Инвазия вируса в клетку

Обновлено: 28.03.2024

Каждый пациент на приёме у врача больше всего боится, что у него заподозрят или, что хуже, найдут новообразование. Однако мало кто знает о механизме развития опухоли и за счет чего конкретно данный диагноз является настолько страшным. В этой статье мы разберёмся, что именно делает онкологические заболевания такими опасными для жизни.

Строение тканей с точки зрения формирования опухолевого процесса

Чтобы разобраться в механизме образования и развития опухоли, необходимо иметь представление о принципе строения тканей в организме. Большинство тканей, независимо от места их расположения, имеют сходный план строения:

  1. Базальная мембрана — это неклеточная структура, отграничивающая ткани друг от друга;
  2. Ростковый слой — группа активно делящихся клеток, расположенных на базальной мембране, которые обеспечивают обновление ткани. Именно изменение генетического материала клеток росткового слоя влечёт за собой развития опухоли;
  3. Слой созревающих клеток — клетки ростового слоя, которые постепенно продвигаются в верхние слои в процессе дифференцировки (приобретения формы и свойств, характерных для данной ткани);
  4. Поверхностный слой — группа клеток, которая и обеспечивает выполнение тканью определённой функции.

Между ростковым и поверхностным могут располагаться дополнительные слои в зависимости от конкретного вида ткани. Но принцип строения всегда один и тот же: клетки, способные делиться, находятся на базальной мембране. В процессе созревания они перемещаются в верхние слои, утрачивая способность к делению и приобретая специфические свойства.

Доброкачественные и злокачественные опухоли: в чем разница?

Исходя из того, клетки какого слоя подверглись мутации, выделяют два типа неоплазий — доброкачественные и злокачественные. Их отличия заключаются в том, что первый тип формируется из высоко дифференцированных клеток созревающего слоя. При доброкачественных опухолях клетки не будут сильно отличаться от здоровых клеток данной ткани. Такая неоплазия считается неагрессивной и растет медленно, а также не даёт метастазы. Патогенное действие доброкачественного новообразования заключается главным образом в сдавлении окружающих её тканей. Иногда такие опухоли полностью или частично закрывают просвет какого-либо полого органа.

В процессе развития рака выделяют 4 стадии:


Что такое инвазия опухоли?

Инвазия обуславливает способность опухолей давать метастазы — вторичные очаги онкологического процесса вдали от материнской опухоли, возникшие из-за миграции раковых клеток. Обязательное условие метастазирования — наличие у опухоли собственной капиллярной сети. Она формируется, когда количество неопластических клеток достигает 103 (1-2 мм).

  1. Разрыв межклеточных связей, соединяющих раковые клетки между собой;
  2. Прикрепление клеток опухоли к базальной мембране;
  3. Разрушение базальной мембраны лизирующими (расщепляющими) ферментами;
  4. Миграция клеток в соседние ткани и органы.

Раковые клетки, находящиеся в процессе инвазии, более устойчивы к облучению и химеотерапии, чем стационарные. Во многом это связано с временной утратой мигрирующими клетками способности к делению. Также движущиеся опухолевые клетки проявляют повышенную активность антиапоптотических генов (гены, препятствующие запрограммированной смерти клетки — апоптозу). И, поскольку химиотерапевтические препараты направлены на стимуляцию апопоза, их устойчивость к лечению возрастает.

Факторы, определяющие степень инвазивности опухоли

Чтобы злокачественная опухоль проросла сквозь базальную мембрану, необходимо наличие следующих факторов:

  • Быстрое деление и давление. Механическое воздействие опухолевой массы на базальную мембрану способствует её разрушению и, как следствие, инвазии раковых клеток;
  • Подвижность клеток. Клетки новообразования способны к миграции, причем их движение не является хаотичным. Они движутся в направлении большей концентрации кислорода, питательных веществ, а также в сторону более нейтрального показателя кислотности (рН);
  • Межклеточные связи. Чем прочнее эти контакты, тем меньше шансов, что опухоль начнет инвазивный рост. У злокачественных клеток связи слабые, поэтому клетки легко отрываются от новообразования и попадают в кровоток или в лимфатическую систему;
  • Действие лизосомальных ферментов. Злокачественная опухоль вырабатывает вещества, способные разрушать здоровые клетки и межклеточное вещество, что будет способствовать инвазии;
  • Иммунная система человека. В организме существует собственная противоопухолевая защита, которую обеспечивает наш иммунитет. Её активность у каждого человека индивидуальна. Она зависит от генетической предрасположенности и состояния всего организма в конкретный момент. Так, при заболеваниях, сопровождающихся угнетением иммунной системы (например, при ВИЧ), пациенты могут погибать от онкологических заболеваний, возникших из-за отсутствия противоопухолевой активности.

Инвазия раковых клеток в сосуды

Вслед за прорастанием в базальную мембрану наступает интравазальная (внутрисосудистая) инвазия опухоли. Чаще раковые клетки мигрируют в артерии. Это связано с тем, что стенки артерий более упругие и эластичные, в то время как у вен они тонкие и легко спадаются в опухолях. Однако раковые клетки могут быть занесены в вены из лимфатических сосудов.


Циркуляция раковых клеток в системе кровотока и экстравазация

Экстарвазация представляет собой выход опухолевых клеток из сосудов для формирования метастатического очага. В этом процессе задействованы те же ферменты, что и в инвазии через базальную мембрану.

В заражённых вирусом клетках возможны патологические проявления разностороннего характера.

Морфология патологических эффектов. Зараженные вирусом клетки. Основные реакции зараженных вирусом клеток.

Характерные проявления взаимодействий между вирусом и чувствительными клетками-видимые поражения заражённых клеток вплоть до их гибели, а также присутствие возбудителей в исследуемом материале.

Альтерация и воспаление зараженных вирусом тканей. При вирусных инфекциях на первый план выступает картина повреждения клеток и воспалительных изменений тканей, при различных инфекциях их соотношение и выраженность варьируют. В противоположность бактериальным инфекциям (где доминируют полиморфноядерные лейкоциты), при вирусных поражениях среди клеточных элементов воспалительных реакций доминируют мононуклеары (лимфо- и моноциты). На этапах, предшествующих разрушению клеток, можно визуально наблюдать их дегенеративные и некротические изменения.

Заражение клеток вирусом. Зараженные вирусом клетки. Основные реакции зараженных вирусом клеток

Тельца включений зараженных вирусом клеток. Микроскопия заражённых клеток часто позволяет выявить тельца включений — характерный, но не абсолютный признак вирусных поражений. Тельца значительно крупнее, чем отдельные вирионы, и часто окрашиваются кислыми красителями (например, эозином).

• При заражении клеток ДНК-содержащими вирусами тельца включений располагаются в ядре; исключение — тельца включений поксвирусов (тельца Гварнери).

• При заражении клеток РНК-содержашими вирусами тельца включений располагаются в цитоплазме (например, тельца Бабеша-Нёгри, выявляемые в цитоплазме клеток головного мозга при бешенстве).

Заражение клеток вирусом. Зараженные вирусом клетки. Основные реакции зараженных вирусом клеток

Причины гибели зараженных вирусом клеток. Размножаясь в клетке, вирусы индуцируют синтез вирусспецифических белков, в той или иной степени подавляющих метаболизм клетки. Нарушение синтеза макромолекул вызвано нарушением трансляции клеточной мРНК. Среди РНК-геномных вирусов наиболее быстрое и глубокое подавление макромолекулярных синтезов в клетке вызывают пикорнавирусы, среди ДНК-геномных — покс- и герпесвирусы. Действие указанных вирусов реализуется на ранних этапах (до появления морфологических признаков цитопатического эффекта). Ингибирование синтеза РНК и ДНК обычно вторично по отношению к воздействию на белки, контролирующие экспрессию генов и пролиферацию клетки. Значительно реже нарушения вызывают вирусные белки, напрямую ингибирующие синтез нуклеиновых кислот. Среди РНК-геномных вирусов наиболее быстрое и глубокое подавление синтезов нуклеиновых кислот вызывают пикорнавирусы, среди ДНК-геномных — покс- и герпесвирусы.

Во время репродукции вируса в клетке накапливаются вирусные компоненты, оказывающие токсическое и повреждающее действие на клеточные структуры. Например, цитотоксические свойства проявляют капсомеры некоторых аденовирусов, гликопротеины парамиксовирусов. В процессе вирусной инфекции также происходит повреждение мембран лизосом, содержимое которых высвобождается и осуществляет аутолиз клетки. Таким образом, гибель клеток наступает в результате сочетания раннего подавления синтеза клеточных компонентов, накопления токсических вирусных продуктов и повреждения лизосом.

Информация на сайте подлежит консультации лечащим врачом и не заменяет очной консультации с ним.
См. подробнее в пользовательском соглашении.

Типы инфицирования клеток вирусами. Репродуктивный цикл вирусов. Основные этапы репродукции вирусов. Адсорбция вириона к клетке.

По характеру взаимодействия генома вируса с геномом клетки выделяют автономное (геном вируса не интегрирован в геном клетки) и интеграционное (геном вируса интегрирован в геном клетки) инфицирование. Особую форму составляют латентное и персистирующее инфицирование.

Типы инфицирования клеток вирусами. Репродуктивный цикл вирусов. Основные этапы репродукции вирусов. Адсорбция вириона к клетке.

Персистирующее инфицирование клеток вирусам. Некоторые РНК-вирусы могут вызывать персистиру-ющие инфекции, проявляющиеся образованием дочерних популяций возбудителя после завершения острой фазы болезни. При этом происходит постепенное выделение вирусных частиц, но инфицированная клетка не лизируется. Нередко дочерние популяции вирионов дефектны (часто наблюдают у лиц с иммунодефицитами). Иногда такие хронические поражения протекают без клинических проявлений. В частности, вирус гепатита В способен вызывать персистирующее поражение гепатоцитов с развитием хронического гепатита; в дальнейшем возможна малигнизация клеток.

Репродуктивный цикл вирусов

Изображённые на рис. 2-3 этапы репродукции (от адсорбции вирионов до высвобождения дочерней популяции) происходят при продуктивном взаимодействии вируса с клеткой.

Типы инфицирования клеток вирусами. Репродуктивный цикл вирусов. Основные этапы репродукции вирусов. Адсорбция вириона к клетке.

Рис. 2-3. Основные этапы репродукции вирусов.

Адсорбция вириона к клетке

• Процесс адсорбции не зависит от температуры (то есть не требует энергетических затрат) и протекает в две фазы; фаза ионного притяжения обусловлена неспецифическим взаимодействием, фаза прикрепления происходит благодаря структурной гомологии либо комплемен-тарности взаимодействующих молекул.

Информация на сайте подлежит консультации лечащим врачом и не заменяет очной консультации с ним.
См. подробнее в пользовательском соглашении.

Для развития инфекционного заболевания необходимо наличие ряда факторов.

Пути передачи возбудителей инфекционных заболеваний

Существуют различные способы передачи патогенных микроорганизмов. В некоторых случаях эпидемические штаммы хорошо переносят неблагоприятные условия и способны к быстрому распространению.

Большинство патогенных микроорганизмов приспосабливаются к тем или иным способам передачи. Следует отметить, что распространение возбудителей, вызывающих поражение дыхательной системы, облегчается при помощи кашля, который они вызывают. В то же время рвота и диарея, возникающие при заболеваниях, передающихся посредством фекально-орального механизма, способствуют попаданию возбудителей (находящихся в большом количестве в желудочно-кишечном тракте) в окружающую среду.

Внедрение возбудителя инфекции в организм хозяина

Для роста и размножения микроорганизмы должны проникнуть в ткани хозяина, а потому обладают широким спектром методов и механизмов прикрепления. Выбор органов-мишеней зависит от того, с какими рецепторами может взаимодействовать тот или иной возбудитель. Так, Neisseria gonorrhoeae прикрепляется к слизистой оболочке половых органов при помощи фимбрий, а вирус гриппа взаимодействует с клетками хозяина посредством гемагглютинина.

Эти свойства учитывают при определении сродства к рецепторам и исследовании патогенности видоспецифичных (определённые штаммы поражают определённые организмы) и межвидовых патогенов.

Некоторые бактерии обладают специальными механизмами, позволяющими им достичь эпителия млекопитающих. Например, для достижения энтероцитов Vibrio cholerae вырабатывает муциназу. Взаимодействие Н. pylori с сиалированными белками слизистой оболочки желудка зависит от степени сиалирования поверхностных структур возбудителя.

Патогенез инфекционного заболевания

Патогенез инфекционного заболевания

Giardia lamblia прикрепляется к слизистой оболочке тощей кишки при помощи специальной присоски. Эритроциты, поражённые Plasmodium falciparum, продуцируют белок, стимулирующий адгезию к сосудам мозга, что приводит к развитию церебральной формы малярии.

Некоторые бактерии образуют полисахаридную биоплёнку, облегчающую микробное заселение искусственных протезов и имплантов (например, катетеров), постоянно находящихся в организме. Кроме того, некоторые штаммы стафилококков имеют гены, стимулирующие их прикрепление к пластиковым поверхностям и биомолекулам, покрывающим внутрисосудистые устройства.

При продолжительном повреждении тканей различные штаммы S. aureus могут связываться с некоторыми молекулами организма хозяина (фибронектин, вибронектин и коллаген). Различные штаммы Escherichia coli используют фимбрий, или пили, для прикрепления к маннозе или групповым антигенам крови и, соответственно, они вызывают инфекционные заболевания желудочно-кишечного тракта или мочевыводящих путей. ВИЧ связывается с CD4 и некоторыми другими антигенами.
Таким образом, каждый штамм обладает определёнными генами, обусловливающими его способность к внедрению в организм хозяина.

Инвазия возбудителя инфекционного заболевания

Существует множество механизмов, при помощи которых микроорганизмы преодолевают слизистые оболочки и различные типы клеточных мембран. После этого они должны закрепиться в организме хозяина и начать интенсивно размножаться.

Некоторые бактерии, например рода Helicobacter и Neisseria, продуцируют IgA-протеазу, разрушающую IgA. Таким образом, эти возбудители нейтрализуют одну из важнейших защитных систем слизистой оболочки организма.

Подвижность возбудителя инфекционного заболевания

Способность микроорганизмов передвигаться в поисках новых источников питания или в ответ на хемотаксические сигналы приводит к заметному усилению их патогенности. Например, штаммы Vibrio cholerae, обладающие жгутиками, намного более вирулентны, нежели неподвижные штаммы.

Устойчивость возбудителя инфекции к защитным механизмам иммунной системы

Для выживания в организме хозяина возбудителям необходимо противостоять защитным механизмам иммунной системы. Бактерии, поражающие дыхательную систему, продуцируют IgA-протеазу, разрушающую иммуноглобулины. Staphylococcus aureus секретирует протеин А, связывающий иммуноглобулины и препятствующий опсонизации и активации системы комплемента.

Один из важнейших механизмов противостояния иммунной системе — устойчивость к фагоцитозу. Полисахаридная капсула препятствует захвату Streptococcus pneumoniae полиморфноядерными нейтрофилами. Кроме того, некоторые микроорганизмы

Липополисахариды грамотрицательных бактерий обусловливают их устойчивость к действию комплемента, а Trypanosoma способна изменять свои поверхностные антигены во избежание их взаимодействия с антителами.

Редактор: Искандер Милевски. Дата обновления публикации: 18.3.2021

Информация на сайте подлежит консультации лечащим врачом и не заменяет очной консультации с ним.
См. подробнее в пользовательском соглашении.

Мы кратко рассмотрели структуру вирионов гриппа и процесс кодирования вирусными РНК одного и более белков. Теперь обратимся к размножению вирусов гриппа.

Вирусы – это исключительно внутриклеточные паразиты, они не могут воспроизводиться вне клетки. Появление новых инфекционных частиц должно протекать внутри клетки. Войдя в клетки, вирусы начинают паразитировать в структуре хозяина для воспроизводства вирусного потомства. Все события, происходящие в инфицированной вирусом клетке, называются инфекционным циклом, или вирусной репликацией. Вирусологи искусственно разделяют инфекционный цикл на несколько стадий, чтобы проще было его изучить. Эти стадии включают прикрепление и вхождение вириона, трансляцию мРНК в белок, репликацию генома (создание большего количества РНК или ДНК), скопление новых частиц и выход частиц из клетки. Мы рассмотрим каждую из названных стадий, а затем обсудим, как вирус гриппа инфицирует нас и вызывает болезнь.

Остановимся на первой стадии – прикреплении вириона к клетке. Возьмем обычную клетку, с которой, я уверен, знаком каждый. Но не будет лишним повториться.

Рисунок 10.

Слева показан клеточный белок, прикрепленный к цитоплазматической мембране. Снизу изображена внутренняя часть клетки – цитоплазма. Часть белка пересекает мембрану, и также видны части цитоплазматической и внеклеточной сторон. Сферы – это сахара, прикрепленные ко множеству белков (белок + сахар = гликопротеин). Сиаловая кислота всегда является последним сахаром в цепи, которая прикрепляется к белку. Справа показана химическая структура сиаловой кислоты; следующий сахар (справа) – галактоза. Вирионы гриппа прикрепляются к клеткам, когда HA захватывает очень маленькую сиаловую кислоту.

Сахар в сравнении с HA в действительности очень мал – он подходит к небольшому кармашку на острие шипа. На рис. 11 изображена молекулярная модель, демонстрирующая, как HA прикрепляется к аналогу сиаловой кислоты. Шаровидный конец HA показан в верхней части рис. 11. Маленькие красные и белые сферы показывают места будущего прикрепления сиаловой кислоты – кармашки на верхнем конце HA.

Рисунок 13.

Процесс вхождения вируса гриппа в клетки – наиболее понятный из всех известных механизмов проникновения вирусов. После прикрепления вириона к сиаловой кислоте, имеющей рецепторы на поверхности клетки, вирус-рецепторный комплекс входит в клетки посредством эндоцитоза – процесса, в ходе которого клетки обычно берут молекулы из внеклеточной жидкости. Пока эндосомальные везикулы, содержащие частицы вируса, движутся к ядру клетки, их pH понижается. Это изменение в pH завершает клеточный канал, закачивающий протоны (H+) в везикулу. Когда эндосомальная pH достигает 5,0, вирусный белок HA подвергается конформационной перестройке. Это изменение подвергает пептид слияния на HA короткой гидрофобной последовательности, вставляющей его в эндосомальную мембрану, которая от этого сливается с вирусной оболочкой. Когда это происходит, вирусные РНК проникают в цитоплазму. Затем они транспортируются в ядро клетки, где начинается размножение.

В вирионе гриппа вирусные РНК не оголены, поскольку к ним прикреплены вирусные белки, включая белок M1. Этот белок образует оболочку, лежащую в основе липидной мембраны вириона. К сожалению, если вирусные РНК прикрепляются к белку M1, когда выходят из вириона, они не могут достичь ядра. Для решения этой проблемы вирион гриппа имеет в своей мембране несколько копий белка, называемого M2. Этот вирусный белок образует канал в мембране, который активно закачивает протоны из эндосомы во внутреннюю часть вириона. Данные протоны понижают pH внутри вириона, освобождая вирусные РНК от M1. В этом случае РНК могут войти в ядро.

Ионный канал M2, являющийся мишенью для противовирусных адамантанов, показан на рис. 14. Эти образования забивают канал и не позволяют протонам закачиваться в вирион. В присутствии адамантанов вирусным РНК нужно прикрепляться к M1, отчего они не могут достичь ядра. Поэтому вирусная репликация подавляется. Устойчивость к адамантанам возможна при изменении в аминокислотах, прокладывающих канал M2. Такие изменения не дают лекарству забить канал.

Рисунок 15.

На рис. 15 сферический конец белка HA, который прикрепляется к рецепторам клетки, изображен сверху, а вирусная мембрана – снизу. Для наглядности помечен только сайт расщепления HA. Нерасщепленная форма белка называется HA0; после расщепления клеточным ферментом образуются два белка, называемые HA1 (синий) и HA2 (красный). Две субъединицы остаются вместе на поверхности вирусной частицы. Новая амино(N)-концевая область HA2, образовавшегося при расщеплении, содержит последовательность гидрофобных аминокислот, называемых пептидом слияния. Во время вхождения вируса гриппа в клетки пептид слияния вставляется в эндосомальную мембрану и вызывает слияние вирусной и клеточной оболочек. Следовательно, вирусные РНК гриппа могут войти в цитоплазму. Процесс слияния описан в предыдущем параграфе.

Если белок HA не расщеплен, чтобы образовать HA1 и HA2, слияния не происходит. Поэтому вирусы гриппа с нерасщепленным HA не заразны. Расщепление вирусного HA происходит после того, как вновь синтезированные вирионы выходят из клетки. Вирусы гриппа эффективно размножаются в яйцах из-за присутствия протеазы в аллантоисной жидкости, способной расщеплять HA. Однако репликация многих штаммов вируса гриппа в культурах клеток требует добавления в среду соответствующей протеазы (как привило, трипсина).

У людей репликация вируса гриппа ограничена дыхательными путями, потому что это единственный участок, где производится протеаза, расщепляющая HA. Однако белок HA высокопатогенных штаммов H5 и H7 вируса птичьего гриппа может расщепляться протеазами, производимыми во многих различных тканях. В результате эти вирусы способны размножаться во многих органах птиц, включая селезенку, печень, легкие, почки и мозг. Это свойство объясняет способность штаммов H5N1 вируса птичьего гриппа размножаться вне дыхательных путей человека.

Подобно белкам HA высокопатогенных вирусов H5 и H7, HA штамма вируса гриппа 1918 г. может также расщепляться повсеместно присутствующими клеточными протеазами. Следовательно, вирус может размножаться в культурах клеток без добавления трипсина.

Белки HA H5 и H7 имеют множество основных аминокислотных остатков на сайте расщепления HA1-HA2, которые делают возможным расщепление посредством широко представленных протеаз. Но HA вируса гриппа H1 1918 г. не обладал этим свойством. Также N1 1918 г. не был в состоянии привлечь протеазы, которые расщепляли бы HA, т. е. не было механизма, позволяющего штамму A/WSN/33 вируса гриппа размножаться в клетках без трипсина. Понимание того, как белок HA вируса H1 1918 г. мог быть расщеплен протеазами – основной в понимании высокой патогенности данного штамма.

Рекомендуемая литература.

Chaipan, C., Kobasa, D., Bertram, S., Glowacka, I., Steffen, I., Solomon Tsegaye, T., Takeda, M., Bugge, T., Kim, S., Park, Y., Marzi, A., &Pohlmann, S. (2009). Proteolytic Activation of the 1918 Influenza Virus Hemagglutinin Journal of Virology, 83 (7), 3200-3211 DOI:10.1128/JVI.02205-08.

Читайте также: