Интерферон для лечения генитального герпеса

Обновлено: 15.04.2024


Для цитирования: Масюкова С.А., Владимирова Е.В., Покровская С.Б. Противовирусная терапия при генитальном герпесе. РМЖ. 2000;15:654.

Центральный научно-исследовательский кожно-венерологический институт Минздрава РФ


Герпесвирусные инфекции в России в течение многих лет оставались на периферии внимания клиницистов и вирусологов. Это было связано прежде всего с недостаточными возможностями лабораторной диагностики герпеса и слабым пониманием патогенетических механизмов заболевания. В настоящее время ситуация качественно изменилась с внедрением в практику новых методов диагностики и лечения. За последние годы во всем мире и в России отмечается тенденция к распространению генитального герпеса. Рост заболеваемости в значительной мере связан с распространением бессимптомной и недиагностированной герпетической инфекции.

Генитальный герпес и его рецидивирующая форма (РГГ) является одной из наиболее распространенных вирусных инфекций, передаваемых половым путем (ИППП) и имеет важное медицинское и социальное значение. Рецидивирующее течение генитального герпеса наблюдается у 50 - 75% инфицированных лиц. Заболевание характеризуется островоспалительными проявлениями, вариабельностью клинической картины и тенденцией к упорному рецидивирующему течению. Многочисленными исследованиями показано существование связи между РГГ и передачей ВИЧ-инфекции, а также развитием онкологической патологии гениталий у женщин.

Основными факторами в распространении заболевания являются большое число сексуальных партнеров, пренебрежение принципами безопасного секса, низкий уровень образования, гомосексуализм, ВИЧ-инфекция, а также пол и возраст. В большинстве случаев заражение половых партнеров происходит тогда, когда они либо не знают о наличии инфекции, или при асимптомном выделении вируса у одного из партнеров.

Спектр клинических проявлений герпетической инфекции отличается значительным разнообразием и зависит от места внедрения вируса, локализации патологического процесса, его распространенности, состояния иммунной системы и антигенного типа вируса. Различают два антигенных типа вируса простого герпеса (ВПГ): ВПГ-1 и ВПГ-2. Ранее считалось, что ВПГ-1 чаще идентифицируется при поражении кожи лица, верхних конечностей, туловища, а ВПГ-2 при генитальной локализации. В настоящее время установлено, что генитальный герпес, вызываемый ВПГ-1, стал обнаруживаться гораздо чаще. При этом они могут отличаться по иммуногенности, вирулентности, устойчивости к воздействию физических и химических факторов, что в конечном итоге определяет особенности клинических проявлений заболевания. Так, генитальная инфекция, вызванная ВПГ-1, рецидивирует сравнительно редко, более часто рецидивы возникают у больных с высоким титром антител к ВПГ-2.

Согласно данным исследователей только 20 % инфицированных ВПГ имеют диагностированный симптоматический генитальный герпес, 60 % - нераспознанный симптоматический генитальный герпес (атипичную форму) и 20 % - бессимптомный герпес. Одним из недавно открытых аспектов является бессимптомное вирусовыделение у мужчин и женщин. Кроме риска передачи вируса сексуальному партнеру, бессимптомное выделение вируса, очевидно, является важным источником неонатальной инфекции.

Особенности клинического проявления заключаются в отсутствии субъективных жалоб, а также поражений кожи и слизистых на фоне нормальных показателей общеизвестных лабораторных тестов, свидетельствующих об отсутствии воспалительного процесса при активном выделении из урогенитального тракта. Результаты исследований последних лет дают основание полагать, что наличие антител к ВПГ-1 увеличивает частоту возможного бессимптомного течения ВПГ-2. Именно эти больные с атипичным или нераспознанным герпесом представляют собой основной источник инфицирования в обществе.

Учитывая многообразие клинических проявлений РГГ, длительное рецидивирующее течение заболевания и пожизненную персистенцию вируса в организме, его лечение остается трудным и не всегда эффективным. Следует подчеркнуть, что ни один из известных в настоящее время противовирусных препаратов не способен элиминировать вирус из организма и таким образом существенно влиять на латентное течение заболевания.

Тактика лечения во многом определяется частотой и степенью тяжести обострений, наличием психо-социальных проблем у пациента, а также возможностью риска передачи инфекции половому партнеру.

Возможность проведения противовирусной терапии должна рассматриваться при всех случаях постановки диагноза генитального герпеса. Существуют следующие подходы к противовирусной терапии при генитальном герпесе:

• Эпизодическая терапия (используется пациентами периодически, когда у них возникают рецидивы).

• Профилактическая или супрессивная терапия (пациент получает непрерывное лечение на протяжении определенного периода времени для предотвращения репликации вируса и предупреждения развития рецидива).

Цель противовирусной терапии:

• уменьшение симптомов заболевания

• предупреждение реактивации вируса.

Для постановки диагноза и назначения лечения важную роль играет лабораторная диагностика:

• Необходимо провести осмотр пациента, тщательно собрать анамнез и взять материал для исследования (содержимого везикул, слюны, соскоб из уретры, цервикального канала, периферического или венозной крови) для культуральной или ПЦР-диагностики, ИФА, ПИФ на ВПГ-1 или ВПГ-2.

• Положительные результаты исследования подтверждают, что у пациента имеется генитальный герпес и необходимо лечение.

• Отрицательный результат теста не исключает диагноз, т.к. недостаточное количество материала, потери при транспортировке в лабораторию и быстрое заживление очага инфекции могут привести к ложноотрицательному результату. В таких случаях исследование проводится 2 - 3 раза с интервалом в 2 - 4 недели.

• Генитальный герпес достаточно часто трудно диагностируется. Только в 20 % случаев диагноз ставится правильно. 20 % пациентов являются вирусоносителями и никогда не имели клинических симптомов или признаков заболевания. Нередко при рецидивах герпеса, протекающего в атипичной форме (без выраженных клинических признаков), ошибочно ставится диагноз кандидоз и, наоборот, при заболеваниях, протекающих с язвенными поражениями (сифилисе, болезни Бехчета и др.) ставится диагноз герпеса.

За последние 15 лет для лечения свыше 50 миллионов человек применялся ацикловир. Доказано, что он обладает отличным профилем безопасности без значимых явлений токсичности как при кратковременном, так и длительном использовании. Клиническая устойчивость ВПГ к ацикловиру у иммунокомпетентных лиц наблюдается крайне редко и развивается, в основном, в связи с мутациями в гене тимидинкиназе. Лечебная и профилактическая эффективность противовирусной терапии составляет 75-70%. При этом были установлены и многократно подтверждены совершенно уникальные для такой высокой эффективности безопасность и переносимость.

В научном клинико-диагностическом отделении (НКДО) Центрального научно-исследовательского кожно-венерологического института (ЦНИКВИ) МЗ РФ было проведено лечение пациентов с генитальным герпесом препаратом Ацигерпин (Lifesource Healthcare, Индия), предоставленным компанией АДЖИО - ФАРМАЦЕВТИКА. Препарат Ацигерпин выпускается в форме таблеток, содержащих 200 мг ацикловира, в упаковке 20 таблеток, а также в форме крема для наружного (дерматологического) применения, каждый грамм которого содержит 50 мг ацикловира, туба 5 г.

Лечение Ацигерпином проводили по методике эпизодического лечения: препарат назначался пациентам в первые 24 - 48 часов от начала рецидива по 1 таблетке 5 раз в сутки на протяжении 5 дней, а при первичном эпизоде до 10 дней. Профилактическое лечение осуществлялось по 2 таблетки 2 раза в сутки до 4-х месяцев.

Ацигерпин 5% крем тонким слоем наносился на очаги поражения в первые 24 - 48 часов от начала рецидива заболевания 5 раз в сутки на протяжении 5 дней.

В процессе клинического изучения по предлагаемому методу было проведено лечение 60 больных (37 мужчин и 23 женщины) в возрасте от 20 до 55 лет с герпетическими высыпаниями на коже и слизистых оболочках. Основную группу составляли пациенты в возрасте от 20 до 39 лет (47 человек), остальные 13 человек были старше 40 лет. В клинические испытания были включены 54 пациента с РГГ и 6 пациентов с первичным эпизодом ГГ.

Среди пациентов давность заболевания до года имели 21 человек, от 1 года до 5 лет - 26 человек и от 5 до 10 лет - 13 человек. Длительность течения рецидива до 7 дней была у 22 человек, от 7 до 10 дней - у 25 человек, 10 и больше дней - у 13 человек.

В клиническую группу были включены 20 пациентов с легким (рецидивов не более 3 - 4 раз в году), 33 - со средним (рецидивов не более 6 -8 раз в году) и 7 тяжелым течением заболевания, которым было назначено профилактическое лечение препаратом.

Из 60 пациентов, включенных в исследование, у 11 высыпания сопровождались нарушением общего состояния (головной болью, слабостью, повышением температуры). Зуд и жжение имелись у 25 пациентов, 6 пациентов отмечали боли в паховой области и пояснице.

Оценка эффективности лечения проводилась по сокращению длительности рецидива и увеличению межрецидивного периода. Лечение считали эффективным при значительном улучшении и улучшении.

Таким образом, применение препарата Ацигерпин позволяет достичь значительных результатов в лечении пациентов с генитальным герпесом. Препарат Ацигерпин удобен в применении, хорошо переносится пациентами и не вызывает нежелательных побочных эффектов, а также имеет важное социально-экономическое преимущество благодаря доступной цене.

Ацигерпин (торговое название)

1. Roizman B., Sears A. E. Herpes simplex viruses and their replication. In the Human Herpes viruses. - New York: Rowen Press. - 1993. - p.11 - 68.

2. Goldberg L.H., Kaufman R., Kutz T. Long-term suppression of recurrent herpes with acyclovir. Arch. Dermat., 1993, 129, 582-7.

5. А.Т. Торешин. Клиника, диагностика и лечение генитального герпеса у женщин. Пятигорск: Пятигорский НИИ курортологии 1999, стр.17

В.В.Малеев, Центральный НИИ эпидемиологии Роспотребналзора, Москва;
В.А.Шмелев, ООО "НПП Фармаклон", Москва;
А.Гиндис, ООО "НПП Фармаклон", Москва;
М.Р.Рахматулина, Центральный научно-исследовательский кожно-венерологический институт Росмедтехнологий, Москва;

infect_tabl1.jpg

В основной группе на визите 5 в 1 (12,5%) случае сохранялись субъективные признаки опоясывающего лишая, наблюдавшиеся ранее. В группе сравнения на визите 5 субъективные признаки сохранились у 1 (14,3%) участника.
Все пациенты отметили хорошую переносимость препарата Ингарон. Результаты клинического и биохимического анализов крови значимых сдвигов не выявили. У одного из пациентов основной группы (12,5%) отмечалось нежелательное явление легкой степени тяжести в виде головокружения, возможно связанное с применением препарата. Клинически значимых изменений при физикальном исследовании пациентов не было.
После полученной терапии у 87,5% пациентов основной группы, прошедших лечение опоясывающего лишая препаратом ИФН-у, отмечалось исчезновение субъективных и объективных симптомов заболевания. Аналогичные результаты были получены в группе сравнения - в 85,7% случаев отмечалось клиническое выздоровление. Это позволяет говорить о высокой (87,5%) клинической эффективности отечественного препарата Ингарон, и рекомендовать его использование в практике дерматовенерологов при терапии опоясывающего лишая.

М.Р.Рахматулина, Центральный научно-исследовательский кожно-венерологический институт Росмедтехнологий, Москва;

infect_tabl2.jpg

infect_tabl3.jpg

Результаты биохимического и клинического исследования крови значимых изменений лабораторных показателей не выявили. У одного пациента в основной группе отмечалось незначительное повышение температуры тела до 37,1°С (14,3%). Клинически значимых изменений при физикалъном обследовании не выявлено.
Таким образом, после полученной терапии отечественным препаратом ИФН-у отмечалось отсутствие субъективных жалоб и объектных клинических проявлений у 85,7% пациентов. Согласно проведенным исследованиям и полученным данным, отечественный препарат ИФН-у обладает высоким клиническим эффектом, и может быть использован в лечении генитального герпеса.

Литература
1. Gutltrie R. American Herpes Foundation Monit
2. Patrick D. (Ed]. Managing genital herpes: a
Europe Ltd, 2004.
3. Division ot STD Prevention CFDCAP. Sexually transmitted disease surveillance,
1ЭЭ6. Atlanta: CDC 1997.
4. Cowan P.M., Johnson A.M., Ashley R.. et al. Relationship between antibodies lo her¬
pes simple* virus (HSV) and symptoms of HSV infection. J Infect Dis 1996; 174:470.
5. Nahrnias A.J., Lee F.K , Bechman-Nahmias S. Sera-epidemiologies I and sociological
patterns of herpes simplex virus infection in the world. Scand J Infect Dis 1990; 69119.
Ё. Wald A., Benedetti J , Davis G , et al. A randomized, double-blind, comparative trial comparing high-arid standard-dose oral acyclovir for first-episode genital tierpes infections Antimicroh Agents Chemother 1994: 38:174.
7. Perry C.M., Wagstaff A.J. Famciclovir. A review of its pharmacological properties
and therapeutic efficacy in herpesvirus infections. Drugs 1995; 50: 396.
8. Perry С M., Faulds D. Valaciclovir. A review of its antiviral activity, pharmacokmetic
oronerties, and therapeutic efficacy in herpesvirus infections. Druas 1996: 52: 754.

Рассматривается проблема лечения больных генитальным герпесом (ГГ), связанная с рецидивирующим характером течения данного заболевания. Приводятся современные представления о клиническом течении ГГ и иммунологической реактивности организма при данном заболевании. Описаны результаты собственных исследований применения интерферона-γ на примере отечественного препа¬рата Ингарон в терапии ГГ.

Эпидемиология
ГГ является наиболее распространенным язвенным заболеванием половых органов. Сероэпидемиологи-ческие исследования, проведенные в США, указывают на повсеместное распространение генитальной герпетической инфекции. Ежегодно ГГ заболевают 500 тыс. человек. У большинства из них инфекция остается нераспознанной вследствие отсутствия клинических проявлений (3). Частота инфицирования вновь приобретенным ВПГ-2 составляет 5,1 на 100 человек в год. В избранных группах частота герпетической инфекции выше. Так, антитела к ВПГ-2 обнаружены у 23 % пациентов венерологических клиник Лондона, в то время как у доноров крови этот показатель составлял 8 %. В тех же группах частота инфицирования ВПГ-1 достигала 60 и 45 % соответственно (4, 5).
Заболевание передается преимущественно при сексуальных контактах от больного ГГ или носителя ВПГ. Контакт может быть генитальным, орально-генитальным или орально-анальным. Инфицирование может происходить как при наличии клинической симптоматики герпетической инфекции у партнера - источника заболевания, так и в ее отсутствие, но в период выделения вируса, что имеет важное эпидемиологическое значение. Будучи однажды инфицированным, человек пожизненно сосуществует с ВПГ.

Характеристика герпесвирусов
Описано более 100 представителей семейства герпесвирусов. Герпесви-русы человека распространены повсеместно - это убиквитарная инфекция. Отличительным свойством представителей этого семейства является способность вызывать хроническую латентную инфекцию, т. е. способность к длительному (пожизненному) персистированию с последующей периодической реактивацией.
Размер вириона составляет 120-150 нм. Геном ВПГ представлен двуспиралъной линейной ДНК (де-зоксирибонуклеиновой кислотой). Структура генома герпесвирусов отличается от таковой других ДНК-содержащих вирусов: 2 нуклеотида, расположенные в специфической последовательности, с обеих сторон окружены теми же нуклеотидами, но расположенными в инвертированной последовательности. Эти 2 компонента могут меняться местами по отношению друг к другу, так что ДНК, изолированная из вируса, состоит из 4 изомеров, различающихся ориентацией 2 компонентов. Геномы ВПГ-1 и -2 гомологичны примерно на 50 %. Вирусный геном упакован в капсид правильной иксаэдральной формы, состоящий из 162 капсомеров. Снаружи вирус покрыт липид-содержащей оболочкой, представляющей собой участок модифицированной клеточной мембраны. На своей оболочке ВПГ имеет антирецепторы, благодаря чему он может присоединяться к клеткам экто- и эндодермального происхождения. Между капсидом и липидной оболочкой находится еще одна оболочка, состоящая из ряда вирусных белков (1, 2).
ВПГ имеет 11 поверхностных гликопротеидов, которые обозначают заглавными латинскими буквами (gB, gD и т. д.). Различия между ВПГ-1 и -2 обусловлены типоспецифическими различиями в гликопротеиде G. Этот феномен используется при проведении серологической лабораторной диагностики для дифференциации ВПГ-1 и -2.
Герпесвирусы могут существовать в двух формах; активной (реплицирующейся или размножающейся) и в форме латентно-ассоциированных транскриптов. Пребывая в латентном состоянии, возбудитель не образует полноценных вирионов. Размножение ВПГ в эпителиоцитах слизистой оболочки ротовой полости, генитального тракта или коже приводит к распространению вируса к чувствительным нервным окончаниям. Далее периневрально ВПГ проникает в нейроны чувствительных ганглиев. При этом гематогенный и лимфогенный пути распространения носят подчиненный характер. После непродолжительного периода репликации в нейронах под влиянием клеточных реакций иммунитета, обусловленных элементами астроглии, устанавливается латентная инфекция. Некоторые авторы считают, что герпесвирусы обладают некоторым базалъным уровнем репликации даже в латентном состоянии: по мнению других авторов, вирусы полностью неактивны.

Современные представления о клиническом течении генитального герпеса
Согласно существующей международной классификации, различают первичный и рецидивирующий ГГ. Рецидивирующий ГГ в свою очередь подразделяют на типичную и атипичную клинические формы и бессимптомное выделение вируса.
Рецидивирующая инфекция, как правило, диагностируется у пациентов, имеющих одновременно симптомы ГГ и антитела к реактивированному типу вируса. У половины из них рецидив ГГ возникает в первые шесть месяцев от перенесенного первичного эпизода. Тяжесть и продолжительность клинических проявлений при рецидивах менее выражены, чем при первичной форме ГГ. Обычно длительность рецидива составляет 7—10 дней. Рецидивы при инфицировании ВПГ-2 возникают раньше и чаще, чем при ВПГ-1.
Факторами, способствующими рецидивированию ГГ, являются снижение иммунологической реактивности, переохлаждение организма, тяжелые интеркуррентные заболевания, резкая перемена климата, медицинские манипуляции (аборты и введение внутриматочных контрацептивов, гистероскопия) и др.
У большинства больных рецидив ГГ возникает после характерного продромального периода длительностью 12—36 часов, при котором больные отмечают зуд, жжение или боль в месте, где в дальнейшем появятся герпетические пузырьки. Иногда могут возникать невралгические боли с иррадиацией в поясничную область и нижние конечности. В последующем появляются высыпания в виде отдельных или сгруппированных вези-кулезных элементов размером 2—3 мм на эритематозном фоне, имеющих тенденцию к возвратным проявлениям на том же месте. В дальнейшем везикулы вскрываются с образованием эрозий с полициклическими очертаниями.
Наиболее характерное проявление рецидивирующего ГГ у мужчин — рецидивирующий баланопостит, диагностируемый примерно у половины больных. У женщин наиболее часто встречаются герпетический вульво-вагинит и цервицит, особенностью течения которых является нередкое присоединение отека пораженной области. Иногда клинические проявления отечности половых губ превалируют над появившимися эрозивными высыпаниями. Общие симптомы при рецидиве ГГ встречаются редко и ограничиваются невыраженной головной болью и слабостью. Паховые лимфаденопатии наблюдаются только при обширных герпетических высыпаниях.
Многообразие клинических проявлений простого герпеса, повсеместное распространение вируса, пожизненная персистенция ВПГ в организме инфицированных больных нередко затрудняют диагностику и лечение этого заболевания. В связи с этим ГГ относится к числу тех заболеваний, при которых полного излечения достичь невозможно.


  • уменьшение тяжести и продолжительности клинических проявлений инфекции;
  • предупреждение развития осложнений и максимально возможное удлинение периода ремиссии.

Нарушения иммунологической реактивности при генитальном герпесе
Поскольку любое обострение ГГ связано с неблагоприятными изменениями иммунного статуса, при лечении герпетической инфекции показано использование иммунотерапии, включающей интерфероны (ИФН) или стимуляторы их эндогенного образования.
Так, в исследовании Feduchi и со-авт. (1989) показано, что ИФН-α не ингибировал репликацию ВПГ-1 ни в HeLa, ни в НЕр-2 клетках. Однако ИФН-γ ингибировал трансляцию ВПГ-1 в НЕр-2 клетках, инфицированных с низкой множественностью. При этих условиях транскрипция вирусных генов альфа-22, тимидинки-назы и гамма-0 была значительно уменьшена. Добавление человеческих ИФН-γ и фактора некроза опухоли α (ФНО-α) к НЕр-2 клеткам проявляет синергичное ингибирование трансляции генов ВПГ-1. Исследования ВПГ-1 генной транскрипции показали, что действия и ФНО и ИФН-γ блокировали шаг до ранней генной экспрессии. Этот ранний шаг в репликации, замедляемой ФНО и ИФН-γ, отмечался после прикрепления и проникновения вируса в клетки, т. к. интернализация радиоактивных ВПГ-1 частиц вириона не была блокирована наличием этих двух цитокинов.
В дальнейшем анализ эффектов ИФН-γ на ранних этапах репликации ВПГ-1 в первичных культурах селезеночных макрофагов в сравнении с ИФН-α/β показал, что обработка макрофагов рекомбинантным ИФН-γ вела к дозозависимому сокрашению выработки вирусного потомства. Ингибирование белкового синтеза соблюдено для α-, β- и γ-белков ВПГ-1.
Экспрессия раннего гена IE3 (ICP-4) различалась в ИФН-γ или ИФН-γ обработанных клетках. По данным Klotzbucher и соавт. (1990), ИФН-γ и ИФН-α/β ингиби-руют ВПГ-1 репликацию с помощью различных механизмов, которые могут вести к синергичному повышению ингибирования при комбинированном лечении.
Исследуя роль ИФН-γ при влагалищной инфекции ВПГ-2, Parr и Parr (1999) продемонстрировали, что через 8 часов после внутри влагалищного инфицирования мышей концентрации ИФН-γ во влагалищных секретах достигли уровней, которые могли быть противовирусными in vitro. Этот быстрый синтез ИФН-γ произошел в иммунокомпетентных мышах, но отсутствовал в неиммунокомпе-тентных, что указывает на необходимость присутствия Т-лимфоцитов памяти. Наличие ИФН-γ во влагалищных секретах коррелировало со сверхрегуляцией антигенов II класса главного комплекса гистосовмести¬мости (ГКГС) в эпителии и с энергичным (30-кратным) привлечением Т- и В-лимфоцитов во влагалище. Введение анти-ИФН-γ антител in vivo иммунокомпетентным мышам за 17 часов до вирусного инфицирования блокировало все последующие проявления ИФН-γ (сверхрегуляцию антигенов 11 класса ГКГС, прилипание Т-лимфоцитов к эндотелию, их привлечение во влагалище) и заметно уменьшило иммунитет против повторной инфекции влагалищного эпителия.
Во многих исследованиях показано, что ИФН-γ способен вызвать значительную продукцию окиси азота в макрофагах, что играет ключевую роль в антивирусной иммунологической защите. При этом ВПГ проявляет синергичный эффект с ИФН-γ в индукции синтеза NO. Кроме того. большинство типов вирусоинфицированных клеток умеет синтезировать ИФН-α/β в процессе вирусной инфекции. Однако синтез ИФН-γ индуцируется митогенными или антигенными стимулами и только в некоторых клетках иммунной системы.
То есть в ВПГ-инфицированном организме уже есть некоторый уровень ИФН-α/β и для достижения выраженного синсргичного противовирусного ответа необходимо добавить ИФН-γ.

Материал и методы
С целью изучения эффективности и безопасности применения нового отечественного ИФН-γ (человеческого рекомбинантного сухого, Ин-гарон, ООО НПП "Фармаклон") в терапии ГГ в ФГУ ЦНИКВИ было проведено исследование. Препарат, полученный путем микробиологического синтеза в рекомбинантном штамме Е. coli и очищенный путем колоночной хроматографии, представляет собой белок, состоящий из 144 аминокислотных остатков, с молекулярной массой 16,9 кДа. Сравнение эффективности и безопасности применения полученного препарата при его подкожном введении проводилось с препаратом ацикловир при его приеме внутрь пациентами с ГГ.


  • возраст от 18 до 50 лет;
  • впервые диагностированный ГГ, не менее чем за год до включения в ис следование;
  • не менее 4 рецидивов ГГ в течение последнего года;
  • наличие текущего обострения ГГ;
  • подтверждение диагноза ГГ с помощью методов полимеразной цепной реакции (ПЦР) и/или прямой иммунофлуоресценции (ПИФ).

  • изучение анамнеза (демографические данные, сведения о сопутствующих заболеваниях и о сопутствующей терапии);
  • оценка обших показателей (частоты сердечных сокращений, артериального давления, пульса, температуры тела);
  • физикальное обследование (наружный осмотр аногенитальной области, обследование с помощью гинекологического зеркала Куско);
  • тест на беременность;
  • получение клинического материала из уретры, боковых сводов влагалища, цервикального канала и прямой кишки для лабораторного исследования.

Выводы
Таким образом, после терапии ИФН-γ отмечено отсутствие субъективных жалоб и объективных клинических проявлений у 100 % пациентов. Согласно проведенным исследованиям и полученным данным, ИФН-γ обладает высоким клиническим эффектом и может быть использован при лечении ГГ.

Рассматривается проблема лечения больных генитальным герпесом (ГГ), связанная с рецидивирующим характером течения данного заболевания. Приводятся современные представления о клиническом течении ГГ и иммунологической реактивности организма при данном заболевании. Описаны результаты собственных исследований применения интерферона-γ на примере отечественного препа¬рата Ингарон в терапии ГГ.

Эпидемиология
ГГ является наиболее распространенным язвенным заболеванием половых органов. Сероэпидемиологи-ческие исследования, проведенные в США, указывают на повсеместное распространение генитальной герпетической инфекции. Ежегодно ГГ заболевают 500 тыс. человек. У большинства из них инфекция остается нераспознанной вследствие отсутствия клинических проявлений (3). Частота инфицирования вновь приобретенным ВПГ-2 составляет 5,1 на 100 человек в год. В избранных группах частота герпетической инфекции выше. Так, антитела к ВПГ-2 обнаружены у 23 % пациентов венерологических клиник Лондона, в то время как у доноров крови этот показатель составлял 8 %. В тех же группах частота инфицирования ВПГ-1 достигала 60 и 45 % соответственно (4, 5).
Заболевание передается преимущественно при сексуальных контактах от больного ГГ или носителя ВПГ. Контакт может быть генитальным, орально-генитальным или орально-анальным. Инфицирование может происходить как при наличии клинической симптоматики герпетической инфекции у партнера - источника заболевания, так и в ее отсутствие, но в период выделения вируса, что имеет важное эпидемиологическое значение. Будучи однажды инфицированным, человек пожизненно сосуществует с ВПГ.

Характеристика герпесвирусов
Описано более 100 представителей семейства герпесвирусов. Герпесви-русы человека распространены повсеместно - это убиквитарная инфекция. Отличительным свойством представителей этого семейства является способность вызывать хроническую латентную инфекцию, т. е. способность к длительному (пожизненному) персистированию с последующей периодической реактивацией.
Размер вириона составляет 120-150 нм. Геном ВПГ представлен двуспиралъной линейной ДНК (де-зоксирибонуклеиновой кислотой). Структура генома герпесвирусов отличается от таковой других ДНК-содержащих вирусов: 2 нуклеотида, расположенные в специфической последовательности, с обеих сторон окружены теми же нуклеотидами, но расположенными в инвертированной последовательности. Эти 2 компонента могут меняться местами по отношению друг к другу, так что ДНК, изолированная из вируса, состоит из 4 изомеров, различающихся ориентацией 2 компонентов. Геномы ВПГ-1 и -2 гомологичны примерно на 50 %. Вирусный геном упакован в капсид правильной иксаэдральной формы, состоящий из 162 капсомеров. Снаружи вирус покрыт липид-содержащей оболочкой, представляющей собой участок модифицированной клеточной мембраны. На своей оболочке ВПГ имеет антирецепторы, благодаря чему он может присоединяться к клеткам экто- и эндодермального происхождения. Между капсидом и липидной оболочкой находится еще одна оболочка, состоящая из ряда вирусных белков (1, 2).
ВПГ имеет 11 поверхностных гликопротеидов, которые обозначают заглавными латинскими буквами (gB, gD и т. д.). Различия между ВПГ-1 и -2 обусловлены типоспецифическими различиями в гликопротеиде G. Этот феномен используется при проведении серологической лабораторной диагностики для дифференциации ВПГ-1 и -2.
Герпесвирусы могут существовать в двух формах; активной (реплицирующейся или размножающейся) и в форме латентно-ассоциированных транскриптов. Пребывая в латентном состоянии, возбудитель не образует полноценных вирионов. Размножение ВПГ в эпителиоцитах слизистой оболочки ротовой полости, генитального тракта или коже приводит к распространению вируса к чувствительным нервным окончаниям. Далее периневрально ВПГ проникает в нейроны чувствительных ганглиев. При этом гематогенный и лимфогенный пути распространения носят подчиненный характер. После непродолжительного периода репликации в нейронах под влиянием клеточных реакций иммунитета, обусловленных элементами астроглии, устанавливается латентная инфекция. Некоторые авторы считают, что герпесвирусы обладают некоторым базалъным уровнем репликации даже в латентном состоянии: по мнению других авторов, вирусы полностью неактивны.

Современные представления о клиническом течении генитального герпеса
Согласно существующей международной классификации, различают первичный и рецидивирующий ГГ. Рецидивирующий ГГ в свою очередь подразделяют на типичную и атипичную клинические формы и бессимптомное выделение вируса.
Рецидивирующая инфекция, как правило, диагностируется у пациентов, имеющих одновременно симптомы ГГ и антитела к реактивированному типу вируса. У половины из них рецидив ГГ возникает в первые шесть месяцев от перенесенного первичного эпизода. Тяжесть и продолжительность клинических проявлений при рецидивах менее выражены, чем при первичной форме ГГ. Обычно длительность рецидива составляет 7—10 дней. Рецидивы при инфицировании ВПГ-2 возникают раньше и чаще, чем при ВПГ-1.
Факторами, способствующими рецидивированию ГГ, являются снижение иммунологической реактивности, переохлаждение организма, тяжелые интеркуррентные заболевания, резкая перемена климата, медицинские манипуляции (аборты и введение внутриматочных контрацептивов, гистероскопия) и др.
У большинства больных рецидив ГГ возникает после характерного продромального периода длительностью 12—36 часов, при котором больные отмечают зуд, жжение или боль в месте, где в дальнейшем появятся герпетические пузырьки. Иногда могут возникать невралгические боли с иррадиацией в поясничную область и нижние конечности. В последующем появляются высыпания в виде отдельных или сгруппированных вези-кулезных элементов размером 2—3 мм на эритематозном фоне, имеющих тенденцию к возвратным проявлениям на том же месте. В дальнейшем везикулы вскрываются с образованием эрозий с полициклическими очертаниями.
Наиболее характерное проявление рецидивирующего ГГ у мужчин — рецидивирующий баланопостит, диагностируемый примерно у половины больных. У женщин наиболее часто встречаются герпетический вульво-вагинит и цервицит, особенностью течения которых является нередкое присоединение отека пораженной области. Иногда клинические проявления отечности половых губ превалируют над появившимися эрозивными высыпаниями. Общие симптомы при рецидиве ГГ встречаются редко и ограничиваются невыраженной головной болью и слабостью. Паховые лимфаденопатии наблюдаются только при обширных герпетических высыпаниях.
Многообразие клинических проявлений простого герпеса, повсеместное распространение вируса, пожизненная персистенция ВПГ в организме инфицированных больных нередко затрудняют диагностику и лечение этого заболевания. В связи с этим ГГ относится к числу тех заболеваний, при которых полного излечения достичь невозможно.


  • уменьшение тяжести и продолжительности клинических проявлений инфекции;
  • предупреждение развития осложнений и максимально возможное удлинение периода ремиссии.

Нарушения иммунологической реактивности при генитальном герпесе
Поскольку любое обострение ГГ связано с неблагоприятными изменениями иммунного статуса, при лечении герпетической инфекции показано использование иммунотерапии, включающей интерфероны (ИФН) или стимуляторы их эндогенного образования.
Так, в исследовании Feduchi и со-авт. (1989) показано, что ИФН-α не ингибировал репликацию ВПГ-1 ни в HeLa, ни в НЕр-2 клетках. Однако ИФН-γ ингибировал трансляцию ВПГ-1 в НЕр-2 клетках, инфицированных с низкой множественностью. При этих условиях транскрипция вирусных генов альфа-22, тимидинки-назы и гамма-0 была значительно уменьшена. Добавление человеческих ИФН-γ и фактора некроза опухоли α (ФНО-α) к НЕр-2 клеткам проявляет синергичное ингибирование трансляции генов ВПГ-1. Исследования ВПГ-1 генной транскрипции показали, что действия и ФНО и ИФН-γ блокировали шаг до ранней генной экспрессии. Этот ранний шаг в репликации, замедляемой ФНО и ИФН-γ, отмечался после прикрепления и проникновения вируса в клетки, т. к. интернализация радиоактивных ВПГ-1 частиц вириона не была блокирована наличием этих двух цитокинов.
В дальнейшем анализ эффектов ИФН-γ на ранних этапах репликации ВПГ-1 в первичных культурах селезеночных макрофагов в сравнении с ИФН-α/β показал, что обработка макрофагов рекомбинантным ИФН-γ вела к дозозависимому сокрашению выработки вирусного потомства. Ингибирование белкового синтеза соблюдено для α-, β- и γ-белков ВПГ-1.
Экспрессия раннего гена IE3 (ICP-4) различалась в ИФН-γ или ИФН-γ обработанных клетках. По данным Klotzbucher и соавт. (1990), ИФН-γ и ИФН-α/β ингиби-руют ВПГ-1 репликацию с помощью различных механизмов, которые могут вести к синергичному повышению ингибирования при комбинированном лечении.
Исследуя роль ИФН-γ при влагалищной инфекции ВПГ-2, Parr и Parr (1999) продемонстрировали, что через 8 часов после внутри влагалищного инфицирования мышей концентрации ИФН-γ во влагалищных секретах достигли уровней, которые могли быть противовирусными in vitro. Этот быстрый синтез ИФН-γ произошел в иммунокомпетентных мышах, но отсутствовал в неиммунокомпе-тентных, что указывает на необходимость присутствия Т-лимфоцитов памяти. Наличие ИФН-γ во влагалищных секретах коррелировало со сверхрегуляцией антигенов II класса главного комплекса гистосовмести¬мости (ГКГС) в эпителии и с энергичным (30-кратным) привлечением Т- и В-лимфоцитов во влагалище. Введение анти-ИФН-γ антител in vivo иммунокомпетентным мышам за 17 часов до вирусного инфицирования блокировало все последующие проявления ИФН-γ (сверхрегуляцию антигенов 11 класса ГКГС, прилипание Т-лимфоцитов к эндотелию, их привлечение во влагалище) и заметно уменьшило иммунитет против повторной инфекции влагалищного эпителия.
Во многих исследованиях показано, что ИФН-γ способен вызвать значительную продукцию окиси азота в макрофагах, что играет ключевую роль в антивирусной иммунологической защите. При этом ВПГ проявляет синергичный эффект с ИФН-γ в индукции синтеза NO. Кроме того. большинство типов вирусоинфицированных клеток умеет синтезировать ИФН-α/β в процессе вирусной инфекции. Однако синтез ИФН-γ индуцируется митогенными или антигенными стимулами и только в некоторых клетках иммунной системы.
То есть в ВПГ-инфицированном организме уже есть некоторый уровень ИФН-α/β и для достижения выраженного синсргичного противовирусного ответа необходимо добавить ИФН-γ.

Материал и методы
С целью изучения эффективности и безопасности применения нового отечественного ИФН-γ (человеческого рекомбинантного сухого, Ин-гарон, ООО НПП "Фармаклон") в терапии ГГ в ФГУ ЦНИКВИ было проведено исследование. Препарат, полученный путем микробиологического синтеза в рекомбинантном штамме Е. coli и очищенный путем колоночной хроматографии, представляет собой белок, состоящий из 144 аминокислотных остатков, с молекулярной массой 16,9 кДа. Сравнение эффективности и безопасности применения полученного препарата при его подкожном введении проводилось с препаратом ацикловир при его приеме внутрь пациентами с ГГ.


  • возраст от 18 до 50 лет;
  • впервые диагностированный ГГ, не менее чем за год до включения в ис следование;
  • не менее 4 рецидивов ГГ в течение последнего года;
  • наличие текущего обострения ГГ;
  • подтверждение диагноза ГГ с помощью методов полимеразной цепной реакции (ПЦР) и/или прямой иммунофлуоресценции (ПИФ).

  • изучение анамнеза (демографические данные, сведения о сопутствующих заболеваниях и о сопутствующей терапии);
  • оценка обших показателей (частоты сердечных сокращений, артериального давления, пульса, температуры тела);
  • физикальное обследование (наружный осмотр аногенитальной области, обследование с помощью гинекологического зеркала Куско);
  • тест на беременность;
  • получение клинического материала из уретры, боковых сводов влагалища, цервикального канала и прямой кишки для лабораторного исследования.

Выводы
Таким образом, после терапии ИФН-γ отмечено отсутствие субъективных жалоб и объективных клинических проявлений у 100 % пациентов. Согласно проведенным исследованиям и полученным данным, ИФН-γ обладает высоким клиническим эффектом и может быть использован при лечении ГГ.

Читайте также: