Индуктор интерферона при гепатите с

Обновлено: 24.04.2024

В настоящее время наблюдается рост уровня заболеваемости парентеральными вирусными гепатитами. Основной причиной является увеличение числа лиц, употребляющих наркотические средства внутривенно. Этиологическая структура вирусных гепатитов у наркоманов разнообразна, но в последнее время превалируют вирусные гепатиты В, Дельта и С. Несмотря на значительные успехи, достигнутые современной гепатологией, лечение вирусных гепатитов все еще представляет большую и во многом нерешенную проблему.

Особенности различных вирусных гепатитов

Для всех вирусных гепатитов вне зависимости от этиологического фактора характерны: холестатический и цитолитический компоненты, гепатолиенальный и астеновегетативный синдромы и др. При острой циклической желтушной форме заболеваний первые клинические проявления возникают в преджелтушном (продромальном) периоде. Его длительность составляет в среднем 1-2 недели, реже до 1 месяца и более. До настоящего времени известны 6 вариантов течения преджелтушного периода. Для астеновегетативного варианта характерны слабость, вялость, утомляемость. Артралгический вариант сопровождается ломотой и болями в суставах и позвоночнике. При диспептическом варианте наблюдаются снижение аппетита, тошнота, рвота и др. Возможен гриппоподобный вариант течения, а также вариант со смешанной симптоматикой. Иногда клиническая симптоматика в преджелтушном периоде отсутствует — это так называемый латентный вариант.

К концу преджелтушного периода у больных увеличиваются печень и (часто) селезенка, появляются темная моча, ахоличный стул. В желтушном периоде заболевания видимые слизистые оболочки и кожа приобретают желтый цвет различной степени интенсивности. Печень и (часто) селезенка увеличены, наблюдаются симптомы интоксикации, анорексия, сохраняются темный цвет мочи и ахоличный стул. С наступлением периода реконвалесценции вышеизложенные симптомы регрессируют, а состояние и самочувствие больных улучшаются.

Однако заболевание может закончиться не выздоровлением, а перейти в затяжное и затем хроническое течение. Сохранение свыше 6 мес чаще неотчетливой либо, наоборот, ярко выраженной клинической симптоматики и (или) отсутствие нормализации лабораторных показателей (АлАт, АсАт, ГГТП и др.) позволяют диагностировать переход болезни в хроническую форму.

Вирусный гепатит В (ВГВ) — воспалительное заболевание печени, вызываемое ДНК-содержащим вирусом. Инкубационный период от момента заражения до первых клинических проявлений (при желтушной форме) составляет от 1,5 до 6 месяцев. У большинства больных вирусный гепатит В чаще заканчивается выздоровлением. В то же время частота хронического вирусного гепатита В среди населения составляет 5%, а среди больных, перенесших острую желтушную форму, около 3%. Частота хронизации болезни у мужчин выше, чем у женщин. Хронический гепатит В может иметь активное, агрессивное течение (ХАГ) или персистирующее, доброкачественное (ХПГ). В то же время необходимо отметить, что это разделение носит несколько условный характер и само по себе не может служить достаточно надежным критерием длительного прогноза заболевания. В связи с этим гистологические исследования должны дополняться вирусологическими и иммунологическими исследованиями. Вне зависимости от особенностей течения заболевания (ХАГ или ХПГ), но с учетом характера репликации вируса можно выделить 3 категории хронического вирусного гепатита В: хронический гепатит с высоким уровнем репликации вируса, хронический гепатит с определяемым уровнем репликации вируса, хронический гепатит с неопределяемым обычными методами уровнем репликации вируса.

Вирусный гепатит Дельта (ВГD) — воспалительное заболевание печени, вызываемое РНК-содержащим, неполным вирусом гепатита Дельта. Возможны два варианта инфекции: инфекция, вызванная одновременно двумя вирусами — гепатита В и гепатита Дельта (коинфекция), и в результате инфицирования вирусом гепатита Дельта HBsAg-положительного вирусоносителя (суперинфекция). Инкубационный период с момента заражения длится от 1,5 до 6 месяцев, как и при ВГВ. Хронический HBsAg-положительный вирусный гепатит с суперинфекцией вирусом гепатита Дельта протекает, как правило, тяжелее, чем обычный хронический ВГВ. Заподозрить присоединение к хроническому вирусному гепатиту В, Дельта-инфекции достаточно трудно: у таких больных часто ухудшается состояние, нарастают симптомы интоксикации, присоединяется лихорадка, наблюдается более быстрое прогрессирование заболевания. Однако клинические и гистологические признаки хронического вирусного гепатита Дельта неспецифичны, что не позволяет надежно отличить его от обострения хронического вирусного гепатита В.

Вирусный гепатит С (ВГС) вызывается РНК-содержащим вирусом. Инкубационный период с момента заражения составляет от 14 дней до 6 месяцев. За счет значительной изменчивости вируса гепатита С, организм, по-видимому, не способен выработать длительный иммунитет. В связи с этим у большинства больных наблюдается персистенция вируса, что приводит к высокой частоте хронизации процесса — от 50 до 80% и более. В настоящее время доля вирусного гепатита С наибольшая среди других парентеральных вирусных гепатитов. По сравнению с хроническим вирусным гепатитом В он встречается примерно в 4 раза чаще. Хронический процесс при вирусном гепатите С развивается в большинстве случаев в результате перенесенной острой инфекции в скрытой форме. Клиническая симптоматика в большинстве случаев скудная: больных беспокоит слабость, утомляемость, снижение аппетита, реже боли в животе или правом подреберье, уменьшается масса тела, наблюдается желтуха. У 50-60% больных при обследовании можно выявить гепатомегалию. Спленомегалия встречается реже. Активность трансаминаз превышает нормальные значения, однако у 30% больных она может длительное время оставаться в пределах нормы. Естественное течение хронического ВГС может быть различным. Процент самопроизвольного выздоровления невысокий. Присоединение или сочетанное инфицирование вирусом гепатита В ухудшает гистологическую картину печени и, соответственно, прогноз заболевания. По различным оценкам, у 70% пациентов с выраженной активностью гепатита С по истечении в среднем 7 лет выявлялся полностью сформировавшийся цирроз печени. Скорость развития цирроза печени связана с возрастом больного. Так, у пациентов пожилого возраста возможно более быстрое развитие процесса.

При всех видах вирусных гепатитов больные должны соблюдать режим с ограничением физической нагрузки и диету № 5а и 5. Базисная терапия включает в себя назначение дезинтоксикационных и десенсибилизирующих средств, спазмолитиков, ферментных препаратов, витаминов, гепатопротекторов.

Дезинтоксикационная терапия проводится по трем основным направлениям: кристаллоидами, коллоидами и глюкокортикостероидами до купирования симптомов интоксикации. Из кристаллоидов обычно применяют 5% раствор глюкозы внутривенно капельно в количестве 800-1000 мл в сутки. Из группы коллоидов применяют внутривенно капельно гемодез в количестве 100-400 мл в сутки и реополиглюкин 400 мл в сутки. Общий объем введенных кристаллоидов и коллоидов не должен превышать 3000 мл в сутки. При тяжелом течении вирусного гепатита с ярко выраженными симптомами интоксикации и при угрозе развития печеночной недостаточности применяют глюкокортикостероиды, чаще преднизолон в суточной дозе 40-80 мг перорально либо, если это невозможно, внутривенно капельно в дозе 120-240 мг с дальнейшим переводом больного на пероральный прием препарата. Перед каждым приемом преднизолона необходимо принять обволакивающее средство: альмагель, фосфалюгель и др.

Спазмолитики обычно назначают при развитии холестаза: чаще всего это но-шпа по 1-2 табл. в сутки, но-спазм в разовой дозе 30-60 мг и др.

Ферментные препараты: чаще используют мезим форте по 1-2 табл. 3-4 раза в сутки перед едой или во время еды, возможно назначение фестала или дигистала в тех же дозах во время еды.

Витаминотерапия при вирусных гепатитах включает применение поливитаминов в обычных дозах, биотина по 2 табл. 3 раза в сутки, витаминов группы В, чаще В1 и В12.

Десенсибилизирующие средства назначают некоторым больным при выраженных симптомах холестаза: применяют диазолин по 1 табл. 2-3 раза в сутки, супрастин, тавегил и др.

Гепатопротекторы обычно назначают в периоде реконвалесценции (карсил по 2 табл. 3-4 раза в день в течение 14-30 дней, эссенциале по 2 капс. 2-3 раза в день во время еды, фосфоглив по 1-2 капс. 3 раза в день в течение 30-80 дней и др.).

У больных с холестазом, а также с целью уменьшения интоксикации применяют энтеросорбенты — полифепан, энтеросгель, энтеросорб и др.

В последнее время для лечения вирусных гепатитов стали применять новые препараты из группы тиопоэтинов, обладающие иммуномодулирующим действием, регулирующие процессы тиолового обмена, избирательно действующие на пораженные и не пораженные вирусом клетки печени. Одним из представителей этой группы является глутоксим. Его применяют в виде 1-3% раствора внутримышечно по 1 мл в сутки ежедневно в течение 10-30 дней, при необходимости курс повторяют через 1-6 месяцев.

Медикаментозная терапия хронических вирусных гепатитов включает в себя, в первую очередь, назначение интерферонов. В результате многочисленных исследований выявлено, что наибольшей эффективностью обладают интерфероны a-2а и -2b. При хроническом вирусном гепатите В показаниями для назначения интерферонов являются: наличие в анамнезе острого гепатита В не раньше, чем 5 лет назад, высокая активность ГГТП 300-400 Е/л, низкая активность ДНК-полимеразы, гистологическая активность процесса в печени, женский пол, отсутствие коинфекции ВИЧ, ВГ Дельта и — самое существенное — показатель концентрации ВГВ-ДНК в сыворотке. Противопоказания для назначения интерферонов: декомпенсированный цирроз печени, аутоимунный гепатит, симультантная гепаринотерапия, лейкопения и (или) тромбоцитопения. Интерфероны также не назначают больным с ослабленным иммунитетом на гемодиализе, перенесшим трансплантацию печени, с сопутствующими инфекциями (ВИЧ), с психозами, эпилепсией, беременным женщинам, при тяжелых общих заболеваниях.

При монотерапии интерферонами в обычных дозах частота ответа в пределах 50% наблюдается у больных с концетрацией ВГВ-ДНК менее 100 пг/л, если концентрация превышает 200 пг/л, то лечение эффективно лишь в 7% случаев (см. рис.). Интерферон a назначают обычно по 5 млн ЕД 3 раза в неделю в течение 6 месяцев. При этом сероконверсия достигается примерно у 40-50% пациентов. В начале терапии возможны повышение температуры, озноб, ломота в мышцах, т.е. симптомы интоксикации, которые легко купируются приемом парацетамола в дозе 1,0 г.

Рекомендуемые препараты — роферон А, интрон А, риальдирон.

Контроль за ходом лечения включает в себя: клиническое обследование 1 раз в 2 недели, клинический анализ крови, определение АлАт, АсАт, ГГТП 1 раз в 2 недели, ВГВ-ДНК — 1 раз в 3 месяца. Показатели эффективности лечения — нормализация активности трансаминаз, отрицательная ПЦР на ВГВ-ДНК.

Больным, получающим интерфероны, целесообразно дополнительно назначать препараты с противовирусной активностью: фамвир (два курса продолжительностью 5-7 дней по 5,0-5,5 г на курс), ламивудин (в аналогичных дозировках), циклоферон (по стандартной схеме).

Лечение хронического вирусного гепатита Дельта имеет ряд особенностей. Интерфероны следует назначать в высоких дозах — 9-10 млн ЕД 3 раза в неделю. Важно лечение начинать как можно раньше, поскольку в раннюю фазу хронизации заболевания ответ на терапию лучше, чем при длительном процессе. Продолжительность лечения — 12 месяцев. Часто после отмены лечения возникают рецидивы заболевания, и отсутствие в сыворотке при контрольном исследовании ВГ Дельта-РНК не является абсолютно достоверным признаком элиминации вируса. Терапию можно прекратить лишь при исчезновении из сыворотки HBsAg и (или) анти-ВГD IgM. При возникновении рецидива лечение должно быть продолжено в дозе, подавляющей репликацию вируса.

При хроническом вирусном гепатите С показаниями к назначению интерферонов, по данным американской ассоциации гепатологов, являются: повышенная активность трансаминаз в сыворотке крови, положительные результаты определения ВГС-РНК в сыворотке, гистологические признаки септального фиброза и (или) хронического гепатита (умеренной или выраженной активности) как прогностические факторы развития цирроза печени. Оптимальные условия для назначения интерферонов это: небольшая продолжительность заболевания, отсутствие гистологических признаков цирроза печени, молодой возраст больного (до 45 лет), низкий титр ВГС-РНК в сыворотке крови, генотип, отличный от 1b, низкое содержание железа в ткани печени.

Исследования показали, что при исходном уровне ВГС-РНК, не превышающем 1 на 106 эквивалентов генома/мл, длительная ремиссия наблюдается примерно в 50% случаев, а при более высоком титре она снижается до 17%. При проведении терапии интерферонами уже через 14 дней-3 месяца необходимо исследовать активность трансаминаз и ВГС-РНК в сыворотке крови. Если активность трансаминаз остается высокой, лечение прекращают; при снижении активности лечение продолжают.

Таким образом, на протялжении 3 месяцев интерфероны вводят в дозе 5 млн ЕД 3 раза в неделю, затем при достижении эффекта лечение продолжают в дозе 3 млн ЕД 3 раза в неделю в течение 9 месяцев. Общая продолжительность лечения составляет 12 месяцев.

При повышении активности трансаминаз, положительных результатах ПЦР возможно продолжение лечения интерферонами в более высоких дозах — 9-10 млн Ед либо более частое введение препаратов — через день или даже ежедневно в течение 10-14 дней. В дальнейшем лечение продолжают в обычных дозах под контролем уровня трансаминаз и ПЦР. Следует подчеркнуть, что основным является снижение или нормализация активности трансаминаз, снижение же вирусной нагрузки зависит от длительности лечения.

Терапия интерферонами может вызвать осложнения, требующие отмены препаратов. Это, в первую очередь, — лейкопения (менее 2000 в мкл), тромбоцитопения (менее 50 000), депрессия.

Терапию интерферонами при вирусном гепатите С целесообразно проводить в комбинации с рибавирином в дозе 1-1,2 г/сутки в течение 6-12 месяцев. Возможно применение лавимудина, амантадина и ремантадина в высоких дозах (до 1000 мг 2 раза в день) в течение 6 месяцев. Однако при комбинированном лечении частота осложнений и побочных эффектов может возрастать. В связи с этим в настоящее время предпринимаются попытки поиска альтернативных путей введения лекарственных средств при лечении вирусных гепатитов.

Точные механизмы повреждающего действия при HCV-инфекции неизвестны. Предположение, что вирус обладает прямым цитопатическим действием, в отличие от HBV, подтверждается незначительной воспалительной инфильтрацией, наблюдающейся в ткани печени, 137 и зависимостью степени воспаления от концентрации вируса. 113 В то же время анализ специфических популяций Т-клеток дает основание предполагать иммунологическую опосредованность повреждения, зависящую от особенностей развития инфекции (медленная репликация, мутация вируса). 96 Иммунный ответ может быть также снижен за счет недостаточной продукции эндогенного интерферона. 140

Интерфероны представляют собой противовирусные и иммуномодулирующие белки, являющиеся частью защиты от вирусов, бактерий и других чужеродных агентов. Они взаимодействуют с клетками, связывая специфические рецепторы на их поверхности. Выделяют три субкласса интерферонов, обозначаемых как альфа, бета и гамма. 141, 142 В настоящее время интерферон альфа используется в лечении хронических гепатитов С и В. В инфицированных вирусом клетках интерфероны индуцируют продукцию противовирусных белков, подавляя синтез вирусной ДНК или РНК. Иммуномодулирующий эффект интерферона проявляется увеличением активности естественных киллеров, цитотоксических Т-лимфоцитов, а также повышением экспрессии антигенов HLA класса 1. 142 Противовирусное и иммуномодулирующее действие интерфероцов альфа играет важную роль в элиминации HCV. В настоящее время одним из широко используемых интерферонов альфа для лечения вирусных гепатитов является ИФН альфа-2b (рекомбинантный интерферон альфа-2b). ИФН альфа-2b разрешен для лечения больных с ХГС (ни А, ни В) в 42 странах, в том числе во всех странах Западной Европы и США.

Цели противовирусной терапии:

остановить прогрессирование гепатита;
предотвратить развитие цирроза печени и ГЦК.

исчезновение HCV РНК из сыворотки крови и ткани печени;
нормализация уровня аминотрансфераз;
уменьшение/разрешение воспалительных изменений в печени;
уменьшение фиброза;
снижение/исчезновение инфекциозности;
исчезновение клинической симптоматики.

РЕКОМЕНДАЦИИ ПО ЛЕЧЕНИЮ ИФН альфа-2b

Все больные хроническим гепатитом С и выявленной репликацией HCV (наличие HCV РНК в сыворотке крови, выявленной методом ПЦР) нуждаются в лечении ИФН альфа-2b. В настоящее время известны прогностические факторы, наиболее часто сочетающиеся с хорошим ответом на интерферонотерапию:

низкий титр HCV РНК до начала лечения; 166, 174
уровень аминотрансфераз ( не более 2-3 норм);
малая длительность инфекции; 175
невыраженный фиброз; 174
отсутствие холестаза; 175
нормальный уровень железа в сыворотке крови и ткани печени;
2 и 4 генотип HCV. 7, 174

Схемы лечения ХГС ИФН альфа-2b

ИФН альфа-2b назначается в дозе 3 млн. ME 3 раза в неделю на протяжении 12 недель. При нормализации уровня трансаминаз и исчезновении или снижении концентрации HCV РНК в сыворотке крови - введение ИФН альфа-2b А продолжается в той же дозе в течение последующих 9-15 месяцев. Если через 3 месяца от начала терапии уровень АЛТ остается повышенным и продолжает определяться HCV РНК - рассматривается вопрос о повышении дозы (например, 5 млн. ME 3 раза в неделю). Лечение продолжается до 6 месяцев, и при отсутствии результатов терапия прекращается. Если же наблюдается улучшение - терапия ИФН альфа-2b продолжается в той же дозе в течение еще 6-12 месяцев (схема применения ИФН альфа-2b А показана на рис. 5).

Повторное лечение по первоначальной схеме рекомендуется больным, у которых имеет место рецидив заболевания (повышение АЛТ, сопровождающееся появлением HCV РНК и сыворотке крови) после окончания терапии. Большинство больных хорошо отвечает на повторный курс.

ИФН альфа-2b вводится подкожно или внутримышечно. Инъекция может быть выполнена больным самостоятельно. Это позволяет пациентам с ХГС (в особенности тем, у кого заболевание протекает бессимптомно или малосимптомно) лечиться амбулаторно и сохранять трудоспособность. 140

Рис. 5 Схема применения ИФН альфа-2b А при ХГС

Результаты испытаний интерферона альфа при ХГС показали, что 6-месячная терапия в дозе 3 млн. ME приводит к положительным результатам (нормализация уровня аминотрансфераз сыворотки крови, прекращение репликации HCV РНК, уменьшение числа лобулярных некрозов и воспалительной инфильтрации) примерно у 23- 48% больных. 146-153

Результаты применения ИФН альфа-2b А при ХГС отражены на рисунке 6.

Рис. 6 Результаты применения ИФН альфа-2b А при ХГС

На рисунке показана характерная кривая АЛТ у пациента, положительно ответившего на лечение. В отличие от типичного ответа на ИФН альфа-2b при хроническом гепатите В, при ХГС нет волнообразных подъемов уровня АЛТ. Устойчивое снижение АЛТ до нормальных величин происходит через 4 недели от начала лечения. Около половины больных, лечившихся по этой схеме и имевших положительный результат, сохраняли его после прекращения терапии. Имевшим рецидив назначался повторный курс в прежних дозах, что приводило к быстрой ремиссии у большинства. При сопоставлении результатов лечения в 3-х группах больных (1 группа - получающие 3 млн. ME ИФН альфа-2b А 3 раза в неделю, 2 группа - получающие 1 млн. ME ИФН альфа-2b А 3 раза в неделю, 3 группа - без лечения) наилучшие результаты наблюдались в 1 группе (рис. 7).

Рис. 7 Средний процент больных с полным ответом на лечение интерфероном альфа

Результаты длительных курсов лечения ИФН альфа-2b

В настоящее время большинство авторов считают, что более эффективны длительные курсы ИФН альфа-2b А , составляющие 12-18 месяцев. Результаты лечения ХГС ИФН альфа-2b в течение 12 месяцев и более представлены в табл. 9.

3-1 млн. ME 3 раза в неделю в течение 12 месяцев:
Среди больных ХГС без цирроза печени, лечившихся ИФН альфа-2b на протяжении 12 месяцев (6 месяцев - 3 млн. ME 3 раза в неделю, 3 месяца - 2 млн. ME 3 раза в неделю и затем 3 месяца по 1 млн. ME 3 раза в неделю), нормализация уровня АЛТ наблюдалась с большей частотой по сравнению с группой больных, получавших препарат только 6 месяцев в дозе 3 млн. ME 3 раза в неделю (22 из 37 - 59,5% против 17 из 36 - 47,2% соответственно). 143 Через 6 месяцев после прекращения лечения ИФН альфа-2b положительные результаты сохранялись у 15 из 22 ответивших больных (68%), прошедших 12-месячный курс, тогда как после 6-месячного курса - только 5 из 17 (29%).

Табл. 9 Результаты длительных курсов лечения ИФН альфа-2b

Авторы	Дозы и длительность курса	Количество больных	Количество ответивших к концу лечения а	Количество больных с сохраняющимся ответом через 6 месяцев после окончания терапии
Jouet et al 143	3-1 ME 3 раза в неделю, 12 мес	37 b	23/22 (59,5%)	15/22 (68%)
Piazza et al 154	3 ME 3 раза в неделю, 12 мес	24	14/24 (58%)	9/14 (64%)
Pounard et al 144	3 ME 3 раза в неделю, 72 недели	103	56/103 (54%)	НД
Reichard et al 145	3 ME 3 раза в неделю, 60 недель	40	24/40 (60%)	15/24 (62,5%)

НД - нет данных
а - критерий ответа-нормализация уровня АЛТ
b - отсутствие цирроза печени (исследование включало 19 больных с циррозом печени, у 3 (16%) из которых был ответ. Ответ сохранялся в течение 6 месяцев у 1 больного).

3 млн. ME 3 раза в неделю в течение 12 месяцев:
Исследования, проведенные в Италии, 154 показали, что 12-месячный курс ИФН альфа-2b в дозе 3 млн. ME 3 раза в неделю дает лучшие результаты и более стойкую ремиссию, чем курс, проведенный по схеме: 3 млн. ME 3 раза в неделю - 2 месяца и 1,5 млн. ME 3 раза в неделю - 10 месяцев. У 14 из 24 (58%) пациентов, получавших ИФН альфа-2b на протяжении 12 месяцев, имела место нормализация уровня АЛТ против 16 из 33 (48%), получавших полную дозу только 2 месяца. Устойчивый ответ на лечение ИФН альфа-2b (через 6 месяцев после окончания лечения) наблюдался у 37,5% больных из 1 группы и у 21% из 2 группы.

ИСПОЛЬЗОВАНИЕ ВЫСОКИХ ДОЗ ИФН альфа-2b

Опыт использования высоких доз ИФН альфа-2b (вплоть до 10 млн. ME 3 раза в неделю) невелик. 154, 155 Однако в настоящее время высокие дозы ИФН альфа-2b А все чаще используются у больных, инфицированных 1b генотипом HCV, не ответивших на терапию интерфероном альфа в обычных дозах и обострившихся после первого курса противовирусной терапии. 179, 180 Наиболее распространенным является следующий режим введения ИФН альфа-2b А: 6 млн. ME ежедневно в течение месяца, затем 6 млн. ME 3 раза в неделю в течение 5 месяцев и по 3 млн. МЕЗ раза в неделю 6 месяцев (всего курс терапии составляет 12 месяцев). Исчезновение НСV РНК из сыворотки крови при таком режиме наблюдается уже в течение первого месяца. 181

ОЦЕНКА ОТВЕТА НА ЛЕЧЕНИЕ ИФН альфа-2b

Примерно у 40-45% взрослых больных хроническим гепатитом С наблюдается устойчивый ответ на лечение ИФН альфа-2b в обычных дозах: 3 млн. ME 3 раза в неделю в течение 12 месяцев. Полный ответ на лечение характеризуется следующими признаками:

исчезновение HCV РНК из сыворотки крови;
нормализация аминотрансфераз сыворотки крови;
исчезновение симптомов заболевания;
улучшение гистологической картины печени.

Антитела к HCV и ответ на лечение ИФН альфа-2b

Исследования показали, что титр антител к с-100 антигену HCV уменьшается у больных, положительно ответивших на лечение ИФН альфа-2b. 152, 162

Влияние генотипа на чувствительность к интерферону

Имеется предположение, что различие в генотипах HCV влияет на чувствительность больных к терапии интерфероном альфа. Несомненно, что определенные генотипы HCV более чувствительны к интерферону альфа, чем другие (см. также "Влияние генотипа на тяжесть заболевания"). Тип 1b, по-видимому, более устойчив к действию интерферона альфа, 5, 165 особенно в сравнении с типом 4. Зависимость результатов лечения от генотипа HCV была показана во многих исследованиях. 164, 166, 167

ИФН альфа-2b и рибавирин - новое в терапии ХГС

В настоящее время предпринимаются попытки улучшения результатов стандартной терапии ИФН альфа-2b путем не только увеличения дозы ИФН альфа-2b А и длительности терапии, но и путем сочетания ИФН альфа-2b А с аналогом гуанозина - рибавирином. Показано, что комбинация ИФН альфа-2b А с рибавирином вдвое улучшает результат лечения больных ХГС, в том числе у неответчиков на монотерапию ИФН альфа-2b и больных с обострением после успешного курса этой терапии. 182, 183

ИФН альфа-2b у больных с другими патологиями

Терапия ИФН альфа-2b больных с гемофилией и ХГС дает результаты, сходные с таковыми у больных без гемофилии. 168, 169 Это важно в связи с большим количеством больных гемофилией, инфицированных HCV через контаминированные факторы свертывания в период до идентификации вируса и введения предохраняющих процедур.

Известно, что эссенциальная смешанная криоглобулинемия часто связана с ХГС. 128 Большинство больных, попавших в эту категорию, хорошо реагируют (как клинически, так и биохимически) на лечение интерфероном альфа. 125, 127, 128 В исследовании, проведенном в Италии, 127 у 26 больных, получавших ИФН альфа-2b (2 млн. ME в день в течение 1 месяца и затем через день - 5 месяцев на фоне стероидной терапии), наблюдалось уменьшение геморрагического васкулита и уровня АЛТ, исчезновение репликации HCV. 127 Предполагается, что интерферон aльфа может быть препаратом выбора у таких больных. 129

При лечении ИФН альфа-2b (5-3 млн. ME 3 раза в неделю в течение 26 недель) 9 больных с бета-талассемией и ХГС у 7 больных произошла нормализация уровня АЛТ и исчезновение репликации HCV. 5 больных имели стойкий положительный ответ, включая уменьшение портального, перипортального и лобулярного воспаления. 170

ИФН альфа-2b при ОГС

Применение ИФН альфа-2b при лечении ОГС привело к выводу, что данная терапия уменьшает вероятность хронизации инфекции. 171, 172 Целью проводимых в настоящее время работ является определение оптимальных доз и продолжительности лечения. В зависимости от переносимости препарата предлагаются различные режимы лечения ОГС:

режим малых доз - 3 млн. ME ИФН альфа-2b А 3 раза в неделю в течение 3 месяцев;
режим средних доз - 5 млн. ME ИФН альфа-2b А ежедневно в течение 2 месяцев, затем 3 млн. ME 3 раза в неделю в течение 4-10 месяцев;
режим высоких доз - 10 млн. ME ИФН альфа-2b А до нормализации аминотрансфераз, далее 3 млн. ME ИФН альфа-2b А в течение 6 месяцев.

ПОБОЧНЫЕ РЕАКЦИИ

ИФН альфа-2b, как правило, хорошо переносится, и какие-либо побочные эффекты, которые могут иметь место, обычно легко купируются посредством простых профилактических мер.

Ранние побочные реакции

Ранние побочные реакции на лечение ИФН альфа-2b в виде гриппоподобного синдрома с лихорадкой, головными болями и ознобами обычно наблюдаются в течение 4- 6 часов после первых инъекций и могут быть уменьшены профилактическим приемом парацетамола. Преимущество парацетамола в том, что, будучи недорогим, он хорошо известен больному. Введение интерферона альфа непосредственно перед сном также способствует улучшению переносимости и может свести к минимуму проявления гриппоподобного синдрома. Данные проявления, как правило, полностью исчезают в течение первого месяца терапии.

Поздние побочные реакции

Поздние побочные реакции, такие как слабость, утомляемость и депрессия являются преимущественно дозозависимыми и могут регулироваться тщательным подбором дозы. Степень выраженности симптомов бывает различна, однако тяжелые проявления наблюдаются редко. Вероятность развития некоторых побочных эффектов выше у больных, имеющих аналогичные проявления до начала лечения. Например, серьезные психические отклонения имеют место, главным образом, у пациентов с предшествующими заболеваниями центральной нервной системы или психологическими проблемами. Подобно этому, у больных со склонностью к инфекциям (таким как хронический бронхит, рецидивирующая инфекция мочевых путей) увеличивается риск бактериальной инфекции. Снижение уровня лейкоцитов и тромбоцитов редко становится проблемой, если их уровень не был снижен до начала лечения. У большинства больных с тяжелыми побочными реакциями улучшение наступает сразу же после временной отмены или уменьшения дозы препарата.

Интерферонотерапия противопоказана больным с аутоиммунным гепатитом, тяжелыми заболеваниями сердца, сахарным диабетом и пациентам с выраженным нарушением синтетической функции печени.

ЭКОНОМИЧЕСКАЯ ЭФФЕКТИВНОСТЬ ПРИМЕНЕНИЯ ИФН альфа-2b ПРИ ХГС

Анализ применения ИФН альфа-2b в лечении ХГС в Великобритании показал оправданность затрат. Прямые медицинские затраты оценивались за время госпитализации и амбулаторного лечения. Они включали в себя стоимость лекарств, обследований, затраты при проведении трансплантации печени у определенного процента больных с декомпенсированным циррозом печени; были учтены также затраты на уход. Затем сделана 5% скидка. У лечившихся больных смертность была ниже, реже наблюдалось прогрессирование хронического гепатита в цирроз печени, а также развитие декомпенсированной стадии заболевания. Таким образом, авторы этого исследования показали, что терапия ХГС интерфероном альфа экономически обоснована, значительно улучшает состояние больного и потенциально сокращает число инфицированных. 176

Для цитирования: Широкова Е.Н. КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ. ПРИМЕНЕНИЕ ИНТЕРФЕРОНА В ЛЕЧЕНИИ ХРОНИЧЕСКОГО ВИРУСНОГО ГЕПАТИТА С. РМЖ. 1998;19:9.

Обычно терапия хронического гепатита С проводится лимфобластным либо рекомбинантным a-интерфероном. Отбор больных для терапии труден и учитывает много факторов. Прогностическими признаками наступления ответа на лечение интерфероном являются: женский пол, нормальная масса тела, нормальный уровень g-глютамилтранспептидазы, недавнее инфицирование, отсутcтвие цирротических изменений по данным биопсии печени, низкий уровень виремии, генотип вируса гепатита II или III, отсутствие НСV-мутантов.

Плохие результаты у больных с генотипом вируса Ib связывают с мутацией гена N55А. Результаты работы по исследованию зависимости вирусологического ответа у больных с генотипом Ia и Ib от дозы интерферона показали, что с повышением дозы до 10 МЕ можно преодолеть интерферонорезистентность у этой категории больных [1].
Общепринятый стандарт терапии – a -интерферон по 3 МЕ 3 раза в неделю в течение 6 мес. Около половины пациентов не отвечают на лечение, а у 50 – 80% ответивших после прекращения курса наступает рецидив. Устойчивый ответ определяется как нормализация уровня АЛТ, отсутствие РНК гепатита С в крови и улучшение гистологической картины печени спустя год после окончания курса интерферонотерапии. Частичный ответ определяется как улучшение, но не нормализация уровня АЛТ сыворотки. Полный ответ наступает только у 25% пациентов. Лишь у 70 – 70% больных с биохимическим ответом наблюдают вирусологический ответ. Интересно, что максимальный эффект интерферона снижается через 24 ч после введения 3 МЕ. Это может давать вирусу шанс для быстрой репликации и мутации, что, соответственно, может привести к развитию устойчивости к интерферонотерапии [1].
При использовании строгих гистологических критериев улучшения положительная динамика после лечения отмечается у 28% больных. Уровень АЛТ (биохимический ответ) не всегда отражает гистологические изменения в печени после курса интерферонотерапии. Чувствительность и специфичность этого показателя для определения гистологических изменений составляют 70% и 66% соответственно. У 17% пациентов с повышенным уровнем АЛТ после курса интерферонотерапии может наступить гистологическое улучшение. Согласно менее строгим гистологическим критериям в 62% случаев наступает улучшение гистологической картины печени, а у 51% больных с повышенным уровнем АЛТ после лечения может наступить улучшение гистологической картины [2].
Интерферонотерапия улучшает гистологическую картину (уменьшение индекса гистологической активности на 5 баллов и более по шкале Knodell) у 69% больных с положительным биохимическим ответом и у 48% с отрицательным биохимическим ответом, что обычно коррелирует с уменьшением титра РНК гепатита С. Возможно, интерферонотерапия уменьшает фиброгенез в печени, что может предотвращать прогрессирование в цирроз [3].
Пилотное исследование итальянских авторов показало, что интерферонотерапия может быть эффективной у больных хроническим гепатитом С с нормальным уровнем АЛТ в отношении достижения как кратковременного, так и устойчивого вирусологического ответа [4].
Наиболее эффективные дозы интерферона и длительность терапии окончательно не определены. Метаанализ различных режимов введения интерферона выявил наилучшее соотношение эффективность/риск для схемы 3 МЕ интерферона 3 раза в неделю в течение 12 мес для пациентов, не леченных до этого интерфероном.
В контролируемом исследовании было показано, что среди пациентов, получавших 3 МЕ 3 раза в неделю на протяжении 12 мес достоверно чаще наблюдалась нормализация уровня АЛТ, исчезновение РНК гепатита С и улучшение гистологической картины печени [5]. В другом исследовании увеличение сроков терапии с 28 до 52 нед увеличивало частоту наступления долговременного ответа с 33 до 53,5%. Длительные курсы могут быть особенно полезны у больных с высоким уровнем виремии. Однако 38% больных резистентны к продолжительной интерферонотерапии.
Устойчивый биохимический ответ после 12-месячного курса интерферонотерапии в стандартном режиме наблюдается у 41% больных, в то время как после 6-месячного курса – у 16,5%. Устойчивый биохимический ответ не тождественен вирусологическому. Только 61% пациентов с нормальным уровнем АЛТ после курса лечения были РНК-отрицательны. И лишь у 78% с устойчивым биохимическим ответом отмечается длительный вирусологический ответ [6]. У трети пациентов отмечен поздний, более чем через 3 месяца, ответ на интерферонотерапию [6].
Для того чтобы оценить, увеличивают ли большие дозы интерферона вероятность или продолжительность ответа, исследовали различные дозы интерферона a -2b (3, 5 и 10 МЕ), вводимые 3 раза в неделю. Начальный ответ на интерферонотерапию не увеличивался при повышении дозы препарата. Пациенты, не ответившие на 3 МЕ препарата 3 раза в неделю в течение 12 нед, не отвечали на терапию в прежней дозе. В то же время известно, что определенная часть не ответивших на терапию с использованием дозы 3 или 5 МЕ может ответить на большую дозу препарата. Хотя устойчивый ответ увеличивается при увеличении дозы свыше 3 МЕ 3 раза в неделю, в этом случае возникают серьезные побочные эффекты [7].
Наряду с рекомбинантным интерфероном изучаются другие типы интерферона. Проводилось мультицентровое рандомизированное исследование по сравнению эффективности интерферона-консенсус (ненатуральный рекомбинантный интерферон 1 типа) и рекомбинантного интерферона a -2b. Было показано, что схема лечения по 9 мкг интерферона-консенсус 3 раза в неделю в течение 6 мес безопасна и эффективно снижает концентрацию НСV РНК в сыворотке. Аналогичный эффект отмечен и у больных хроническим вирусным гепатитом с генотипом вируса I. Более чем у половины больных наблюдалось улучшение гистологической картины: снижение активности по меньшей мере на 2 балла по индексу Knodell [8].
Лимфобластный интерферон a -n1 улучшает отдаленный ответ после 6-месячного курса стандартной терапии по 3 МЕ 3 раза в неделю по сравнению с рекомбинантным интерфероном a -2b. Улучшение гистологической картины печени было максимальным у пациентов с нормальным уровнем АЛТ и отсутствием виремии [9].
Терапия интерфероном a -n3 (натуральный a -интерферон) у прежде не леченных интерфероном больных отличается хорошей переносимостью. Ни у одного больного не обнаружено нейтрализующих аутоантител во время или по окончании курса терапии. Доза 10 МЕ эффективна в отношении нормализации уровня АЛТ у 67% больных и исчезновении РНК НСV у 59% [10].
Ведение пациентов с рецидивом после курса интерферонотерапии или неответивших на него является трудной задачей. У части больных может быть эффективно увеличение дозы интерферона до 6 МЕ 3 раза в неделю. В других случаях можно рекомендовать комбинированную терапию интерфероном и рибавирином.
Рибавирин – циклический нуклеоизид, аналог гуанозина, с широким спектром активности против РНК- и ДНК-вирусов. У больных хроническим гепатитом С рибавирин временно снижает уровень АЛТ, улучшает гистологическую картину печени, однако, препарат не влияет на уровень виремии [11]. Механизм положительного действия рибавирина в отношении клинико-гистологической картины без уменьшения уровня виремии не совсем понятен. Возможно, имеет значение влияние рибавирина на воспалительные цитокины и апоптоз. Преимуществами рибавирина являются возможность перорального приема препарата и небольшое число побочных проявлений (умеренные дискомфорт в животе и гемолитическая анемия, гиперурикемия).
Пилотные исследования показали, что комбинированная терапия усиливает антивирусный эффект, особенно в тех случаях, когда не удается достичь устойчивого ответа при применении одного интерферона. Рибавирин принимается в дозе 1000 – 1200 мг в сутки в два приема. Доза интерферона составляет 3 МЕ 3 раза в неделю. Продолжительность курса —
24 нед. У 40% больных отмечается исчезновение НСV РНК, уменьшаются уровень АЛТ и воспалительная активность по данным биопсии печени.
Сравнительный анализ монотерапии интерфероном, рибавирином и комбинацией этих препаратов показал, что использование только рибавирина дает лишь временный эффект, в то время как комбинированная терапия повышает уровень устойчивого полного ответа, сравнимого только с интерферонотерапией. Курс комбинированной терапии в течение 6 мес приводит у 78% больных к нормализации уровня трансаминаз, сохраняющейся на протяжении 5 мес после окончания курса. При применении интерферона такой ответ зафиксирован только у 33% пациентов и ни в одном случае не наблюдался при монотерапии рибавирином.
Исследование комбинированной терапии тимозином 1 (иммуномодуляторный пептид) и интерфероном показало биохимические, гистологические и вирусологические преимущества этой комбинации по сравнению с интерферонотерапией [12].
У больных хроническим гепатитом С с выраженным синдромом холестаза используется урсодезоксихолевая кислота в сочетании с интерфероном. Такая комбинация значительно удлиняет период нормализации уровня АЛТ, однако, не влияет на уровень виремии и гистологическую картину печени.
Применение нестероидных противовоспалительных средств (теноксикама) не увеличивает эффективность интерферона в лечении хронического гепатита С [13].

1. Lam NP, Neumann AU, Gretch DR, et al. Dose-dependent acute clearance of hepatitis C genotype I virus with interferon alfa. Hepatology 1997;6(1):226–31.
2. Bonis PAL, Ioannidis JPA, Cappelleri JC, et al. Correlation of biochemical response to interferon alpha with histological improvement in hepatitis C: a meta-analysis of diagnostic test characteristics. Hepatology 1997;26(4):1035–44.
3. Shiffman ML, Hofmann CM, Thompson EB, et al. Relationship between biochemical, virological, and histological response during interferon treatment of chronic hepatitis C. Hepatology 1997;26(3):780–5.
4. Rossini A, Ravaggi A, Biasi L, et al. Virological response to interferon treatment in hepatitis C virus carriers with normal aminotransferase levels and chronic hepatitis. Hepatology 1997;26(4):1012–7.
5. Poynard T, Leroy V, Cohard M, et al. Meta-analysis of interferon randomized trials in the treatment of viral hepatitis C: effects of dose and duration. Hepatology,1996.
6. Manesis EK, Papaioannou C, Gioustozi A, et al. Biochemical and virological outcome of patients with chronic hepatitis treated with interferon alpha-2b for 6 or 12 months: a 4-year follow-up of 211 patients. Hepatology 1997;26(3):734–9.
7. Lindsay KL, Davis GL, Schiff ER, et al. Response to higher doses of interferon alpha-2b in patients with chronic hepatitis C: a randomized multicenter trial. Hepatology, 1996.
8. Tong MJ, Reddy KR, Lee WM, et al. Treatment of chronic hepatitis С with consensus interferon: a multicenter, randomized, controlled trial. Hepatology 1997;26(3)747–54.
9. Farell GC, Bacon BR, Goldn RD, et al. Lymphoblastoid interferon alpha-n1 improves the long-term response to a 6-month course of treatment in chronic hepatitis C compared with recombinant interferon alpha-2b: results of an international randomized controlled trial. Hepatology, 1998.
10. Simon DM, Gordon SC, Kaplan MM, et al. Treatment of chronic hepatitis C with interferon alpha-n3: a multicenter, randomized, open-label trial. Hepatology, 1997.
11. Bodenheimer HC, Lindsay KL, Davis GL, et al. Tolerance and efficacy of oral ribavirin treatment of chronic hepatitis C: a multicenter trial. Hepatology 1997;26(2):473–7.
12. Sherman KE, Sjogren M, Creager R et al. Combination therapy with thymosin 1 and interferon for the treatment of chronic hepatitis C infection: a randomized, placebo-controlled double-blind trial. Hepatology,1998.
13. Zarski JP, Maynard-Muet M, Chousterman S, et al. Tenoxicam, a non-steroid anti-inflammatory drug, is unable to increase the response rate in patients with chronic hepatitis C treated by alpha interferon. Hepatology, 1998.

Professor Dame Sheila Sherlock, Department of Surgery, Royal Free Hospital School of Medicine, University of London, Hampstead, London NW3 2QG, UK.

Ключевые слова: альфа-интерферон, гепатит С, комбинированная терапия, рибавирин, РНК HCV, трансаминазы

Краткое содержание

От гепатита С во всем мире страдают по меньшей мере 200 млн человек. Его последствиями могут быть хронический гепатит, цирроз и первичный рак печени.
При оценке результатов контролированных испытаний антивирусной терапии используют следующие критерии: активность трансаминаз в сыворотке, присутствие в сыворотке РНК HCV, а также показатели биопсии печени.
Наиболее вероятен хороший ответ на антивирусную терапию у относительно молодых пациентов, имеющих низкий уровень РНК HCV и трансаминаз в сыворотке и не имеющих цирроза. У пациентов, инфицированных вирусом с генотипом 1b, вероятность ответа крайне мала.
Альфа-интерферон (3 млн ед. 3 раза в неделю в течение 6 мес) ассоциирован с частотой ответа и рецидива соответственно 50 и 50%; устойчивый ответ, таким образом, наблюдается у 25% больных. Увеличение продолжительности терапии может повысить уровень устойчивого ответа.
Рибавирин, вводимый перорально, может быть использован у пациентов, не отвечающих на лечение интерфероном, или у тех, у кого наблюдается рецидив болезни после прекращения интерферонотерапии. При использовании рибавирина побочные явления наблюдаются редко. Лечение приводит к снижению активности трансаминаз и некоторому уменьшению выраженности воспалительного процесса в печени, однако титр РНК HCV в сыворотке (вирусный титр) остается неизменным. Комбинация интерферона с рибавирином дает многообещающие результаты, увеличивая уровень устойчивого полного ответа.
После обнаружения причин гепатитов А и В стало понятно, что еще один крупный тип гепатита, названный ни А ни В, возможно, ответственен за повторяющиеся приступы гепатита у пациентов, которым часто проводят трансфузии, и у лиц, злоупотребляющих наркотиками. В 1987 г. стало возможно идентифицировать инфекционный агент благодаря разработке теста на антитела к вирусу гепатита С (HCV), затем последовала идентификация полипротеинов, кодируемых вирусом [1].
Считается, что гепатит С поражает 3, 5 млн человек в США и еще 3 млн в Европе. Установлено, что у 65% инфицированных развивается хроническое поражение печени, которое прогрессирует до хронического гепатита, цирроза (который может быть фатальным) или гепатоцеллюлярной карциномы [2, 3].
В США в год регистрируется от 8000 до 10 000 смертей от последствий хронического поражения печени, обусловленного инфекцией HCV; 1000 пациентов подвергается трансплантации печени [2].
Реципиенты крови или ее продуктов (например, больные гемофилией) формируют группу риска. В последние несколько лет эта проблема была решена благодаря введению тестирования крови, используемой для трансфузий или в виде продуктов переработки, на наличие антител к HCV.

Рисунок. Естественное течение гепатита С

Лица, злоупотребляющие наркотиками, могут получить инфекцию через нестерильные шприцы и иглы, однако роль сексуальной передачи, безусловно, ниже, чем в случае вирусного гепатита В. Имеющихся свидетельств сексуальной передачи инфекции HCV недостаточно для обоснования целесообразности изменения сексуальной практики в том случае, если существуют стабильные отношения. Вертикальная передача инфекции от матери к ребенку наблюдается редко, если ребенок не инфицирован также вирусом иммунодефицита человека. Однако у многих пациентов, обычно среднего или более старшего возраста, выходцев из Южной Европы, с Ближнего Востока или из Японии, явные факторы риска отсутствуют. Эти пациенты могли заразиться в детстве через загрязненные шприцы или иглы, используемые для вакцинации или лечения.
Существует острая необходимость в эффективной антивирусной терапии, и хорошо спланированные плацебо-контролированные клинические испытания должны проводиться и уже проводятся. Простейшими методом определения результата является •серийное измерение активности АлАТ в сыворотке (табл.
1). К сожалению, активность АлАТ не является удовлетворительным показателем улучшения, поскольку активность АлАТ в сыворотке может периодически быть нормальной, несмотря на то что по результатам биопсии в печени имеет место воспалительный процесс [4]. Более того, биохимический ответ не отражает вирусологического (РНК HCV) профиля [5].
Определение РНК HCV стало основным методом выявления пациентов с хронической инфекцией HCV и должно вытеснить такие неспецифичные методы, как, например, измерение активности АлАТ.
Доступный в настоящее время метод обнаружения HCV посредством ПЦР слишком сложен, требует больших затрат времени и слишком дорог для повседневного использования, кроме того, существует вероятность межлабораторной ошибки.
Новым количественным методом является амплификация сигнала разветвления ДНК. Этот метод тоже дорог, однако более доступен и легко выполним по сравнению с ПЦР. Его чувствительность ниже, чем таковая ПЦР. и порог чувствительности составляет 350 • 10 5 мэкв/мл. У пациента может иметь место виремия, несмотря на отрицательный результат теста ветвления ДНК [6]. У большинства доноров крови, у которых результаты теста ветвления ДНК положительны, положительна и ПЦР. Уровень РНК HCV, определенный посредством теста ветвления ДНК, не коррелирует с активностью трансаминаз, которая может быть нормальной при высоких титрах циркулирующего вируса, однако уровень РНК HCV коррелирует со степенью серьезности заболевания по данным гистологического исследования [7,8].
Биопсия, выполняемая до начала лечения , является обязательной для поддержания диагноза и позволяет выяснить, имеется цирроз или нет. Гистологическая активность определяется посредством биопсии до начала лечения, и последующие биопсии позволяют оценить эффективность лечения. Оценка по шкале Kno dell включает распространенность и распределение гепатоцеллюлярного некроза, воспаления, фиброза, а также архитектурные нарушения [9]. Последующие биопсии печени и дальнейшие измерения гистологической активности очень важны при проведении контролированных клинических испытаний, однако, возможно, излишни при лечении конкретного больного, не включенного в клиническое исследование.

Отбор пациентов для антивирусной терапии

Это очень сложная задача. В наиболее легких случаях при низком уровне виремии вероятность ответа выше всего, однако заболевание может протекать легко длительное время без лечения. Предикаторы хорошего ответа в настоящее время активно изучаются (табл. 3). Вероятно, ответ зависит от возраста пациента, что, возможно, соотносится с продолжительностью инфекции; следовательно, чем старше пациент, тем выше вероятность наличия основного хронического поражения печени циррозом. У пациентов, у которых уже развился цирроз, уровень ответа выражение снижен. У них часто наблюдаются осложнения во время лечения, такие как цитопения, инфекции и декомпенсация печени [10, II]. Ответ на лечение находится в обратной связи с уровнем РНК HCV в сыворотке. Низкий уровень РНК HCV, определенный посредством теста ветвления ДНК, ассоциирован с высокой частотой успешного лечения, а более высокие уровни (выше 3 • 10 6 мэкв/мл) связаны с отсутствием ответа [12, 13]. Высокая активность АлАТ также ассоциирована с плохим ответом.
HCV представляет собой вирус с вариабельной РНК и структурными и неструктурными протеинами; некоторые участки генома более изменчивы, чем остальные. Капсидный белок относительно хорошо сохранен. Устойчивый 5 '-некодирующий участок был амплифицирован для генотипирования [14], и результат лечения представляется зависимым от генотипа вируса - частота устойчивого ответа при заражении вирусом с генотипом 2a или 2b выше, чем таковая при заражении вирусом с генотипом 1Ь [15]. Полагают, что РНК-вирусы состоят из гетерогенной смеси близкородственных мутантных геномов, что является следствием высокой частоты ошибок при репликации РНК; данный феномен соответствует квазиштаммовой природе. HCV согласуется с такой моделью. Различные группы квазиштаммов HCV могут проявлять разную чувствительность к антивирусным препаратам [16].

Альфа-интерферон

Примерно у одной трети пациентов лечение интерфероном не дает стойкого результата, несмотря на увеличение продолжительности терапии. Альтернативой для таких больных является рибавирин - аналог гуанозина, обладающий широким спектром активности против РНК- и ДНК-вирусов, включая се мейство флавивирусов. Рибавирин назначают перорально (что является его преимуществом) в дозе 1000 - 1200 мг в день в 2 приема.
Препарат оказывает некоторые побочные действия, включая незначительный абдоминальный дискомфорт в 1-ю неделю лечения, легкую бессимптомную гемолитическую анемию (уровень гемоглобина 100120 г/л) и легкую бессимптомную гиперурикацидемию. Слабовыраженный гемолиз может обусловить увеличение накопления железа печенью в период лечения [22]. Рибавирин может быть полезен пациентам, не рецидивирует после прекращения терапии, а также больным с циррозом, которые предположительно не будут реагировать на лечение а-ИФН. Больным, имеющим противопоказания к лечению a -ИФН, такие как наличие тереоидных аутоантител или гиперспленизм (тромбоцитопения и лейкопения), также может быть назначен рибавирин (табл. 3).
Использование рибавирина при хронической инфекции HCV было впервые предложено О. Reichard и соавт. [23], которые продемонстрировали снижение активности АлАТ во время лечения рибавирином. В последующем испытании, в котором участвовало 13 пациентов, лечение рибавирином привело к постепенному снижению активности АлАТ в сыворотке, причем у 4 пациентов был достигнут нормальный ее уровень [24]. Два плацебо-контролированных испытания подтвердили, что рибавирин снижает активность трансаминаз в сыворотке [25,26].
Начальные исследования показали, что гистологическая активность, в особенности интралобулярное воспаление, могут быть снижены у пациентов, получающих лечение рибавирином [27]. Впоследствии, однако, два плацебо-контролированных испытания не показали, что рибавирин более эффективен с точки зрения улучшения гистологии печени [25,26].
После этих многообещающих ранних результатов в отношении активности АлАТ и гистологической активности влияние рибавирина на вирусный титр HCV в сыворотке разочаровало. Средний уровень РНК HCV в одном исследовании снизился только с 4,1 • 10 6 до 3,4 • 10 6 сразу после прекращения лечения, а титр РНК HCV не изменился у 5 из 10 леченных этим препаратом больных. Через 12 нед после окончания лечения только у 3 из 10 больных титр был ниже, чем до лечения [28]. Другой исследователь сообщает о значимом снижении титра РНК HCV во время лечения и после его окончания, однако титры вернулись к изначальному уровню через 6 мес после прекращения лечения [24]. И в то же время некоторые авторы сообщают об отсутствии влияния на РНК HCV [25, 26].
Монотерапия интерфероном или рибавирином не решает проблемы антивирусного лечения хронической инфекции HCV. Необходимы другие стратегии антивирусного лечения. Представляется целесообразным комбинировать рибавирин, который может подавлять репликацию вируса, и интерферон, который усиливает выход протеинов HLA класса 1 и может повышать активность интерлейкина-2 и разрушать пораженные гепатоциты.

Комбинация интерферона с рибавирином

Интерферон и рибавирин могут действовать синергически, и такая комбинация действительно снижает активность АлАТ, и этот уровень сохраняется после окончания лечения, как показали в своем исследовании S. Brillanti и соавт. [29]. Стойкое исчезновение РНК HCV из сыворотки наблюдалось у 40% пациентов, получавших комбинированное лечение, а результаты биопсии показали снижение некровоспалительной активности.
В другом исследовании комбинация a -ИФН (3 млн. ед. 3 раза в неделю) с рибавирином (0,6-1 г в день), назначенная пациентам без цирроза, у которых развился рецидив в течение 6 мес после лечения, причем у этих больных результаты теста на РНК HCV были отрицательными [30]. Сравнение монотерапии a -ИФН, рибавирином и комбинации препаратов показало, что монотерапия рибавирином дает лишь временный эффект, тогда как частота устойчивого ответа при комбинированном лечении была выше таковой при монотерапии a -ИФН [30]. В ходе 6-месячного испытания комбинации a -ИФН с рибавирином активность АлАТ нормализовалась у 7% пациентов, причем эффект сохранялся в течение 5 мес после окончания лечения, тогда как в группе получивших монотерапию a -ИФН данный показатель составил 33% (и 0% в контрольной группе) [31].
В большинстве этих испытаний были включены малочисленные группы больных. Будущие многоцентровые испытания должны включать пациентов, восприимчивых к a -ИФН, не отвечающих на лечение аИФН, и тех, у кого после окончания интерферонотерапии развивается рецидив. Серийное определение РНК HCV является основным методом. Эти испытания должны прояснить, является ли комбинированная терапия a -ИФН и рибавирином, будучи весьма дорогой, эффективным методом антивирусного лечения хронического гепатита С, имеющим преимущества перед уже используемыми.
Таблица 1. Оценка эффективности лечения"- Активность АлАТ

Серийное определение РНК HCV (количественное)
Биопсия печени (оценка по шкале Knodell) до и после лечения

Таблица 2. Факторы, связанные с хорошим ответом на антивирусную терапию

Молодой возраст
Child А и В
Отсутствие цирроза
Небольшая давность заболевания
Низкий уровень РНК HCV в сыворотке
НЕ генотип 1b

Таблица 3. Возможные показания к лечению рибавирином

Отсутствие эффекта при лечении интерфероном
Рецидив после интерферонотерапии
Цирроз
Тромбоцитопения
Наличие тиреиодных антител

Hepatitis С affects at least 200 million people worldwide. It can be followed by chronic hepatitis, cirrhosis, and primary liver cancer.
Out come assessments in controlled trials of antiviral therapy are based on serum transaminase values, serum HCV-RNA determinations, and liver biopsy scores.
Patients most likely to respond to antiviral treatment are relatively young, have low serum HCV-RNA and transaminase levels, and do not have cirrhosis.
Patients whose disease is caused by genotype 1b HCV isolates are unlikely to respond.
Interferon alfa (3 million units [MU] three times a week for 6 months) is associated with a 50% response rate and a 50% relapse rate - an overall response rate of 25%. Increasing the duration of therapy may increase the sustained response rate.
Ribavirin, given orally, maybe used for patients who fail to respond to or relapse after interferon therapy.
Its side effects are few. Treatment results in a fall in transaminase levels and some decrease in hepatic inflammation, but serum HCV RNA (viral titer) is unaltered. Combinations of interferon with ribavirin are giving promising results with increased sustained, complete responses.

Взято из Journal of Hepatology 1995;23(suppL 2):3-7 с разрешения главной редакции.

Читайте также: