История родов гепатит с
Обновлено: 17.04.2024
Вирусы гепатита В и С, попав в организм человека, вызывают воспаление в печени – гепатит. Вначале оно протекает бурно и называется острым гепатитом, затем, если организм справляется с инфекцией, наступает выздоровление. В случае с гепатитом В это происходит гораздо чаще. До 95% взрослых выздоравливают от острого гепатита В самостоятельно, от острого гепатита С – лишь 20% людей. Часто человек даже не знает о том, что он заразился вирусом гепатита, так как симптомы болезни в обоих случаях могут быть слабозаметными или отсутствовать вовсе.
Если в течение 6 месяцев острый гепатит не проходит самостоятельно, наступает хронический гепатит. Это означает, что с этого времени вирус существует в клетках печени постоянно, а значит, в ней происходит постоянное воспаление. С годами это может привести к тяжелым последствиям – циррозу и раку печени. Поэтому проблеме вирусных гепатитов В и С уделяют столько внимания.
Как передаются вирусы гепатита В и С?
Вирусы гепатита В и С содержатся в крови и биологических жидкостях больного человека. Заражение происходит, когда его кровь, слюна, сперма или отделяемое из влагалища попадают в кровь или на поврежденные кожу и слизистые другого человека. Оба вируса могут передаваться от матери ребенку, это называется перинатальным путем заражения.
Вирус гепатита В гораздо более заразный, чем вирус гепатита С, поэтому довольно часто передается при половых контактах и от матери ребенку. Риск заражения выше, в случае если болезнь протекает активно и в крови обнаруживается высокая концентрация вируса.
Риск передачи вируса гепатита С при половых контактах и от матери ребенку очень мал, он не превышает 5%. В основном этот вирус передается при прямом контакте с инфицированной кровью.
Искаженное представление о вирусных гепатитах В и С
К сожалению, такое искаженное восприятие нередко встречается даже среди врачей.
Этот подход к болезни заставляет больных людей стыдиться ее, скрывать свои переживания даже от близких, бояться осуждения окружающих.
На самом деле все обстоит далеко не так. Конечно, у людей, употребляющих наркотики или занимающихся проституцией, риск заразиться гепатитами очень высок, но важно помнить, что вирусы гепатита В и С передаются далеко не только при использовании общих шприцев или беспорядочных половых связях. Ситуаций, при которых происходит контакт с инфицированной кровью, очень много, это, например, переливание крови, операции, выполнение таких, казалось бы безобидных процедур, как маникюра, педикюра, татуировок.
Существует еще много неверной или сильно искаженной информации о вирусных гепатитах В и С, и один из центральных вопросов – вопрос о возможности зачать здорового ребенка.
Если выявлен гепатит В или С, возможна ли беременность?
Итак, болеющих хроническими гепатитами В и С довольно много, среди них – масса молодых женщин и мужчин, готовых создать семью и иметь детей. Однако бытующее по сей день в обществе опасное заблуждение о том, что эти болезни чуть ли ни смертельно опасны, мешает многим осуществить свое желание.
Важно помнить, что вирусы гепатита В и С не влияют на развитие плода. Яйцеклетки и сперматозоиды, которые участвуют в формировании ребенка, не инфицированы этими вирусами. Если в семье кто-то из будущих родителей болен гепатитом В или С, они могут планировать детей. Важно лишь помнить некоторые детали, о которых речь пойдет дальше.
Что делать, если во время беременности впервые выявлен гепатит В или С?
Как правило, в 1-м и 3-м триместрах беременности женщин обследуют на гепатиты В и С. Нередко именно тогда впервые выявляются эти инфекции. Далее необходимо провести дополнительное обследование, чтобы правильно поставить диагноз и понять, как поступать дальше. В этом случае лучше обратиться к гепатологу – врачу, который занимается гепатитами.
В случае в гепатитом В определяют наличие HBeAg в крови, количественный анализ на ДНК вируса гепатита В, некоторые биохимические показатели крови, основные среди них – АЛТ, АСТ, билирубин. При положительном анализе на гепатит С проводят уточняющий анализ на РНК вируса гепатита С (качественный и количественный), а также исследуют биохимические показатели крови. И при гепатите В, и при гепатите С определяют стадию болезни, чаще всего при помощи безопасного исследования – эластометрии печени.
Как уже сказано, эти вирусы не влияют на развитие плода, поэтому необходимости прерывать беременность нет.
Как нужно обследоваться во время беременности?
Если диагностирован хронический гепатит В или С, и не обнаружен цирроз печени (он бывает крайне редко среди молодых женщин), обследование во время беременности во многом носит формальный характер, так как активных действий, как, например, лечение, проводить нельзя (в случае с гепатитом С) или с осторожностью (в случае с гепатитом В). Как правило, контролируются биохимические показатели крови и вирусная нагрузка (количественное определение ДНК вируса гепатита В и РНК вируса гепатита С).
Нужно ли лечение гепатита во время беременности?
Лечение гепатита С во время беременности строго запрещено, гепатита В – допустимо некоторыми препаратами, но при условии крайней необходимости. Поэтому, если у будущей мамы вируса гепатита В в крови очень много, некоторые врачи иногда назначают противовирусные препараты, чтобы снизить риск передачи инфекции ребенку. Но такое решение принимается в каждом случае индивидуально.
Где проводят роды у инфицированных вирусными гепатитами В и С?
Прием родов у таких будущих мам производят в специально выделенной палате, предпочтительно в боксе. Для подтверждения и уточнения диагноза в роддомах требуют заключение гепатолога.
При выборе роддома необходимо поинтересоваться, есть ли у него возможности принимать роды у инфицированных вирусами гепатита.
Имеет ли смысл применить кесарево сечение для того, чтобы снизить риск заражения ребенка?
Нет, вариант родоразрешения не имеет какого-либо предпочтения. Гепатит В или С у беременной не является противопоказанием для естественных родов.
Обязательно ли заразится ребенок?
Заражение ребенка может произойти только от инфицированной матери, как правило, это происходит во время родов. То есть если в семье болен только отец, инфекция ребенку не передастся.
Риск передачи вируса гепатита C от матери ребенку очень мал, от 1 до 5%. Он возрастает при высоких концентрациях вируса гепатита C в крови будущей мамы, а также при наличии у нее ВИЧ-инфекции.
Риск передачи вируса гепатита В значительно выше и зависит от активности болезни у мамы, то есть от концентрации вируса в ее крови и от наличия HBeAg. При очень высокой активности болезни вероятность заражения ребенка доходит до 85-100%. У детей, заразившихся вирусом гепатита В от инфицированных мам, гораздо чаще, чем у взрослых, возникает хронический гепатит В. Это происходит в 90% случаев (а у взрослых, как уже говорилось, всего в 5%, так как 95% выздоравливают самостоятельно). Поэтому так важно провести вакцинацию ребенка против гепатита В в первые часы жизни, о чем пойдет речь дальше.
Можно ли кормить грудью ребенка?
Да, ребенка можно кормить грудью.
Случаев передачи вируса гепатита C от матери ребенку при грудном вскармливании не выявлено.
Вирус гепатита В может передаваться при кормлении грудью, но если ребенку была вовремя сделана вакцина против гепатита В, кормить можно.
Вакцины против гепатитов
Вакцины против гепатита С нет.
Вакцина против гепатита В существует, она безопасна, так как не содержит вирус, и очень важна, потому что позволяет сильно снизить риск заражения гепатитом В. Это особенно актуально для новорожденного, если мама болеет хроническим гепатитом В. Если ребенок рождается от инфицированной мамы, ему должны ввести вакцину в первые часы жизни. Промедление опасно, с каждым пропущенным днем эффективность вакцины будет снижаться.
Что делать, если ребенок заразился от мамы гепатитом В или С?
Информация о центрах с консультацией гепатологов
Врачи, которые занимаются хроническими гепатитами В и С, называются гепатологами. По специальности это либо гастроэнтерологи, либо инфекционисты. В каждом субъекте страны есть городские или областные инфекционные больницы, в которых, как правило, консультируют гепатологи. Кроме того, в некоторых городах есть частные центры, специализирующиеся на вирусных гепатитах.
Вот список основных центров Москвы, куда можно обратиться за консультацией гепатолога:
Школа для пациентов с хроническими вирусными гепатитами
В Центральном НИИ эпидемиологии с 2009 г. проводится школа для людей, больных гепатитами. На занятиях обсуждаются все вопросы, связанные с этими болезнями, есть возможность задать вопрос специалистам.
Ключевые слова: акушерство, осложненная беременность, вирусный гепатит С, вертикальная передача, ретроспективный анализ
Проблема вирусного гепатита С (ВГС) в последнее время привлекает значительное внимание на международном уровне, что определяется особой тяжестью течения и широкой распространенностью заболевания. Актуальность проблемы становится еще более значимой в акушерстве и педиатрии в связи с неуклонным нарастанием удельного веса заболевания, риском внутриутробного заражения и возможностью инфицирования новорожденного в родах и послеродовом периоде [1, 2, 4].
По оценкам Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ), более 185 миллионов людей во всем мире живут с ВГС. Согласно данным последних исследований, от заболеваний, связанных с ВГС, во всем мире ежегодно умирают около 700 000 человек [1]. Всего в странах Восточной Европы и Центральной Азии насчитывается примерно 9,1 млн. людей, живущих с гепатитом С (до 5 % от общего числа людей с ВГС) [2]. Распространенность ВГС в Восточной Европе и Центральной Азии составляет, соответственно, 2,9 % и 3,8 % [3].
Вирус гепатита С обнаруживается у молодых женщин чаще всего при скрининговом обследовании для подготовки к беременности или во время беременности. Проведение такого обследования на гепатит С является очень важным в связи с высокой эффективностью современного противовирусного лечения, (лечение гепатита С может быть назначено после родоразрешения), а также в связи с целесообразностью обследования и наблюдения (при необходимости — лечения) детей, родившихся от HCV-инфицированных матерей [5,6,7].
Установлено, что при наличии одинаковых условий для заражения в очагах инфекции беременные заболевают вирусными гепатитами в 5 раз чаще, чем небеременные, что можно объяснить высокой восприимчивостью организма беременных к вирусу инфекционного гепатита вследствие изменения функции печени, ослабления иммунных сил организма [8,9,10,11].
Заболевания печени и желчевыводящих путей являются наиболее тяжелыми осложнениями среди экстрагенитальных патологических состояний у беременных и нередко могут способствовать развитию акушерской патологии, приводящей к материнской смертности. Беременность, несмотря на то, что является физиологическим процессом, приводит к изменению всех функций печени, что в некоторых случаях, особенно при гепатитах, может привести к необратимым поражениям печени [5,6,12]. Выраженная портальная гипертензия (расширение вен пищевода 2 и больше степени) создает повышенный риск развития кровотечения из расширенных вен пищевода, который достигает 25 %. Развитие кровотечения из вен пищевода происходит чаще всего во втором-третьем триместре беременности, а в период родов крайне редко [1].
Вирусный гепатит и беременность представляет большой практический интерес, так как это состояние является пограничным между акушерской, инфекционной и печеночной патологией [3]. У беременных женщин вирусные гепатиты протекают тяжелее, чем у небеременных, и представляют серьезную опасность для матери и плода. Беременных женщин с этим заболеванием относят к группе повышенного риска смерти, так как гестация у данного контингента женщин сопровождается большой частотой осложнений, как со стороны матери, так и со стороны плода [4, 5, 6]. Для тяжелых случаев свойственно развитие ДВС-синдрома, фульминантной печеночной недостаточности, острой печеночной энцефалопатии и комы вплоть до летального исхода [1,7,8,9].
В связи с этим, особое значение приобретает выбор методов рациональной терапевтической и акушерской тактики прогнозирования и возможности коррекции неблагоприятных влияний инфекции на мать и плод, что обосновывает необходимость целенаправленного изучения данного вопроса.
Цель исследования: изучение особенности течения гестационного процесса и перинатальные исходы при вирусном гепатите типа С.
Материал и методы исследования: для выполнения поставленной цели был проведен ретроспективный анализ 50 историй родов в Андижанском областном перинатальном центре.
Результаты: анализ 50 историй родов показал, что возраст беременных колебался от 18 до 41 лет и в среднем составил 24,8±0,78 лет. При распределении беременных по возрастам выявлено, что чаще всех инфицированию вирусным гепатитом подвержены беременные в возрасте 21–25 лет (44 %), т. е. раннего репродуктивного возраста.
Среди 50 беременных подавляющее большинство составляли первобеременные (48 %); 24 % имели в анамнезе 2–3 беременности и 28 % — 4 и более. Общее число первобеременных было в 2 раза больше, чем повторнобеременных.
В структуре гинекологических заболеваний преобладали воспалительные заболевания органов малого таза (хронический сальпингоофарит и эндометрит) в 40 % случаев, а также эрозия шейки матки в 30 % случаев и 6 % миомой матки.
В структуре экстрагенитальной патологии значительно преобладали заболевания крови (анемия), доля которых составила 84 %. Вторыми по частоте встречались заболевания мочевыделительной системы (хронический пиелонефрит и хронический цистит) 32 % и на третьем эндокринные нарушения (диффузный нетоксический зоб) в 20 % случаев.
Изучение особенностей течения беременности показало, что наиболее часто встречалась плацентарная недостаточность (52 %), угроза прерывания беременности (56 %), из них в первом и во втором триместре наблюдалось в 26 % случаев, а в третьем триместре этот показатель вырос до 30 % наблюдений. Рвота беременных отмечена у 13 (26 %) пациенток. У 10 (20 %) беременных беременность протекала на фоне острых респираторных вирусных инфекций, а с обострением сопутствующей экстрагенитальной патологией у 6 (12 %) в различные сроки гестации, чаще всего хронического пиелонефрита.
Обострение ВГС у беременных чаще происходит в первом (32 %) и в третьем триместрах (46 %), причём с увеличением срока гестации у 82 % пациенток отмечено ухудшение функции печени с достоверным повышением уровня трансаминаз (AJIT, ACT). Ведущими клиническими проявлениями у беременных является синдром холестаза в сочетании с астеноневротическим синдромом.
Из общего числа женщин у 54 % беременность закончилась преждевременными родами, у 46 % срочными родами. Консервативное родоразрешение через естественные родовые пути в 12 % случаях и оперативное родоразрешение путем операции кесарево сечения в 88 % случаях.
При изучении особенностей течения родов было выявлено, что у 36 % рожениц было преждевременное излитие околоплодных вод, у 18 % тяжелая преэклампсия, послеродовые кровотечения и аномалии родовой деятельности у 12 % больных.
В результате всего родилось 50 новорожденных — 23 доношенных детей и 27 недоношенных детей. Средняя масса доношенных и недоношенных новорожденных составил 2984,0±580 гр и 2077,6±90,4, длина 49,86±1,41 см и 43,6±0,4 см соответственно.
Состояние новорожденного определяли на основании клинической оценки по шкале Апгар и течению раннего неонатального периода. Средняя оценка по шкале Апгар на 1-ой минуте составила 6,35±0,11 и через 5 минут 7,3 5±0,11 баллов.
Выводы: Беременность при вирусньгх гепатитах чаще всего осложняется развитием анемии (84 %), фетоплацентарной недостаточности (52 %) угрозой прерывания беременности (56 %), преждевременными родами (54 %). В родах возрастает частота аномалий родовой деятельности и кровотечений в раннем послеродовом периоде.
Несмотря на большой прогресс в изучении ВГС, все еще остаются до конца нерешенными некоторые важные вопросы эпидемиологии, клиники, перинатологии этого заболевания. Активное вовлечение в эпидемиологический процесс гепатита населения репродуктивного возраста, накопление среди них лиц с хронической' инфекцией, определяет актуальность проблемы ВГС в акушерстве и педиатрии. В связи с этим, особое значение приобретают вопросы клиники, эпидемиологии диагностики у беременных, оценка тяжести течения болезни, выборов методов рациональной терапевтической и акушерской тактики прогнозирования и возможности коррекции неблагоприятных влияний инфекции на мать и плод.
Очевидно, что реализация перинатального механизма передачи инфекции обуславливает возникновение новых больных гепатитом и является одной из причин, поддерживающих эпидемическое неблагополучие.
Вышеизложенные факты и определяют необходимость изучения особенностей течения вирусного гепатита у беременных, влияние на беременность, роды и на плод.
Основные термины (генерируются автоматически): беременная, беременность, вирусный гепатит, акушерская тактика прогнозирования, Восточная Европа, особое значение, ретроспективный анализ, родовая деятельность, хронический пиелонефрит, Центральная Азия.
Рассмотрены пути передачи вируса гепатита С, методы и подходы к диагностике, принципы лечения заболевания, тактика ведения родов у женщин с вирусным гепатитом С, наблюдение за состоянием здоровья ребенка после рождения.
An examination was performed on the ways of the hepatitis C virus transfer, methods and approaches to diagnostics, the principles of the treatment of disease, the tactics of conducting birth in women with viral hepatitis C, observation of the status of the health of child after birth.
Вирусный гепатит С (HCV) является одной из самых актуальных и неразрешенных проблем, что определяется особой тяжестью течения и широкой распространенностью заболевания. Актуальность проблемы становится еще более значимой в акушерстве и педиатрии в связи с неуклонным нарастанием удельного веса заболевания, высоким риском внутриутробного заражения и возможностью инфицирования новорожденного в родах и послеродовом периоде.
Возбудитель гепатита С является однонитевым РНК-вирусом, который принадлежит к отдельному роду семейства флавивирусов. Различная последовательность нуклеотидов образует по меньшей мере шесть генотипов. Хотя вирус гепатита С встречается во всех странах мира, его распространенность, а также структура генотипов варьирует. Например, в Европе и США наличие антител к вирусу гепатита С обнаружено у 1–2% населения, в то время как в Египте примерно 15% имеют положительную реакцию на эти антитела. Помимо сексуальных контактов и вертикальной передачи (от инфицированной матери к ее ребенку), гепатит С передается также через кровь. Раньше его главным источником были донорская кровь и препараты крови, но теперь он практически ликвидирован благодаря введению проверок донорской крови. Большая часть новых инфицирований происходит у наркоманов, использующих нестерильные шприцы. При сексуальных контактах возможная передача вируса варьирует, например, у индивидуумов, поддерживающих стабильные моногамные отношения с инфицированным партнером, риск заражения меньше, чем у лиц с несколькими сексуальными партнерами. Исследование, проведенное в Испании, показало, что факторами риска наличия положительной реакции на антитела к вирусу гепатита С являются незащищенные внебрачные половые контакты. Считается, что риск приобретения инфекции гепатита С возрастает с ростом числа сексуальных партнеров. Проявления острого инфекционного гепатита С не являются клинически ярко выраженными, и только у незначительного числа пациентов возникает желтуха. Однако инфекция приобретает хронический характер примерно в 85% случаев, и тогда практически у всех пациентов развиваются гистологические признаки хронического гепатита. Кроме этого, примерно у 20% больных спустя 10–20 лет после первичного инфицирования развивается цирроз печени. К числу осложнений этого заболевания также относятся злокачественная гепатома и экстрагепатические симптомы.
Поскольку в тканевой культуре размножение вируса происходит медленно и не существует систем обнаружения антигена, клиническая диагностика сводится либо к определению серологической реакции на гепатит (антитела к вирусу гепатита С (анти-HCV)), либо к обнаружению вирусного генома (РНК вируса гепатита С). Первое поколение серологических проб тестировалось на антитела с использованием неструктурного белка С100. Хотя эти анализы не были достаточно чувствительны и специфичны, благодаря им в ходе проверки донорской крови была значительно снижена распространенность посттрансфузионного гепатита ни-А и ни-В. Включение во второе и последующие поколения анализов различных видов антигенов (структурных и неструктурных) улучшило их чувствительность и специфичность. Несмотря на это, по-прежнему значительной проблемой остается получение ложноположительных результатов, особенно у населения из группы невысокого риска заражения, например у доноров крови. Специфичность серологической реактивности иммуноферментного анализа (точнее, иммуносорбентного анализа с ферментной меткой) обычно подтверждается дополнительными анализами, например, исследованиями методом рекомбинантного иммуноблота. Обнаружение анти-HCV применяется для диагностики инфекции у пациентов с хроническим гепатитом, циррозом печени, злокачественной гепатомой, а также для проверки донорской крови и органов. Однако развитие антител, достаточное для их выявления, иногда происходит спустя несколько месяцев после острой инфекции гепатита С, поэтому одним из недостатков существующих серологических анализов является их неспособность обнаружить острую инфекцию гепатита этого типа.
Острый гепатит С диагностируется путем выявления вирусного генома с использованием полимеразной цепной реакции. РНК вируса гепатита С можно обнаружить в сыворотке крови пациента до начала сероконверсии. Поскольку гепатит С вызывается РНК-вирусом, вирусный геном должен быть транскриптирован в ДНК (обратная транскрипция — реакция полимеризации), пока он не размножится путем единичной или двойной цепной реакции полимеризации. Совсем недавно были разработаны анализы на определение числа вирусных геномов. Исчисление вирусных геномов имеет важное значение для наблюдения за реакцией на антивирусную терапию и оценки инфективности индивида. Последнее напрямую связано с передачей вируса гепатита С от матери к ребенку.
Скрининг на антитела к вирусу гепатита С во время беременности. В настоящее время широко применяются антенатальные программы скрининга на гепатит В и ВИЧ-инфекции. Внедрение аналогичной программы для гепатита С заслуживает дополнительного обсуждения. Здесь необходимо учитывать распространенность данной инфекции и профилактические меры, направленные на охрану здоровья новорожденных. В США и Европе распространенность у населения антител к вирусу гепатита С в сыворотке крови составляет 1%. Если интенсивность вертикальной передачи приблизительно равна 5% (хотя она различна в зависимости от клинических условий), то потребуется скрининг 2000 беременных женщин для выявления одного случая вертикальной передачи вируса. Затраты на тестирование на гепатит С также означают, что внедрение универсальных программ скрининга у беременных наложит значительное финансовое бремя на клиники. В качестве альтернативной стратегии можно предложить обследование женщин из группы высокого риска заражения этим вирусом (например, наркоманок, пользующихся шприцом; инфицированных вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ) или вирусом гепатита В, и тех, кому сделали переливание крови до введения проверок донорской крови) и их тестирование на антитела к вирусу гепатита С во время беременности. Производить клинический анамнез приступов острого гепатита в данном случае не нужно, так как у большинства инфицированных не будет никаких симптомов. В поддержку таких адресных программ скрининга выступает тот факт, что наркоманы, пользующиеся шприцом, в настоящее время составляют большую часть новых инфицированных в США. Однако этот подход критикуется с той точки зрения, что 50% больных в регионе не будет выявлено, так как в группу, подверженную факторам риска заражения, входит примерно половина всех инфицированных. Несмотря на это, с нашей точки зрения программы скрининга должны проводиться как минимум среди беременных женщин, предполагая их распространение в будущем на более широкие слои населения.
Принципы лечения. С различными результатами для лечения гепатита С применяются альфа- и реже бета-интерферон. В целом у 15–20% пациентов, получавших альфа-интерферон в течение 6 месяцев, развивается долговременная реакция (в виде нормализованной аминотрансферазы сыворотки крови и отсутствия РНК вируса гепатита С в сыворотке в конце и в течение 6 месяцев после терапии). Лечение обычно назначают пациентам с постоянно повышенным уровнем содержания аминотрансферазы и гистологическим подтверждением хронического гепатита. Слабую реакцию на терапию связывают с циррозом печени, высоким содержанием РНК вируса гепатита С в сыворотке крови до начала лечения и генотипом 1 вируса гепатита С. В качестве дополнительных лечебных мероприятий использовались другие препараты — в настоящее время особенно широко применяется рибавирин, аналог нуклеозидов. Считается, что сочетание препаратов сможет значительно улучшить темпы выздоровления, что подтверждается результатами одного обследования, где применение одного интерферона сравнивалось с комбинацией интерферона и рибавирина и в итоге результаты улучшились с 18% до 36%.
Лечение женщин во время беременности
Для лечения беременных женщин, инфицированных вирусом гепатита С, должна проводиться общая оценка здоровья матери. Прежде всего необходимо обследовать женщину на наличие характерных признаков хронических заболеваний печени. При отсутствии печеночной недостаточности, после рождения ребенка проводится более подробное гепатологическое обследование. Общие рекомендации во время беременности включают в себя информацию о незначительном риске заражения половым путем и практические советы относительно того, как избежать бытовой передачи вируса через кровь (например, пользоваться только своими зубными щетками и бритвами, аккуратно перевязывать ранки и т. д.). Что касается возможности заражения половым путем, то при наличии в семье инфицированного больного рекомендуется протестировать родственников хотя бы раз на анти-HCV. Хотя принятие решения об использовании презерватива целиком зависит от супружеской пары, необходимо подчеркнуть, что передача вируса гепатита С при сексуальных контактах в стабильных семейных парах маловероятна и происходит достаточно редко.
Инфицированная беременная женщина должна знать, каким образом наличие заболевания повлияет на беременность и рождение ребенка, а также на возможность его инфицирования. В исследованиях сообщалось о передаче вируса гепатита С от матери к ребенку, при этом указывалась разная частота его передачи (от 0% до 41%). В целом считается, что 5% инфицированных матерей, которые не инфицированы ВИЧ, передают инфекцию новорожденным. Вирусная отягощенность матери является важным фактором риска при вертикальной передаче: известно, что ее вероятность больше, если концентрация РНК вируса гепатита С в сыворотке крови матери больше 106–107 copies/ml. Сопоставление степени передачи вируса по материалам различных клиник показало, что только у 2 из 30 женщин, передавших инфекцию ребенку, вирусная нагрузка составила меньше 106 copies/ml. Если пациентка одновременно ВИЧ-инфицирована, то это повышает степень вероятности передачи вируса гепатита С (от 3,7% среди пациенток с гепатитом С до 15,5% среди женщин, инфицированных помимо этого вирусом иммунодефицита человека), возможно, по причине возросшего уровня РНК вируса гепатита С у матери. Поэтому в течение беременности необходимо измерять вирусную нагрузку матери, предположительно в первом и третьем триместрах. Это позволило бы более точно оценить риск возможной передачи инфекции новорожденному. Там, где это возможно, не следует использовать пренатальные диагностические методики, из-за потенциальной возможности внутриутробной передачи инфекции. Их проведение необходимо всесторонне обосновать, а женщину соответственно оповестить об этом. При этом отсутствуют данные, что во время беременности при острой или хронической инфекции гепатита С повышается риск акушерских осложнений, включая аборты, мертворождения, преждевременные роды или врожденные пороки. В отчете о документированном случае острого гепатита С во втором триместре беременности не сообщалось о передаче инфекции от матери к ребенку. Роль антивирусной терапии во время беременности требует дальнейшего изучения. В теории снижение вирусной нагрузки гепатитом С должно понизить риск вертикальной передачи. При этом интерферон и рибавирин не применялись для лечения беременных женщин, хотя альфа-интерферон использовался для лечения хронического миелогенного лейкоза у беременных. Такие пациентки с гематологическими злокачественными заболеваниями хорошо переносят альфа-интерферон, и дети рождаются нормальными. Существует возможность, что в будущем будет осуществляться терапия беременных, инфицированных вирусом гепатита С с высоким титром.
Тактика ведения родов у женщин с вирусным гепатитом С
Оптимальный способ родов инфицированных женщин окончательно не определен. По данным итальянских ученых степень передачи инфекции меньше при родах с помощью кесарева сечения, по сравнению с родами через естественные родовые пути (6% против 32%). По данным другого исследования 5,6% детей, рожденных после кесарева сечения, также были инфицированы гепатитом С по сравнению с 13,9%, родившихся через естественные родовые пути. Эта информация должна предоставляться беременным женщинам, инфицированным гепатитом С, при этом, вне зависимости выберет она кесарево сечение или нет, важно, чтобы это происходило на добровольной основе. Это помогло бы оптимизировать процесс предупреждения передачи инфекции ребенку. При принятии решения важно знать вирусную нагрузку гепатитом С у матери. Женщинам с вирусной нагрузкой больше 106–107 copies/ml рекомендуется кесарево сечение в качестве оптимального способа родовспоможения. Если женщина решит рожать через естественные родовые пути, необходимо, чтобы возможность заражения ребенка была минимизирована.
Кормление грудью
Этот вопрос необходимо подробно обсудить с инфицированной матерью. По данным исследований японских и немецких ученых, РНК вируса гепатита С не была обнаружена в грудном молоке. В другой работе было исследовано грудное молоко 34 инфицированных женщин и результат был аналогичным. Однако по другим данным РНК вируса гепатита С были обнаружены в грудном молоке. Возможная передача вируса гепатита С через грудное молоко не подтверждается результатами исследований, и кроме этого концентрация РНК вируса гепатита С в грудном молоке была значительно ниже, чем в сыворотке крови. Поэтому научных подтверждений того, что кормление грудью представляет собой дополнительный риск для ребенка, не существует. Однако необходимо помнить, что такие вирусные инфекции, как ВИЧ и человеческий лимфоцитный лейкоз-лимфома-1 (HTLV-1), могут передаваться через грудное молоко. Беременная инфицированная женщина должна это знать и сделать свой выбор относительно кормления грудью.
Наблюдение за состоянием здоровья ребенка после рождения
За состоянием здоровья ребенка, рожденного от инфицированной матери, необходимо наблюдать в постнатальном периоде. Это позволит выявить инфицированных детей, наблюдать за ними и, если потребуется, лечить. В идеальных условиях это должно производиться специалистами, обладающими опытом в диагностике и лечении инфекционных заболеваний у маленьких детей. По мнению авторов тестирование на анти-HCV и РНК вируса гепатита С должно проводиться в возрасте 1, 3, 6 и 12 месяцев. Отсутствие РНК вируса гепатита С во всех пробах, а также свидетельств распада приобретенных материнских антител является точным доказательством того, что ребенок не инфицирован. Однако интерпретация результатов у новорожденных должна проводиться очень осторожно: наличие РНК вируса гепатита С при отсутствии частной реакции на антитела было описано у некоторых детей, свидетельствуя о том, что у новорожденных может развиваться серонегативная хроническая инфекция гепатита С. Также считается, что перинатальная приобретенная инфекция гепатита С не вылечивается, и в результате хронический гепатит развивается у большинства детей. До сих пор не существует какого-либо подтверждения тому, что применение иммуноглобулина или антивирусных препаратов (интерферона, рибавирина), например, после занесении крови в ранку или у новорожденных, снижает риск заражения. В отличие от ВИЧ-инфицированных, дети, рожденные от матерей с положительной реакцией на гепатит С, не обязательно подлежат терапевтическому вмешательству. Таким образом, заражение вирусным гепатитом С может быть парентеральным, полученным при половых контактах (хотя случаи заражения происходят редко), или вертикальным, переданным от матери к ребенку. Поэтому акушерам важно знать об этом вирусе, особенно о его проявлениях у беременных женщин. Антенатальное наблюдение за здоровьем инфицированных женщин во время беременности должно быть особым, а в качестве способа родоразрешения должно рассматриваться кесарево сечение (по добровольному выбору матери). Риск передачи вируса в результате кормления грудью представляется очень незначительным. Педиатр должен наблюдать за здоровьем такого ребенка, уделяя особое внимание проявлениям инфекционных заболеваний. Поэтому проведение скринингового обследования с использованием информативных средств диагностики должно быть обязательным условием при построении эффективной системы профилактики и охраны здоровья матери и ребенка.
Литература
В. Н. Кузьмин, доктор медицинских наук, профессор
ГБОУ ВПО МГМСУ Минздравсоцразвития России, Москва
Лица, инфицированные ВГС, служат резервуаром для передачи инфекции другим и имеют риск для развития хронического заболевания печени, ЦП и ГЦК. Установлено, что ВГС определяется при 27% ЦП и 25% ГЦК во всем мире. Подъем заболеваемости и смертности, обусловленной ВГС, который мы сейчас наблюдаем, является результатом беспрецедентного распространения этого возбудителя в XX столетии. Ответственным за это повышение является широкое распространение двух факторов: инвазивной терапии и употребления инъекционных наркотиков [3]. Несмотря на то, что наиболее вероятный путь передачи — это прямое чрескожное попадание ВГС, некоторые исследования демонстрируют, что сексуальный, внутрисемейный, профессиональный и вертикальный пути передачи также могут иметь значение [4].
В условиях эпидемиологического неблагополучия, когда наблюдается значительный рост хронических форм парентеральных вирусных гепатитов, опасность вовлечения женщин фертильного возраста в эпидемический процесс этих инфекций является весьма высокой. К сожалению, в России нет точной статистики о распространенности ХВГ В и ХВГ С среди беременных женщин. Учитывая латентное течение ХВГ, наибольшую значимость для диагностики приобретают серологические методы исследования. В соответствии с нормативно-правовыми документами [7, 8], беременные женщины проходят скрининговое исследование на ВГВ и ВГС путем серологического исследования на наличие HBsAg и суммарных анти-HCV-антител при постановке на учет и в III триместре беременности. При этом у подавляющего большинства женщин ХВГ В и ХВГ С впервые выявляются только во время беременности [9].
Выявление суммарных анти-HCV-антител уже на этапе первичного обследования, как правило, ассоциировано с ХВГ С. Генотипирование ВГС показывает преобладание генотипа 1b, значительно реже выявляются генотипы 1а, 3а, 2b [10].
Клиническая картина ХВГ В и С во время беременности характеризуется малосимптомностью [10, 11, 12]. По нашим данным [13], при обследовании 80 женщин с ХВГ у 22 (27,5%) подтвердился ХВГ В и у 58 (72,5%) — ХВГ С. Клинические проявления в виде гепатомегалии и внепеченочных знаков (телеангиэктазии, сосудистые звездочки), при отсутствии жалоб, были выявлены у 28% с ХВГ В и у 39% женщин с ХВГ С, повышение активности трансаминаз отмечалось лишь у 6,1% и 5,6% женщин с ХВГ В и ХВГ С соответственно. При ультразвуковом исследовании женщин с ХВГ В и ХВГ С обнаруживаются умеренные диффузные изменения печени (55,4%), признаки хронического холецистита (41,9%), в единичных случаях при ХВГ С выявляется жировой гепатоз. 70% женщин имели в анамнезе различные медицинские и парентеральные вмешательства. При изучении акушерско-гинекологического анамнеза было выявлено, что у большинства женщин неоднократно были выполнены искусственные аборты: у 34% женщин с ХВГ В и у 63% женщин с ХВГ С. Случаи самопроизвольных выкидышей на различных сроках беременности встречались у 22% и 31% беременных при ХВГ В и ХВГ С соответственно.
Течение данной беременности осложнялось угрозой прерывания беременности у 36,8% с ХВГ В и у 49,1% беременных с ХВГ С. При допплерометрическом исследовании маточно-плацентарного кровотока и кардиотокографии плода в III триместре беременности у 52,2% с ХВГ В и у 68,4% женщин с ХВГ С была диагностирована плацентарная недостаточность (ПН). Преждевременными родами беременность закончилась у 39,1% женщин с ХВГ В и у 24,6% с ХВГ С. При изучении особенностей течения родов было выявлено, что в 56,5% случаев при ХВГ В и в 43,8% при ХВГ С роды осложнились преждевременным разрывом плодных оболочек. У 7,2% обследуемых женщин с ХВГ В и у 6,3% с ХВГ С диагностирована аномалия родовой деятельности в виде первичной слабости. При определении генома вируса с помощью полимеразной цепной реакции в III триместре беременности положительные результаты были диагностированы у 28% женщин, инфицированных ВГВ, и у 60% женщин, инфицированных ВГС [13].
В большинстве развитых стран мира, где распространенность ХВГ В низкая, инфицирование происходит в основном среди взрослой популяции групп высокого риска, таких как инъекционные потребители наркотиков и имеющие множество гетеросексуальных партнеров. Напротив, в областях с высоким уровнем заболеваемости заражение происходит в перинатальном периоде или раннем детском возрасте. Риск передачи ВГВ от матери к ребенку очень высокий, до введения иммунизации составлял от 10% до 90%, в зависимости от уровня вирусной нагрузки [14, 15]. Риск передачи ВГС от матери к ребенку намного ниже и составляет около 3,5–7,5% [9; 16]. Сочетание ХВГ С с ВИЧ-инфекцией ведет к увеличению частоты перинатальной передачи вируса гепатита С до 16,3–40% [9, 16].
Величина уровня нуклеиновых кислот (НК) вирусов гепатита В и С в единице объема сыворотки (вирусная нагрузка) является независимым и статистически значимым фактором, ассоциированным с большей частотой вертикального инфицирования ребенка. Четко прослеживается зависимость перинатальной передачи вирусов гепатитов В и С от величины вирусной нагрузки матери [9, 15]. Реализация этого пути заражения имеет место лишь при наличии у матери в крови НК этих вирусов [9, 17].
Считается, что основным путем перинатального инфицирования ВГВ и ВГС является интранатальный [9, 18, 19], возможна также трансплацентарная передача ВГВ в III триместре [20]. Установлено, что грудное вскармливание не приводит к увеличению частоты вертикальной передачи при ХВГ В и С [9, 20].
Последствием перинатального инфицирования ВГВ и ВГС является формирование преимущественно первично-хронических форм вирусных гепатитов у детей первого года жизни, которые протекают с маловыраженной клинической симптоматикой [21]. У 20% детей, инфицированных ВГВ перинатально, в последующем развивается цирроз печени или гепатоцеллюлярная карцинома во взрослом состоянии [21, 22]. При перинатальном инфицировании ВГС клинические проявления у детей отсутствуют, генотип ВГС у детей соответствует генотипу матери, отмечается, как правило, низкий уровень аланин-аминотрансферазы (АЛТ), незначительные гистологические изменения в печени [21, 23].
Перинатальная передача при ХВГ В может быть снижена путем проведения соответствующей профилактики (вакцинация новорожденных против гепатита В совместно с иммуноглобулином против гепатита В). Вакцинация в 85–95% случаев предотвращает риск инфекции и является строго обязательной для лиц с высоким риском инфицирования [24]. Однако вертикальная передача ВГВ при высокой вирусной нагрузке у матери все же происходит, несмотря на пассивно-активную иммунизацию, передача ВГВ ребенку достигает 28% [25]. Отмечено, что использование ламивудина на последнем месяце беременности приводит к снижению риска передачи инфекции более чем в 2 раза (до 12,5%) [25]. Хотя некоторые исследователи не выявляют статистически значимую разницу в перинатальном инфицировании детей на фоне применения ламивудина по сравнению с контрольной группой [15].
При ХВГ С, кроме проведения противовирусной терапии до начала беременности, других профилактических мер не предполагается [11, 24], комбинированная противовирусная терапия препаратами интерферона (ИФН) и рибавирина противопоказана во время беременности. Некоторые авторы предлагают с целью предотвращения передачи инфекции во время родов у беременных женщин с ХВГ С при высоком уровне вирусной нагрузки и сопутствующей ПН проводить родоразрешение путем операции кесарева сечения [10], хотя предыдущие исследования свидетельствуют о том, что вертикальная передача не зависит от способа родоразрешения, а обусловлена только уровнем вирусной нагрузки и ко-инфекцией с ВИЧ [19].
Таким образом, до настоящего времени остается не разработанной стратегия минимизации риска передачи ВГВ и ВГС от матери новорожденному ребенку. Требуется поиск эффективных методов предотвращения перинатальной трансмиссии ВГВ и ВГС. Проблема ведения беременных с инфекционными заболеваниями заключается в сложности их этиотропного лечения. Большинство антибактериальных, противовирусных препаратов и иммуномодуляторов противопоказаны во время беременности. Существующие данные указывают, что высокие уровни материнского ИФН в течение беременности могут защищать плод от передачи инфекции, поэтому с этой целью в последние годы успешно применяют рекомбинантные ИФН [26, 27].
ИФН относятся к цитокинам (медиаторам иммунитета) и представлены семейством белков, обладающих антивирусной, иммуномодулирующей и противоопухолевой активностью, что позволяет отнести их к полифункциональным биорегуляторам широкого спектра действия и гомеостатическим агентам [28]. Нарушение функционирования системы ИФН, проявляющееся глубоким угнетением интерфероногенеза, является ключевым звеном в патогенезе ХВГ [29]. В отечественной литературе имеются единичные исследования, касающиеся опыта назначения препаратов ИФН беременным женщинам с ХВГ с целью профилактики перинатального инфицирования [17, 30].
Убедительные данные, полученные при комплексном обследовании беременных, а также при морфологическом и гистохимическом исследовании последа, свидетельствуют о необходимости коррекции показателей иммунитета и интерфероногенеза при хронической ПН инфекционного генеза [31, 32, 33]. С этой целью во время беременности используется иммуноглобулинотерапия, препараты ИФН [33].
В качестве противовирусного и иммунокорригирующего препарата у беременных женщин с ХВГ В и С для профилактики вертикальной передачи инфекции нами выбран препарат Кипферон®, суппозитории для вагинального или ректального введения (Кипферон ® ).
Кипферон® (регистрационное удостоверение Р N000126/01 от 31.03.2006), разработанный в Московском НИИ эпидемиологии и микробиологии им. Г. Н. Габричевского, является одним из новых отечественных иммунобиологических препаратов. Представляет собой комбинацию комплексного иммуноглобулинового препарата (КИП) — 60 мг, содержащего иммуноглобулины трех основных классов G, А и М, и рекомбинантного человеческого интерферона альфа-2b не менее 500 000 МЕ. Применение ИФН в суппозиториях (вагинально или ректально), в отличие от внутримышечного введения, позволяет избежать появления гриппоподобного синдрома, выработки аутоантител на ИФН, кроме того, его действие в крови продлевается до 24 ч (при в/м введении — 12 ч) [34].
Кипферон® показан для применения при внутриутробной инфекции, инфекции урогенитального тракта у беременных — кандидоз, генитальный герпес, микоплазмоз, уреаплазмоз, хламидиоз, ЦМВ-инфекция, гонорея, гнойно-септические инфекции, бактериальный вагиноз — в разных триместрах беременности; в прегравидарном периоде у женщин с урогенитальной инфекцией для профилактики заражения плода во время родов [34, 35]. Кипферон® активно используется для терапии различных неспецифических воспалительных заболеваний женской половой сферы, в том числе во время беременности [35, 36]. Имеется опыт клинического применения препарата Кипферон® при высоком риске внутриутробного инфицирования [27], при инфекционных осложнениях у беременных, в том числе при рецидивирующем генитальном герпесе [36] и генитальном кандидозе [37, 38].
Было установлено, что сочетанное влияние компонентов препарата Кипферон ® обусловливает мощные антивирусный и антимикробный эффекты, проявляющиеся как внутри клетки, так и вне ее, за счет прямого действия на возбудителей заболеваний и стимуляции механизмов местного и общего иммунитета, а также миграции активизированных клеток из слизистых вагины и кишечника. Кроме того, при поступлении иммуноглобулинов повышается местный секреторный иммунитет, усиливаются терапевтический антивирусный и антибактериальный эффекты. В результате воздействия соответствующих специфических антител повышается активность местно образуемых цитокинов [34].
Все указанные характеристики послужили основанием для выбора Кипферона® для профилактического использования у беременных женщин с ХВГ В и С с целью предотвращения вертикальной передачи инфекции. Предварительные наблюдения показали положительный антивирусный эффект Кипферона® при ХВГ В и С у беременных женщин, проявляющийся в снижении вирусной нагрузки. Дальнейшие исследования предполагают проведение оценки в динамике показателей иммунного статуса, функционального состояния плаценты, что позволит установить терапевтическую и профилактическую эффективность препарата Кипферон® у беременных женщин с ХВГ В и С.
Таким образом, актуальность проблемы хронических вирусных гепатитов В и С, вовлечение в эпидемический процесс беременных женщин требуют разработки стратегии минимизации риска вертикальной передачи инфекции во время беременности и родов, поиска безопасных и эффективных средств для профилактики перинатального инфицирования вирусами гепатитов В и С.
Конкретные этапы оценки эффективности применения Кипферона® с целью предупреждения вертикальной передачи вируса гепатита В и С от матери к ребенку будут представлены в последующих публикациях.
Литература
WHO. Global surveillance and control of hepatitis C. Report of a WHO Consultation organized in collaboration with the Viral Hepatitis Prevention Board, Antwerp, Belgium // J Viral Hepat. 1999; 6: 35–47.
Alter M. J. Epidemiology of hepatitis C virus infection // World J Gastroenterol. 2007; 13 (17): 2436–2441.
Онищенко Г. Г. О состоянии заболеваемости инфекционными гепатитами в Российской Федерации и неотложных медицинских мерах по ее стабилизации // Вопр. вирусол. 2001; 46 (4): 4–7.
Шахгильдян И. В., Ясинский А. А., Михайлов М. И. и др. Эпидемиологическая характеристика хронических гепатитов В и С в Российской Федерации // Мир вирусных гепатитов. 2008; 5: 11–16.
Профилактика вирусных гепатитов. Общие требования к эпидемиологическому надзору за вирусными гепатитами. Санитарно-эпидемиологические правила СП 3.1.958.00.
Ершова О. Н. Современные проявления эпидемического процесса гепатита С, активность естественных путей передачи, совершенствование профилактики этой инфекции. Автореф. дис. … д-ра мед. наук. М., 2006; 47 с.
Гурская Т. Ю. Беременность и хронический HCV-гепатит: вопросы патогенеза, клиники, диагностики, состояния фето-плацентарной системы. Автореф. дис. … д-ра мед. наук. М., 2006; 48 с.
Ranger-Roqez S., Alain S., Denis F. Hepatitis viruses: mother to child transmission // Pathol Biol (Paris). 2002; 50 (9): 568–575.
Yang S., Liu M., Wang L. Effect of high viral hepatitis B virus DNA loads on vertical transmission of hepatitis B virus in late-pregnant women // Zhonghua Fu Chan Ke Za Zhi. 2008; 43 (5): 329–331.
Papaevangelou V., Pollack H., Rochford G. Increased Transmission of Vertical Hepatitis C Virus (HCV) Infection to Human Immunodeficiency Virus (HIV)–Infected Infants of HIV- and HCV-Coinfected Women // J Infect Dis. 1998; 178: 1047–1051.
Фарбер Н. А., Мартынов К. А., Гуртовой Б. Л. Вирусные гепатиты у беременных. М.: Медицина, 1990; 208 с.
Terrault N. F. Epidemiological Evidence for perinatal transmission of hepatitis C // Viral hepatitis. 1998, 4: 245–248.
Учайкин В. Ф., Нисевич Н. И., Чередниченко Т. В. Вирусные гепатиты от А до TTV у детей. М.: Новая волна, 2003; 432 с.
Fiqueroa D. R., Sanchez F. L., Benavides C. E. et al. The behavior and perinatal impact of viral hepatitis in pregnancy // Rev Gastroenterol Mex. 1994; 59 (3): 246–253.
Oliveira U. B. Hepatitis C Virus Perinatal Transmission // Brazilian Journal Infectious Diseases. 2007; 11 (5). Suppl. 1: 10–11.
Bernard P. H. Hepatitis B and C virological tests: interpretation and practical results in women // Gynecol Obstet Fertil. 2005; 33 (6): 423–428.
Van Zonneveld M., Van Nunen A. B., Niesters H. G. M. et al. Lamivudine treatment during pregnancy to prevent perinatal transmission of hepatitis B virus infection // J Viral Hepat. 2003; 10 (4): 294–297.
Сидорова И. С., Алешкин В. А., Афанасьев С. С., Матвиенко Н. А. Состояние иммунной системы у беременных и новорожденных группы высокого риска по внутриутробному инфицированию // Рос. вест. перинат. и пед. 1999; 6: 10–16.
Ершов Ф. И., Киселев О. И. Интерфероны и их индукторы (от молекул до лекарств). М.: ГЭОТАР-Медиа, 2005; 368 с.
Павлова Л. Е., Макашова В. В., Токмалаев А. К. Система интерферона при вирусных гепатитах // Эпидемиология и инфекционные болезни. 2000; 1: 48–51.
Пустотина О. А., Фанченко Н. Д., Бубнова Н. И. и др. Клинико-патогенетическое обоснование акушерской тактики при много- и маловодий инфекционного генеза // Проблемы репродукции. 2006; 6.
Сидорова И. С., Макаров И. О., Матвиенко Н. А. и др. Состояние фетоплацентарной системы при высоком риске внутриутробного инфицирования плода // Рос. вест. перинат. и пед. 2000; 2: 5–8.
Орджоникидзе Н. В., Тютюнник В. Л. Особенности ведения беременных при плацентарной недостаточности и инфекции // Гинекология. 2007; 9 (6).
Сидорова И.С,Афанасьев С.С,Микаелян Л.С .Влияние иммунокорригирующей терапии на течение генитальной герпетической инфекции в III триместре беременности. Рос.вестн.акуш.гинек.2003; 2
Савченко Т. Н., Точиева М. Х., Протопопова Л. О. Клиническая эффективность сочетанного применения антимикотической и иммуномодулирующей терапии у женщин с невынашиванием беременности и генитальным кандидозом. Трудный пациент 2009; 7 (8–9): 21–24.
Подзолкова Н. М., Плахов И. В., Коджаева М. Х. и др. Кипферон в комплексной терапии вагинального кандидоза у беременных женщин. Terra medica 2002, 3.
Ключевые слова: хронические вирусные гепатиты, беременность, иммуномодулирующая терапия.
К. И. Чуйкова, доктор медицинских наук
Т. А. Ковалева, кандидат медицинских наук
И. Д. Евтушенко, доктор медицинских наук
СибГМУ, Томск
Читайте также: