История создание противовирусных препаратов
Обновлено: 19.04.2024
Все препараты это группы защищают клетки человека от проникновения в них вируса гриппа, т.к. блокируют места связывания вируса с поверхностью клеточной мембраны. На вирусы, проникшие внутрь клетки, они не влияют, поэтому их применяют для индивидуальной или массовой профилактики гриппа у лиц, находящихся в контакте с больными или в период эпидемии. Все препараты (кроме оксолина) назначают внутрь. Из желудочно-кишечного тракта они неплохо всасываются. В очень небольшом проценте они связываются с белками плазмы крови, хорошо проникают во все ткани и жидкости, в том числе и в ликвор. Элиминация осуществляется частично печенью, а в основном почками (90%). Поэтому у больных с нарушением функции почек повторные приемы препаратов могут привести к кумуляции и сопровождаться нежелательными эффектами.
4.2. Противогерпетические и пртивоцитомегаловирусные препараты [6]
Противогерпетические (теброфен, риодоксол, идонеуридин, видарабин, оцикловир, валацикловир). Противоцитомегаловирусные (ганцикловир, фосфоноформат).
Все эти препараты блокируют репликацию, т.е. нарушают синтез нуклеиновых кислот вируса. Видарабин применяют местно, а при дисиминированной герпетической инфекции (энцефалит) вводят внутривенно капельно. Но препарат плохо растворяется, поэтому его инфузия в большом количестве жидкости длится около 12 часов, что нежелательно для больного с энцефалитом, отеком мозга. Применение видарабина через гематоэнцефалический барьер составляет примерно 30% от концентрации препарата в плазме крови.
В печени происходит превращение препарата в арабинозин гипоксантин, этот метаболит сохраняет активность и быстро распределяется в тканях. Элиминация происходит с мочой (50%) и калом. Ацикловир, валацикловир, ганцикловир – назначают внутрь во время еды, а также вводят внутримышечно и внутривенно.
Биоусвоение из желудочно-кишечного тракта равно 15 – 20%, тем не менее этого достаточно для оказания эффекта. У препаратов высокая активность, и они обладают способностью избирательно накопляться в клетках, инфицированных вирусом, но не в интактных клетках. Связывание с белками плазмы крови всего 9 – 30%, поэтому препараты хорошо проникают в различные ткани и жидкости. В организме человека валацикловир быстро и почти полностью превращается в ацикловир и валин под действием фермента валацикловиргидролазы. 10 – 15% ацикловира и ганцикловира подвергается биотрансформации в печени. Большая часть препаратов (80 – 90%) в неизменном виде и в виде метаболита 9-карбоксиметоксиметилгуанина выводится почками.
4.3. Лекарства, влияющие на вирус иммунодефицита человека (вич) [6] (зидовузин, фосфоноформат)
После проникновения лимфотропного ВИЧ в лимфоцит происходит синтез вирусной ДНК на матрице (вирусной РНК) под влиянием обратной транскриптазы (ревертазы), что и приводит к повреждению лимфоцитов. Механизм действия аредотимидина и фосфоноформита заключается в блокаде названного фермента. В основном препараты эффективны у носителей вируса до появления признаков заболевания. Кроме названных препаратов сейчас появились новые противоретровирусные средства: дидеоксимицетин и дидеоксицидин. Азидовудин назначают внутрь или вводят внутривенно. Биоусвояемость из желудочно-кишечного тракта 60%. Связь с белками плазмы крови 35%. Азидотимидин легко проникает в различные ткани и жидкости, включая ликвор. Он подвергается биотрансформации в печени, его главный метаболит 5|-о-глюкуронид. Экскреция – с помощью почек в неизменном виде (90%) и в виде метаболитов.
История создания противовирусных препаратов, их классификация. Интерфероны, противогриппозные, противогерпетические препараты. Лекарственные средства для лечения синдрома иммунодефицита человека. Внеклеточная, внутриклеточная формы существования вирусов.
| Рубрика | Медицина |
| Предмет | Фармакология |
| Вид | реферат |
| Язык | русский |
| Прислал(а) | Cheshire |
| Дата добавления | 06.02.2016 |
| Размер файла | 36,0 K |
Студенты, аспиранты, молодые ученые, использующие базу знаний в своей учебе и работе, будут вам очень благодарны.
Подобные документы
История создания противовирусных препаратов и и х классификация: интерферон, индукторы интерферона, производные амантадина и других групп синтетических соединений, нуклеозиды. Противовирусные препараты растительного происхождения. Получение препаратов.
курсовая работа [117,1 K], добавлен 31.01.2008
Краткая характеристика вирусов. Роль изучения вирусов в развитии эпидемиологии, иммунологии, молекулярной генетики и других разделов биологии. Характеристика вирусных заболеваний. Классификация противовирусных препаратов и их фармакологическое действие.
реферат [36,0 K], добавлен 31.10.2011
Противогерпетические, противогриппозные химиопрепараты. Аналоги нуклеидов, механизм их действия и спектр активности. Фармакокинетика и нежелательные реакции. Лекарственные взаимодействия, терапия и противопоказания. Идоксуридин, тромантадин, ганцикловир.
презентация [84,8 K], добавлен 20.10.2013
Классификация противотуберкулезных препаратов Международного союза борьбы с туберкулезом. Комбинирование изониазида и рифампицина. Препараты гидразида изоникотиновой кислоты. Комбинированные противотуберкулезные препараты, их лекарственные взаимодействия.
презентация [55,1 K], добавлен 21.10.2013
Роль минеральных веществ в обеспечении нормального течения процессов жизнедеятельности организма человека. Препараты, содержащие макро- и микроэлементы. Препараты аминокислот, лекарственные препараты для парентерального питания при невозможности обычного.
Обзор
Автор
Редактор
Рисунок 1. Роль нейраминидазы в репликации вируса гриппа и действие ингибиторов нейраминидазы. а — В наружной липидной оболочке вириона вируса гриппа типа А имеются 3 основных белка (гемагглютинин, нейраминидаза и ионный канал М2), играющих основную роль в инфекционном процессе. Шипчики гемагглютинина объединяются с рецепторами восприимчивой клетки хозяина, связываясь с сиаловой кислотой, входящей в состав этих рецепторов. Нейраминидаза отщепляет концевые группы клеточных рецепторов, содержащих сиаловую кислоту, в результате чего клетка теряет способность распознавать антиген, и вирус проникает внутрь нее. Далее в клетке хозяина происходит сборка новых вирионов вируса, которые при помощи нейраминидазы выходят из поврежденной клетки, разносясь с кровотоком и заражая новые клетки. б — Ингибиторы нейраминидазы нарушают способность вирусов гриппа проникать в здоровые клетки, блокируют действие нейраминидазы внутри клетки хозяина, делая невозможным высвобождение из нее новых поколений вирионов вируса гриппа и, соответственно, препятствуя заражению новых клеток.
Каковы альтернативы?
Эффективно? Нет?
До сих пор ингибиторы нейраминидазы принято считать препаратами с недоказанной эффективностью, обладающими к тому же выраженными побочными эффектами, и многие адепты доказательной медицины уверены в их полной бесполезности. Доказательством этой точки зрения обычно служат выводы метаанализа независимой исследовательской организации Cochrane (бывшая The Cochrane Collaboration). Однако — и это самое странное — именно они окончательно запутывают дело.
Эксперты из Cochrane анализировали ингибиторы нейраминидазы несколько раз (рис. 2), и до 2009 года их отчеты практически ничем не отличались от официальных выводов и информации Roche. Однако в 2009 году грянул гром: японский педиатр Кейдзи Хаяси усомнился в качестве их данных и провел собственное расследование.
Рисунок 2. Cochrane: исследования ингибиторов нейраминидазы.
Тогда, в 2009 году, пообещав детально разобраться в ситуации, руководитель исследовательской группы ингибиторов нейраминидазы Cochrane — эпидемиолог Том Джефферсон поднял опубликованные материалы и с удивлением обнаружил, что оригиналы данных придется искать в архивах производителя. Тогда он обратился к Roche с просьбой предоставить необходимые материалы. Концерн долго артачился и даже предлагал Джефферсону подписать соглашение о неразглашении (тот, естественно, отказался), но в конце концов уступил и выслал семь небольших документов.
Таких как IL-6, IL-10, IFN-γ, TNF-α, MIP-1α и −1β, MCP-1.
И еще кое-что про пониженные титры антител. Не удивительно, что в конечном итоге этот феномен сказывается на риске дальнейшего повторного заражения: Том Джефферсон и его коллеги отмечают, что снижение титров защитных антител у пациентов из групп лечения согласуется с данными испытаний на животных, показавших, что по сравнению с группой контроля, применение препарата у подопытных мышей привело к выделению недостаточного уровня секреторного иммуноглобулина IgA (а также подавлению индукции IgA-образующих клеток) на слизистой носа, но при этом не оказало значительного влияния на системный IgG-ответ [22]. А это может означать, что существует риск повторного заражения пациента, у которого вследствие терапии осельтамивиром выработался недостаточный иммунный ответ слизистой оболочки (IgA) [22]. Однако эти данные не указывают на отсутствие лечебного эффекта. Что же касается риска повторного заражения, то он может быть естественным процессом вследствие низкого уровня выработанных защитных антител.
В общем, чтобы подтвердить негативное действие ингибиторов нейраминидазы на иммунный ответ, необходимо хотя бы изучить различие количества антител при разной концентрации вируса, а также понять, спустя какое время после момента заражения регистрировалось это различие, и как параллельно снижалась вирусная нагрузка (рис. 3 и 4). В целом, снижение указанных параметров по сравнению с группой контроля может быть как следствием иммуносупрессивного действия препаратов, так и результатом быстрого подавления репликации вируса, не позволяющего развиться полноценному иммунному ответу.
В дальнейшем был синтезирован метисазон, эффективно подавляющий репродукцию вирусов оспы, а в 1959 г. [1] - нуклеозид идоксуридин, оказавшийся эффективным антивирусным средством, подавляющий вирус простого герпеса и вакцинии (вакцинальная болезнь). Побочные эффекты при системном применении ограничили возможность широкого использования идоксуридина, но он сохранился как эффективное средство для местного применения в офтальмологической практике при герпетических керотитах. Вслед за идоксуридином стали получать другие нуклеозиды, среди которых выявлены высокоэффективные противовирусные препараты, в том числе ацикловир, рибамидин (рибовирин) и другие. В 1964г. [1] был синтезирован амантадин (мидантин), затем ремантадин и другие производные адамантана оказавшиеся эффективными противовирусными средствами. Выдающимся открытием явилось открытие эндогенного интерферона и установление его противовирусной активности. Современная технология рекомбинации ДНК (генетической инженерии) открыла возможность широкого использования интерферонов для лечения и профилактики вирусных и других заболеваний.
Выдающимся событием явилось открытие эндогенного интерферона и установление его противовирусной активности. До 1957 года интерфероны рассматривали как любопытный биологический феномен. Период 1957 – 1967 гг был посвящен исследованию общих закономерностей продукции и действия интерферона. В процессе этой работы установлена универсальность феномена образования этого белка клетками всех позвоночных (от рыб до человека) и разработаны основные методы его получения и очистки.
В 1967 году была доказана ведущая роль высокомолекулярных двунитевых РНК в индукции интерферона и начат поиск наиболее активных препаратов , имеющих перспективу клинического использования [14].
В течении следующих тринадцати лет (1967 – 1980 годы) был изучен антитулюрогенный эффект интерферона и его индукторов, экспериментально обоснованны принципы супериндукции интерферона. В этот же период было теоретически обоснованно существование сложного многокомпонентного механизма продукции и действие интерферона , что в дальнейшем завершилось выявлением генов и информационных РНК для интерферона и ферментов, осуществляющих его действие. 80 – е годы ознаменовались такими крупными событиями в изучении интерферона и его индукторов:
1) окончательно оформилось учение о системе интерферона;
2) с помощью методов генной инженерии получены перспективные для клинического использования препараты интерферона;
3) доказана множественность генов интерферона (у человека их число приближается к 30);
4) определены показания и противопоказания для клинического использования интерферонов и их индукторов.
В 80 – 90 годы установлено, что действие ряда иммуностимулирующих и противовирусных средств (продигнозан, полудан, арбидол и др.) связано с их интерферогенной активностью, т. е. способностью стимулировать образование эндогенного интерферона [14].
Отечественными исследователями разработан ряд синтетических и природных (растительного происхождения) препаратов для системного и местного применения при вирусных заболеваниях (бонафтон, арбидол, оксолин, дейтиформин, теброфен, алпизарин и др.). В настоящее время установлено, что действие ряда иммуностимулирующих и противовирусных средств связано с их интерферонной активностью, т.е. способностью стимулировать образование эндогенного интерферона.
Хронологическая таблица противовирусных событий
Предложен в качестве противовирусного средства тиосемикарбазон. Действие описал Г. Домагк
К числу таких ферментов относятся, например, дезокситилендинкиназы и ДНК-полимеразы. Так, напрмер, ацилогуанозин (ацикловир), проникая в клетку, фосфорилируется вирусной дезокситимидинкиназой и в виде трифосфата угнетает ДНК-полимеразу вируса простого герпеса (в большей степени, чем ДНК-полимеразу клетки). Кроме того, это соединение встраивается в ДНК вируса. Рибавирин действует по иному принципу: в виде 5 – трифосфата, он специфически угнетает РНК-полимерную транскриптазу ДНК вирусов. Полученные данные весьма перспективны для создания новых избирательно действующих противовирусных средств.
Направленность действия противовирусных средств может быть различной. Она касается разных стадий взаимодействия вируса с клеткой. Так известны вещества, которые действуют следующим образом[2]:
Угнетают синтез нуклеиновых кислот (зидовудин, ацикловир, видарабин, идоксуридин).
Повышают резистентность клетки к вирусу (интерфероны).
Одни препараты предназначены для лечебных целей, другие – преимущественно для профилактики вирусных средств.
Основное применение мидантана – профилактика гриппа типа А2. В качестве лечебного средства он неэффективен.
Мидантан может оказывать отрицательное влияние на ЦНС (повышенная возбудимость, сонливость, тремор, атаксия). Возможны диспепсические нарушения, кожные поражения. Аналогичными свойствами и показаниями к применению обладает ремантадин (ремантадина гидрохлорид), сходный по химической структуре с мидантаном.
Глобальной проблемой является лечение синдрома приобретенного иммунодефицита (СПИД). Вызывается он специальным ретровирусом. Терапия СПИДа требует применения противоретровирусной, иммуномодулирующей, а также симптоматической терапии. Из пртивовирусных препаратов применяется только азидотимидин ( 3-азидо-3-дезокситимидин). Коммерческий препарат азидотимидина получил название зидовудин (азидотимидин, ретровир). Принцип действия зидовудина заключается в том, что он, фосфорилируясь в клетках, гингибирует обратную транскриптазу ДНК вирусов. Препарат хорошо всасывается. Биодоступность примерно 65%. Хорошо проникает через гематоэнцефалический барьер. Около 75% препарата метаболизируется в печени (образуется глюкоронид азидотимидина). Часть зидовудина выделяется в неизменном виде почками (по ряду данных 16 – 18%).
Применение зидовудина следует начинать возможно раньше. Терапевтический эффект его проявляется в основном в первые 6-8 мес. от начала лечения. К сожалению, зидовудин не излечивает больных, а лишь задерживает развитие заболевания. Кроме того, к нему развивается лекарственная устойчивость ретровируса. В настоящее время ведутся широкие поиски новых лекарственных препаратов и вакцин, которые остро необходимы для изменения крайне неблагоприятной эпидемиологической ситуации со СПИДом. Из побочных эффектов зидовудина на первое место выступают гематологические нарушения: анемия, нейтропения, тромбоцитопения, панцитемия. Возможны голвная боль, бессоница, миалгия, угнетение функций почек. Значительным достижением является создание высокоэффективного противогерпетического средства анцикловира (зовиракс). Химически является производным геданина. В клетках анцикловир фосфорилируется. В инфицированных клетках анцикловира трифосфат оказывает ингибирующее влияние на ДНК- полимеразу вируса. Из желудочно-кишечного тракта всасывается около 1/5 введеного вещества. Максимальная концентрация накапливается через 1 – 2 часа. Биодоступность около 20%. С белками плазмы связывается 12 – 15% вещества. Вполне удовлетворительно проходит через гематоэнцефалический барьер.
Эффективным противовирусным препаратом является также видоробин (аденин, арабинозид). Проникнув в клетку, видоробин фосфорилируется. Угнетает вирусную ДНК-полимеразу. При этом подавляется репликация крупных ДНК-содержащих вирусов. В организме частично превращается в менее активный в отношении вируса гипоксонтина арабинозид.
С успехом применяется при герпетическом энцефалите (вводят путем внутривенной инфузии), снижая летальность приэтом заболевании на 30 – 75%. Иногда используют при осложненном опоясывающем лишае. Эффективен при герпетическом пиротоконъюктивите.
Идоксуридин (керицид, идуридин, офтон-УДИ), являющийся аналогом тимидина, встраивается в молекулу ДНК. В связи с этим он подавляет репликацию отдельных ДНК-содержащих вирусов. Применяют идоксуридин местнопри герпетической инфекции глаз (кератитах). Может вызывать раздражение, отек век. Для резорбтивного действия мало пригоден, так как токсичность у препарата значительная.
Выраженной противовирусной активностью обладает метисазон (мирборан). Он эффективен в отношении вируса оспы. Механизм действия, повидимому, связан с тем, что метисазон нарушает процесс сборки вирионов, угнетая синтез вирусного структурного белка.
Препарат оксолин обладает умеренной эффективностью при аденовирусном керитоконъюктивите, герпетическом кератите, некоторых вирусных заболеваниях кожи.
Для профилактики вирусных инфекций используют также интерфероны. Это группа биогенных веществ, относящихся к низкомолекулярным гликопротеинам, вырабатываемых клетками организма при воздействии на них вирусов. Они вызывают устойчивость клеток к поражению их вирусами. Образуются интерфероны в самом начале вирусной инфекции. Характеризуются широким противовирусным спектром (специфичностью действия в отношении отдельных вирусов не обладают). Однако они имеют выраженную видовую специфичность в отношении клеток микроорганизмов. Интерфероны иногда называют противовирусными антибиотиками широкого спектра действия. Резистентность к интерферонам у вирусов не возникает. Через несколько недель после выздоровления интерфероны в крови не обнаруживаются. Для организма практически безвредны. Сенсибилизации, по имеющимся данным, как правило, не вызывают. Интерфероны проникают в клетку и прочно с ней связываются. Механизм их противовирусного действия , по-видимому, обусловлен тем, что они вызывают образование рибосомами клеток макроорганизма ряда ферментов, которые ингибируют и РНК и ее трансляцию в вирусный белок. Это приводит к угнетению репродукции вируса. Через гематоэнцефалический барьер интерфероны практически не проходят. В клинической практике используют человеческие лейкоцитарный (α-) и фибробластный (β-) интерфероны. Интерферон получен также методом генной инженерии. Место интерферона в лечении вирусных инфекций точно не определено. Отмечена более или менее выраженная эффективность интерферонов при профилактике гриппа, при герпетических кератитах, герпетических поражениях кожи и половых органов и т.д.
Читайте также: