Ингибиторы протеаз в лечении хронических гепатитов

Обновлено: 19.04.2024

Хронический вирусный гепатит С (ВГС) на сегодняшний день представляет серьезную медико-биологическую и социальную проблему, и занимает доминирующее место среди вирусных гепатитов. В настоящее время в мире насчитывается более 350 млн носителей вирусного гепатита С, при этом в подавляющем большинстве случаев заболевание приобретает хронический характер [1]. Инфицирование вирусом гепатита С характеризуются развитием вторичных заболеваний (цирроз печени, гепатоцеллюлярная карцинома) и синдромов (лейкопения, депрессия и др.), что приводит к неблагоприятным исходам [1;2].

Целью данного обзора является рассмотрение комплекса новых высокоэффективных средств противовирусной терапии (ПВТ), которые сегодня применяются для лечения вирусного гепатита С в мире и в России.

Детальное изучение биологической структуры вируса гепатита C позволило выделить ряд целевых мишеней – белков, принимающих участие в механизмах репликации вируса. Среди этих белков-мишеней ключевыми оказались протеаза NS3/4A, а также полимеразы NS5A и NS5B вируса гепатита С.

Ингибиторы протеазы NS3/4A сегодня являются основой для этиотропной терапии вирусного гепатита С. Протеаза NS3/NS4A необходима для репликации вируса при пост-трансляционной обработке. Ингибиторы протеазы проникают в инфицированные вирусом клетки и блокируют активность вирусного фермента протеазы, препятствуя расщеплению вирусного белка на структурные компоненты, необходимые ВГС для образования новых копий.

Ингибиторы полимеразы оказывают воздействие на вирусные белки. Белок NS5A принимает участие в репликации ВГС, являясь компонентом репликационного комплекса. Подавление его активности приводит к подавлению активности вируса гепатита С. Фермент NS5B имеет в высокой степени схожую структуру при всех генотипах ВГС, благодаря чему является идеальной мишенью для лекарственной терапии. Ингибиторы полимеразы можно разделить на два класса: аналоги нуклеозидов/нуклеотидов и ненуклеозидные ингибиторы.

Разработка системы субгеномной репликации позволила создать препараты прямого действия, направленные на этиотропное лечение ВГС.

Виктрелис (Boceprevir; МСD Pharmaceuticals, группа компаний Merck & Co, США). Боцепревир является ингибитором протеазы NS3 вируса гепатита С. Ковалентно, но обратимо он связывается с активным серином (Ser139) протеазы NS3 с помощью функциональной группы альфа-кетоамида, тормозя репликацию вируса в клетках-хозяевах, инфицированных ВГС. Виктрелис применяется для лечения первого генотипа хронического ВГС в комбинации с ПЕГ-ИФН-α и рибавирином у взрослых пациентов, которые лечатся впервые, или у тех, у кого терапия оказалась неэффективной, при отсутствии декомпенсации функции печени. Схема лечения: по 4 капсулы (800 мг) 3 раза в день во время еды. Суточная доза Виктрелиса составляет 2400 мг, то есть 12 капсул по 200 мг. Препарат присоединяют к двойной ПВТ на пятой неделе лечения. Длительность лечения зависит от вирусологического ответа на 8, 12 и 24 неделе ПВТ.

Таблица 1. Определение продолжительности лечения препаратом Виктрелис.

Ранее нелеченные пациенты

Продолжать трехкомпонентную терапию до 28 недель

Ранее нелеченные пациенты

Продолжить трехкомпонентную терапию до 36 недель, затем пегинтерферон плюс рибавирин до 48 недель

Пациенты, частично ответившие на предыдущую терапию или получившие рецидив

Продолжать трехкомпонентную терапию до 36 недель

Пациенты, частично ответившие на предыдущую терапию или получившие рецидив

Продолжить трехкомпонентную терапию до 36 недель, затем пегинтерферон плюс рибавирин до 48 недель

Если у пациента уровень РНК ВГС на 12-й неделе больше или равен 100 МЕ/мл или обнаруживается на 24-й неделе, нужно завершить лечение [5;6].

Инсиво (Telaprevir; Janssen-Cilag International NV, Бельгия). Телапревир - ингибитор сериновой NS3/4A протеазы вируса гепатита С, которая необходима для репликации вируса. Применяется для лечения первого генотипа хронического ВГС у взрослых пациентов, в том числе с компенсированным циррозом печени, а также имевших рецидив на терапию, или не имевших ответа на предыдущую ПВТ. Схема лечения: 6 таблеток по 375 мг в 3 приема перорально ежедневно (2250 мг в сутки). Препарат Инсиво следует назначать в комбинации с ПЕГ-ИФН-α и рибавирином в течение первых 12 недель терапии. При достижении отрицательной РНК ВГС в дальнейшем терапия интерферонами и рибавирином должна быть продолжена в течение еще 12 недель. При положительной РНК ВГС на 4-й и 12-й неделях лечения, а также при циррозах печени терапия интерферонами и рибавирином продолжается еще на протяжение 36 недель [7].

Однако препараты Виктрелис и Инсиво нельзя применять в качестве монотерапии или только с ПЕГ-ИФН-α или только с рибавирином. При проведении тройной терапии с Боцепревиром и Телапревиром у больных было выявлено значительное увеличение частоты нежелательных явлений, в особенности таких, как анемия, сыпь, перианальный зуд и др., что послужило причиной прерывания ПВТ или увеличения затрат на лечение дополнительными дорогостоящими препаратами (эритропоэтины).

Недостатками тройной терапии также следует считать длительность терапии не менее 48 недель у всех больных с нулевым ответом и циррозом печени, а также у части больных с рецидивом, не ответивших на тройную терапию, и то, что пациенту приходится принимать в день большое число таблеток.

Второе поколение ингибиторов протеаз позволило значительно уменьшить дозировку действующего вещества, что сократило побочные эффекты, и увеличить УВО.

Олизио (Simeprevir; Medivir Pharmaceuticals, группа компаний Janssen R&D, Ирландия). Препарат Олизио (симепревир) представляет собой ингибитор протеазы NS3/4A. Его эффективность и безопасность оценивалась в клиническом исследовании COSMOS, в ходе которого принимали участие пациенты с распространенным фиброзом печени (со стадиями фиброза от F3 до F4 по шкале МETAVIR), ранее не получавшие лечение, а также больные, не ответившие на предыдущее лечение на всех стадиях фиброза (от F0 до F4 по шкале МETAVIR). Эта форма симепревира позволяет отказаться при проведении ПВТ от ИФН-α и рибавирина. Данное лекарственное средство предназначено для применения в комбинации с ингибитором полимеразы Софосбувиром (sofosbuvir) у взрослых пациентов, страдающих хроническим гепатитом С 1 генотипа. Олизио принимается один раз в день внутрь на протяжении 12 недель.

Совальди (Sofosbuvir; Gilead Sciences Inc., США) является нуклеозидным ингибитором РНК-полимеразы NS5B вируса гепатита С и применяется для лечения хронического ВГС в качестве компонента комбинированной схемы противовирусной терапии у взрослых пациентов, подавляя репликацию ВГС. В настоящее время Софосбувир в сочетании с другими антивирусными препаратами входит в состав основных рекомендуемых схем в соответствии с европейскими и американскими протоколами лечения ВГС, а также протоколами ВОЗ. Аналоги (дженерики): MPI Viropack; Grateziano; Sofolanork; Sofocivir (Египет); Hepcinat; Hepcvir; SoviHep; Virso; Resof (Индия); Hopetavir (Бангладеш). Препарат Совалди (софосбувир) применяется в сочетании с рибавирином, если у пациента диагностирован ВГС 2 и 3 генотипа, либо с рибавирином и ПЕГ-ИФН-α, если пациент страдает ВГС 1 и 4 генотипов. Рекомендованная доза - 1 таблетка (400 мг) один раз в день во время еды.

Таблица 2. Схемы лечения препаратом Совальди пациентов с ВГС.

Совальди + ПЕГ-ИФН-α-2b + рибавирин

При ВГС генотипа 5 или 6 применяется комбинация Совалди (софосбувир) + ПЕГ-ИФН-α + рибавирин более 12 недель. Схема действует и для пациентов с совместной инфекцией гепатита С и ВИЧ. Длительность терапии может быть увеличена до 24 недель, особенно у пациентов с одним или несколькими факторами риска – прогрессирующим фиброзом печени, высокой исходной вирусной нагрузкой, черной кожей, отсутствием в прошлом ответа на ПВТ рибавирином и ИФН-α.

Тем не менее, чтобы достичь эффективного лечения без интерферона на основе Софосбувира, нужно добавлять к нему ингибитор NS5A (Ledipasvir, Daclatasvir или Velpatasvir) [4].

Даклинза (Daklatasvir; Bristol-Myers Squibb, США) - это ингибитор вирусного белка NS5A, который используется при репликации вируса гепатита С внутри гепатоцитов и, таким образом, препятствует поступлению вируса из зараженных клеток печени в кровь. Препарат Даклинза предназначен для лечения гепатита С (генотипы вируса: 1, 2, 3 и 4) в комбинации с другими лекарственными средствами. В настоящее время Даклинза (Даклатасвир) применяется вместе с препаратом Совальди (Софосбувир), с препаратом Сунвепра (Асунапревир) и с препаратами ПЕГ-ИФН-α + рибавирин.

Через 12 недель после того, как пациенты, для которых терапия Даклинзой была первичной, прошли курс лечения, у 90% из них отмечается УВО. Среди пациентов, уже проходивших ранее курс лечения от гепатита С ПЕГ-ИФН-α и рибавирином (и не получивших устойчивого вирусологического ответа на лечение), УВО через 12 недель после проведенной терапии был выявлен в 82% случаев.

Препарат оказывает одинаковое действие, как при генотипе 1, так и при генотипе 4.

Таблица 3. Рекомендуемые схемы и продолжительность комбинированной ПВТ с использованием препарата Даклинза.

Генотип вируса и категория пациентов

Генотип 1 или 4, пациенты без цирроза

Даклинза + Совальди (софосбувир)

12 недель. Возможно продление терапии до 24 недель у пациентов, ранее лечившихся другими препаратами, включая схемы терапии с ингибиторами протеазы NS3/4A

Генотип 1 или 4, пациенты с компенсирован-ным циррозом

Даклинза + Совальди (софосбувир)

24 недели. Может добавляться рибавирин для пациентов с очень поздней стадией заболевания печени.

Генотип 3, пациенты с компенсирован-ным циррозом или имевшие ранее неудачную терапию

Даклинза + Совальди (софосбувир) + рибавирин

Даклинза + пегинтерферон-альфа + рибавирин

24 недели Даклинза, в сочетании с 24-48 недель пегинтерферон-альфа и рибавирин.
Если на 4-й и 12-й неделях терапии вирус в крови не определяется, то все три препарата применяются в течение 24 недель.
Если только на 12-й неделе вирус перестанет определяться в крови, то Даклинза применяется 24 недели, а пегинтерферон и рибавирин - 48 недель.

Препарат применяется по одной таблетке в день внутрь в установленной дозе 30 или 60 мг. Препарат всегда должен применяться в комплексе с другими лекарственными средствами. Курс лечения продолжается от 12 до 24 недель.

В 2015 году в Японии одобрена новая комбинированная терапия без применения препаратов ПЕГ-ИФН-α и рибавирина, предназначенная для лечения пациентов с первым генотипом ВГС. В ее состав входят препараты Даклинза (Daclatasvir) и Сунвепра (Asunaprevir) - ингибитор протеазы NS3 компании Bristol-Myers Squibb. По результатам клинических исследований 87,7% у пациентов с ВГС первого генотипа, ранее не проходивших ПВТ, на 24 неделе лечения был достигнут УВО. Среди тех больных, что ранее получали ПЕГ-ИФН-α и рибавирин, однако такое лечение оказалось неэффективным или у пациентов была отмечена непереносимость препаратов, устойчивый вирусологический ответ был зафиксирован в 82% случаев.

Данная безинтерфероновая терапия препаратами Даклинза и Сунвепра подходит также для больных с компенсированным циррозом печени.

Схема Viekirax + Exviera применяется в течение 12 недель без рибавирина у ранее нелеченных пациентов с генотипом 1b, в течение 12 недель с рибавирином у при генотипе 1b с циррозом, при генотипе 1a без цирроза и при генотипе 4, а также в течение 24 недель, если у пациента генотип 1а с циррозом.

Другие комбинации противовирусных препаратов, применяющиеся сегодня для терапии первого и четвертого генотипов ВГС [4]:

1. ПЕГ-ИФН-α + Рибавирин + Софосбувир;

2. ПЕГ-ИФН-α + Рибавирин + Симепревир;

3. ПЕГ-ИФН-α + Рибавирин + Даклатасвир;

4. Софосбувир + Симепревир (± Рибавирин);

5. Софосбувир + Даклатасвир (± Рибавирин);

6. Софосбувир + Рибавирин;

Клинические примеры:

На кафедре пропедевтики внутренних болезней ВолгГМУ в течение 2013-2015 г.г. нами проведена успешная трехкомпонентная ПВТ первого генотипа хронического гепатита С у двух пациентов при включении в схему лечения препарата из группы ингибиторов протеаз Боцепревир (Виктрелис).

При вирусологическом исследовании на 12-й, 24-й неделе лечения, после окончания ПВТ и через 6 месяцев после ее окончания у пациента отмечается неопределяемый уровень РНК ВГС в сыворотке крови, другие клинико-лабораторные показатели после окончания ПВТ пришли в норму.

Таким образом, впервые в Волгоградском регионе двум пациентам с 1b генотипом HCV-инфекции была проведена успешная трехкомпонентная ПВТ, которая позволила добиться быстрого УВО и сократить сроки лечения почти вдвое.

Литература:

1. Ивашкин В.Т. Болезни печени и желчевыводящих путей. М.: М–Вести, 2005. – 536 с.

2. Емельянов Д.Н., Свириденко О.Ю., Мязин Р.Г. Тактика противовирусного лечения острых и хронических вирусных гепатитов на современном этапе. Гепатология 2004; 4: 42–48.

3. Мязин Р.Г., Емельянов Д.Н., Стаценко И.Ю. Первый опыт использования ингибиторов протеаз в противовирусной терапии хронического гепатита С на территории Волгоградской области // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии, т. XXIV, 2014, № 5, прил. № 44, тез. 285. С. 77.

4. Alessio Agherno. Report about modern tactic of treatment chronic viral hepatitis C // 24-th Conference of Asian Pacific Association for the Study of the Liver (APASL). 12-15 March 2015, Istanbul, Turkey.

5. Poordad F, McCone J Jr, Bacon BR et al. Boceprevir for Untreated Chronic HCV Genotype 1 Infection N Engl J Med. 2011 Mar 31;364(13):1195-206.

6. Bacon BR, Gordon SC, Lawitz E et al. Boceprevir for previously treated chronic HCV genotype 1 infection N Engl J Med. 2011 Mar 31;364(13):1207-17.

8. Gilead Reports Interim Data From Phase 2 LONESTAR Study // Press Releases, May 11, 2013.

9. Gilead Announces SVR12 Rates From Three Phase 3 Studies Evaluating a Once-Daily Fixed-Dose Combination of Sofosbuvir and Ledipasvir for Genotype 1 Hepatitis C Patients // Press Releases, December 14, 2012.

10. Angela Chen. Merck Gets Breakthrough Designation for Hepatitis C Drugs. Grazoprevir, elbasvir have high cure-rate in mid-stage clinical trials // The Wall Street Journal, Business, April, 8, 2015.

11. E Lawitz, EJ Gane, B Pearlman et al. Efficacy and safety of MK-5172 and MK-8742 +/- ribavirin in hepatitis C genotype 1 infected patients with cirrhosis or previous null response: Final results of the C-WORTHY Study (Parts A and B). American Association for the Study of Liver Diseases (AASLD) Liver Meeting. Boston, November 7-12, 2014. Abstract 196.

12. MS Sulkowski, C Hezode, J Gerstoft et al. Efficacy and safety of MK-5172 + MK-8742 +/- ribavirin in HCV mono-infected and HIV/HCV co-infected treatment-naive, non-cirrhotic patients with hepatitis C virus genotype 1 infection: The C-WORTHY study (Final results, Parts A and B). American Association for the Study of Liver Diseases (AASLD) Liver Meeting. Boston, November 7-12, 2014. Abstract 236.

13. E Lawitz, F Poordad, JA Gutierrez et al. C-SWIFT: MK-5172 + MK-8742 + sofosbuvir in treatment-naive patients with hepatitis C virus genotype 1 infection, with and without cirrhosis, for durations of 4, 6, or 8 weeks. American Association for the Study of Liver Diseases (AASLD) Liver Meeting. Boston, November 7-12, 2014. Abstract 2014.

Также в разделе опубликованы:

A.V. Rudakova 1,3 ,D.A. Gusev 2 , A.N. Uskov 1 , L.N. Konovalova 1 , Y.V. Lobzin 1,4

1 Federal State-Financed Institution Pediatric Research and Clinical Center for Infectious Diseases under the Federal Medical Biological Agency, 2 St. Petersburg Center for Control of AIDS and Infectious Diseases, 3 St. Petersburg Chemical Pharmaceutical Academy, 4 North-Western State Medical University named after I.I. Mechnikov

Abstract. The incidence of chronic hepatitis C in Russia is extremely high, that requires an increase the access to effective treatment regimens.

The aim of the study is to assess the cost of HCV therapy (genotype 1) of naïve patients without cirrhosis with second wave protease inhibitors narlaprevir and simeprevir in combination with peg-INF + RBV.

Materials and methods. Analysis of the cost-effectiveness is conducted from the perspective of the health care system. The assessment took into account only the cost of antiviral drugs. In the base case, costs were calculated based on the median price including VAT and the weighted average trade margin of the Russian Federation on given population. The cost of narlaprevir was calculated on the basis of estimated registration price including VAT and average trade margin on given population (price of registration – 98000 RUB per pack 100 mg №56). The sensitivity analysis evaluated the option of modifying the registered price of simeprevir and the estimated rates of narlaprevir registered price on 25%, and took into consideration the auction prices in 2016.

Results. In the base case costs on narlaprevir therapy 29.9% less compared with simeprevir (due to therapy with simeprevir failure after 4 weeks if lack of response).

In the calculation of the full course of therapy, the savings increases to 38.4%. Analysis on prices of auctions also demonstrates the economic benefits of narlaprevir: estimated savings will account for 26.7% and 35.7% with and without allowance for failures with simeprevir in the absence of response after 4 weeks, respectively. Subgroup analysis shows that with any degree of fibrosis, narlaprevir allows reducing costs compared to simeprevir. Even in case of increasing the narlaprevir registration price and lower the simeprevir registration price compared to the baseline (in both cases – 25%) cost of therapy with narlaprevir will be 1.8% lower compared with simeprevir. Thus, the sensitivity analysis demonstrated a high reliability of the obtained results in the baseline.

Conclusions. Narlaprevir in combination with peg-INF + RBV will significantly decrease the cost of treatment of naïve patients with HCV genotype 1 infection without cirrhosis compared with the combination of simeprevir and therefore increase the availability of therapy.

Key words: chronic hepatitis C; naive patients; simeprevir; narlaprevir; cost

Заболеваемость хроническим гепатитом С в РФ в настоящее время является крайне высокой, и общее количество пациентов, нуждающихся в терапии, достигает 2 млн. чел. [1]. Одним из путей решения данной проблемы является организация производства современных противовирусных препаратов в РФ [2].

Частота устойчивого вирусологического ответа (УВО 24), выявленная в исследовании PIONEER у пациентов, ранее не получавших противовирусную терапию, (88%), сравнима с эффективностью симепревира, выявленной в исследованиях QUEST-1 и QUEST-2 (80-82%) [4; 5]. Различия в эффективности между нарлапревиром и симепревиром могли быть обусловлены разной долей пациентов с 1a и 1b генотипами: в QUEST-1 и 2 доля пациентов с генотипом 1a составила 49%, а генотипа 1b – 51%, тогда как в исследование PIONEER в основном были включены пациенты с генотипом 1b, превалирующим на территории РФ. У пациентов с генотипом 1b в исследованиях QUEST-1 и QUEST-2 частота УВО составила 85% 4.

Кроме того, в исследование PIONEER включались только пациенты без цирроза, тогда как в исследованиях QUEST-1 и QUEST-2 доля пациентов с циррозом составила 10,2%. В связи с этим, важно сопоставить эффективность терапии нарлапревиром и симепревиром в одинаковых по степени фиброза группах пациентов. В исследовании PIONEER частота УВО у пациентов с F0-F2 и F3 (по METAVIR) при терапии нарлапревиром составила 90,8% и 75,0% [6], соответственно, а при терапии симепревиром в исследованиях QUEST-1 и QUEST-2 частота УВО у пациентов с F0-F2 составила 84%, у пациентов с F3 – 73,2% 5. Таким образом, анализ в подгруппах по степени фиброза также показал сопоставимую эффективность нарлапревира и симепревира.

Переносимость препаратов также существенно не различалась 4.

В связи с большим количеством пациентов, нуждающихся в терапии, крайне важно оценить стоимость лечения.

Целью исследования являлась оценка затрат на терапию ХГС (1 генотип) у пациентов без цирроза, ранее не получавших противовирусную терапию, ингибиторами протеазы второй волны нарлапревиром и симепревиром в комбинации с пэгинтерфероном и рибавирином.

Материалы и методы

При проведении анализа чувствительности проводили также оценку с учетом цен аукционов за 2016 г. (затраты на неделю терапии составили: симепревир – 52995,82 руб.; пэгинтерферон альфа – 8968,81 руб.; рибавирин – 553,00 руб., ритонавир – 503,30 руб., нарлапревир – 26966,96 руб.).

Длительность терапии нарлапревиром и симепревиром у пациентов, ранее не получавших противовирусные препараты, – 12 нед в комбинации с пэгинтерфероном и рибавирином (нарлапревир назначается с ингибитором фермента CYP3A4 ритонавиром). По завершении приема ингибиторов протеазы терапия пэгинтерфероном и рибавирином продолжается в течение еще 12 нед.

При оценке затрат на симепревир оценивали 2 варианта – с учетом и без учета отказа от терапии при отсутствии ответа через 4 нед. Предполагали, что в базовом варианте эффективность терапии симепревиром – 82%. Кроме того, при проведении анализа чувствительности оценивали вариант с эффективностью симепревира 85% (данные QUEST-1 и QUEST-2 у пациентов с генотипом 1b), 84% (данные QUEST-1 и QUEST-2 у пациентов с F0-F2) и 73,2% (данные QUEST-1 и QUEST-2 у пациентов с F3).

Результаты и обсуждение

Затраты на терапию представлены в табл. 1.

Затраты на терапию ХГС (1 генотип) у пациентов без цирроза, ранее не получавших противовирусные препараты

Введение.

В России, как и в большинстве стран мира, хронический гепа­тит С (ХГС) является одной из главных причин тяжелого поражения печени, оценочное число выявленных случаев ХГС в России составляет более 1,9 млн1.

Нарлапревир (НВР) - это первый отечественный ингибитор NS3-сериновой протеазы вируса гепатита С. Для лечения ХГС нарлапревир при­меняется совместно с ингибитором изофермента CYP3A4 ритонавиром 2,3. В настоящее время завершена основная часть масштабного рандомизированно­го, плацебо-контролируемого, с двойным слепым контролем исследования 3 фазы PIONEER, по изучению эффективности и безопасности НВР у 420 первичных и ранее леченных пегинтерфероном альфа и рибавирином (ПР) боль­ных ХГС с 1 генотипом вируса без цирроза печени в 20 российских исследо­вательских центрах.

Материалы и методы:

НВР 200 мг назначался с ритонавиром 100 мг внутрь, однократно в сутки совместно с ПР в течение 12 недель с последую­щим долечиванием ПР в течение 12 недель (общая продолжительность курса терапии - 24 недели). Больные контрольной группы получали ПР в течение 48 недель из них первые 12 недель совместно с плацебо НВР и ритонавира.

Результаты:

У первичных пациентов, получавших в исследовании терапию с НВР, частота достижения УВ024 при исходной степени фиброза печени F0-F2 (по METAVIR) составила 90,8% (148/163) и 75% (15/20) при степени фиброза F3. У ранее леченных ПР больных, получавших терапию с НВР, частота дости­жения УВ024 при фиброзе F0-F2 составила 72,6% (61/84) и 53,3% (8/15) при фиброзе F3, соответственно. При детализированном анализе результатов ис­следования в зависимости от стадии фиброза, у пациентов без опыта лечения на терапии с НВР показатель УВ024 при степени фиброза F0 составил 91,9% (57/62), при F1 - 93,3% (56/60), при F2 - 85,4% (35/41), при F3 - 75% (15/20), соответственно. У пациентов, с предшествовавшей неудачей на двойной те­рапии ПР, при лечении в группе с НВР УВ024 составил при фиброзе F0 -71,4% (20/28), при F1 - 78,1% (25/32), при F2 - 66,7% (16/24) и при F3 - 53,3% (8/15), соответственно. При наличии у первичных пациентов двух критериев (степени фиброза F0-F1 и вирусной нагрузки (ВН) < 2 000 000 МЕ/мл) УВ024 составил 92,2%) (108/116), тогда как в группе пациентов с ВН >2 000 000 МЕ/мл и показателями фиброза F0-F1 - 93,8% соответственно.

В целом, добавление НВР, бустированного ритонавиром, к двойной те­рапии ПР не приводило к ухудшению профиля безопасности по сравнению с группой больных, получавших терапию ПР.

Выводы:

Комбинированная терапия с НВР продемонстрировала высо­кую эффективность, как у первичных, так и у ранее леченных больных ХГС 1 генотипа без цирроза печени. Отмечено, что первичные пациенты с низкими показателями фиброза печени в большем проценте достигают УВО, вне зави­симости от показателей исходной ВН.

1. Чуланов В.П. и соавт. Хронический гепатит С как проблема здраво­охранения России сегодня и завтра // Тер. архив. 2015 (11):5-10.

2. de Bruijne J. et al. Antiviral activity of narlaprevir combined with ritonavir and pegylated interferon in chronic hepatitis С patients // Hepatology. - 2010; 52 (5):1590-9.

3. Tong X, Arasappan A, Bennett F, Chase R, Feld B, Guo Z, Hart A, Madi­son V, Malcolm B, Pichardo J, Prongay A, Ralston R, Skelton A, Xia E, Zhang R, Njoroge FG. 2010. Preclinical characterization of the antiviral activity of SCH 900518 (narlaprevir), a novel mechanismbased inhibitor of hepatitis С virus NS3 protease. Antimicrob Agents Chemother 54:2365-2370.

Проведен анализ существующих схем комбинированной противовирусной терапии хронического гепатита С. Комбинирование агентов с прямым противовирусным действием значительно снижает риск резистентности, увеличивая вероятность эрадикации вируса. Проведена оценк

This article contains analysis of current combination treatment regimens for chronic hepatitis C. Combination of agents with direct antiviral effect considerably reduces risk of resistance, increasing probability of virus eradication. A critical estimation of interferon-free modes of antiviral therapy of chronic hepatitis C according to the analysis of clinical studies. Interferon-free variants of treatment have certain advantages over modes of interferon-? based treatment.

Значимость проблемы хронического гепатита С (ХГС) определяется не только самим заболеванием, но и ростом риска формирования отдаленных неблагоприятных последствий в исходе заболевания, что влечет за собой огромные человеческие, социальные и экономические затраты. Около 170 млн человек инфицированы вирусом гепатита С (ВГС), в 10 раз больше, чем ВИЧ; более 350 тысяч человек умирают ежегодно от болезней, связанных с гепатитом C [1, 2]. Показано, что хроническая форма инфекции вызывает формирование цирроза (ЦП) до 20% случаев, а гепатоцеллюлярной карциномы у 1–5% пациентов [2, 3].

ХГС является одной из наиболее серьезных проблем здравоохранения РФ в связи с широким распространением, потенциальной угрозой жизни, а также отсутствием государственных программ противовирусного лечения. Общее число больных ХГС в Российской Федерации оценивается на сегодняшний день в 2,5–3,2 млн, из которых более половины инфицировано 1-м генотипом вируса [4, 5]. В настоящее время установить индивидуальный для пациента риск развития прогрессирующего заболевания печени невозможно, поэтому все больные ХГС (при компенсированной ее функции), ранее не получавшие лечения, вне зависимости от исходной биохимической активности, должны рассматриваться как кандидаты для проведения противовирусной терапии (ПВТ). Причинная связь между заболеванием печени и инфекцией ВГС должна быть доказана. Перед началом ПВТ необходимо оценить тяжесть поражения печени (стадию заболевания) и базовые вирусологические параметры (уровень вирусной нагрузки, генотип ВГС, а также субтип 1-го генотипа ВГС). Особого внимания требует стадия заболевания, поскольку жизненный прогноз и вероятность ответа на ПВТ у пациента с циррозом существенно отличаются от таковых у пациентов без ЦП [1, 5, 6].

Долгое время золотым стандартом терапии ХГС считалась комбинированная двойная терапия пегилированными интерферонами с рибавирином, которая наименее эффективна у больных с 1-м генотипом и продвинутым фиброзом печени [1, 5–7]. Появление за рубежом, а затем и в России препаратов прямого противовирусного действия (ПППД) привело к революционным изменениям в терапии больных ХГС и расширило показания к лечению пациентов, ранее не имевших шансов [8, 9]. Включение ПППД в схемы тройной терапии ХГС, вызванного вирусом 1-го генотипа, значительно повысило эффективность (до 69–85%), но не улучшило безопасность и качество жизни пациентов во время терапии [9–11]. Появившиеся в 2012 г. данные об эффективности ПППД дали начало новой безинтерфероновой эры лечения ХГС, а с 2014 г. по результатам клинических исследований началась регистрация безинтерфероновых режимов противовирусной терапии во всем мире. В настоящем обзоре представлены данные об основных классах ПППД, а также наиболее актуальные режимы безинтерфероновой ПВТ для лечения больных с ХГС без ЦП.

Препараты прямого противовирусного действия — это вещества, которые специфическим образом нарушают репликацию вируса за счет прямого взаимодействия с вирусными протеинами или нуклеиновыми кислотами [8, 9, 12]. За основу их классификации взяты белки-мишени, с которыми непосредственно взаимодействуют препараты (табл. 1). Выделяют классы ингибиторов протеазы NS3/4A, ингибиторов NS5A, ингибиторов полимеразы NS5B и другие (табл. 1).

Ингибиторы полимеразы NS5B (табл. 1), связываясь с РНК-зависимой РНК-полимеразой, нарушают жизненный цикл вируса [14, 19]. Данный класс препаратов делится на две группы: нуклеоз(т)идные и ненуклеозидные ингибиторы полимеразы NS5B. Мишенью нуклеоз(т)идных аналогов является высококонсервативный для всех генотипов ВГС каталитический сайт фермента; они прекращают синтез РНК, характеризуются мощной противовирусной активностью в отношении всех генотипов (1–6), высоким барьером резистентности, низким потенциалом межлекарственных взаимодействий [15]. Софосбувир — это уридиновый нуклеозидный аналог, единственный из этой группы ПППД, для которого завершены клинические исследования (КИ) третьей фазы, и в настоящее время он одобрен для применения в США, европейских и других странах, а с марта 2016 г. и в РФ [14, 16, 21]. В КИ софосбувиром было пролечено в общей сложности около 3 тысяч пациентов, в том числе с ЦП и ожидающих трансплантации печени. При клиренсе креатинина более 30 мл/мин, а также при тяжелом поражении печени (тяжелый фиброз и цирроз) коррекции дозы софосбувира не требуется. Прием пищи не оказывает существенного влияния на фармакокинетику [16, 21]. Софосбувир, как препарат с высоким барьером резистентности, может применяться в качестве основного препарата в комбинациях ингибиторов протеазы с NS3/4A, ингибиторами NS5A, рибавирином. Ненуклеозидные аналоги (ННА), мишенью для которых является один из четырех аллостерических сайтов полимеразы NS5B, ингибируют начальную стадию синтеза РНК, обладают узкой направленностью (в основном действуют на 1b генотип), меньшей противовирусной активностью и низким барьером резистентности. В связи с чем дальнейшая разработка некоторых препаратов данной группы (делеобувир (BI), филибувир, тегобувир) была остановлена [12, 15].

Ингибиторы NS5A блокируют репликацию вируса, вирусную сборку и высвобождение из клетки. Двойной механизм действия обеспечивает быстрое снижение вирусной нагрузки непосредственно после начала приема препаратов [17–19]. Ингибиторы первого поколения (табл. 1) эффективны в отношении 1-го и 4-го генотипов, некоторые активны и в отношении 2-го и/или 3-го генотипов, характеризуются низким барьером резистентности, особенно в отношении 1а и 3-го генотипов. Даклатасвир, первый в своем классе, обладает высокой противовирусной активностью, может применяться в составе интерферон-содержащих и безинтерфероновых режимов [19–21].

Эффективность безинтерфероновой ПВТ зависит от высокой противовирусной активности комбинации ПППД и их барьера резистентности. Препараты прямого действия всех классов имеют выраженную противовирусную активность и обеспечивают выраженное снижение вирусной нагрузки в первые три дня приема препарата и ее дальнейшее постепенное снижение во вторую фазу. В то же время их профиль резистентности существенно отличается. Высокий барьер резистентности является отличительной чертой всех представителей класса нуклеоз(т)идных ингибиторов NS5B. Ингибиторы NS3/4А, ингибиторы NS5A второго поколения характеризуются уже значительно более высоким барьером резистентности [21]. В процессе исследований возникло понимание необходимости применения комбинаций ПППД для преодоления вирусной резистентности, которая может стать значимой проблемой в связи с особенностями репликации возбудителя. Сочетая препараты ПППД разных классов, можно предотвратить развитие лекарственной устойчивости [21].

С 2015 г. доступные безинтерфероновые режимы терапии более предпочтительны за счет эффективного вирусологического ответа, простоты применения и хорошей переносимости [1, 5, 21]. Показания к терапии зависят от генотипа/субтипа ВГС, тяжести заболевания печени и/или результатов предшествующей терапии (табл. 2).

Полный анализ результатов лечения 513 больных ХГС с 1-м генотипом и компенсированным ЦП, прошедших лечение комбинированным препаратом с рибавирином и без него, выявил, что средняя частота УВО 12 недель составила 95% (305/322) после 12 недель лечения и 90% после 24 недель терапии (188/191). Отмечено, что ни продолжительность лечения, ни включение рибавирина в схему терапии не оказали действия на частоту достижения УВО у пациентов без предшествующей терапии в анамнезе. В группе с предшествующей интерферонотерапией частота УВО12 была достигнута в 90% случаев после 12 недель лечения без рибавирина и в 96% случаев с рибавирином. После 24 недель терапии УВО был в 98% случаев лечения без рибавирина и в 100% случаев с рибавирином этой комбинации. Результаты исследования показали равную эффективность схем с рибавирином и без него при длительности лечения 8 и 12 недель у больных без ЦП. Исключение из схемы лечения рибавирина снижало частоту НЛЯ [26–28].

Таким образом, в настоящее время для лечения ХГС в мире и в России начали успешно применяться безинтерфероновые режимы с высокой эффективностью, минимальным влиянием на качество жизни и существенным повышением безопасности и переносимости. Частота достижения УВО при назначении комбинаций препаратов прямого противовирусного действия практически не зависит от негативных факторов пациента и вируса, которые определяли эффективность терапии пегелированным интерфероном и рибавирином. Это позволило полностью исключить интерфероны из схемы и достигнуть значительного повышения эффективности лечения. При этом сократилась продолжительность терапии, повысилось удобство, исчезли правила отмены, отпала необходимость оценки большинства предикторов эффективности, появилась возможность назначать лечение пациентам, не ответившим на ПВТ, с ЦП и без него, с сопутствующей патологией [27]. Удачный опыт использования безинтерфероновых режимов вселяет оптимизм и позволяет с надеждой смотреть на перспективу более широкого применения комбинаций препаратов прямого противовирусного действия в терапии больных хроническим гепатитом С.

Литература

Ж. Б. Понежева, доктор медицинских наук
И. В. Семенова 1 , доктор медицинских наук

ФБУН ЦНИИ эпидемиологии Роспотребнадзора РФ, Москва

Читайте также: