы, моноциты и макрофаги. На фагоцитарное звено иммунитета действует и отечественный иммуномодулятор последнего поколения полиоксидоний. Разберем основные изменения в иммунной системе, вызываемые этим иммуномодулятором [10, 11]. Полиоксидоний является высокомолекулярным физиологически активным соединением с выраженной иммуномодулирующей активностью. Он прежде всего действует на факторы естественной резистентности: клетки моноцитарно-макрофагальной системы, нейтрофилы и NK-клетки, вызывая повышение их функциональной активности при исходно сниженных показателях. Под его влиянием происходит усиление продукции ИЛ-1β, ИЛ-6, ФНОα и α-интерферона, то есть цитокинов, продуцируемых преимущественно клетками моноцитарно-макрофагальной системы. Важно отметить, что полиоксидоний активирует синтез указанных цитокинов только при их исходно низких или средних уровнях. При исходно повышенных уровнях он либо не оказывает влияния, либо несколько снижает продукцию цитокинов.

Вследствие активации клеток моноцитарно-макрофагального ряда и естественных киллеров и повышения уровня вырабатываемых ими цитокинов усиливается функциональная активность как клеточного, так и гуморального иммунитета. В конечном итоге под влиянием полиоксидония в движение приходит вся иммунная система организма, и движение это соответствует естественному ходу активации иммунитета, наблюдаемого при развитии любого иммунного ответа. Условно данный тип изменений в иммунной системе, происходящий под влиянием иммуномодулирующих препаратов, мы назвали центробежным, то есть от центра к периферии [18, 19].

Главными мишенями для препаратов тимического происхождения являются Т-лимфоциты. По аналогии с полиоксидонием разберем основные изменения в иммунной системе, вызываемые имунофаном — препаратом последнего поколения из этой группы [12]. Имунофан влияет на пролиферацию и дифференцировку Т-клеток путем усиления продукции ими ИЛ-2 и его рецепции чувствительными клетками. Кроме того, имунофан оказывает иммуномодулирующий эффект на синтез ФНО-α. Как ИЛ-2, так и ФНО обладают плейотропным действием, вызывая в конечном итоге изменения функциональной активности всех компонентов иммунитета, а также, вероятно, и клеток моноцитарно-макрофагальной системы. Условно этот тип изменений иммунной системы назван центростремительным, то есть от периферии к центру [18, 19]. В данном обзоре мы не ставим цели анализировать все существующие иммуномодуляторы и иммуностимуляторы. Более полную информацию о них можно получить в обзорах отечественных и зарубежных авторов [3, 4, 6, 8, 16].

Возникает вопрос, какой вид иммуномодуляторов выбрать для лечения и профилактики хронических инфекционных процессов? Мы только что рассмотрели два типа изменений иммунной системы, происходящих под их влиянием: центростремительный и центробежный. Клиническая практика показывает, что оба вида активации иммунитета могут с успехом применяться в комплексном лечении больных с хроническими инфекциями. Наглядный пример — применение иммуномодуляторов при хирургических инфекциях, которые лечились практически всеми имеющимися на вооружении врачей препаратами с различным клиническим эффектом [3].

Мы полагаем, что для повышения противоинфекционного иммунитета наиболее целесообразным является применение иммуномодуляторов, воздействующих на клетки моноцитарно-макрофагальной системы, то есть вызывающих центростремительную активацию иммунитета, соответствующую естественному ходу развития иммунного ответа. Кроме того, элиминация большинства патогенных микробов из макроорганизма осуществляется в конечном итоге с помощью клеток фагоцитарной системы. Препаратом выбора при лечении хронических инфекций является полиоксидоний. Как уже отмечалось, это истинный иммуномодулятор. Он обладает серьезным преимуществом перед другими препаратами: детоксицирующие, антиоксидантные и мембраностабилизирующие свойства [10] делают его идеальным средством для лечения и профилактики хронических инфекционных процессов.

Указанные качества полиоксидония и других препаратов с преимущественным эффектом на клетки фагоцитарной системы определяют в известной степени и тактику их применения в лечении хронических инфекционно-воспалительных процессов.

Приведем несколько конкретных примеров применения полиоксидония в комплексном лечении хронических инфекционных процессов. Полиоксидоний показал высокую клиническую эффективность в комплексном лечении хламидийных уретритов, простатитов, цервицитов, сальпингоофоритов, трихомонадного уретрита, генитального герпеса [13]. Она выражалась в полном клиническом выздоровлении и исчезновении возбудителей из патологического материала у 95% больных опытной группы; в контрольной группе этот показатель составил 70-75%. Кроме того, в два раза сократились сроки лечения, значительно снизились дозы потребляемых антибиотиков, уменьшилась частота отдаленных рецидивов заболевания. Высокую клиническую эффективность полиоксидоний показал также в комплексном лечении хронических рецидивирующих инфекций бронхолегочного аппарата, рецидивирующих герпетических инфекций всех локализаций, кожи и мягких тканей, хирургических инфекций [1,10]. Полиоксидоний позволил существенно снизить частоту развития гнойно-септических осложнений у больных сахарным диабетом и примерно в три раза снизить число ампутаций стопы при этом заболевании [1].

Удивительным оказался эффект полиоксидония в комплексном лечении туберкулеза. У больных с фибринозно-кавернозными формами туберкулеза применение полиоксидония совместно с химиотерапевтическими препаратами (рифампицин, изониазид, этамбутол, пиразиамид и др.) давало через три месяца полное закрытие очагов распада в 40%, а в группе больных, получавших химиопрепараты, — только в 13% случаев. Прекращение бактериовыделения в указанный срок у больных, получавших химиопрепараты и полиоксидоний, было зафиксировано в 80% случаев, у больных, получавших только химиопрепараты, — в 40 %. Применение полиоксидония существенно улучшало общее состояние больных, быстрее нормализовалась температура, исчезала интоксикация, уменьшались явления бронхиальной обструкции.

Отдельно стоит вопрос о применении иммуномодуляторов при острых бактериальных и вирусных инфекциях. Как правило, их назначение не рекомендуется при острых процессах, так как это может утяжелить их течение. Например, при вирусной инфекции активация Т-киллеров может привести к фатальному исходу из-за массивного разрушения тканей, инфицированных вирусом. Это нужно иметь в виду при назначении тимических препаратов, а также препаратов бактериального происхождения, являющихся мощными индукторами провоспалительных цитокинов. Исключением из этого правила является полиоксидоний. Клиническая практика показывает эффективность и безопасность его применения и при острых инфекциях, особенно у иммунокомпрометированных индивидуумов, то есть у лиц, имеющих признаки вторичной иммунологической недостаточности [18]. Это, как уже указывалось, связано с его выраженными иммуномодулирующими, детоксицирующими и антиоксидантными свойствами. Мы полагаем, что не только полиоксидоний, но и другие препараты, действующие преимущественно на фагоцитоз, могут применяться в комплексном лечении острых инфекций. Но в этом случае должно быть доказано, что данный препарат действительно обладает иммуномодулирующими, антиоксидантными и детоксицирующими качествами.

Напоследок затронем вопрос о возможности проведения иммуномодуляции или иммунокоррекции в виде монотерапии. Как уже говорилось, иммуномодуляторы применяются в основном в комплексной терапии, однако, как и в любом виде терапии, возможны исключения. Р. В. Петровым [9] было впервые введено понятие иммунореабилитации, под которой понимается комплекс медикаментозных и немедикаментозных лечебных мероприятий, направленных на восстановление функциональной активности иммунной системы и здоровья человека.

Мы полагаем, что при иммунореабилитационных мероприятиях иммуномодуляторы могут применяться и в виде монотерапии, и в комплексе с различными общеукрепляющими средствами. Последнее верно в отношении следующих категорий пациентов:

  • лиц с неполным выздоровлением (наличие бронхита, ларингита, трахеита и др.) после перенесенного острого инфекционного заболевания;
  • часто и длительно болеющих людей перед началом осенне-зимнего сезона, особенно в экологически неблагоприятных регионах;

Применение иммуномодуляторов в группе часто и длительно болеющих рабочих металлургического комбината в г. Нижний Тагил, расположенном в одном из самых экологически неблагоприятных регионов России, позволило существенно снизить частоту острых респираторных заболеваний [14]. Мы считаем, что разработка методов оздоровления населения с помощью иммуномодулирующей терапии является важной социальной задачей народного здравоохранения.

Мы надеемся, что приведенные данные по принципам иммуномодулирующей терапии помогут практическим врачам при проведении лечебно-профилактических работ. Разумеется, что представленные материалы не являются директивными. Главное — накопление фактического материала и обмен как положительным, так и отрицательным опытом по применению иммуномодулирующей терапии в лечении больных с заболеваниями иммунной системы.

Читайте также: