Индукторы интерферонов в лечении и профилактике вирусных инфекций

Обновлено: 13.05.2024

Воздействие инфекционных агентов приводит к ослаблению защитных сил организма и развитию вторичных иммунодефицитных состояний (ИДС), которые сопровождаются нарушением синтеза интерферонов (ИФН), являющихся важным звеном в обеспечении резистентности организма. На внедрение инфекционного агента система ИФН реагирует значительно быстрее, чем другие звенья иммунитета, поскольку является природной защитой клеток от микроорганизмов. Любая острая инфекция характеризуется выраженным повышением уровня циркулирующих ИФН, затем происходит активация внутриклеточных антимикробных механизмов и иммунологических реакций. Процесс интерфероногенеза представлен тремя этапами (индукция → продукция → действие), реакцией тревоги на чужеродную генетическую информацию.

Цель работы - анализ достоинств индукторов ИФН, эффективности лечения и профилактики вирусных и хламидийных инфекций, сопровождающихся ИДС. Показано, что ИФН индуцирует развитие полноценного иммунного ответа, участвуя в регуляции активности естественных киллеров, фагоцитоза, цитотоксичности, экспрессии на поверхности клеток молекул главного комплекса гистосовместимости, распознавании антигенов и выработки антител. В последние годы в лечении и профилактике инфекционных заболеваний успешно применяются индукторы ИФН. Они представляют собой семейство природных и синтетических соединений, объединённых способностью вызывать в организме образование собственного (эндогенного) ИФН. Запуская механизм интерфероногенеза, индукторы ИФН стимулируют выработку ИФН и способствуют поддержанию его в защитных концентрациях.

В результате целенаправленного скрининга выявлены индукторы ИФН с высоким иммунотерапевтическим эффектом. Из них к природным соединениям относятся низко-молекулярные полифенолы - производные госсипола (мегасин, кагоцел, саврац, рогасин, гозалидон) и полимеры - двуспиральные РНК (ларифан, ридостин). Группа синтетических соединений включает флуореноны и акриданоны (амиксин, циклоферон, неовир), а также полимеры (полудан, амплиген, полиагуцил). Большинство индукторов ИФН обладает противовирусным, противопротозойным, антибактериальным, иммуномодулирующим и противоопухолевым действием. Индукторы ИФН имеют ряд преимуществ перед рекомбинантными ИФН: не обладают антигенностью; не вызывают гиперинтерферонемию; стимулируют неспецифическую цитотоксичность иммуноцитов; обеспечивают длительную циркуляцию ИФН; вызывают синтез всех классов ИФН; сочетаются с другими препаратами. Комбинированное применение индукторов ИФН с другими препаратами часто приводит к синергическому эффекту.

Установлено, что заметную роль в профилактике и лечении вирусных инфекций играют ИФН, ингибирующие на молекулярном уровне процессы размножения многих вирусов и способные передавать неинфицированным клеткам устойчивость к ним. Индукция ИФН является сбалансированным процессом, что исключает побочные эффекты, наблюдаемые при непосредственном применении ИФН. Сложилась определённая тактика лечения вирусных инфекций, заключающаяся в последовательном применении препаратов с противовирусной активностью, ИФН и индукторов ИФН. Показано, что в острый период вирусной инфекции следует скорее назначать препараты, способные подавлять вирусную репликацию. После купирования острых явлений и устранения виремии в подострый период или в период реконвалесценции целесообразно применять индукторы ИФН с целью стимуляции процессов активации иммунитета при сочетании с рекомбинантными ИФН. Индукторы ИФН являются перспективной группой препаратов для профилактики и лечения массовых инфекционных заболеваний, вызываемых респираторными вирусами. Основное место в лечении вирусных гепатитов принадлежит ИФН.

Установлено, что высокие уровни ИФН-γ останавливают размножение хламидий и способствуют лизису инфицированных клеток с элиминацией инфекции. Наиболее перспективными в отношении респираторных вирусов являются препараты, сочетающие вирусспецифическое действие с ИФН-индуцирующими, иммуномодулирующими и антиоксидантными свойствами. Терапия герпетических инфекций часто с латентным течением является актуальной медицинской проблемой и включает применение методов иммунотерапии - назначение иммуноглобулинов, ИФН, и их индукторов, препаратов, стимулирующих Т- и В-звенья иммунитета и фагоцитоз.

Таким образом, индукторы ИФН занимают важное место в арсенале препаратов для лечения широкого круга заболеваний. Активируя иммунную систему, они являются важными элементами защиты организма человека от многих микроорганизмов. Участие в коррекции иммунитета и способность предупреждать развитие осложнений позволяют индукторам ИФН занимать важное место в комплексном лечении многих болезней. Целесообразно применение препаратов, одновременно индуцирующих синтез ИФН-α и ИФН-β. Включение их в схемы лечения широкого спектра заболеваний позволяет воздействовать на возбудителей, проводить коррекцию иммунитета и активировать защитные силы организма.

Высокая частота тяжелого течения инфекционных заболеваний и значительная опасность их массового распространения среди всего населения делают жизненно необходимым своевременное проведение профилактических мероприятий. В то же время различный уровень массовости отдельных инфекционных заболеваний, масштабность наносимого экономического ущерба и величины суммарных затрат здравоохранения — все это требует концентрации усилий на приоритетных направлениях профилактики.

Во всем мире основной экономический ущерб от инфекционных заболеваний наносят грипп и острые респираторные вирусные инфекции (ОРВИ). Из общей суммы выплат по временной нетрудоспособности по всем болезням в Российской Федерации на долю инфекционных заболеваний приходится более 20 млрд рублей, при этом ущерб от группы острых респираторных заболеваний (ОРЗ) составляет 90% от этой суммы.

Подсчитано, что из 60 прожитых лет человек болеет гриппом и ОРЗ в среднем 6 лет.

ОРВИ регистрируются повсеместно и в любое время года, но массовый характер приобретают во время сезонного подъема заболеваемости, который охватывает период с октября по февраль–март.

Причинами широкого распространения ОРЗ, включая грипп, являются:

их высокая контагиозность (каждый второй человек ежегодно болеет гриппом или ОРВИ, контактируя с больным);
полиэтиологичность вирусов, вызывающих респираторные заболевания, и строгая избирательность противогриппозных вакцин;
полиморфизм возбудителей, определяющих ежегодный сезонный подъем заболеваемости ОРВИ;
снижение общего иммунитета среди населения;
урбанизация (высокая плотность населения в городах, особенно в мегаполисе).

Ежегодно в столице регистрируется от 2,5 до 3 млн больных гриппом и ОРВИ. В течение последних лет заболеваемость этими инфекциями в столице была сходна с показателями по России в целом (рис. 1). Однако уровни заболеваемости в Москве в 1,5–1,8 раза превышают среднероссийские показатели, что объясняется особенностями данного мегаполиса (дневное население столицы увеличивается на 2–3 млн человек за счет приезжающих на работу жителей Подмосковья и других близлежащих областей) [1].

Проблема значительного социально-экономического ущерба, наносимого экономике ОРЗ, обусловлена не столько вспышками гриппа, вызывающими огромный общественный и научный резонанс, сколько высокой заболеваемостью ОРВИ в течение всего года, затрагивающей большую часть городского населения. Экономические потери от ОРВИ в Москве несравнимо выше, чем от других инфекционных заболеваний. Только в 2005 г. они составили 10,06 млрд рублей.

Около 200 видов возбудителей являются причиной ОРЗ. Современные вакцины против гриппа обеспечивают защитный эффект у 80–90% населения, но при этом не защищают от других респираторных вирусов (парагриппа, аденовируса, респираторно-синцитиального вируса, коронавируса и др.). Поэтому заболеваемость другими ОРВИ, даже среди привитых, в осенне-зимний период остается достаточно высокой во всех возрастных группах, особенно у детей [2].

Осенне-зимний подъем заболеваемости ОРВИ в основном обусловлен возбудителями парагриппа, аденовирусной и респираторно-синцитиальной инфекцией, что подтверждается результатами исследований материалов, полученных от больных в очагах инфекции в детских организованных коллективах, а также от пациентов других возрастных групп, находящихся на амбулаторном лечении (рис. 2).

Исходя из результатов мониторинга за возбудителями, можно сделать вывод, что рациональная профилактика ОРВИ должна включать, кроме вакцинации против гриппа, применение цитокинов и иммуномодуляторов, то есть препаратов, повышающих сопротивляемость организма к инфекции. Среди многочисленных цитокинов, обладающих контрольно-регуляторными функциями, особое место отводится интерферонам и индукторам интерферонов, которые защищают организм от инфицирования вирусами, бактериями, повышают активность лимфоцитов [3].

В течение последних 10 лет в Москве применяется комплексная профилактика гриппа и ОРВИ, включающая специфическую (иммунизация) и неспецифическую (стимуляция иммунитета лекарственными средствами) защиту населения.

Профилактическая работа в городе проводится в первую очередь среди групп высокого риска заражения гриппоподобными инфекциями (дети из дошкольных и общеобразовательных учреждений, преподаватели школ и медицинские работники), а также групп высокого риска осложнений и смертности от гриппа (лица преклонного возраста, дети из домов ребенка; лица, длительно и часто болеющие хроническими заболеваниями, подопечные учреждений социальной защиты).

При этом практикуется дифференцированный подход к профилактике гриппа и ОРВИ среди различных групп населения. При формировании перечня препаратов, рекомендуемых для неспецифической защиты, мы исходим из данных об их эпидемиологической и экономической эффективности, стоимости и удобстве применения в первую очередь в организованных коллективах.

Необходимо отметить, что перечень препаратов для неспецифической защиты детского и взрослого населения ежегодно расширяется.

Учитывая тот факт, что в настоящее время Министерством здравоохранения и социального развития все настойчивее ставится вопрос о защите от гриппа и ОРВИ взрослого населения, нам представляется интересным использование для этих целей нового отечественного препарата кагоцел, являющегося пероральным индуктором эндогенных α- и β-интерферонов, обладающих высокой противовирусной активностью [3].

Кагоцел (НИАРМЕДИК ПЛЮС) представляет собой высокомолекулярное соединение, синтезированное на основе натриевой соли карбоксиметилцеллюлозы и низкомолекулярного природного полифенола. Он обладает этиотропным действием в отношении широкого спектра вирусов, а также выраженными иммуномодулирующими свойствами.

Кагоцел, в отличие от большинства препаратов с аналогичным механизмом действия, стимулирует длительную продукцию интерферона, при его однократном применении интерферон циркулирует в крови на терапевтическом уровне в течение 1 нед, что исключает необходимость частого повторного применения препарата и делает его удобным при использовании для профилактики ОРЗ [5].

В эпидсезон 2005–2006 гг. была проведена работа по оценке эпидемиологической эффективности кагоцела среди взрослых пациентов (обеспечиваемых) психоневрологического интерната № 18 Департамента социальной защиты г. Москвы, страдающих хроническими неврологическими расстройствами и различными соматическими заболеваниями, а также персонала данного учреждения.

Применялись 7-дневные циклы приема препарата: 2 дня по две таблетки 1 раз в день, далее 5 дней — перерыв.

В учреждении методом случайной выборки были выделены четыре группы для наблюдения: медицинский персонал и обеспечиваемые, среди которых проводился курс профилактики препаратом кагоцел (опытные группы), и медицинский персонал и обеспечиваемые, не получавшие данный препарат (контрольные группы). При этом опытные и контрольные группы не имели отличий по численности, полу, возрасту, условиям труда и проживания.

Наблюдение за лицами, принимавшими кагоцел, и контрольными группами проводилось в течение 2 мес: 4-недельный период профилактического курса (с 29.11. по 27.12.2005 г.) и месяц после его окончания.

Анализ полученных результатов показал: использование кагоцела как препарата неспецифической профилактики респираторных инфекций в период сезонного подъема заболеваемости ОРВИ способствовало снижению частоты случаев заболевания в 3 раза — по сравнению с лицами контрольной группы. При этом лица, получившие профилактический курс, перенесли заболевание в более легкой форме и с наименьшей длительностью (в 2, 5 раза).

Кроме того, у лиц, принимавших кагоцел профилактически, в 5 раз реже возникали осложнения, быстрее купировались лихорадочные реакции и симптомы интоксикации, отсутствовали побочные эффекты и отмечалась хорошая переносимость препарата. Положительный эффект кагоцела наблюдался и в последующие 30 дней после окончания приема препарата (рис. 3).

Таким образом, результаты исследования по использованию кагоцела для сезонной профилактики ОРВИ среди взрослых из группы высокого риска по осложнениям гриппа и ОРВИ (обеспечиваемые учреждения социальной защиты) и высокого риска контакта (медицинские работники) показали высокую эпидемиологическую эффективность препарата.

Медицинские работники отметили, что кагоцел очень удобен в применении (2 дня — прием препарата и 5 дней — перерыв), не вызывает никаких побочных реакций и хорошо переносится лицами старших возрастных групп.

Полученные результаты позволяют рекомендовать кагоцел для профилактики гриппа и ОРВИ во взрослых организованных коллективах в период сезонного подъема заболеваемости ОРЗ.

Литература

Ежлова Е. Б., Лыткина И. Н., Филатов Н. Н. Опыт Москвы в организации профилактических мероприятий, направленных на снижение заболеваемости гриппом и ОРВИ// Материалы VIII съезда ВОЭМП. 2002. Т. 2. С. 170–171.
Чешек С. Г. О состоянии инфекционной заболеваемости детского населения Москвы в 2002 г. и задачи по ее дальнейшему снижению// Тезисы НПК ДЗ Правительства Москвы. М., 2003. С. 26–27.
Ершов Ф. И., Киселев О. И. Интерфероны и их индукторы. М., 2005. С. 287–292.
Лыткина И. Н. и др. Состояние инфекционной заболеваемости в Москве в 1998 г.// Детский доктор. 1999. № 3. С. 13–15.
Малышев Н. А., Колобухина Л. В., Меркулова Л. Н., Ершов Ф. И. Современные подходы к повышению эффективности терапии и профилактики гриппа и других острых респираторных вирусных инфекций// Consilium medicum. 2005. Т. 7. № 10. С. 831-835.

И. Н. Лыткина, кандидат медицинских наук
Территориальное управление Роспотребнадзора по Москве, Москва

Резюме: актуальность проблемы респираторных вирусных заболеваний обусловлена их чрезвычайно широким распространением, зачастую тяжелым течением, возможностью развития жизнеугрожающих осложнений и высоким экономическим ущербом, наносимым обществу в целом. В статье в сравнительном аспекте рассматриваются различные лекарственные средства, используемые в комплексной терапии острых респираторных вирусных инфекций у детей.

Ключевые слова: респираторные инфекции, индукторы интерферона, иммуномодуляция, дети, Циклоферон®

Abstract: the urgency of the problem of respiratory viral diseases is due to their extremely high spread, often severe, the possibility of developing life-threatening complications and the high economic damage caused to society as a whole. The article in a comparative aspect discusses the various drugs, used for the prevention and treatment of acute respiratory viral infections in children.

Keywords: respiratory infections, interferon inductors, immunomodulation, children, Cycloferon®

Этиологическими факторами данной группы заболеваний являются около 300 эпителиотропных вирусов, из которых наиболее часто встречающимися у детей являются риновирусы, парагрипп, аденовирусы, грипп. В последние годы нарастает удельный вес таких возбудителей, как корона-, бока- и метапневмовирусы. Также ежегодно увеличивается доля различных микст-инфекций, вызывающих более тяжелое по течению респираторное заболевание, что существенно усложняет диагностику и лечение таких пациентов.

Клинические симптомы респираторных вирусных инфекций у детей во многом похожи и проявляются различной по степени тяжести и длительности лихорадкой, интоксикацией, катаральным синдромом и поражением дыхательных путей (табл. 1).

Таблица 1. Тропизм различных вирусов, вызывающих ОРВИ

Вирус	Наиболее часто поражаемый орган
Гриппа	Трахея, носоглотка, сосуды
Парагриппа	Гортань
Аденовирус	Глотка, конъюнктива, кишечник
Риновирус	Полость носа
Реовирус	Носоглотка, кишечник
Коронавирус	Носоглотка, бронхи, кишечник
РС-вирус	Бронхиолы, альвеолы
Бокавирус	Носоглотка, кишечник
Метапневмовирус	Носоглотка, трахея, бронхи

При гриппе на первый план выходит выраженный интоксикационный синдром и лихорадка, аденовирусная инфекция характеризуется болью в горле, конъюнктивитом, продуктивным кашлем, нередко - развитием обструктивного синдрома и болями в животе; при парагриппе часты ларингиты с развитием стеноза гортани, а при респираторно-синцитиальной инфекции -бронхит и/или бронхиолит с выраженным и длительным обструктивным синдромом. Однако различия симптоматики в зависимости от этиологии вирусного заболевания не всегда четко различимы, следовательно, практикующему врачу важно иметь в своем арсенале средства, одинаково эффективные для профилактики и лечения как гриппа, так и других ОРВИ.

Выбор метода лечения ОРВИ у детей зависит от возраста ребенка, клинической картины заболевания, выраженности симптомов, степени тяжести и наличия осложнений. Лечение обязательно должно включать режим, диету, медикаментозную и немедикаментозную терапию. Лекарственная терапия респираторных заболеваний у детей ориентирована на использование всего арсенала современных препаратов, отвечающих определенным критериям [3, 4]:

высокая эффективность относительно большинства возбудителей;
минимальный спектр побочных эффектов;
отсутствие токсичности;
сочетание противовирусного и иммуномодулирующего эффекта;
наличие различных лекарственных форм;

этиотропные, действующие на возбудителя заболевания;
патогенетические (иммуномодулирующие), исправляющие нарушения системы иммунитета, возникающие и развивающиеся в процессе болезни;
симптоматические, предназначенные для купирования отдельных симптомов заболевания.

Таблица 2. Механизм действия различных противовирусных препаратов, применяемых при ОРВИ

Действие	Механизм действия	Препарат
Ингибиторы нейраминидазы	Конкурентно и избирательно ингибирует нейроминидазу, что нарушает проникновение вируса в здоровые клетки, тормозит выход вирионов из инфицированной клетки	Осельтамивир, занамивир
Блокатор М-йонного канала (адамантаны)	Блокирует специфические ионные М-2 каналы, что приводит к нарушению процесса дезинтеграции вириона и высвобождению рибонуклеопротеида	Ремантадин, орвирем
Блокатор слияния, индуктор ИФН	Ингибирует слияние липидной вирусной оболочки с клеточной мембраной	Арбидол
Ингибитор РНК и ДНК вирусов	Конкурентное подавление образования гуанозин трифосфата, приводящее к нарушению синтеза вирусных РНК и ДНК	Рибавирин

Так, ингибиторы нейраминидазы обладают избирательной активностью только против вирусов гриппа типа А и В, эффективны при назначении не позднее 48 ч от начала клинических симптомов заболевания, оказывают раздражающее действие на слизистую оболочку респираторного и пищеварительного тракта, вызывают тяжелые аллергические реакции вплоть до развития токсического эпидермального некролиза, а также имеют высокую стоимость. Препараты из группы адамантинов также обладают избирательной активностью против вируса гриппа А, вызывают побочные эффекты со стороны желудочно-кишечного тракта в виде тошноты и рвоты, нервной системы, проявляющиеся галлюцинациями и психозом, аллергическими реакциями. Кроме того, все противовирусные препараты эффективны только при раннем их применении, не позже 24-48 ч и приводят к возникновению штаммов вирусов с низкой чувствительностью или резистентностью к терапии. Лекарственная устойчивость является результатом мутаций вирусов и развивается, как правило, при многократном использовании препарата [5, 6].

Основными патогенетически действующими группами препаратов являются интерфероны и их индукторы. Интерфероны - это группа биологически активных белков или гликопротеидов, синтезируемых клеткой в процессе защитной реакции на чужеродные агенты (экзогенные и/или эндогенные). Образование и действие интерферона составляет важнейший механизм врожденного (естественного) иммунитета. Доказано, что течение и исход вирусных инфекций во многом зависит от способности системы интерферона быстро реагировать на внедрение возбудителя [7]. Всего в настоящее время описано более 100 различных эффектов интерферонов, основными из которых являются:

подавление роста внутри- и внеклеточных инфекционных агентов вирусной и невирусной (хламидии, простейшие, бактерии) природы;
антипролиферативная активность;
антитуморогенный эффект;
антимутагенный эффект;
антитоксическое действие;
радиопротективный эффект;
иммуномодулирующий эффект(подавление или усиление продукции антител, стимуляция макрофагов, усиление фагоцитоза и др.).

Рис. 1. Побочные эффекты препаратов интерферонового ряда

Таблица 3. Классификация индукторов интерферона (Ершов Ф.И., Романцов М.Г., Петров А.Ю., 2008)

Химическая природа	Препарат
А. Синтетические соединения с основной интерферон-индуктивной активностью
Низкомолекулярные: Флуореноны Акриданоны Олигопептиды Производное имидазо (4,5-С) квинолина	Амиксин Циклоферон® аллокин-альфа имиквимод
Полимеры (дс-РНК)	Полудан, полигуацил
Б. Природные соединения с основной интерферон-индуктивной активностью
Полифенолы	Кагоцел, мегосин, саврац рагосин, гозалидон
Полимеры (дс-РНК)	Ридостин, ларифан
Производные флавонидов и аминокислот	протефлазид
В. Иммунотропные препараты с вторичной интерферон-индуктивной активностью
Т-миметики	Тимоген, тактивин, изопринозин, гроприносин, иммунофан
Иммуномодуляторы бактериального происхождения - эубиотики	Лактобактерин, биоспорин
Вакциноподобные препараты	Бронхомунал, рибомунил, ИРС-19, уроваксом
Липополисахариды	Пирогенал, продигиозан
Производные нуклеиновых кислот	Натрия нуклеинат
Препараты пурина и пиримидина	Метилурацил, пентоксил
Производные бензимидазола	Дибазол
Производные индола	Арбидол
Растительные иммунокорректоры	Родиола розовая, экстракт эхинацеи
Г. Препараты других фармакологических групп с вторичной интерферон-индуктивной активностью
Метилксантины	Теофиллин, эуфиллин, дипиридамол, кофеин
Производные изохинолина	Папаверин, дротавирин
Производные бензофурана	Кордарон
Производные хромена	Интеркордин

Среди индукторов интерферона в профилактике и лечении ОРВИ у детей широко применяется препарат Циклоферон®, являющийся синтетическим производным акридонуксусной кислоты. Препарат повышает уровень интерферона α/β-типа в органах и тканях, содержащих лимфоидные элементы: в слизистой тонкого кишечника, селезенке, печени, легких, активирует стволовые клетки костного мозга, стимулируя образование гранулоцитов, преодолевает гематоэнцефалический барьер. Циклоферон® обладает чрезвычайно широким спектром биологической активности: прямым противовирусным, иммуномодулирующим и противовоспалительным действиями. Прямая противовирусная активность Циклоферона® доказана относительно различных респираторных вирусов и гриппа А и В, вируса простого герпеса 1-го и 2-го типов, цитомегаловируса, гепатитов В и С, клещевого энцефалита, вируса папилломы человека. Препарат нарушает репликацию вирусов, блокирует инкорпорацию вирусных ДНК и РНК в капсиды, что приводит к увеличению количества дефектных вирусных частиц и снижает вирус-индуцированный синтез белка в клетках. Иммунотропное действие препарата реализуется путем активации фагоцитов, Т-лимфоцитов и NK-клеток, нормализации баланса между CD4+- и СБ8+-клетками, снижении уровня В-лимфоцитов в периферической крови, с одновременным повышением синтеза высокоаффинных антител и индукции синтеза мРНК для ИФН-γ[12; 13]. Противовоспалительное действие Циклоферона® обусловлено ингибированием основных провоспалительных цитокинов (IL-1-p, IL-8, IL-10 и TNF-ot).

Циклоферон® относится к ранним индукторам интерферона, так как пик его выработки приходится на период от 4 до 8 ч с момента приема, что позволяет рекомендовать препарат для купирования вирусного заболевания на ранней стадии или в качестве экстренной профилактики. Кроме того, Циклоферон® хорошо сочетается с симптоматическими препаратами, вакцинами, химиопрепаратами, препаратами интерферона, усиливая действие последних и уменьшая побочные эффекты от их применения, что позволяет получить оптимальный фармакотерапевтический эффект. Исследование эффективности применения Циклоферона® в комплексном лечении ОРВИ у детей, проведенное Е.И. Кондратьевой, выявило более быстрое купирование симптомов интоксикации и выраженности катаральных явлений, обусловленное противовоспалительным и цитопротективным действием на слизистую оболочку дыхательных путей, а также увеличением уровня секреторного IgA. М.В. Гаращенко в своем исследовании отмечает почти 10-кратное уменьшение числа заболевших ОРВИ в период эпидемического подъема заболеваемости на фоне применения Циклоферона® (6 и 58% соответственно), а также более легкое течение и отсутствие осложнений [14; 15].

Помимо высокой эффективности, препарат отличается высоким профилем безопасности, который подтверждается отсутствием токсичности, аллергенности, мутагенности, хорошей растворимостью в биологических средах и проникновением в ткани, быстрым выведением из организма и отсутствием кумуляции [16].

Таким образом, широкий спектр биологической активности при низкой токсичности, наличие иммуномодулирующего действия позволяют рекомендовать Циклоферон® как препарат первой линии в лечении острых респираторных инфекций у детей. Для наибольшей эффективности рекомендуется начинать применять Циклоферон® как можно раньше, дополняя его препаратами направленного этиотропного действия и иммуномодуляторами, что обеспечит достижение оптимального фармакотерапевтического эффекта.

Известно, что интерфероновые белки-цитокины выделяются многими клетками организма в ответ на вирусную агрессию. Основная цель интерферонов — обеспечить иммунологический механизм защиты клеток от вирусной атаки за счет предотвращения размножения вируса в самой пораженной клетке, а также передача сигнальных молекул другим, свободным от заражения клеткам на выработку ими собственных белков-интерферонов. Также интерфероны активируют функцию цитотоксических Т-лимфоцитов, других клеток иммунной системы, индуцируют экспрессию интерферон-стимулирующих генов для синтеза белковых продуктов этих генов. По сути, открытие интерферонов в 50-х годах прошлого века позволило полностью пересмотреть наши взгляды на проблему лечения и профилактики вирусных инфекций [1—3].

В норме, в отсутствие вирусной агрессии концентрация интерферона в плазме низкая и составляет в среднем 2—8 МЕд/мл, в интактных клетках синтез интерферона не осуществляется, однако уже через 30 минут после внедрения вируса в клетку наблюдается увеличение продукции интерферона: доказано, что при острой вирусной инфекции концентрация сывороточного интерферона достигает 128 МЕд/мл. При этом, чтобы достичь такого уровня интерферона, необходимо время от 15 часов до 2—3 суток [4—7].

В процессе эволюции многие вирусы создали молекулярно-биологические механизмы противодействия интерфероновой защите — они подавляют синтез интерферона в клетке, что способствует уклонению вирусного патогена от иммунного ответа. А научными исследованиями последнего времени установлено, что вирус SARS-CoV-2, вызывающий инфекцию COVID-19, так воздействует на альвеолярные макрофаги легочной ткани, что они вообще не дают интерферонового ответа и не стимулируют экспрессию интерферон-стимулированных генов [8—10]!

Именно по этой причине целесообразно в первые часы от начала заболевания и в профилактических целях создавать повышенную концентрацию экзогенного интерферона в плазме крови, иными словами, вводить лекарственные препараты на основе нативного белка-интерферона. В течение многих лет в мировой медицинской практике для этих целей весьма успешно используются препараты генно-инженерного или рекомбинантного интерферона-α2b. Сегодня интерфероновые препараты применяют для лечения таких патологий, как ОРВИ и грипп, вирусные гепатиты, герпес-вирусная и папилломавирусная инфекции, онкологическая патология, рассеянный склероз и ряд других заболеваний [11, 12].

Особую роль в использовании интерфероновых препаратов в клинической практике играет та или иная лекарственная форма, с помощью которой интерферон доставляется в организм: рынок изобилует такими лекформами, как водные растворы для интраназального применения, лиофилизированные формы для приготовления инъекционных растворов, мази, гели, ректальные и вагинальные суппозитории, аэрозоли [15, 16].

В работе отечественных авторов показано, что препарат рекомбинантного интерферона в форме геля или мази имеет свои преимущества, он позволяет достичь пролонгированного действия препарата, редко вызывает аллергию, хорошо всасывается, особенно в виде геля, что повышает эффективность лекарственного средства, а также оказывает увлажняющее действие, что позволяет применять их у детей в комплексной терапии ОРВИ и гриппа. По мнению авторов, действие интерферона тем эффективнее, чем раньше он начинает синтезироваться или поступать в организм извне [19].

В педиатрической практике, для пожилых и маломобильных пациентов наиболее предпочтительны ректальные свечи (суппозитории): они удобны и безболезненны в применении, не причиняют дискомфорта больному, а строение кровеносной системы человека позволяет доставлять действующее вещество из прямой кишки — минуя печень, где метаболизируются поступившие перорально лекарственные вещества — сразу в большой круг кровообращения, таким образом сокращая время доставки интерферона к тканям и клеткам. Важно отметить, что препараты рекомбинантного интерферона-α2b, в частности с антиоксидантами, можно применять беременным и детям с первых дней жизни [20—22].

Сочетанное применение двух лекарственных форм — ректальных суппозиториев и геля, реализованных в препарате рекомбинантного интерферона-α2b с антиоксидантами (витаминами Е и С), позволило снизить в 2—4,5 раза продолжительность синдрома острого тонзиллита у пациентов с инфекционным мононуклеозом. Также, по данным российских ученых, при применении ректальных суппозиториев в сочетании с гелем отмечен более быстрый регресс клинико-лабораторных показателей и существенно сократилось время пребывания в стационаре [23].

Метаанализ исследований по оценке эффективности комбинированного препарата на основе интерферона-α2b в сочетании с витаминами Е и С показал, что его добавление в схему лечения ОРВИ и гриппа у детей позволяет достоверно сократить продолжительность катаральных явлений, ринореи, интоксикации, лихорадочного синдрома, периода вирусовыделения, улучшить показатели иммунного ответа, что сопровождается снижением частоты осложнений и повторных заболеваний [24].

Пандемия коронавирусной инфекции COVID-19 усилила интерес ученых к препаратам на основе интерферона. В научной литературе последнего времени сообщаются факты о высокой чувствительности вируса SARS-CoV-2 к интерфероновым белкам: так, человеческий рекомбинантный ИФН-α2b полностью подавляет репродукцию вируса SARS-CoV-2 в культуре клеток Vero Cl008 при применении в концентрациях 102—106 МЕ/мл через два часа после инфицирования. А при обработке интерфероном культуры клеток, инфицированных коронавирусом, количество вирусной РНК в них снижалось в три раза и репликация коронавируса уменьшалась на 90% [25—27].

В этой связи применение препаратов рекомбинантного интерферона для лечения коронавирусной инфекции становится этио-патогенетически оправданным.

Рациональная интерферонотерапия инфекции COVID-19 у детей позволила снизить время элиминации вирусного РНК антигена в мазках до трех дней (по сравнению с 10 днями в контрольной группе), а также уменьшить продолжительность клинических симптомов от трех до пяти дней (по сравнению с 12 днями в контрольной группе [28].

По данным китайских исследователей, ни один из 2415 медицинских работников, контактировавших с больными COVID-19 и применявших профилактически в интраназальной форме препарат экзогенного интерферона-α2b, не заразился коронавирусом SARS-CoV-2 [30].

Таким образом, опыт зарубежных и отечественных ученых убедительно свидетельствует о необходимости широкого использования препаратов рекомбинантного интерферона в целях профилактики и терапии ОРВИ, включая инфекцию COVID-19.

Интерфероны являются одной из групп цитокинов, которые проявляют антивирусное и иммуномодулирующее действие. Это система белков, обеспечивающих естественный иммунитет и влияющих на адаптивный.

Установлено, что течение вирусных инфекций во многом зависит от того, насколько быстро и эффективно отреагируют интерфероны на инфицирование вирусом 1 . Учитывая исследованные эффекты интерферона, с 80-х годов прошлого века и по настоящее время большое внимание уделяется препаратам интерферона, а также индукторам, стимулирующим выработку эндогенного интерферона 1 .

Вступление

Период активного изучения свойств интерферонов приходится на 1960-70-е годы. С появлением генно-инженерных способов получения целевых белков препараты рекомбинантного интерферона стали активно применяться в лечении вирусных заболеваний 1 .

Системе интерферона отводится одна из ключевых ролей в иммунорегуляции.

На сегодняшний день описано около 300 различных функций интерферона, что во многом определяет медицинскую значимость содержащих его препаратов. К основным биологическим эффектам интерферонов относят подавление внутриклеточных патогенов (в частности, вирусов), антипролиферативное, противоопухолевое, иммуномодулирующее и другие свойства. В последнем случае речь идет о регуляции продукции иммуноглобулинов, стимуляции макрофагов, активации естественных киллерных клеток и усилении фагоцитоза 1 , т.к. здесь задействованы механизмы как врожденного, так и адаптивного иммунного ответа.
В отношении вирусов и иных внутриклеточных инфекций система интерферона является первой линией защиты 1 .

Какой же интерферон лучше – эндогенный или привнесенный? Ответ на этот вопрос позволяет выработать грамотную тактику лечения острых респираторных вирусных инфекций, в частности, сделать выбор в пользу препаратов интерферона или же его индукторов 1 .

Эндогенный и экзогенный интерферон

Благодаря своим противовирусным свойствам интерфероны нашли широкое применение в лечении ряда вирусных патологий, в частности, гепатита В и С 2 . В странах бывшего СССР препараты интерферона также применяются и в отношении острых респираторных инфекций (ОРИ). Это безрецептурные препараты в виде капель, свечей, мазей или гелей. Однако согласно данным Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ), качественных клинических исследований в отношении эффективности экзогенного интерферона при ОРВИ и гриппе пока нет 3 . В этой связи вопросы эффективности таких препаратов – все еще предмет обсуждений.

Помимо неоднозначных данных об эффективности препаратов интерферона существуют сведения и о недостатках таких препаратов. В частности, это подавление механизмов врожденного антибактериального иммунитета при введении высоких доз интерферона 1-го типа 4 . Кроме того, экзогенный интерферон способствует снижению выработки эндогенного интерферона 5 . Получены убедительные данные о том, что экзогенные интерфероны могут приводить к нежелательным реакциям со стороны сердечно-сосудистой, нервной системы, органов ЖКТ и кроветворения. Также установлено, что многократное введение интерферона способствует выработке в организме антиинтерфероновых антител, вследствие чего усиливается его нейтрализация 5 . По этой причине ученые обратили свое внимание на индукторы эндогенного интерферона.

Индукторы интерферона

В настоящее время существует три класса индукторов интерферона 6 :

синтетические препараты;
природные соединения с интерферон-индуцируемой активностью;
иммунотропные препараты со вторичной интерферон-индуцирующей активностью.

К последним, в частности, относятся иммуномодуляторы бактериального происхождения. Такие препараты представляют собой лизаты патогенных бактерий, способных индуцировать иммунный ответ, в том числе и выработку интерферона 7 .

Топические бактериальные лизаты в качестве вторичных индукторов интерферона

После того, как стала понятна роль местного иммунитета, медико-научное сообщество все чаще начало обращать внимание именно на это звено иммунитета в вопросах лечения и профилактики ОРВИ. Тактика местной иммунизации явилась прогрессивным способом лечения острых респираторных заболеваний. При таком способе создается кратчайший путь для создания нужной концентрации лекарства в очаге поражения. Таким образом, по мнению авторов ряда исследований, рационально использовать препараты ИРС®19 и Имудон® 8,12 .

ИРС®19 – это иммуномодулятор на основе лизатов бактерий. В состав препарата входят лизаты 18 возбудителей заболеваний верхних дыхательных путей. Это в том числе и St. pneumonie I, II, III, V, VIII, XII типов, а также несколько типов пиогенного стрептококка А, С, G 11 . Примечательно, что лизис бактерий выполнен с сохранением антигенных и иммуногенных свойств полученных лизатов 20 .

Имудон® представляет собой поливалентный антигенный комплекс — смесь лизатов 13 штаммов бактерий и грибов, состав которого соответствует возбудителям, наиболее часто вызывающим воспалительные процессы в полости рта и глотки: Lactobacillus acidophilus, Streptococcus pyogenes, Staphylococcus aureus, Klebsiella pneumoniae, Corynebacterium pseudodiphtheriticum, Candida albicans и др 12,17 .

Препараты ИРС®19 и Имудон® активируют защитные свойства слизистой оболочки носоглотки и полости рта. Действуя через систему иммунологических механизмов, они вызывают усиленную продукцию эндогенного интерферона и замедляют окислительный метаболизм полиморфноядерных лейкоцитов 8 . Кроме этого, бактериальные лизаты усиливают фагоцитарную активность за счет повышения качественного и количественного уровня фагоцитоза, а также увеличивают содержание в слюне лизоцима, обладающего бактерицидной активностью.

Антигенный комплекс бактериальных лизатов стимулирует рост числа иммунокомпетентных клеток, ответственных за выработку антител, а также количество секреторного иммуноглобулина (sIg) А, играющих главную роль в системе защиты носоглотки и ротовой полости 13 . Таким образом, фармакологический состав препаратов обеспечивает быстрое наступление лечебного эффекта, длительное превентивное и противорецидивное действие при добавлении к базисной терапии 21,22 .

Эффективность ИРС ® 19 и Имудон ® : данные исследований

В отношении эффективности и безопасности топических иммунокорректоров ИРС®19 и Имудон® проведено несколько крупных исследований.

В исследовании Коровиной Н.А. и соавт. изучалась эффективность топической иммунотерапии бактериальными лизатами у часто болеющих детей 9 . В исследование было включено 50 детей в возрасте 3,5-5 лет (22 ребенка основной группы и 28 – контрольной). С детьми контрольной группы проводились общие оздоровительные мероприятия. В частности, это нормализация режима дня, полноценное питание, ЛФК, прием витаминов и закаливание. С детьми основной группы помимо общеоздоровительных мероприятий также проводили
2-недельный курс лечения назальным иммунокорректором ИРС®19. Изучение клинической эффективности ИРС®19 осуществлялось на основании наблюдений за исследуемыми детьми на протяжении 2-х последующих лет.

Определение сывороточного интерферона, а также ИФНα и ИФНγ проводилось в НИИ вирусных препаратов РАМН им. Анджапаридзе. В частности, авторы установили, что у часто болеющих детей имеется серьезный дисбаланс в системе интерферона. При нормальных уровнях сывороточного ИФН у таких детей существенно снижена индуцированная продукция ИФНα и ИФНγ.

В ходе данного исследования авторы установили, что 2-недельный курс лечения иммунокорректором ИРС®19 приводит к существенному повышению продукции ИФНα у часто болеющих детей. В частности, почти у 67% детей опытной группы (получавших ИРС®19) восстанавливалась способность лейкоцитов к нормальному синтезу ИФНα, что повышает противовирусную резистентность. В контрольной группе этот показатель был на уровне 33%.

Авторы исследования установили высокий клинический и профилактический эффект бактериального лизата ИРС®19 на протяжении 9-15 месяцев с момента использования иммунокорректора 9 . Так, за первый год наблюдений частота эпизодов респираторных инфекций в опытной группе снизилась на 42,6%, а в контрольной – только на 14,8% от исходного уровня. Установлено, что в течение первого года наблюдений дети опытной группы болели в 1,48 раз реже детей контрольной группы. При этом наиболее выраженные межгрупповые отличия отмечались в течение первых 3-х месяцев наблюдений. Дети, получавшие ИРС®19, болели в 1,86 раза реже детей контрольной группы.

В ходе исследований также оценивался и такой показатель, как частота бактериальных инфекций. У детей обеих групп этот показатель снизился, однако если в опытной группе снижение частоты бактериальных инфекций дыхательных путей было на уровне 68,4%, то в контрольной группе – 42,9%. Применение ИРС®19 также позволило сократить частоту использования антибиотиков (1,2 раза в год против 2 раз в год у детей контрольной группы).

Немало исследований проведено и в отношении бактериальных лизатов Имудон®, которые также способствуют увеличению выработки эндогенного интерферона. В исследовании Марковой Т. П. и соавт 16 . изучена не только функциональная активность макрофагов, сывороточных иммуноглобулинов и уровня IgA, но и уровень ИФН в периферической крови непосредственно по окончании приема препарата Имудон® у 30 детей в возрасте 3–11 лет, большинство из которых имели сочетанную сопутствующую патологию респираторного тракта. В анамнезе у детей отмечались частые (более 6 раз в год) ОРЗ, аденоиды (15 детей), риносинусопатия (20 детей), хронический фарингит (30 детей), хронический отит (10 детей). Авторы отмечают увеличение уровня сывороточного интерферона на фоне приема препарата, что повышает эффективность уничтожения вирусных патогенов. Это не противоречит представлениям о преимущественно местном механизме действия препарата, так как известно, что синтез интерферона может осуществляться не только клетками крови, но и гепатоцитами, эпителиоцитами кишечника и другими клетками. В состав Имудон® входят несколько штаммов Lactobacillus, которые могут повышать синтез интерферона, в том числе эпителиальными клетками кишечника 14,15 , что может приводить к повышению уровня ИФН в крови.

В другом исследовании Марковой Т.П. изучалась эффективность топического иммуномодулятора Имудон® у 180 часто болеющих детей в возрасте от 2 до 15 лет 18 . Основная группа детей (120 пациентов) получала стандартное лечение острых респираторных вирусных инфекций, в то время как пациенты контрольной группы (60 детей) принимали таблетки для рассасывания Имудон® в разных схемах.

По результатам исследования, установлены следующие терапевтические эффекты препарата Имудон®:

Увеличение уровня интерферона после курса лечения препаратом Имудон®. Интересно, что по окончании лечения у детей контрольной группы в обеих подгруппах уровень интерферона в крови составил 5,4 МЕ/мл.

Читайте также: