Ингибиторы вируса что это

Обновлено: 18.04.2024

Острые респираторные инфекции (ОРВИ) являются наиболее распространенными среди всех инфекционных заболеваний. На долю ОРВИ, а также гриппа приходится не менее 70% инфекционных заболеваний. В России ежегодно регистрируется около

Почти 90% населения как минимум один раз в году переносят одну из респираторных инфекций вирусной этиологии, что в целом предопределяет высокую заболеваемость и даже влияет на показатель смертности [2].

Столь высокая частота заболеваний респираторного тракта объясняется многообразием этиологических факторов (вирусы гриппа, парагриппа, аденовирусы, риновирусы, реовирусы, респираторно-синцитиальные (РС) вирусы, микоплазмы, хламидии, бактериальные агенты), а также легкостью передачи возбудителя и высокой изменчивостью вирусов.

Дифференциальная диагностика гриппа и ОРВИ затруднена из-за сходства клинической картины этих заболеваний, но вполне возможна. Основными отличиями можно считать начальные признаки заболевания, симптомы интоксикации, характер катаральных явлений и лихорадки, тип развивающихся осложнений и др. Клинический диагноз, подтвержденный данными лабораторных анализов, и определяет выбор терапии.

Клиническая картина ОРВИ и гриппа зависит от вируса-возбудителя (см. таблицу).

Следует отметить, что осложнения при ОРВИ, особенно в период эпидемии, регистрируются в 20–30% случаев. Основными причинами осложнений являются нарушения иммунной защиты, приводящие к длительной недостаточности в работе иммунной системы. Снижение антибактериальной резистентности организма приводит к затяжным периодам реконвалесценции и обусловливает возможность осложнений в течение длительного времени. Особое место среди осложнений занимает так называемый синдром послевирусной астении (СПА), который может развиваться у 65% больных в течение 1 мес от начала заболевания. Ведущими симптомами СПА являются усталость, эмоциональные нарушения и различные психические расстройства.

Круг препаратов, используемых при лечении ОРВИ и гриппа, широк и разнообразен. Он включает живые и инактивированные вакцины, химиопрепараты этиотропного действия, а также средства, применяющиеся для иммунокорригирующей и патогенетической терапии.

Тем не менее течение гриппа и других ОРВИ по-прежнему плохо поддается контролю. Это связано не только с полиэтиологичностью данных заболеваний, но и с уникальной изменчивостью вирусов и глобальным характером эпидемий. Распространение ОРВИ в значительной степени зависит от экологической, социально-экономической ситуации, наличия у пациентов аллергических заболеваний и ряда других факторов.

Противовирусные препараты

Химиопрепараты

Механизм действия этой группы препаратов основан на избирательном подавлении отдельных звеньев репродукции вирусов, без нарушения жизнедеятельности клетки макроорганизма. При респираторных инфекциях используются две группы препаратов — блокаторы М2-каналов и ингибиторы нейроаминидазы, а также рибавирин, активный против РС-вируса.

Блокаторы М2-каналов

В 1961 г. был синтезирован симметричный амин — амантадин, а затем и ряд его производных (римантадин, мидантан, дейтифорин). В нашей стране получил широкое применение римантадин, который используется для лечения и профилактики гриппа, вызванного вирусом типа А. Эффективность этого средства составляет 70–90%.

Противовирусный эффект реализуется путем блокирования особых ионных каналов (М2) вируса, что сопровождается нарушением его способности проникать в клетки и высвобождать рибонуклеопротеид. Тем самым ингибируется важнейшая стадия репликации вирусов. Примерно в 30% случаев может развиваться резистентность к римантадину [6].

Римантадин выпускается в форме ремантадина в таблетках по 50 мг и сиропа для детей от 1 до 7 лет альгирем—2 мг/мл. С лечебной целью препарат назначается с момента регистрации первых симптомов. Длительность терапии не должна превышать 5 дней во избежание появления резистентных форм вируса. Профилактически римантадин необходимо принимать не менее 2 нед.

Ингибиторы нейроаминидазы

Препараты этой группы эффективны не только против вирусов гриппа типа А, но и против вирусов типа В.

Нейроаминидаза (сиалидаза) — один из ключевых ферментов, участвующих в репликации вирусов гриппа. При ингибировании нейроаминидазы нарушается способность вирусов проникать в здоровые клетки, снижается их устойчивость к защитному действию секрета дыхательных путей и таким образом тормозится дальнейшее распространение вируса в организме. Ингибиторы нейроаминидазы способны уменьшать продукцию цитокинов (ИЛ-1 и фактора некроза опухоли), препятствуя развитию местной воспалительной реакции и ослабляя такие системные проявления вирусной инфекции, как лихорадка, боли в мышцах и суставах, потеря аппетита [7].

Предварительные исследования показали, что эффективность такого ингибитора в качестве профилактического средства составляет 70–80%. Прием этих препаратов позволяет сократить длительность болезни на 1–1,5 дней (если препарат начать принимать не позднее, чем через 36–48 ч с момента появления первых симптомов). В начале заболевания и на ранних его стадиях средняя продолжительность репликации вируса сокращается в среднем на 3 дня, а число тяжелых форм ОРВИ и гриппа, характеризующихся повышенной температурой, — на 85%. Препараты не оказывают вредного воздействия на центральную нервную систему. Однако следует отметить, что далеко не всегда представляется возможность их применения в первые 48 ч: из-за сложностей, связанных с дифференциальной диагностикой гриппа и других ОРВИ.

Представителями ингибиторов нейроаминидазы являются озельтамивир и занамивир.

Озельтамивир (тамифлю) назначается по 75–150 мг 2 раза в день в течение 5 дней. Для профилактики — по 75 мг 1 или 2 раза в день в течение 4–6 нед. У пациентов с клиренсом креатинина менее 30 мл/мин доза снижается в 2 раза.

Занамивир (реленца) является структурным аналогом сиаловой кислоты — естественного субстрата нейроаминидазы вирусов гриппа — и, следовательно, обладает способностью конкурировать с ней за связывание с активным центром. Ингалируется с помощью специального устройства — дискхалера. С лечебной целью назначается по 10 мг 2 раза в день (с интервалом 12 ч) в течение 5 дней, для профилактики — по 10 мг 1 раз в день в течение 4–6 нед. Ингаляционный способ введения имеет преимущество, так как обеспечивает достаточно быстрый противовирусный эффект в зоне первичного очага инфекции.

Побочные реакции данной группы препаратов составляют не более 1,5% случаев. Чаще всего это головная боль, головокружение, тошнота, диарея, явления синусита. У пациентов с обструктивными бронхолегочными заболеваниями возможно развитие бронхоспазма.

Препараты, активные против других вирусов

Рибавирин (виразол, ребетол), действующий на многие РНК- и ДНК-содержащие вирусы, в аэрозольной лекарственной форме используется при лечении инфекций, вызванных РС-вирусом. Предполагается, что препарат ингибирует ранние этапы вирусной транскрипции, нарушая синтез рибонуклеопротеидов, информационной РНК, блокируя РНК-полимеразу. Применяется ингаляторно с помощью небулайзера только в условиях стационара.

При приеме рибавирина могут отмечаться бронхоспазм, сыпь, раздражение глаз, причем не только у пациентов, но и у медперсонала. В редких случаях наблюдаются лейкопения, бессонница, раздражительность. Существует риск кристаллизации препарата в дыхательных путях и интубационных трубках. Обладает тератогенным действием.

Перспективным противовирусным препаратом является недавно разработанный в США пленоконарил. В исследованиях in vitro и в экспериментах на животных выявлена его активность против энтеровирусов и риновирусов. Данные первых плацебо-контролируемых исследований свидетельствуют об эффективности препарата при респираторных инфекциях и энтеровирусном менингите [8].

В России применяются оригинальные противовирусные препараты, созданные на основе отечественных разработок. Наиболее широко известный из них — арбидол. Он оказывает ингибирующее действие на вирусы гриппа типа А и В и другие респираторные вирусы, механизм которых до конца не выяснен. Предполагают, что подобное воздействие связано и с интерферониндуцирующими и с иммуномодулирующими свойствами препарата. В частности, арбидол стимулирует активность фагоцитарных клеток. Выпускается в таблетках по 0,1 г. В лечебных целях назначается по 0,2 г 3–4 раза в день в течение 3–5 дней. С профилактической целью применяется по 0,2 г/сут в течение 10–14 дней.

Интерфероны

Интерфероны (ИФН) относятся к числу регуляторов иммуногенеза. Они продуцируются различными клетками и не только реализуют противовирусный ответ, но и регулируют иммунологические реакции. Основные эффекты интерферонов можно подразделить на антивирусные, антимикробные, антипролиферативные, иммуномодулирующие и радиопротективные.

Несмотря на разнообразие генетического материала вирусов, ИФН подавляют их репродукцию на стадии, обязательной для всех вирусов: они блокируют начало трансляции, т. е. синтез вирусспецифических белков. Этим можно объяснить универсальность антивирусного действия интерферона. Под воздействием интерферона в организме усиливается активность естественных киллеров, Т-хелперов, цитотоксических Т-лимфоцитов, фагоцитарная активность, интенсивность дифференцировки В-лимфоцитов, экспрессия антигенов МНС I и II типа [1].

Для лечения вирусных инфекций применяются α- и β-интерфероны. Хороший эффект при лечении дает комбинированное применение химиопрепаратов и препаратов ИФН.

β-интерферон (бетаферон) выпускается в форме порошка, во флаконах, содержащих по 9,5 млн ЕД ИФН. При гриппе его закапывают или распыляют в носовые ходы не менее 4–5 раз в сутки [2].

Человеческий лейкоцитарный интерферон представляет собой смесь интерферонов, синтезируемых лейкоцитами донорской крови в ответ на воздействие вирусного индуктора. Препарат вводят ингаляторно или закапывают в носовые ходы водный раствор, приготавливаемый из сухого вещества в ампуле или флаконе.

Виферон — рекомбинантный интерферон-α 2b — выпускается в форме ректальных свечей и применяется при лечении ОРВИ и гриппа. Повреждение клеточных мембран, наблюдаемое в ходе развития инфекционного процесса, является причиной снижения противовирусной активности интерферона. Токоферола ацетат и аскорбиновая кислота, входящие в состав виферона, являются мембраностабилизирующими компонентами, антиоксидантами, в сочетании с которыми противовирусная активность рекомбинантного интерферона-α 2b возрастает в 10–14 раз [1].

Особенности введения лекарственной формы обеспечивают длительную циркуляцию в крови интерферона-α 2b.

Препарат применяется как у новорожденных детей, так и у взрослых больных при ОРВИ и гриппе в возрастных дозировках. Детям до 7 лет назначается виферон-1, детям старше 7 лет и взрослым — виферон-2.

Индукторы интерферона

Амиксин — низкомолекулярный синтетический индуктор эндогенного интерферона ароматического ряда, относящийся к классу флуоренонов. Основными структурами, продуцирующими интерферон в ответ на введение амиксина, являются клетки эпителия кишечника, гепатоциты, Т-лимфоциты, гранулоциты. В лейкоцитах человека амиксин индуцирует образование интерферона, уровень в крови которого составляет 250 ЕД/мл. После приема амиксина внутрь максимум интерферона у человека определяется последовательно в кишечнике, печени, крови через 4–24 ч [2].

При лечении гриппа и ОРВИ амиксин назначается в первые часы заболевания, на курс достаточно 5–6 таблеток. С целью профилактики назначается 1 раз в неделю в течение 4–6 нед.

Циклоферон является низкомолекулярным индуктором ИФН-α , что определяет широкий спектр его биологической активности. Он быстро проникает в клетки, накапливаясь в ядре и цитоплазме. Циклоферон интеркалирует ДНК клетки, с чем связан механизм его интерферониндуцирующей активности [3].

Циклоферон быстро проникает в кровь. Отмечается низкое связывание его с белками крови и в то же время широкое распространение в различных органах, тканях, биологических жидкостях организма.

Ввиду того что циклоферон является низкомолекулярным препаратом, он легко преодолевает гематоэнцефалический барьер, вызывая образование ИФН в мозге. Циклоферон быстро выводится из организма: 99% введенного препарата элиминируется почками в неизмененном виде в течение 24 ч.

Циклоферон хорошо переносится больными и назначается с первого дня от начала заболевания в виде таблетированной формы или парентерально [4].

Ридостин — высокомолекулярный индуктор ИФН природного происхождения. Ридостин представляет собой двуспиральную РНК, полученную из лизата киллерных дрожжей Saccharamyces cervisiae.

Системное введение ридостина стимулирует продукцию раннего ИФН. Максимальное накопление ИФН в сыворотке отмечается через 6–8 ч после инъекции; через 24 ч в кровотоке не определяется [1].

Препарат проявляет выраженный иммуномодулирующий эффект. Он стимулирует Т-клеточное и гуморальное звенья иммунитета, пролиферацию стволовых клеток костного мозга и фагоцитарную активность макрофагов и нейтрофилов периферической крови. Ридостин повышает уровень кортикостероидных гормонов; применяется для лечения и профилактики гриппа и других ОРВИ.

В настоящее время незаслуженно забывают препарат дибазол, применяемый для лечения и профилактики гриппа и ОРВИ. Дибазол обладает иммуномодулирующей активностью и индуцирует выработку эндогенного интерферона. Для профилактики назначается по 1 таблетке (0,02–0,05 г) 1 раз в день — 3–4 нед, для лечения — по 1 таблетке 3 раза в день — 5 дней.

Незаменимы в лечении гриппа и ОРВИ такие комплексные препараты, как гриппостад, ринза, терафлю, фервекс, а также препараты для наружного и местного применения — мазь от простуды доктор Мом, туссамаг бальзам от простуды.

Несмотря на многообразие препаратов, представленных для лечения ОРВИ и гриппа на современном этапе, выбор лекарственного препарата остается актуальной задачей для практикующего врача. Выбор тактики назначения и ведения больного с ОРВИ или гриппом напрямую связан с тяжестью течения инфекционного процесса, формой заболевания и наличием осложнений. Успех лечения зависит от правильной оценки состояния больного и раннего начала лечения.

ИНГИБИТОРЫ (лат. inhibere останавливать, удерживать) — вещества разнообразной химической природы, тормозящие или полностью угнетающие скорость химических, физико-химических и биологических процессов; находят применение в медицине в качестве лекарственных средств, активность некоторых ингибиторов в сыворотке крови является дополнительным диагностическим тестом при ряде заболеваний; в народном хозяйстве используются в борьбе с сельскохозяйственными вредителями; многие ингибиторы являются отравляющими веществами.

И. хим. процессов тормозят реакции окисления смазочных масел, коррозии металлов, окисления различных видов топлива, останавливают или полностью предотвращают процесс полимеризации т. п. И. биофиз, процессов являются разнообразные хим. соединения, которые резко снижают скорость цепных реакций, т. к. при столкновении с образующимся в такой реакции свободным радикалом И. в свою очередь образуют малоактивные радикалы, не способствующие развитию цепного процесса. И. роста растений являются вещества, тормозящие или полностью угнетающие прорастание семян, рост стебля, распускание почек и т. п.

Случаи, когда И. ферментативного процесса избирательно угнетает только един фермент, очень редки. Чаще всего И. действуют на определенные центры фермента, а в них — на конкретные функциональные группы — SH-группы (так наз. сульфгидрильных яды), NH₂-группы и др. К избирательным сульфгидрильным ядам относятся n-хлормеркурибензоат, йодацетамид, N-этилмалеимид, йодозобензоат, арсенит, феррицианид.

И. специфически связываются с активаторным, коферментным или субстратным центрами на молекуле фермента, лишая фермент возможности проявить свою активность. Ряд И. специфически связывается с имидазольной группой или остатком серина в активном центре фермента (напр., диизопропилфторфосфат). Ингибирующее действие на фермент могут оказать вещества, неспецифически адсорбирующиеся на поверхности ферментного белка, денатурирующие его или гидролитически его расщепляющие. Некоторые И., обладающие способностью образовывать внутрикомплексные (хелатные) соединения, извлекают из молекулы холофермента (собственно фермента — апофермента, связанного с коферментом) ион металла, без к-рого фермент не может проявить свою активность. К таким И. относятся ЭДТА (этилендиаминтетраацетат) и др.

И. фосфорилазы (КФ 2.4.1.1.) являются ацетилхолин, карбахол, действие которых в свою очередь ингибируется атропином.

Гексокиназа (см.) ингибируется адреналином и, возможно, глюкокортикоидами.

Монойодацетат, ингибируя глицеральдегидфосфатдегидрогеназу (КФ 1.2.1.9; 1.2.1.12 и 1.2.1.13) угнетает гликолиз на стадии реакции оксидоредукции (см. Гликолиз), а фтористый натрий, И. фосфопируват-гидратазы (КФ 4.2.1.11), ингибирует гликолиз уже после стадии фосфорилирования.

Фермент цикла Трикарбоновых к-т (см. Трикарбоновых кислот цикл)— сукцинатдегидрогеназа (КФ 1.3.99.1) ингибируется малонатом, а вступление ацетил-КоА в цикл блокируется фторацетатом.

Цитохромы (см.) ингибируются цианидом; антимицин А и амитал являются И., блокирующими дыхательную цепь: первый — между цитохромами b и c1 второй — между НАД-H₂ и флавопротеидами. Динитрофенол разобщает окисление и фосфорилирование, ингибируя последнее.

Ферменты пентозного цикла ингибируются солями тяжелых металлов, которые, так же как и уабаин, являются И. и АТФ-азы (КФ 3.6.1.3. и 3.6.1.8).

В организме человека и животных имеются И. эндогенного происхождения, действие которых противоположно действию многочисленных активаторов, т. е. носит регуляторный характер. К таким регуляторам относится ацетилхолин (см.), регулирующий активность холинацетилтрансферазы (КФ 2. 3. 1. 6), фермента, участвующего в синтезе ацетилхолина, обеспечивающего ритмические сокращения сердца. При раздражении блуждающего нерва освобождается экстраацетилхолин, который ингибирует холинацетилтрансферазу по типу обратной связи, т. е. фермент ингибируется продуктом реакции. Феномен остановки сердца при раздражении и. vagus объясняется, т. о., действием И. Благодаря И. трипсина и пепсина железистые клетки желудка защищены от действия вырабатываемых ими протеолитических ферментов.

Все шире И. различных ферментов используются в качестве лекарственных средств.

При лечении острых панкреатитов применяют ингибитор трипсина и химотрипсина — трасилол (см.). Ингибиторы КоА альфа-фенилмасляная к-та и ее амид (гипостерол, артосклерол) обладают способностью снижать содержание холестерина в крови человека. При травматическом шоке, острой кровопотере, хирургических вмешательствах на сердце, легких, матке, предстательной железе и других органах происходит активирование фибринолитической системы. Одной из главных причин этого явления может быть выброс при повреждении клеток тканевого активатора плазминогена. Лечение фибринолиза успешно лишь в том случае, когда используется специфическая терапия, направленная на блокаду образования плазмина и ингибирование существующего плазмина. К таким препаратам относятся синтетические И. фибринолиза ε-аминокапроновая к-та (АКК), n-аминометилбензойная к-та (ПАМБК) и транс-4-аминометилциклогексанкарбоновая к-та (АМЦГКК). Кроме этих соединений, для ингибирования фибринолиза используют трасилол и контрикал (полипептид, получаемый из легких крупного рогатого скота), который также применяется как лекарственное средство для лечения острого панкреатита.

И. биохим, процессов, происходящих в микробной клетке, являются антибиотики; И. моноаминоксидазы (см.) используются в клинике в качестве антидепрессантов, И. карбоангидразы (см.) обладают мочегонным действием.

В сыворотке крови человека в сравнительно большом количестве присутствуют И. трипсина, связывающие этот фермент при повышенном поступлении его в кровь. Нормальные значения активности общего И. в сыворотке крови человека составляют от 300 до 600 миллиединиц (активность И. выражают в миллиединицах ингибируемого трипсина). При различных воспалительных процессах активность И. трипсина в сыворотке крови возрастает до 1500—2000 миллиединиц; при тяжелых формах хрон, панкреатита она может снижаться до 100—150 миллиединиц.

И. широко пользуются в экспериментальных исследованиях в области биохимии, физиологии, фармакологии, цитологии, генетики и др.

В практике находят широкое применение И. холинэстераз (см.), которые используются в народном хозяйстве в качестве гербицидов, фунгицидов, пестицидов и т. п. И. холинэстеразы являются четвертичные аммониевые соединения, сложные эфиры карбаминовой к-ты — карбаматы (см. Карбаминовые соединения) и фосфорорганические соединения (см.). Реактиваторы холинэстераз нашли практическое применение в качестве антидотов при отравлении фосфорорганическими соединениями животных и человека (см. Антидоты ОВ).

Библиография: Ашмарин И. П. и Ключapeв Л. А. Ингибиторы синтеза белка, Л., 1975, библиогр.; Биофизика, под ред. Б. Н. Тарусова и О. Р. Колье, М., 1968, библиогр.; Волькенштейн М. В. Молекулярная биофизика, с. 365 и др., М., 1975, библиогр.

Ингибирование вирусов. Подавление активности вирусов

Вирусные инфекции могут поражать любой орган человека. Большинство вирусных инфекций протекает бессимптомно, но если инфекция носит симптоматический характер, ее тяжесть варьирует в широких пределах: от кратковременного заболевания, такого как насморк, до продолжительной, потенциально фатальной инфекции, например вызываемой вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ) типа 1.
Вирусы можно избирательно ингибировать с помощью лекарств.

Избирательной ингибиции вирусов можно добиться двумя способами:
• ингибицией таких уникальных этапов репликации вируса, как связывание вируса с клеточными рецепторами, пенетрация, декапсидация, сборка или высвобождение вируса;
• преимущественной ингибицией этапов, свойственных также клеткам организма-хозяина, включая транскрипцию и трансляцию.

Потенциальную терапевтическую эффективность антивирусного препарата можно оценить in vitro, однако прогностическое значение этих данных существенно ниже, чем в случае определения in vitro лекарственной чувствительности бактерий. Отсутствие стандартизированных методов тестирования in vitro и недостаточное знание фармакокинетических и фармакодинамических отношений затрудняют точное определение соотношения между концентрацией лекарства и антивирусным эффектом.

Развитие резистентности вирусов часто ограничивает применимость антивирусных препаратов. Считается, что возникновение резистентности в процессе лечения наблюдается при использовании всех современных антивирусных препаратов, за исключением рибавирина, трифтортимидина, цидофовира и соривудина. Резистентность возникает в результате мутаций нуклеотидов, однако такие вирусы все еще могут оставаться чувствительными к другим антивирусным веществам, обладающим иным механизмом действия. Появление резистентных штаммов можно свести к минимуму, применяя комбинацию многих лекарственных веществ, как это принято при лечении инфекции, вызываемой ВИЧ-1.
Успех антивирусной химиотерапии зависит от иммунокомпетентности организма. Существующие в настоящее время антивирусные препараты обладают лишь вирусостатическим действием.

Симптомы и признаки вирусной инфекции обусловлены характером ответа организма. Ответ организма-хозяина на вирусную инфекцию варьирует от острого воспаления (например, менингоэнцефалит) до гипертрофии и гиперплазии (бородавки) или онкогенеза (например, Т-клеточный лейкоз, вызываемый лимфотропным вирусом 1 человека).

Воспалительный ответ клеток обычно ингибирует репликацию вируса и приводит к выздоровлению. У пациентов с нарушением иммунного ответа вирусная инфекция может носить затяжной характер и иметь более тяжелое течение. Иногда сам иммунный ответ организма вызывает патологические явления (например, при геморрагической лихорадке Денге). В редких случаях репликация вируса вызывает лишь слабую воспалительную реакцию или реакция отсутствует полностью, но тем не менее инфекция оказывается летальной (например, бешенство).

Антивирусные препараты эффективны против некоторых часто встречающихся вирусных инфекций. Антивирусные препараты дают терапевтический эффект при инфекциях, вызываемых следующими вирусами:
• вирусы герпеса (HSV-1, HSV-2, HHV-8, VZV и CMV);
• вирус гриппа А и В;
• респираторный синцитиальный вирус (RSV);

• вирусы гепатита В и С (HBV и HCV);
• вирусы папилломы человека (HPV);
• аренавирус лихорадки Ласса;
• вирус иммунодефицита человека (ВИЧ-1, ВИЧ-2).

Информация на сайте подлежит консультации лечащим врачом и не заменяет очной консультации с ним.
См. подробнее в пользовательском соглашении.

Лекарства для лечения вирусных инфекций

Вирусы состоят в основном из генетического материала (нуклеиновой кислоты) и защитной оболочки, образованной белками, которая часто покрыта фосфолипидным бислоем со встроенными белками. У них отсутствует метаболическая система, а рост и репликация зависят от инфицированной клетки.

Целенаправленная терапевтическая супрессия репликации вируса достигается за счет ингибирования метаболических процессов, которые являются специфическими для вирусной репликации в инфицированных клетках.

II. Противовирусные механизмы. Организм нарушает репликацию вируса с помощью цитотоксических Т-лимфоцитов, которые распознают и разрушают вируспродуцирующие клетки (на их поверхности находятся вирусные белки) или с помощью антител, которые связывают и инактивируют внеклеточные вирусные частицы. Вакцинация разработана с целью запуска специфической иммунной защиты.

а) Интерфероны (IFN) — гликопротеиды, которые в отличие от других препаратов высвобождаются из инфицированных вирусом клеток. В соседних клетках интерферон стимулирует образование антивирусных белков. Они ингибируют синтез вирусных белков за счет (предпочтительного) разрушения вирусной ДНК или ингибирования трансляции. Интерфероны не направлены против конкретного вируса, а имеют широкий спектр антивирусной активности, который, тем не менее, является видоспецифическим.

Следовательно, интерферон для использования у человека необходимо получать из его клеток, а именно лейкоцитов (IFN-a), фибробластов (IFN-β; или лимфоцитов (IFN-y). Интерфероны используются при лечении определенных вирусных заболеваний, а также злокачественных новообразований и аутоиммунных расстройств. Например, IFN-a применяется при хроническом гепатите С, волосатоклеточном лейкозе и рассеянном склерозе.

в) Идоксуридин и синергисты встраиваются в ДНК с отрицательными последствиями, в т. ч. нарушением синтеза ДНК человека. Поэтому идоксуридин и аналоги подходят только для местного использования (при простом герпетическом кератите).

г) Среди вирусостатических антиметаболитов ацикловир имеет высокую специфичность, т. к. его биоактивация происходит только в инфицированных клетках, где он предпочтительно ингибирует синтез вирусной ДНК.
1. Кодируемая вирусом тимидинкиназа (специфичная для вирусов простого герпеса и ветряной оспы) осуществляет первый этап фосфорилирования. Два других фосфатных остатка присоединяются клеточной киназой.
2. Полярные фосфатные остатки делают мембрану непроницаемой для ацикловира трифосфата, что приводит к его накоплению в инфицированных клетках.
3. Ацикловира трифосфат является предпочтительным субстратом вирусной ДНК-полимеразы. Он ингибирует активность ферментов, а после встраивания в вирусную ДНК вызывает расщепление нити, т. к. у него отсутствует З'-ОН-группа дезоксирибозы, которая необходима для присоединения дополнительных нуклеотидов. При тяжелых инфекциях, вызванных вирусом простого герпеса (энцефалит, генерализованная инфекция) и вирусом ветряной оспы (тяжелый опоясывающий лишай), его вводят в виде в/в инфузии.
Ацикловир также применяют внутрь, несмотря на неполное (15-30%) кишечное всасывание. Кроме того, он используется местно.

г) У валацикловира гидроксильная группа этерифицирована с аминокислотой L-валином. Это позволяет использовать дипептидный переносчик тонкой кишки, что почти удваивает скорость кишечного всасывания препарата по сравнению с ацикловиром. В дальнейшем при отщеплении остатка валина образуется ацикловир.

д) Ганцикловир используется при лечении тяжелых цитомегаловирусных инфекций (тоже принадлежащих к группе герпеса). Они не образуют тимидинкиназу, поэтому фосфорилирование начинается другим вирусным ферментом. Ганцикловир хуже переносится, нередко приводит к развитию лейкопении и тромбопении. Он вводится в виде инфузии или внутрь как эфир валина (валганцикловир).

е) Фоскарнет представляет собой аналог дифосфата. Встраивание нуклеотида в нить ДНК приводит к отщеплению дифосфатного остатка. Фоскарнет ингибирует ДНК-полимеразу за счет взаимодействия со связывающим участком. Показания: системная терапия тяжелых цитомегаловирусных инфекций у больных СПИДом; местное лечение герпесвирусных инфекций.

ж) Препараты для лечения вирусных гепатитов. Интерферон-а действует против вирусов гепатитов В и С (HBV, HCV) во время репликации. Присоединение молекулы полиэтиленгликоля к IFN-a (пегилирование) позволяет пегилированному IFN-a медленнее высвобождаться из места инъекции и выводиться почками, что увеличивает продолжительность действия пегилированного препарата.

Вирусостатические антиметаболиты необходимо рассматривать индивидуально в зависимости от возбудителя. Гепатит В: ламивудин, первоначально использовавшийся только как анти-ВИЧ препарат, в низких дозах эффективен против HBV. Телбивудин и энтекавир тоже являются производными нуклеозидов. Фосфонат адефовира дипивоксил, который активен против ламивудин-резистентного HBV, является атипичным нуклеотидом. Гепатит С: молекулярный механизм действия рибавирина, в котором изменены основание и остаток сахара (D-рибоза), неясен.

Препарат используется для профилактики, и поэтому его принимают до обострения симптомов. Он также является антипаркинсоническим средством.

Ингибиторы нейраминидазы предупреждают высвобождение вирусов гриппа А и В. Обычно вирусная нейраминидаза отщепляет N-ацетилнейраминовые (сиаловые) кислотные остатки на поверхности клеточной оболочки, что дает возможность вновь образованным вирусным частицам отделиться от клетки хозяина. Занамивир вводится в виде ингаляции. Оселтамивир подходит для применения внутрь, т. к. представляет собой сложный эфир пролекарства. Он используется при лечении и профилактики инфекций, вызванных гриппом.

Редактор: Искандер Милевски. Дата обновления публикации: 18.3.2021

Читайте также: