Ивашкин в т по вирусному гепатиты
Обновлено: 26.04.2024
Климова Е.А. 1 , Знойко О.О. 1 , Чуланов В.П. 2 ,3 , Гусев Д.А. 4 , Исаков В.А. 5 , Жданов К.В. 6 , Бацких С.Н. 7,8 , Кижло С.Н. 4 , Мамонова Н.А 7 , Козлов К.В. 6 , Сукачев В.С. 6 , Тархова Е.П. 9 , Красавина Э.Н. 9 , Самсонов М.Ю. 9 , Ющук Н.Д. 1
Narlaprevir, ritonavir, and sofosbuvir in non-cirrhotic chronic hepatitis C genotype 1 infected patients
Klimova E.A. 1 , Znoyko O.O. 1 , Chulanov V.P. 2,3 , Gusev D.A. 4 , Isakov V.A. 5 , Zhdanov K.V. 6 , Batskikh S.N. 7,8 , Kizhlo S.N. 4 , Mamonova N.A. 7 , Kozlov K.V. 6 , Sukachev V.S. 6 , Tarkhova E.P. 9 , Krasavina E.N. 9 , Samsonov M.Yu. 9 , Yushchuk N.D. 1
1 A.I. Evdokimov Moscow State University of Medicine and Dentistry of the Ministry of Healthcare of the Russian Federation, 127473, Moscow, Russian Federation
2 I.M. Sechenov First Moscow State Medical University of the Ministry of Healthcare of the Russian Federation (Sechenov University), 119991, Moscow, Russian Federation
3 National Medical Research Center of Phthisiopulmonology and Infectious Diseases, Ministry of Healthcare of the Russian Federation, 127473, Moscow, Russian Federation
4 Centre for the Prevention and Control of AIDS and Infectious Diseases, 190103, Saint Petersburg, Russian Federation
5 Federal Research Center of Nutrition, Biotechnology and Food Safety, 109240, Moscow, Russian Federation
6 Kirov Medical Military Academy of the Ministry of Defense of Russian Federation, 194044, Saint Petersburg, Russian Federation
7 Central Research Institute of Epidemiology, 111123, Moscow, Russian Federation
8 Moscow Clinical Research Center named after A.S. Loginov оf the Moscow Department of Health, 111123, Moscow, Russian Federation
9 JSC R-Pharm, 119421, Moscow, Russian Federation
Aim of investigation - to estimate efficacy and safety of combination of direct-acting antivirus agents narlaprevir/ritonavir and sofosbuvir in patients with chronic hepatitis C.
Material and methods. Treatment naive, non-cirrhotic patients with chronic HCV infection (GT1) were enrolled at the study. Patients received therapy with the combination of narlaprevir 200 mg QD, ritonavir 100 mg QD and sofosbuvir 400 mg QD. Treatment duration was 12 weeks in group A and 8 weeks in group B. Preliminary results with rate of sustained virological response 12 weeks after treatment (SVR12) and main data of safety and tolerability of the investigating combination for all group A patients are presented.
Results and discussion. All 60 patients from group A reached SVR12 (100%; 95% CI 94-100%). Adverse events (AEs) during treatment period were registered in 28 (46.7%) patients. No serious AEs occurred. In total, treatment of narlaprevir/ritonavir and sofosbuvir combination during 12 weeks demonstrated high efficacy with good safety profile.
Keywords: chronic hepatitis C, hepatitis C virus, narlaprevir, ritonavir, sofosbuvir
Funding. The study is sponsored by the company R-Pharm JSC; the creation of basic documents, conducting research, processing the obtained data, statistical analysis, writing a report is carried out by the Contract Research Organization ALMEDIS.
Conflict of interests. The authors declare no conflict of interests.
For citation: Klimova E.A., Znoyko O.O., Chulanov V.P., Gusev D.A., Isakov V.A., Zhdanov K.V., Batskikh S.N., Kizhlo S.N., Mamonova N.A., Kozlov K.V., Sukachev V.S., Tarkhova E.P., Krasavina E.N., Samsonov M.Yu., Yushchuk N.D. Narlaprevir, ritonavir, and sofosbuvir in non-cirrhotic chronic hepatitis C genotype 1 infected patients. Infektsionnye bolezni: novosti, mneniya, obuchenie [Infectious Diseases: News, Opinions, Training]. 2020; 9 (1): 50-6.
Противовирусная терапия препаратами прямого противовирусного действия (ПППД) привела к качественным изменениям в лечении хронической инфекции, вызванной вирусом гепатита С (ВГС). Высокие показатели излечения с использованием современных схем терапии ПППД с высоким профилем безопасности позволяют искоренить проблему на глобальном уровне, в связи с этим Всемирная организация здравоохранения (ВОЗ) выступила с призывом к ликвидации вирусного гепатита как угрозы для общественного здравоохранения к 2030 г. [1, 2].
Цель работы - изучить эффективность и безопасность терапии ХГС, вызванного генотипом 1 ВГС, с применением комбинации ПППД, включающей нарлапревир, ритонавир и нуклеотидный NS5В-ингибитор полимеразы ВГС софосбувир.
Материал и методы
Эффективность и безопасность комбинации нарлапревира/ритонавира и софосбувира, применяемой в течение 12 или 8 нед (группа А и В соответственно), у пациентов с хронической инфекцией, вызванной ВГС генотипа 1, изучали в многоцентровом открытом клиническом исследовании II фазы.
Проведение данного исследования было разрешено Минздравом России, одобрено Советом по этике Минздрава России, а также независимыми этическими комитетами всех клинических центров, принимавших участие в исследовании. Данное исследование проводили согласно действующему российскому законодательству в соответствии с принципами надлежащей клинической практики (ClinicalTrials. gov ID: NCT04246723).
В исследование включали пациентов обоего пола от 18 до 70 лет с хронической инфекцией, вызванной ВГС генотипа 1, ранее не получавших противовирусной терапии, с показателями РНК ВГС в плазме крови ≥10 000 МЕ/мл на момент скрининга и без цирроза печени. Отсутствие цирроза подтверждали данными биопсии печени, выполненной в течение 2 лет до скрининга, либо данными эластометрии с помощью аппарата Fibroscan® (показатели ≤12,5 кПа в течение 6 мес до исходной оценки/дня 1), либо результатами исследования с использованием шкал FibroTest® ≤0,48 и APRI ≤1 на этапе скрининга. В исследование включены пациенты с соответствующими протоколу клинико-лабораторными показателями, без клинически значимых отклонений электрокардиограммы, с клиренсом креатинина по формуле Кокрофта-Голта ≥60 мл/мин.
К основным критериям исключения из исследования отнесены признаки декомпенсированного поражения печени, сопутствующие инфекции вирусом гепатита В и ВИЧ.
Данное исследование включало 3 периода: скрининга, терапии и наблюдения. Длительность периода скрининга составляла около 2 нед, в течение которых проводили обследование больных в соответствии с протоколом и подтверждали их соответствие критериям включения в исследование.
Прошедшие скрининг пациенты получали терапию комбинацией препаратов: нарлапревир 200 мг 1 раз в сутки, ритонавир 100 мг 1 раз в сутки и софосбувир 400 мг 1 раз в сутки.
В соответствии с дизайном исследования длительность терапии в группе А составила 12 нед, в группе В - 8 нед; в группу А требовалось включить 60 пациентов, в группу В -25 пациентов.
По протоколу набор пациентов в группу В осуществляли после завершения набора в группу А, при этом критерием включения пациентов в группу В была исходная вирусная нагрузка РНК ВГС
Рис. 1. Дизайн исследования
НВР - нарлапревир; РТВ - ритонавир; СОФ - софосбувир; УВО12 - устойчивый вирусологический ответ через 12 нед после лечения; УВО24 - устойчивый вирусологический ответ через 24 нед после лечения.
Длительность периода наблюдения в обеих группах исследования после окончания терапии составит 24 нед, включая первичную точку эффективности: количество пациентов, достигших устойчивого вирусологического ответа через 12 нед после лечения (УВО12), и дополнительный период наблюдения, также длительностью 12 нед, соответствующий показателю устойчивого вирусологического ответа через 24 нед после лечения (УВО24).
В настоящее время оба показателя (УВО12 и УВО24) приняты в качестве показателей достижения эффекта терапии регуляторными органами Европы и США с учетом того, что их соответствие между собой >99% [3, 11].
Помимо первичной точки эффективности (УВО12), в исследовании также определяется количество пациентов, достигших неопределяемого уровня РНК ВГС в разные сроки противовирусной терапии, на момент ее окончания, а также спустя 4, 12 и 24 нед. Кроме того, регистрируют случаи неэффективности терапии: вирусологический прорыв и рецидив заболевания.
Вирусологический прорыв определяют как повышение уровня РНК ВГС по крайней мере на 1 log10 выше минимального значения либо выявляемый уровень РНК ВГС после снижения его менее порога обнаружения (15 МЕ/мл).
В ходе исследования проведена оценка профиля безопасности и переносимости исследуемой комбинации. Общепринятые критерии оценки нежелательных явлений по шкале токсичности Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) использованы для оценки выраженности выявленных на фоне проводимой терапии отклонений лабораторных показателей.
Статистический анализ демографических и исходных характеристик пациентов, показателей эффективности терапии проводили в анализируемой когорте, включавшей всех пациентов, получивших по крайней мере 1 дозу препаратов исследуемой схемы терапии. Описательная статистика для непрерывных переменных представлена с указанием среднего значения, медианы, стандартного отклонения, минимального и максимального значения, количества имеющихся наблюдений.
Категориальные данные анализировали с использованием абсолютных и относительных частот для каждой категории. Анализ эффективности основан на измерениях уровня РНК ВГС (по отношению к пределу обнаружения).
В ходе статистического анализа будет оценено, превосходит ли частота УВО12 в группе А (12-недельная терапия ранее не получавших лечения пациентов) соответствующий показатель в контрольной группе. Заданное контрольное значение основано на 95% доверительном интервале (ДИ) для обобщенного показателя УВО12, рассчитанного с помощью метаанализа устойчивого вирусологического ответа у ранее не получавших противовирусной терапии пациентов с ХГС и генотипом 1 вируса при применении схемы терапии с пегилированным интерфероном и рибавирином: 53% (95% ДИ 46-59) для пегилированного интерферона альфа-2а и 45% (95% ДИ 39-53) для пегилированного интерферона альфа-2Ь [12].
В статье приведены материалы промежуточного анализа для группы пациентов, завершивших 12 нед терапии (группа А) и прошедших 12-недельный период наблюдения, соответствующий первичной конечной точке эффективности.
Результаты и обсуждение
Предварительные результаты исследования включают первичную конечную точку эффективности (УВО12) для всех пациентов группы А, а также основные данные по безопасности и переносимости исследуемой комбинации.
Пациентов в исследование набирали в 5 клинических центрах Москвы и Санкт-Петербурга. Этап скрининга прошел 71 пациент, подписавший информированное согласие; из них 60 пациентов, соответствующих критериям включения/ исключения, получили лечение препаратами (нарлапревир/ ритонавир и софосбувир) и закончили период наблюдения, соответствующий точке УВО12. Медиана времени до постановки диагноза ХГС у данных пациентов составила 7,86 года.
В табл. 1 представлена исходная демографическая характеристика пациентов группы А. В данной группе преобладали женщины (66,7%), возраст пациентов варьировал от 22 до 69 лет (медиана возраста - 40 лет). Большинство женщин из группы терапии А (n=24) были способны к деторождению и использовали надлежащие методы контрацепции для предупреждения беременности в ходе исследования.
Таблица 1.
Исходные характеристики пациентов группы А
Основные характеристики (n=60)*
Исходные показатели стадии фиброза печени по шкале METAVIR, n (%)
Примечание. * - 59 пациентов относились к европеоидной расе, у 1 пациента этническая принадлежность не определена; ** - возраст рассчитывали как число полных лет со дня рождения до даты подписания информированного согласия.
До начала исследования у большей части пациентов из данной группы определили слабовыраженный фиброз печени F0-F1 (75,0%) по шкале METAVIR, у 9 (15,0%) пациентов выявлена стадия фиброза F3. Исходная вирусная нагрузка в данной группе изменялась в диапазоне от 5150 до 9 050 000 МЕ/мл. Случаев досрочного прекращения терапии и выбывания пациентов из исследования по каким-либо причинам у пациентов группы А не было. Все 60 пациентов группы А достигли УВО12 (100%; 95% ДИ 94-100).
Через 2 нед терапии неопределяемый уровень РНК ВГС установлен у 45 (75,0±5,6%) пациентов (95% ДИ 62,1-85,3); на 4-й неделе - у 58 (96,7%) пациентов (95% ДИ 88,5-99,6). В последующие недели терапии, на момент окончания лечения и в период наблюдения у всех пациентов данной группы достигнут неопределяемый уровень РНК ВГС. Доля пациентов, достигших неопределяемого уровня РНК ВГС на различных сроках терапии и наблюдения, представлена на рис. 2.
Рис. 2. Доля пациентов, достигших неопределяемого уровня РНК вируса гепатита С в различные сроки наблюдения
УВО4 - устойчивый вирусологический ответ через 4 нед после лечения; УВО12 - устойчивый вирусологический ответ через 12 нед после лечения.
Таблица 2.
Характер и частота развития нежелательных явлений у пациентов группы А
По меньшей мере одно
Результаты лабораторных исследований, проведенных в рамках данного протокола, были систематизированы в соответствии с классификацией CTCAE (версия 4.03). Подавляющее большинство НЯ были легкой или умеренной степени тяжести и соответствовали степени I или II по шкале токсичности CTCAE. Отдельно взятые нежелательные явления встречались с частотой менее 10%. С наибольшей частотой регистрировали диарею (8,3%), головную боль (8,3%) и сонливость (6,7%).
Направления в области разработки отечественных схем противовирусной терапии гепатита С приближаются к международным: применяются ПППД с укорочением длительности курса терапии, эффективность которых близка к 100% [3, 13]. Схема терапии ХГС с применением отечественного ингибитора протеазы ВГС нарлапревира в комбинации с ритонавиром и софосбувиром продемонстрировала высокую эффективность при хорошем профиле безопасности.
ЛИТЕРАТУРА
REFERENCES
Распространенность. Острый вирусный гепатит (ОВГ) - самое распространенное заболевание печени. Ежегодно в мире фиксируется 1-2 млн. смертельных исходов от ОВГ.
Этиология. ОВГ могут выступать как самостоятельные нозологические формы (гепатиты А, В, С, D, E, F?) и как “спутники” общих вирусных инфекций (герпетической, аденовирусной, инфекции вирусом Эпштейна-Барр и ряда других).
ОВГ можно разделить на две группы по механизму заражения, биологическим особенностям возбудителей и характеру течения инфекции.
Первая группа: ОВГ с энтеральным (фекально-оральным) механизмом заражения
Основные пути передачи: водный, пищевой, контактно-бытовой. Этиологическим фактором выступают безоболочечные вирусы: вирус гепатита А (HAV - hepatitis A virus), вирус гепатита Е (HEV) и предположительно вирус гепатита F (HFV). Заболевание разрешается без формирования вирусоносительства.
Вторая группа: ОВГ с парентеральным механизмом передачи
Инфекционные агенты этой группы – вирусы гепатитов В, С, D, G (соответственно HBV, HCV, HDV, HGV) имеют оболочку. Течение болезни отличается склонностью к пролонгированной виремии и развитию хронического поражения печени.
Клиническая картина ОВГ. Отличается широким спектром проявлений. Выделяют следующие типы течения ОВГ: самоограничивающийся, фульминантный, холестатический, рецидивирующий (рис. 3.1).
Рис. 3.1. Динамика клинических проявлений при ОВГ
Самоограничивающийся (циклический) гепатит. Картина болезни варьирует от субклинических до тяжелых форм. Независимо от этиологии, характерно начало с продромального периода. Появляются неспецифические общие (астения) и желудочно-кишечные симптомы (снижение аппетита, тошнота, рвота, боль в правом подреберье, изменения стула). Длительность этого периода – 7-10 дней. Могут отмечаться “гриппоподобные” явления. Синдром, “подобный сывороточной болезни” (кожная сыпь, артралгии, симметричная артропатия, полимиозит), наблюдается преимущественно у пациентов с HBV инфекцией.
Выраженность продромальных явлений уменьшается с развитием желтушного периода, в котором выделяются фазы нарастания, максимального развития и спада желтухи. Появлению желтухи предшествует потемнение мочи. В фазу нарастания желтухи может возникать преходящий кожный зуд. При осмотре пациентов выявляется умеренно увеличенная болезненная печень, непостоянно - спленомегалия и увеличение задне-шейных лимфоузлов. Длительность желтушного периода: от 1-2 дней до нескольких месяцев (в среднем – 2-6 недель).
В анализах крови отмечается увеличение активности трансаминаз: аланиновой (АЛТ) и аспарагиновой (АСТ) в 10-100 раз, а также увеличение билирубина в 2-10 раз. Щелочная фосфатаза (ЩФ), протромбиновый индекс (ПИ) и уровень сывороточного альбумина остаются в пределах нормальных значений. Наблюдается лейкопения с или без развития относительного лимфоцитоза.
Основные гистологические изменения: баллонная дегенерация и массивные некрозы гепатоцитов, апоптотические тельца, сходные с тельцами Каунсильмена, эндофлебит центральной вены, мононуклеарная инфильтрация портальных трактов (цитотоксические лимфоциты и NK-клетки) с сегментарным разрушением терминальной пластинки. Клетки Купфера увеличены в размерах, содержат липофусцин и клеточный детрит.
Фаза реконвалесценции протекает 2-12 мес. и сопровождается резидуальными астеновегетативными и диспепсическими проявлениями.
При отсутствии нормализации клинико-лабораторных параметров в течение 3мес, состояние расценивают как “ОВГ затянувшегося течения”.
Фульминантный гепатит. Такое течение отражает острый массивный лизис инфицированных клеток с ускоренной элиминацией вируса на фоне чрезмерно выраженного иммунного ответа. Сроки развития – две - восемь недель от начала ОВГ. Частота развития фульминантного гепатита в зависимости от этиологии представлена в табл. 3.1.
Клиническая картина характеризуется быстрым нарастанием признаков печеночной недостаточности (желтуха, печеночная энцефалопатия, коагулопатия, асцит, анасарка), присоединении полиорганной недостаточности (респираторный дистресс-синдром взрослых, гипотензия, нарушения сердечного ритма, гепаторенальный синдром) и развитием септических осложнений. При динамическом осмотре отмечается уменьшение размеров печени.
Лабораторное исследование выявляет тяжелую коагулопатию, лейкоцитоз, гипонатриемию, гипокалиемию, гипогликемию. Уровни билирубина и трансаминаз значительно повышены. При повторных исследованиях трансаминазы могут снижаться до нормы, несмотря на прогрессирование заболевания.
Биопсия печени проводится редко из-за тяжелой коагулопатии. При аутопсии выявляются массивные участки некроза (вовлечение всего ацинуса), коллапс ретикулярной стромы.
Летальность при этой форме течения ОВГ около 60%. Основные причины смерти: отек мозга, массивное желудочно-кишечное кровотечение, отек легких.
Холестатический гепатит. Наиболее часто развивается при инфекции HAV. Характерным клиническим симптомом выступает выраженная желтуха, которая сохраняется в течение 2-5 мес. и сопровождается кожным зудом и лихорадкой. У части больных отмечается длительный период отсутствия аппетита и диарея.
Характерно значительное увеличение билирубина (до 20 раз) и ЩФ. Уровни трансаминаз увеличиваются умеренно, и могут нормализоваться на фоне сохраняющегося холестаза.
Гистологическое исследование выявляет дегенерацию гепатоцитов и воспалительную инфильтрацию, такую же как и при самоограничивающемся течении гепатита. Обнаруживается большое количество желчных тромбов в расширенных желчных канальцах, накопление билирубиновых гранул в гепатоцитах и их псевдогландулярная трансформация. Прогноз этой формы течения гепатита обычно благоприятный.
Рецидивирующий гепатит. Основной этиологический фактор - HAV. На фоне или после выздоровления повторно появляются клинико-лабораторные признаки острого периода. Гистологические проявления соответствуют таковым при самоограничивающемся течении. Заболевание заканчивается выздоровлением.
Возбудитель. HAV – РНК-содержащий вирус из группы Picornaviridae (подкласс Hepatovirus), не имеющий оболочки, диаметром 27-28 нм, с кубической симметрией (рис. 3.2). Белки капсида образуют 60 центромер. Одноцепочечная линейная молекула РНК кодирует структуру белков капсида, протеаз Р2, Р3 и РНК- полимеразы. Идентифицирован один серотип и несколько генотипов HAV.
Рис. 3.2. Схематическое изображение строения вируса гепатита А
Эпидемиология. Источником заражения является больной ОВГ А. Вирус выделяется в течение одной-двух недель преджелтушного и, по меньшей мере, одной недели желтушного периода. HAV обладает устойчивостью во внешней среде.
Механизм передачи инфекции - преимущественно фекально-оральный. Вклад парентерального (при переливании крови инфицированного донора) и полового пути (у гомосексуалистов, рассматриваемый как фекально-оральный) в общее число случаев заражения небольшой. Нельзя полностью исключить возможность воздушно-капельной передачи. Вертикальная передача вируса (от матери плоду) не установлена.
Восприимчивость к инфекции высокая. Уровень заболеваемости значительно отличается в разных регионах. В странах Восточной Европы он составляет в среднем 250 случаев на 100.000 населения в год. В северных широтах выражена сезонность заболеваемости с нарастанием в осенне-зимний период. ОВГ А регистрируется спорадически, в виде вспышек, или в виде эпидемий. Эпидемии наблюдаются в развивающихся странах с 4-5 летней периодичностью.
Основные факторы риска развития ОВГ А: перенаселенность в условиях несоблюдения правил гигиены, поездки за рубеж, контакты с больным в быту, гомосексуальные контакты, контакты с детьми из детских садов, наркомания.
Инкубационный период длится в среднем 30 дней (15-50 дней).
Патогенез. Из желудочно-кишечного тракта вирус попадает в печень. Вирионы реплицируются в цитоплазме гепатоцита и выделяются в желчь (рис. 3.3).
Рис. 3.3. Репликация HAV в клетках печени
Лизис гепатоцитов опосредован иммунным ответом на инфекцию при участии цитотоксических Т-лимфоцитов и/или механизма антителозависимой клеточно-опосредованной цитотоксичности. Предполагается, что HAV не обладает значительной прямой цитопатогенностью.
Клиническая картина. Субклиническое течение, часто под маской острого гастроэнтерита, наблюдается особенно часто у детей (до 90% случаев). У взрослых ОВГ А обычно протекает в манифестной форме. В продромальном периоде возможно появление лихорадки (до 39°С). С появлением желтухи характерно улучшение самочувствия. В острый период может наблюдаться кореподобная или сходная с крапивницей кожная сыпь. В целом, частота внепеченочных проявлений существенно ниже, чем при ОВГ В или С. В фазе реконвалесценции у незначительного числа больных появляется преходящий асцит, не являющийся неблагоприятным прогностическим признаком, а также преходящая протеинурия и гематурия. Происхождение этих симптомов не установлено.
Для ОВГ А наиболее характерно развитие холестатических форм с мучительным кожным зудом. Чаще, чем при других ОВГ, наблюдаются рецидивы, особенно в детском возрасте. Они развиваются спустя 30-90 дней от начала болезни, что связано, как предполагается, с повторным заражением или реактивацией первичной инфекции. Картина рецидива напоминает первую атаку, с повторным выделением вируса. Рецидивы заканчиваются выздоровлением, изредка сопровождаются артритом, васкулитом, криоглобулинемией. Предсказать развитие рецидива можно по отсутствию тенденции к снижению уровня АЛТ.
Серологическая диагностика (рис. 3.4). В крови, кале, дуоденальном содержимом в острый период может быть обнаружен HAAg с использованием реакции иммунофлюоресценции, метода фиксации комплемента, радиоиммунного метода или ELISA. Однако в клинической практике эти методики не нашли широкого применения.
Показатели острой инфекции:
наличие Ig M анти-
HAV
в диагностическом
титре;
обнаружение HA-Ag в кале
(в широкой практике не используется)
появление Ig G анти-HAV,
исчезновение Ig M анти-HAV
Рис. 3.4. Изменения серологических показателей при ОВГ А
Высокоспецифичные для ОВГ А анти-HAV класса IgM обнаруживаются в сыворотке на протяжении всей острой фазы болезни и в течение следующих 3-6 мес. (до года в низком титре). Анти-HAV класса IgG, по всей вероятности, обеспечивают стойкий иммунитет и сохраняются в течение всей жизни.
Течение и прогноз. Длительность заболевания в среднем составляет 6нед. Как правило, больные выздоравливают без специального лечения. Вероятность летального исхода не превышает 0,001%. Хронизация инфекции не наблюдается. Функция и гистологическая картина печени обычно нормализуется в течение 6мес.
Среди осложнений описано развитие мезангиопролиферативного гломерулонефрита с нефротическим синдромом. Имеются отдельные данные о пусковой роли ОВГ А в патогенезе аутоиммунного гепатита I типа у лиц с нарушением функции Т-супрессоров.
Профилактика. Неспецифические методы профилактики включают изоляцию больных и контактировавших с ними лиц на протяжении двух последних недель преджелтушного и одной недели желтушного периода, дезинфекцию предметов пользования больного, мытье рук, соответствующую кулинарную обработку пищи в течение всего срока болезни.
Иммунопрофилактика. Профилактические меры до контакта с больным (“отсроченный эффект”). Инактивированная HAV- вакцина. Вакцинация проводится в областях с низким и средним уровнем заболеваемости лицам, входящим в группы риска: выезжающим в эндемичные районы; пациентам, часто прибегающим к инъекциям лекарств; детям и молодым людям, проживающим в условиях скученности; военнослужащим; пациентам с хроническими заболеваниями печени; работникам лабораторий, контактирующим с HAV; гомосексуалистам; иногда - работникам детских учреждений и пищевой промышленности.
Режим введения: взрослым старше 19 лет - два введения по 1440 Elisa Units (EU) с перерывом в 6-12 мес. Детям старше 2 лет вакцинация осуществляется по трехэтапному режиму - 360 EU c перерывом в 1 и 6-12 мес. или по двухэтапному режиму - 720 EU с перерывом в 6-12 мес. Однократная вакцинация обеспечивает иммунитет в течение одного года, повторная (“усиливающая”) в течение 5-10 лет. Профилактическая эффективность - 95-100%. Иммуногенность: почти у 100% здоровых вакцина пациентов вызывает продукцию анти-HAV (у 85% пациентов в течение 15 дней). Переносимость хорошая. Нет опасности заражения других лиц после вакцинации.
Живая аттенуированная вакцина служит эффективным способом профилактики ОВГ А. Однако она еще не нашла широкого применения.
Профилактические меры после контакта с больным (“немедленный эффект”). Пассивная иммунизация сывороточным иммуноглобулином. Показания: внутрисемейные и близкие контакты с больным ОВГ А (иммунизируются в т.ч. грудные дети). Не применяется при случайных спорадических контактах вне дома. Иммунизация больших групп оправдана при реальной опасности эпидемий.
Режим иммунизации: 0,02 мл/кг вводятся в дельтовидную мышцу не позднее 14 дней после контакта с больным. Может также использоваться для быстрой иммунизации лиц, выезжающих в эндемичные районы, в дозе 0,06 мл/кг (предварительно желательно определить анти-HAV). При сохранении напряженной эпидемиологической обстановки возможна повторная иммунизация.
Эффективность - 100% в предупреждении клинически манифестных форм ОВГ А при введении до контакта и 80-90% - при введении в пределах 6 дней после контакта. Переносимость хорошая.
Возможно одновременное применение активной и пассивной иммунизации с контралатеральным введением (при выезде в эндемичные районы), а также одновременная активная вакцинация против гепатитов А и В.
Для цитирования: Буеверов А.О., Маевская М.В., Ивашкин В.Т. Алкогольная болезнь печени. РМЖ. 2001;2:61.
Алкогольная болезнь печени (АБП), наряду с вирусными гепатитами, по праву относится к числу наиболее актуальных проблем современной гепатологии в первую очередь в силу своей широчайшей распространенности. Так, в США осложнения АБП служат причиной смерти 13 000 человек ежегодно.
Литература
1. Буеверов А.О. Место гепатопротекторов в лечении заболеваний печени. Бол. орг. пищевар. 2001; 3 (1): 16–18.
2. Достижения в лечении хронических заболеваний печени с применением эссенциальных фосфолипидов. Материалы симпозиума 12 апреля 1997 г. Под ред. В.Т. Ивашкина. 1997; 10 с.
3. Abittan C., Lieber C. Alcoholic liver disease. Clin. Perspect. in Gastroenterol. 1999; Sept.–Oct.: 257–63.
4. Achord J.L. Review and treatment of alcoholic hepatitis: a meta–analysis adjusting for confounding variables. Gut 1995; 37: 113–8.
5. Bosron W.F., Ehrig T., Li T.K. Genetic factors in alcohol metabolism and alcoholism. Sem Liver Dis 1993; 13: 126–38.
6. Chedid A., Mendenhall C.L., Moritz T.E. Cell–mediated hepatic injury in alcoholic liver disease. Gastroenterology 1993; 105: 254–60.
7. French S.W., Nash J., Shitabata P. et al. Pathology of alcoholic liver disease. Sem Liver Dis 1993; 13: 154–64.
8. Lieber C.S. Alcohol and the liver: 1994 update. Gastroenterology 1994; 106: 1085–99.
9. Mioni D., Burra P., Pujatti A. et al. Carbohydrate deficient transferrin (CDT) levels in alcohol abusers with and without severe liver disease. Gut 1997; 43(1): A181.
10. Orrego H., Blake J.E., Blendis L.M. et al. Long–term treatement of alcoholic liver disease with propylthiouracil. Part 2: Influence of drop–out rates and of continued alcohol consumption in a clinical trial. J Hepatol 1994; 20: 343–9.
11. Plevris J.N., Hayes P.C., Bouchier I.A.D. Ursodeoxycholic acid in the treatment of alcoholic liver disease. Eur J Gastroenterol Hepatol 1991; 3: 653–6.
12. Sherlock S., Dooley J. Diseases of the liver and biliary system// 10 ed., Blackwell Science, 1997, P. 309–15.
Для цитирования: Широкова Е.Н., Ивашкин В.Т. Современная терапия хронического вирусного гепатита С. РМЖ. 2002;16:694.
ММА имени И.М. Сеченова
Х ронический гепатит С - наиболее частая причина неалкогольных поражений печени в развитых странах. Распространенность хронической инфекции, вызванной вирусом гепатита С (ВГС), составляет 3,5 миллиона человек в США и около 10 миллионов в Европе. Примерно у 50% больных хроническим гепатитом С развивается цирроз печени с последующим высоким риском развития гепатоцеллюлярной карциномы.
Все пациенты с хроническим гепатитом С являются потенциальными кандидатами для противовирусной терапии. Обычно терапия проводится рекомбинатным интерфероном- a . Согласно современным представлениям интерферонотерапия необходима группе больных, подверженных наибольшему риску трансформации хронического гепатита в цирроз. У них постоянно высокий уровень АЛТ, положительная РНК ВГС, по данным биопсии печени определяется фиброз и, как минимум, умеренная степень воспаления и некроза.
Для больных моложе 18 и старше 60 лет, а также для пациентов с минимально выраженными гистологическими изменениями проведение интерферонотерапии не является строго обязательным. Решение принимается в каждом случае индивидуально, с учетом пользы и возможного риска. Дискутабельно применение интерферона- a у больных с компенсированным циррозом печени, поскольку нет убедительных доказательств, что интерферонотерапия способствует продлению их жизни или позволяет отсрочить развитие гепатоцеллюлярной карциномы. Пациентов с декомпенсированным циррозом следует направлять на трансплантацию печени. Интерферонотерапия лиц, злоупотребляющих алкоголем и наркоманов, должна проводиться не ранее, чем через 6 месяцев после прекращения употребления алкоголя и наркотиков. Эти больные относятся к группе риска по развитию потенциальных токсических эффектов алкоголя и медикаментов, а также имеют проблемы с соблюдением режима и схемы лечения [9].
Пока не доказана эффективность и необходимость интерферонотерапии у больных, страдающих почечной недостаточностью с внепеченочными осложнениями гепатита С (криоглобулинемией), у больных СПИДом и перенесших трансплантацию органов [5].
У пациентов с нормальным уровнем сывороточных трансаминаз интерферонотерапия не рекомендуется, так как у этих больных устойчивый ответ развивается редко, а применение интерферона может ухудшить течение заболевания [14].
В результате анализа большого числа наблюдений были определены основные пять факторов, коррелирующих с ответом на терапию интерфероном- a . Это:
- молодой возраст;
- гистологически отсутствие цирроза или минимальный фиброз;
- низкий уровень железа в печени до лечения;
- низкий уровень РНК ВГС в сыворотке;
- генотип 2 или 3 ВГС (в противоположность генотипам 1 и 4) [5].
Плохие результаты интерферонотерапии у больных с генотипом вируса 1b связывают с мутацией гена N55A. Результаты работы по исследованию зависимости вирусологического ответа у больных с генотипом 1а и 1b от дозы интерферона показали, что с повышением дозы до 10 ME можно преодолеть интерферонорезистентность у этой категории больных [7].
Следует отметить, что ни один из вышеперечисленных факторов, ни их комбинация не могут полностью предсказать ответ на лечение интерфероном. Однако они могут быть полезны для информирования пациентов о вероятности ответа.
Общепринятый стандарт терапии - интерферон- a по 3 ME трижды в неделю в течение 6 месяцев. Около половины пациентов не отвечают на лечение, а у 50-80% ответивших после прекращения курса наступает рецидив. Выделяют ранний ответ на терапию, определяемый в течение первых 3-х месяцев, ответ по окончании курса терапии и устойчивый ответ, определяемый, как нормализация уровня АЛТ, отсутствие РНК ВГС и улучшение гистологической картины печени спустя по меньшей мере 6 месяцев после окончания курса интерферонотерапии. Частичный ответ рассматривается, как улучшение, но не нормализация уровня сывороточной АЛТ. Полный ответ наступает только у 25% пациентов.
Выделяют также вирусологический ответ (определяемый как отсутствие сывороточной PНK ВГС при помощи полимеразной цепной реакции с обратной транскриптазой), биохимический, основанный на нормализации уровня сывороточных трансаминаз, и гистологический, основанный на улучшении гистологической картины по данным биопсии печени с использованием стандартизованных методов. Установлено, что пациенты PНK ВГС-негативные спустя 6 и более месяцев после завершения курса интерферонотерапии имеют длительную ремиссию. Отсутствие РНК ВГС в сыворотке и нормальный уровень трансаминаз через 6 месяцев после курса терапии интерфероном- a интерпретируются, как полный ответ, и могут указывать на излечение от хронической вирусной инфекции [5].
Лишь у 70-90% больных с биохимическим ответом наблюдается вирусологический ответ. Гистологическая картина печени пациентов с биохимическим ответом и виремией характеризуется уменьшением степени воспаления и некроза. Однако длительное наблюдение показало, что у большинства таких больных неизбежно наступает рецидив. Интерферонотерапия улучшает гистологическую картину (уменьшение индекса гистологической активности на 5 баллов и более по шкале Knodell) у 69% больных с положительным биохимическим ответом и у 48% с отрицательным биохимическим ответом, что обычно коррелирует с уменьшением титра РНК BГС. Возможно, интерферонотерапия уменьшает фиброгенез в печени, а значит, может предотвращать прогрессирование в цирроз [16].
При использовании строгих гистологических критериев улучшения положительная динамика после лечения отмечается у 28% больных. Уровень АЛТ (биохимический ответ) не всегда отражает гистологические изменения в печени после курса интерферонотерапии. Чувствительность и специфичность показателя для определения гистологических изменений составляют 70% и 66% соответственно. У 17% пациентов с повышенным уровнем АЛТ после курса интерферонотерапии может наступить гистологическое улучшение. Согласно менее строгим гистологическим критериям, в 62% случаев наступает улучшение гистологической картины печени, а у 51% больных с повышенным уровнем АЛТ после лечения может наступить улучшение гистологической картины [2].
Наиболее эффективные дозы интерферона и длительность терапии окончательно не определены. Метаанализ различных режимов введения интерферона выявил наилучшее соотношение эффективность/риск для схемы 3 МЕ интерферона трижды в неделю в течение 12 месяцев для пациентов, не лечившихся до того интерфероном.
В контролируемом исследовании было показано, что среди пациентов, получавших 3 МЕ 3 раза в неделю на протяжении 12 месяцев достоверно чаще наблюдались нормализация уровня АЛТ и улучшение гистологической картины печени [12]. В другом исследовании увеличение сроков терапии с 28 до 52 недель увеличивало частоту наступления устойчивого ответа с 33% до 53,5%. Длительные курсы могут быть особенно полезны больным с высоким уровнем виремии. Однако 38% больных резистентны к продолжительной интерферонотерапии. Интересно, что максимальный эффект интерферона снижается через 24 часа после введения 3 MЕ. Это может давать вирусу шанс для быстрой репликации и мутации, а следовательно, может привести к развитию устойчивости к интерферонотерапии [7].
У больных с биохимическим ответом после 6-месячного курса интерферонотерапии, но с рецидивом в дальнейшем, удлинение курса до 12 месяцев приводит к биохимическому ответу по окончании терапии в 75-85% случаев, а к устойчивому ответу - в 30-40% случаев [5].
Для того чтобы оценить, увеличивают ли большие дозы интерферона вероятность или продолжительность ответа, исследовали различные дозы интерферона– a -2b (3, 5 и 10 MЕ), вводимые 3 раза в неделю. Начальный ответ на интерферонотерапию не увеличивался при повышении дозы препарата. Пациенты, не ответившие на 3 ME 3 раза в неделю в течение 12 недель, не отвечали на терапию в прежней дозе. В то же время известно, что определенная часть не ответивших на терапию с использованием 3 или 5 МЕ может ответить на большую дозу препарата. Хотя устойчивый ответ возрастает при увеличении дозы свыше 3 ME 3 раза в неделю, в этом случае возникают серьезные побочные эффекты [8].
Наряду с рекомбинатным изучались другие типы интерферона: интерферон-консенсус, лимфобластный интерферон, интерферон– a -n3 (натуральный a -интерферон). Было показано, что ни один из них практически не имеет преимуществ [5].
На протяжении курса интерферонотерапии с 2-4 недельными интервалами должны определяться уровень АЛТ и клинический анализ крови. Для оценки ответа на терапию через 3 месяца необходимо исследовать уровень АЛТ и определить РНК ВГС. Если через 3 месяца все еще определяется РНК ВГС и остаются повышенными уровни трансаминаз, в большинстве случаев рекомендуется прекратить лечение, так как вероятность позднего ответа мала.
У большинства больных в начале курса терапии развиваются гриппоподобные симптомы, интенсивность которых ослабевает по мере продолжения терапии. К более поздним побочным эффектам относят слабость, алопецию, угнетение костномозгового кроветворения, нейропсихиатрические расстройства. У 10-40% больных требуется уменьшение дозы интерферона в связи с развитием побочных эффектов, а у 5-10% пациентов лечение приходится прекратить. Тяжелые побочные эффекты развиваются менее чем у 2% больных: аутоиммунные заболевания, депрессии с суицидальными попытками, острая сердечная и почечная недостаточность, ретинопатия, интерстициальный фиброз, нарушения слуха, эпилептические припадки и сепсис. Серьезной проблемой является парадоксальное ухудшение состояния печени на фоне терапии интерфероном- a . Если уровень трансаминаз на фоне лечения в два раза превосходит исходные показатели, лечение необходимо прекратить [9].
Относительно небольшое число больных с устойчивым ответом на интерферонотерапию привело к поиску новых средств терапевтического воздействия. Использование кортикостероидов, нестероидных противовоспалительных препаратов, интерферона–g, интерлейкина-12, урсодезоксихолевой кислоты и ацикловира дало минимальные или не дало никаких результатов. Обнадеживающие результаты получены лишь при применении рибавирина [5].
Рибавирин (Рибамидил, Ребетол, Виразол, Tribavirin, Viramid, Viratek, Viratel, Virazide, Virazole, Virustaz) - циклический нуклеоизид, аналог гуанозина, с широким спектром активности против РНК- и ДНК-вирусов. У больных хроническим гепатитом С рибавирин временно снижает уровень АЛТ, улучшает гистологическую картину печени, однако препарат не влияет на уровень виремии [3]. Механизм положительного действия рибавирина в отношении клинико-гистологической картины без уменьшения уровня виремии не совсем понятен. Возможно, имеет значение влияние рибавирина на воспалительные цитокины и апоптоз. Преимуществами рибавирина являются возможность перорального приема препарата и небольшое число побочных проявлений (умеренные дискомфорт в животе и гемолитическая анемия, гиперурикемия, тератогенный эффект).
Пилотные исследования показали, что комбинированная терапия усиливает антивирусный эффект, особенно в тех случаях, когда не удается достичь устойчивого ответа при применении одного интерферона. Рибавирин назначается в дозе 1000-1200 мг/сут в два приема. Доза интерферона составляет 3 ME 3 раза в неделю. Продолжительность курса - 24 недели. У 40% больных отмечается исчезновение HCV РНК, уменьшаются уровень АЛТ и воспалительная активность по данным биопсии печени.
Сравнительный анализ монотерапии интерфероном, рибавирином и комбинацией препаратов показал, что использование только рибавирина дает лишь временный эффект, в то время как комбинированная терапия повышает уровень устойчивого полного ответа, сравнимого только с интерферонотерапией. Курс комбинированной терапии в течение 6 месяцев приводит у 78% больных к нормализации уровня трансаминаз, сохраняющейся на протяжении 5 месяцев после окончания курса. При применении интерферона такой ответ зафиксирован только у 33% пациентов и ни в одном случае не наблюдался при монотерапии рибавирином.
Серьезную проблему представляет рецидив инфекции вируса гепатита С после трансплантации печени. Это часто приводит к отторжению трансплантата, печеночной недостаточности и необходимости повторной трансплантации. Результаты монотерапии интерфероном в этих случаях оказались неудовлетворительными. Пилотное исследование комбинированной (интерферон 3 МЕ 3 раза в неделю плюс рибавирин 1200 мг/сут) шестимесячной терапии у больных с рецидивом гепатита С после трансплантации продемонстрировало обнадеживающие результаты. Нормализация уровня АЛТ наступила у 100% больных. У 48% по окончании курса терапии не определялась РНК ВГС методом цепной полимеразной реакции, в остальных случаях уровень виремии значительно снизился. У всех больных отмечено улучшение гистологической картины печени. У подавляющего большинства пациентов нормальный уровень АЛТ сохранялся во время шестимесячной поддерживающей терапии рибавирином. Ни у одного из больных не наступило отторжения трансплантата [1].
Разработка эффективной терапии хронического вирусного гепатита С остается крайне важной задачей, тем более, что создание вакцины против ВГС – перспектива весьма отдаленная.
1. Bizollon Г., Palazo U., Ducere С. et al. Pilot study of the combination of inlerferon alfa and ribavirin as therapy ofrccuiTcnl hepatitis C’ alter liver transplantation. Hepatology. 1997, vol.26. N.2. p.500-504.
2. Bonis P.A.I. loannidis J.P.A., Cappelleri J.C. et al. Correlation of biochemical response to interferon alfa with histological improvement in hepatitis C: a meta-analysis of diagnostic test characteristics. Hepatology, 1997, vol.26. N.4, p.1035-1044.
3. Bodenheimer H.C.. Lindsay K.L., Davis G.L. et al. Tolerance and efficacy of oral ribavirin treatment of chronic hepatitis C: a multicenter trial. Hepatology, 1997. vol.26. N.2, P.473-477.
4. Farell G.C.. Bacon B.R., Goldn R.D. el al. Lymphoblasloid interferon alfa-nl improves the long-term response to a 6-month course of treatment in chronic hepatitis C compared with recombinant interferon alfa-2b: results of an international randomized controlled trial.Hepatology, 1998.
5. Hoofnagle .1.11. 1 herapy of viral hepatitis. Digestion. 1998. vol.59. N.5. p.563-578.
6. Keeffe E., Smith C.. Lyche K.. C1FN Study Groop: Predictive values of the timing ofALJ I and HCV RNA reponses in defining patients who will have a virologic-sustained response after six months of interferon therapy (abstract). Gastroenterology, 1998: 114:A1271.
7. Lam N.P.. Neumann A.U., Gretch D.R. et al. Dose-dependent acute clearance of hepatitis C genotype I virus with interferon alfa. Hepatology. 1997. vol.26, N.I, p.226-231.
8. Lindsay K.L., Davis G.L., Schiff L.R. et al. Response to higher doses of interferon alfa-2b in patients with chronic hepatitis C: a randomized multicenter trial. Hepatology, 1996.
9. Management of hepatitis C. Suppi to Hepatology, Vol.26, N.3. Suppl.l.
11. Pardo M., Castillo I., Oliva H. et al. A pilot study of recombinant interleukin-2 for the treatment of chronic hepatitis C. Hepatology, 1997.
12. Poynard Т.. Leroy V.. Cohard M et al. Meta-analysis of interferon randomized trials in the treatment of viral hepatitis C: effects of dose and duration. Hepatology, 1996.
13. Rossini A., Ravaggi A.. Biasi L et al. Virological response to interferon treatment in hepatitis C virus carriers with normal aminotransferase levels and chronic hepatitis.Hepatology. 1997. vol.26. N.4. p.1012-1017.
14. Sangiovanni A.. Morales R.. Spinzi et al. Interferon alfa treatment of HCV RNA carriers with persistently normal transaminase levels: a pilot randomised controlled study. Hepatology. 1998. vol.27, p. 853-856.
15. Sherman K.E., Sjogren M., Creager R. et al. Combination therapy with thymosin 1 and interferon for the treatment of chronic hepatitis C infection: a randomized, placebo-controlled double-blind trial. Hepatology, 1998.
16. Shiftman M.L.. Hofmann C.M.. Thompson L.B. et al. Relationship between biochemical, virological. and histological response during interferon treatment of chronic hepatitis C. Hepatology. 1997, vol.26. N.3. p.780-785.
17. Simon D.M.. Gordon S.C., Kaplan M.M. et al. Treatment of chronic hepatitis С with interferon alfa-n3: a multicentcr, randomized, open-label trial. Hepatology, 1997.
18. Tong M.J.. Rcddy K.R., Lee W.M. et al. Treatment of chronic hepatitis С with consensus interferon: a multicenter. randomized, controlled trial. Hepatology, 1997. vol.26, N.3. p.747-754.
19. Zarski .I.E.. Maynard-Muet M., Chousterman S. et al. Tenoxicam, a non-steroid anti-inAaniiTiatori drug. is unable to increase the response rate in patients with chronic hepatitis C’ treated b/ alfa interferon. Hepatology. 1998.
Читайте также: