Как грипп атакует клетки
Обновлено: 24.04.2024
Этиология гриппа
Грипп — острое респираторное вирусное заболевание, этиологически связанное с представителями трех родов — Influenza A virus (вирусы гриппа А), Influenza В virus (вирусы гриппа В) и Influenza С virus (вирусы гриппа С) — из семейства Orthomyxoviridae [2, 26].
Вирус гриппа А был впервые изолирован от свиней американским вирусологом Ричардом Шоупом (1901–1966) в 1930 г.; от людей — тремя годами позже группой английских ученых: Вильсоном Смитом (1897–1965), Кристофером Эндрюсом (1896–1987) и Патриком Лейдлоу (1881–1940) [26].
| Рис. 1. Структура вириона вируса гриппа А (Orthomyxoviridae, Influenza A virus) |
На поверхности вириона (вирусной частицы) вируса гриппа А имеются две функционально-важные молекулы (рис. 1): гемагглютинин (с помощью которого вирион прикрепляется к поверхности клетки-мишени); нейраминидаза (разрушающая клеточный рецептор, что необходимо при почковании дочерних вирионов, а также для исправления ошибок при неправильном связывании с рецептором) [2, 24, 26].
В настоящее время известны 16 типов гемагглютинина (обозначаемые как Н1, Н2, …, Н16) и 9 типов нейраминидазы (N1, N2, …, N9). Комбинация типа гемагглютинина и нейраминидазы (например, H1N1, H3N2, H5N1 и т. п.) называется субтипом: из 144 (16 × 9) теоретически возможных субтипов на сегодняшний день известны 115 [24].
Природным резервуаром вируса гриппа А являются дикие птицы водно-околоводного экологического комплекса (в первую очередь, речные утки, чайки и крачки), однако вирус способен преодолевать межвидовой барьер, адаптироваться к новым хозяевам и длительное время циркулировать в их популяциях [9–12]. Эпидемические варианты вируса гриппа А вызывают ежегодный подъем заболеваемости и раз в 10–50 лет — опасные пандемии [1, 11, 16].
Вирус гриппа В был открыт в 1940 г. американским вирусологом Томасом Фрэнсисом-младшим (1900–1969). Вирус гриппа В не вызывает пандемии, но является возбудителем крупных эпидемических вспышек [26].
Вирус гриппа С был открыт в 1947 г. американским вирусологом Ричардом Тейлором (1887–1981). Вирус гриппа С вызывает локальные эпидемические вспышки в детских коллективах. Наиболее тяжело инфекция протекает у детей младшего возраста [26].
Вирусы гриппа занимают важное место в структуре заболеваемости людей острыми респираторными вирусными инфекциями (ОРВИ), составляющими до 90% от всех других инфекционных болезней. По данным Всемирной Организации Здравоохранения (ВОЗ), только тяжелыми формами гриппа в мире ежегодно заболевают 3–5 млн человек. Заболевает ежегодно гриппом и другими ОРВИ в РФ — 25–35 млн, из них 45–60% — дети. Экономический ущерб РФ от сезонного эпидемического гриппа составляет до 100 млрд руб./год, или порядка 85% экономических потерь от инфекционных болезней [2–8, 20–23].
История гриппозных пандемий
В первый постпандемический эпидсезон 2010–2011 гг. пандемический грипп А(H1N1) swl стал причиной более 70% случаев ОРВИ в мире, грипп А(H3N2) — 1–5%, грипп В — 10–20%.
Состав противогриппозных вакцин в эпидсезоне 2011–2012 гг. (как и в 2010–2011 гг.): A/California/07/2009 (H1N1) swl; A/Perth/16/2009 (H3N2); B/Brisbane/60/2008.
Пандемический вирус гриппа А(H1N1) swl резистентен к Ремантадину и Амантадину, но чувствителен к Тамифлю, Релензе, Ингавирину, Арбидолу и Рибавирину [13–16, 18, 19, 23].
Высоковирулентный грипп А(H5N1) птиц — возможный возбудитель очередной пандемии.
Вероятность преодоления вирусом гриппа А межвидового барьера и проникновения в человеческую популяцию с опасными последствиями резко увеличивается в период эпизоотий 3 . Поэтому высоковирулентный вирус гриппа А(H5N1) птиц, ставший причиной современной масштабной эпизоотии среди диких и домашних птиц Старого Света и имеющий повышенную способность репродуцироваться в клетках млекопитающих, рассматривается как наиболее вероятный возбудитель очередной пандемии гриппа [10, 11, 17]. Дальнейшее распространение этого вируса может иметь катастрофические последствия в случае появления у него эпидемического потенциала (способности передаваться от человека к человеку), так как, во-первых, у человечества отсутствует коллективный иммунитет к вирусам гриппа А (Н5), а во-вторых, из 563 лабораторно подтвержденных случаев заболевания людей в 15 странах мира в результате заражения вирусом гриппа А(H5N1) птичьего происхождения за 2003–2011 гг. 330 умерли, т. е. летальность приближается к 60% [11, 24].
Патогенез гриппа
У человека вирусы гриппа поражают эпителиальные клетки слизистой оболочки респираторного тракта, а также бокаловидные клетки (секретирующие слизь), альвеолоциты и макрофаги [3, 4, 7]. Все эти клетки имеют на своей поверхности рецептор, с которым связывается вирусный гемагглютинин (рис. 1), — концевой остаток сиаловой, или N-ацетилнейраминовой, кислоты (Neu5Ac) (рис. 2), в составе полисахаридных цепочек, входящих в состав ганглиозидов и гликопротеинов. Концевой остаток сиаловой кислоты может связываться со следующим моносахаридом двумя способами: с помощью альфа2-3- или альфа2-6-связи (рис. 2) [14, 18].
Рис. 2. Структурные формулы сиаловой, или N-ацетилнейраминовой кислоты (Neu5Ac) и двух способов ковалентной связи со следующим моносахаридом (в данном случае — галактозой, Gal): альфа2-3- или альфа2-6-связью
Клетки эпителия верхних отделов респираторного тракта человека содержат, в основном, альфа2-6-сиалозиды; нижних отделов — альфа2-3-сиалозиды (рис. 3). Поэтому эпидемические штаммы вирусов гриппа, имея альфа2-6-специфичность, легко репродуцируются в верхних отделах респираторного тракта человека, активно выделяются в окружающую среду при речи, чихании, кашле и эффективно заражают других людей капельно-воздушным путем.
Варианты вируса гриппа А, адаптированные к птицам, имеют альфа2-3-специфичность (рис. 3). Концевые альфа2-3-сиалозиды содержатся у птиц, в основном, на поверхности эпителиальных клеток слизистой кишечника, поэтому у птиц грипп протекает в форме энтерита; вирус выделяется во внешнюю среду с фекалиями, а заражение происходит алиментарным путем. Альфа2-3-специфичность птичьих вариантов вируса гриппа А объясняет их неспособность эффективно поражать эпителий верхних отделов респираторного тракта человека и, как следствие, — передаваться капельно-воздушным путем в человеческой популяции. Вместе с тем, если высоковирулентный вирус гриппа А птиц каким-либо образом сумел вызвать продуктивную инфекцию в человеческом организме, то он будет эффективно поражать нижние отделы респираторного тракта, становясь причиной тяжелой первичной вирусной пневмонии (по данным ВОЗ, в 60% случаев — летальной).
Эпителиоциты свиней одновременно содержат и альфа2-6-, и альфа2-3-сиалозиды (рис. 3), поэтому в организме могут одновременно циркулировать и эпидемические, и птичьи варианты вируса гриппа А. Вследствие этого в свиных популяциях могут, во-первых, формироваться реассортанты 4 человеческих и птичьих штаммов с новыми биологическими свойствами; во-вторых, селектироваться штаммы со смешанной альфа2-6/альфа2-3-специфичностью. Именно такой смешанной альфа2-6/альфа2-3-специфичностью обладают штаммы пандемического вируса гриппа А(H1N1) swl, и, как следствие, они обладают способностью распространяться капельно-воздушным путем и вызывать тяжелые пневмонии [13–15, 18, 19, 23].
Рис. 3. Сиалозиды-рецепторы вирусов гриппа А на поверхности эпителиоцитов людей (альфа2-6 — на слизистой верхних, альфа2-3 — на слизистой нижних отделов респираторного тракта), свиней (альфа2-6/альфа2-3-смесь на слизистой респираторного тракта) и птиц (альфа2-3 — на слизистой кишечника)
Инфицирование эпителиоцитов имеет следствием быстрый рост вирусной нагрузки, апоптоз, дегенерацию и некроз этого типа клеток с последующим развитием токсических и токсико-аллергические реакций. У людей характерно повреждение клеток цилиндрического эпителия трахеи и бронхов. Главным звеном в патогенезе гриппа А является поражение сосудистой и нервной систем, возникающее вследствие токсического действия вируса. При этом одним из основных механизмов влияния вируса гриппа А на сосудистую систему является образование активных форм кислорода, которые взаимодействуют с фосфолипидами клеточных мембран, вызывая в них процесс перекисного окисления липидов, нарушение мембранного транспорта и барьерных функций, способствуя дальнейшему развитию вирусной инфекции. Лизосомальные ферменты дополнительно повреждают эпителий капилляров, базальную мембрану клеток, что способствует распространению гриппозной инфекции и виремии. Повышение проницаемости сосудов, ломкость их стенок, нарушение микроциркуляции является причиной возникновения геморрагических проявлений — от носовых кровотечений до геморрагического отека легких и кровоизлияний в вещество головного мозга. Циркуляторные расстройства, в свою очередь, вызывают поражения ЦНС: патоморфологическая картина характеризуется наличием лимфомоноцитарных инфильтратов вокруг мелких и средних вен, гиперплазией глиальных элементов и очаговой демиелинизацией, что свидетельствует о токсико-аллергической природе патологического процесса в ЦНС при гриппе [3–8, 23].
Важным фактором патогенеза при гриппе является продукция вирусного белка PB1-F2, который вызывает апоптоз тканевых макрофагов легких и тем самым способствует развитию вторичных бактериальных пневмоний (у современного пандемического варианта вируса гриппа А(H1N1) swl продукция PB1-F2, к счастью, отсутствует, что снижает — но не отменяет! — вероятность развития вторичных пневмоний, оставляя в силе опасность первичных вирусных пневмоний — см. далее) [2, 26].
Клиническая картина гриппа у людей
Начало острое, с озноба, быстрого повышения температуры до высоких цифр, резкого нарастания симптомов интоксикации. Температура достигает максимальных значений (39,0–40,0 °С) в первые сутки заболевания. В этот же период нарастают признаки интоксикации: озноб, сильная головная боль, головокружение, миалгии, артралгии, выраженная слабость. При внешнем осмотре: лицо гиперемировано, одутловато, сосуды склер инъецированы, определяется гиперемия конъюнктив, цианоз губ и слизистой оболочки ротоглотки, возможны точечные геморрагии на мягком небе. Цианоз вообще является важным симптомом при гриппе: следует обращать внимание не только на цианоз губ, но и на цианотичный оттенок язычка, миндалин, небных дужек на фоне яркой гиперемии слизистой ротоглотки; слизистая оболочка мягкого неба также имеет цианотичный оттенок, хорошо видна мелкая зернистость, инъекция сосудов и мелкоточечные геморрагические элементы; на задней стенке глотки — умеренная гиперплазия лимфоидной ткани.
Локализация головной боли: в лобно-височной области и в глазных яблоках (при легком надавливании на них или при их движении). Нередко определяются менингеальные знаки, которые постепенно исчезают с уменьшением интоксикации и снижением температуры тела. Диапазон клинических проявлений со стороны нервной системы достаточно широкий: от функциональных расстройств до серозных менингитов и тяжелых менингоэнцефалитов.
При развитии вторичных пневмоний на фоне вирусной инфекции определяются признаки бактериального воздействия, подтверждаемого обнаружением в мокроте бактерий Streptococcus pneumoniae, Staphylococcus aureus и др. Как правило, вторичная пневмония развивается после 5–7 сут гриппа и характеризуется повторным подъемом температуры до фебрильных значений, усилением кашля, появлением слизисто-гнойной мокроты, часто с прожилками крови, рентгенологически — очаговыми и очагово-сливными инфильтратами, нередко с признаками деструкции и абсцедирования. Позже 10 сут пневмония имеет, как правило, бактериальную этиологию и чаще всего связана с грамотрицательной микрофлорой.
Одним из главных факторов, способствующих тяжелому течению гриппа, является сопутствующая патология. В частности, у пациентов, умерших в период двух последних эпидсезонов 2009–2011 гг., преобладали болезни сердца и сосудов, сахарный диабет, метаболический синдром (ожирение), алкоголизм и табакокурение. Особую группу риска составляют беременные, у которых пневмония может развиваться стремительно, а потому они требуют особого внимания клиницистов и безотлагательной терапии.
Литература
М. Ю. Щелканов, доктор биологических наук, доцент
Л. В. Колобухина, доктор медицинских наук, профессор
Д. К. Львов, доктор медицинских наук, профессор, академик РАМН
1 Для сравнения: в результате военных действий за 5 лет Первой мировой войны (1914–1918 гг.) погибли 8,3 млн человек.
3 Эпизоотия — процесс распространения инфекционного заболевания в популяциях животных.
4 Вирус гриппа А имеет геном, состоящий из 8 отдельных молекул РНК. Реассортацией называется формирование штамма, у которого источником различных генетических сегментов стали различные родительские штаммы, одновременно инфицировавшие одну и ту же клетку.
Обзор
Автор
Редакторы
Обратите внимание!
Спонсоры конкурса: Лаборатория биотехнологических исследований 3D Bioprinting Solutions и Студия научной графики, анимации и моделирования Visual Science.
Эволюция и происхождение вирусов
В 2007 году сотрудники биологического факультета МГУ Л. Нефедова и А. Ким описали, как мог появиться один из видов вирусов — ретровирусы. Они провели сравнительный анализ геномов дрозофилы D. melanogaster и ее эндосимбионта (микроорганизма, живущего внутри дрозофилы) — бактерии Wolbachia pipientis. Полученные данные показали, что эндогенные ретровирусы группы gypsy могли произойти от мобильных элементов генома — ретротранспозонов. Причиной этому стало появление у ретротранспозонов одного нового гена — env, — который и превратил их в вирусы. Этот ген позволяет вирусам передаваться горизонтально, от клетки к клетке и от носителя к носителю, чего ретротранспозоны делать не могли. Именно так, как показал анализ, ретровирус gypsy передался из генома дрозофилы ее симбионту — вольбахии [7]. Это открытие упомянуто здесь не случайно. Оно нам понадобится для того, чтобы понять, чем вызваны трудности борьбы с вирусами.
Из давних письменных источников, оставленных историком Фукидидом и знахарем Галеном, нам известно о первых вирусных эпидемиях, возникших в Древней Греции в 430 году до н.э. и в Риме в 166 году. Часть вирусологов предполагает, что в Риме могла произойти первая зафиксированная в источниках эпидемия оспы. Тогда от неизвестного смертоносного вируса по всей Римской империи погибло несколько миллионов человек [8]. И с того времени европейский континент уже регулярно подвергался опустошающим нашествиям всевозможных эпидемий — в первую очередь, чумы, холеры и натуральной оспы. Эпидемии внезапно приходили одна за другой вместе с перемещавшимися на дальние расстояния людьми и опустошали целые города. И так же внезапно прекращались, ничем не проявляя себя сотни лет.
Вирус натуральной оспы стал первым инфекционным носителем, который представлял действительную угрозу для человечества и от которого погибало большое количество людей. Свирепствовавшая в средние века оспа буквально выкашивала целые города, оставляя после себя огромные кладбища погибших. В 2007 году в журнале Национальной академии наук США (PNAS) вышла работа группы американских ученых — И. Дэймона и его коллег, — которым на основе геномного анализа удалось установить предположительное время возникновения вируса натуральной оспы: более 16 тысяч лет назад. Интересно, что в этой же статье ученые недоумевают по поводу своего открытия: как так случилось, что, несмотря на древний возраст вируса, эпидемии оспы не упоминаются в Библии, а также в книгах древних римлян и греков [9]?
Строение вирусов и иммунный ответ организма
Рисунок 1. Первооткрыватель вирусов Д.И. Ивановский (1864–1920) (слева) и английский врач Эдвард Дженнер (справа).
Почти все известные науке вирусы имеют свою специфическую мишень в живом организме — определенный рецептор на поверхности клетки, к которому и прикрепляется вирус. Этот вирусный механизм и предопределяет, какие именно клетки пострадают от инфекции. К примеру, вирус полиомиелита может прикрепляться лишь к нейронам и потому поражает именно их, в то время как вирусы гепатита поражают только клетки печени. Некоторые вирусы — например, вирус гриппа А-типа и риновирус — прикрепляются к рецепторам гликофорин А и ICAM-1, которые характерны для нескольких видов клеток. Вирус иммунодефицита избирает в качестве мишеней целый ряд клеток: в первую очередь, клетки иммунной системы (Т-хелперы, макрофаги), а также эозинофилы, тимоциты, дендритные клетки, астроциты и другие, несущие на своей мембране специфический рецептор СD-4 и CXCR4-корецептор [13–15].
Одновременно с этим в организме реализуется еще один, молекулярный, защитный механизм: пораженные вирусом клетки начинают производить специальные белки — интерфероны, — о которых многие слышали в связи с гриппозной инфекцией. Существует три основных вида интерферонов. Синтез интерферона-альфа (ИФ-α) стимулируют лейкоциты. Он участвует в борьбе с вирусами и обладает противоопухолевым действием. Интерферон-бета (ИФ-β) производят клетки соединительной ткани, фибробласты. Он обладает таким же действием, как и ИФ-α, только с уклоном в противоопухолевый эффект. Интерферон-гамма (ИФ-γ) синтезируют Т-клетки (Т-хелперы и (СD8+) Т-лимфоциты), что придает ему свойства иммуномодулятора, усиливающего или ослабляющего иммунитет. Как именно интерфероны борются с вирусами? Они могут, в частности, блокировать работу чужеродных нуклеиновых кислот, не давая вирусу возможности реплицироваться (размножаться).
Причины поражений в борьбе с ВИЧ
Тем не менее нельзя сказать, что ничего не делается в борьбе с ВИЧ и нет никаких подвижек в этом вопросе. Сегодня уже определены перспективные направления в исследованиях, главные из которых: использование антисмысловых молекул (антисмысловых РНК), РНК-интерференция, аптамерная и химерная технологии [12]. Но пока эти антивирусные методы — дело научных институтов, а не широкой клинической практики*. И потому более миллиона человек, по официальным данным ВОЗ, погибают ежегодно от причин, связанных с ВИЧ и СПИДом.
Подобный вирусный механизм характерен не только для ВИЧ. Он описан и при инфицировании некоторыми другими опасными вирусами: такими, как вирусы Денге и Эбола. Но при ВИЧ антителозависимое усиление инфекции сопровождается еще несколькими факторами, делая его опасным и почти неуязвимым. Так, в 1991 году американские клеточные биологи из Мэриленда (Дж. Гудсмит с коллегами), изучая иммунный ответ на ВИЧ-вакцину, обнаружили так называемый феномен антигенного импринтинга [23]. Он был описан еще в далеком 1953 году при изучении вируса гриппа. Оказалось, что иммунная система запоминает самый первый вариант вируса ВИЧ и вырабатывает к нему специфические антитела. Когда вирус видоизменяется в результате точечных мутаций, а это происходит часто и быстро, иммунная система почему-то не реагирует на эти изменения, продолжая производить антитела к самому первому варианту вируса. Именно этот феномен, как считает ряд ученых, стоит препятствием перед созданием эффективной вакцины против ВИЧ.
Открытие биологов из МГУ — Нефёдовой и Кима, — о котором упоминалось в самом начале, также говорит в пользу этой, эволюционной, версии.
Сегодня не только ВИЧ представляет опасность для человечества, хотя он, конечно, самый главный наш вирусный враг. Так сложилось, что СМИ уделяют внимание, в основном, молниеносным инфекциям, вроде атипичной пневмонии или МЕRS, которыми быстро заражается сравнительно большое количество людей (и немало гибнет). Из-за этого в тени остаются медленно текущие инфекции, которые сегодня гораздо опаснее и коварнее коронавирусов* и даже вируса Эбола. К примеру, мало кто знает о мировой эпидемии гепатита С, вирус которого был открыт в 1989 году**. А ведь по всему миру сейчас насчитывается 150 млн человек — носителей вируса гепатита С! И, по данным ВОЗ, каждый год от этой инфекции умирает 350-500 тысяч человек [33]. Для сравнения — от лихорадки Эбола в 2014-2015 гг. (на состояние по июнь 2015 г.) погибли 11 184 человека [34].
* — Коронавирусы — РНК-содержащие вирусы, поверхность которых покрыта булавовидными отростками, придающими им форму короны. Коронавирусы поражают альвеолярный эпителий (выстилку легочных альвеол), повышая проницаемость клеток, что приводит к нарушению водно-электролитного баланса и развитию пневмонии.
Рисунок 8. Электронная микрофотография воссозданного вируса H1N1, вызвавшего эпидемию в 1918 г. Рисунок с сайта phil.cdc.gov.
Почему же вдруг сложилась такая ситуация, что буквально каждый год появляются новые, всё более опасные формы вирусов? По мнению ученых, главные причины — это сомкнутость популяции, когда происходит тесный контакт людей при их большом количестве, и снижение иммунитета вследствие загрязнения среды обитания и стрессов. Научный и технический прогресс создал такие возможности и средства передвижения, что носитель опасной инфекции уже через несколько суток может добраться с одного континента на другой, преодолев тысячи километров.
Обзор
Распространенность СПИДа в мире на 2009 год.
Автор
Редакторы
Спонсор конкурса — дальновидная компания Thermo Fisher Scientific. Спонсор приза зрительских симпатий — фирма Helicon.
Иммунная система
Рисунок 1. Упрощенная схема иммунного ответа. Молниями указано, как один тип клеток активирует другие. Мф — макрофаг, Б — бактерия, ТХ — Т-хелпер, ВКл — B-клетка, ПлКл — плазматическая клетка, Ат — антитела, Б+Ат — бактерия, покрытая антителами, привлекающими макрофагов, В — вирус, ЗМф — зараженный макрофаг, ТК — Т-киллер, ЗК — клетка, зараженная вирусом, УК — умирающая (апоптотирующая) клетка, В+Ат — вирус, покрытый антителами.
рисунок автора статьи
Жизненный цикл ВИЧ
Видео. Жизненный цикл ВИЧ.
Таким образом, после того как копия вируса в геноме клетки начинает действовать, на её поверхности появляются знакомые нам белки gp41 и gp120, в цитоплазме — остальные вирусные белки и вирусная РНК. И через некоторое время от зараженной клетки начинают отпочковываться всё новые и новые копии ВИЧ.
Способы уничтожения иммунной системы
При отпочковывании вирус использует клеточную мембрану клетки, и со временем это должно вызвать ее разрушение. К тому же, вирусный белок Vpu вызывает увеличение проницаемости мембраны клетки [6]. При активации вируса в клетке появляется неинтегрированная в геном двуцепочечная ДНК [19], наличие которой может рассматриваться клеткой как повреждение ее генетического материала и индуцировать ее смерть через апоптоз (С точки зрения организма такая клетка потенциально может стать раковой). Помимо этого, вирусные белки напрямую нарушают баланс про- и противоапоптотических белков в клетке. К примеру, вирусная протеаза p10 может разрезать противоапоптотический фактор Bcl-2. Белки Nef [26], Env [22] и Tat [24] вовлечены в возрастание количества клеточных белков CD95 и FasL, служащих индукторами апоптоза по т.н. Fas-опосредованному пути. Белок Tat положительно регулирует каспазу 8 [2] — ключевой фактор индукции апоптоза.
Если же клетки не погибли сами, они активно уничтожаются Т-киллерами. (Это стандартный ответ иммунитета на заражение любыми вирусами.)
Помимо этого, при производстве gp120 и Tat часть их выбрасывается зараженной клеткой в кровоток, а это оказывает токсическое действие на организм [4], [28]. gp120 оседает на все СD4 + -клетки (в том числе и здоровые), что имеет три последствия:
- Белок СD4 важен для взаимодействия Т-хелпера с фагоцитом, при слипании же СD4 с gp120 T-хелпер перестает выполнять эту функцию.
- На gp120 как на чужеродный белок образуются антитела; после оседания gp120 на здоровые клетки, последние маркируются антителами, и иммунная система их уничтожает [9].
- После обильного связывания Т-хелпером gp120 клетка умирает сама. Дело в том, что CD4 — это корецептор. Он усиливает сигнал от TCR (T-cell receptor) — главного белка, позволяющего выполнять Т-клеткам функцию иммунитета. В норме эти рецепторы активируются вместе. Если же активируется один тип рецепторов, но не активируется другой, это является сигналом, что что-то пошло не так, и клетка умирает посредством апоптоза.
Антитела, призванные препятствовать инфекции, в случае с ВИЧ часто, наоборот, ее усиливают [28]. Почему так происходит — не совсем понятно. Одну причину мы рассмотрели выше. Возможно, дело в том, что антитела сшивают несколько вирусных частиц вместе, и в клетку попадает не один, а сразу много вирусов. Помимо этого, антитела активируют клетки иммунитета, а в активированной клетке вирусные белки синтезируются быстрее.
Вдобавок, gp120 и gp41 имеют участки, похожие на участки некоторых белков, участвующих в иммунитете (например, MHC-II [25], IgG [23], компонент системы комплемента Clq-A [14]). В результате на эти участки образуются антитела, способные помимо вируса маркировать совершенно здоровые клетки (если на них будут эти белки), с соответствующими для них последствиями.
Так как на поверхности зараженной клетки появляется gp120, то она, как и вирусная частица, будет сливаться с другими СD4-содержащими клетками, образуя огромную многоядерную клетку (синцитий), неспособную выполнять какие-либо функции и обреченную на смерть.
На самом деле, помимо Т-хелперов, СD4 содержатся во множестве других клеток — предшественниках Т-киллеров/Т-хелперов, дендритных клетках, макрофагах/моноцитах, эозинофилах, микроглии (последние четыре — разновидности фагоцитов), нейронах (!), мегакариоцитах, астроцитах, олигодендроцитах (последние две — клетки, питающие нейроны), клетках поперечно-полосатых мышц и хорионаллантоиса (присутствует в плаценте) [29]. Все эти клетки способны заражаться ВИЧ, но сильно токсичен он лишь для Т-хелперов. Это и определяет основное клиническое проявление СПИДа — сильное снижение количества Т-хелперов в крови. Однако для других клеток заражение тоже не проходит бесследно — у больных СПИДом часто снижена свертываемость крови, имеются неврологические и психиатрические отклонения [16], наблюдается общая слабость.
Пути заражения ВИЧ
Внимание! Ввиду того, что СПИД является венерическим заболеванием, информация, приведенная в этом разделе, может вас оскорбить либо вызвать неприятные эмоции при прочтении. Будьте осторожны.
Рисунок 3. Пути проникновения ВИЧ в организм при половом контакте. Слева указано примерные временные рамки каждого этапа.
Как же происходит первичное заражение человека ВИЧ? Думаю, что с переливанием крови или с использованием общего шприца при употреблении наркотиков читателю все понятно — вирус доставляется напрямую из зараженной крови в здоровую. При вертикальном способе передачи инфекции (от матери к ребенку) заражение может произойти во время внутриутробного развития, в момент родов или в период кормления ребенка грудью (т.к. вирус и зараженные вирусом клетки содержатся в молоке матери) [17], [20]. Тем не менее, даже у ребенка, рожденного от ВИЧ-инфицированной матери, есть шанс остаться здоровым, особенно если мать использует ВААРТ (высокоактивную антиретровирусную терапию) [5]. А почему же люди заражаются при половом контакте?
Механизмы передачи вируса при половом акте не до конца ясны. Тем не менее, они понятны в общих чертах. Итак, рассмотрим барьеры, которые необходимо преодолеть вирусу, чтобы добраться до макрофагов и Т-хелперов. К сожалению, рассматривать особо нечего: барьер только один — это слой эпителиальных клеток и вырабатываемая ими слизь, находящиеся во влагалище (а также пенисе, прямой кишке, глотке). Барьер этот тонок — он может быть всего одну клетку в толщину, — но для вируса труднопреодолим, доказательством чего может служить сравнительно небольшой процент заражений — примерно 1–2 случая на 100 половых контактов. Итак, и какими же путями преодолевает вирус это препятствие?
Наиболее очевидный механизм — это микротравмы. При обычном половом контакте, а особенно при анальном сексе, почти неизбежно появляются микротрещины; при наличии же венерических заболеваний часто возникают изъязвления слизистой. Через эти микротравмы вирус, содержащийся в сперме и влагалищном секрете, может проникнуть к иммунокомпетентным клеткам [17], [20].
Помимо дендритных клеток, в кишечнике существует другой тип клеток, предназначенный для ознакомления организма с антигенами внешней среды. Это так называемые М-клетки, пропускающие через себя довольно крупные объекты неповрежденными из просвета кишечника. В т.ч. через них может проходить и вирион ВИЧ.
Свой вклад в заражение вносит и провоспалительный процесс, в норме присутствующий в женских половых путях из-за наличия в них спермы. Благодаря ему Т-клетки подвержены активации, что способствует их восприимчивости к инфекции.
Итак, риск заразиться ВИЧ возрастает в ряду (Классический секс → Анальный секс → переливание крови / использование общих шприцов при принятии наркотиков). Что же касается орального секса, то весьма небольшой шанс заразиться есть только у принимающей стороны — слюна и тем более желудочный сок инактивирует ВИЧ. Теоретически, этим способом может заразиться и мужчина, но для этого необходимы ранки на пенисе.
При поцелуях и обычных бытовых контактах вирус не передается — он очень неустойчив в окружающей среде .
Заключение
. Все эти факты позволяют надеяться, что вскоре ВИЧ, как и оспа, останется в прошлом.
Патогенетические процессы, происходящие при проникновении вируса гриппа в организм человека, чрезвычайно сложны. Основной мишенью вируса являются клетки однослойного многорядного цилиндрического реснитчатого эпителия дыхательных путей. Для заражения, вирус должен преодолеть факторы неспецифической резистентности дыхательных путей: вязкие свойства слизи, постоянное движение ресничек цилиндрического эпителия, неспецифические ингибиторы репликации вируса, которые содержатся в слизи секрета дыхательных путей, макрофаги, захватывающие вирус и таким образом приостанавливающие его действие, секреторные IgA.
Гемагглютинин способен вызывать агглютинацию (склеивание) эритроцитов, что обеспечивает возможность вируса гриппа закрепиться на клетке организма человека. Молекулярными структурами, ответственными за гемагглютинирующую активность вируса гриппа, являются равномерно распределенные радиальные поверхностные выступы, образуемые субъединицами гликопротеида. Удаление этих выступов приводит к потере инфекционности и гемагглютинирующей активности. Таким образом, взаимодействие гемагглютинина с клеточной мембраной является первым этапом инфекционного цикла.
Освободившиеся вирионы поражают соседние клетки, часть вирусов проникает в кровь. Поражённые эпителиальные клетки теряют продолговатую форму, округляются, ядро их сморщивается и фрагментируется. Происходит вакуолизация цитоплазмы с появлением в ней базофильных и оксифильных включений, теряются реснички. Последующая гибель этих клеток обусловлена не столько цитопатогенным действием вируса гриппа, сколько неспособностью клетки полностью восстанавливаться после активного потребления её ресурсов в процессе синтеза в клетке всех компонентов вирусного нуклеокапсида.
Особое внимание привлекает патогенное воздействие вируса гриппа на эритроциты. Изменяется и форма эритроцитов. Эритроциты изменённой формы характеризуются нарушенной деформабельностью; это взаимосвязано со способностью к агрегации, что в свою очередь оказывает влияние на выполнение эритроцитами своих жизненно важных функций и на состояние микроциркуляции в целом. При комплексном исследовании были выявлены взаимосвязанные нарушения гемостаза и микроциркуляции при гриппе ‒ повышение агрегационной способности эритроцитов с формированием их многомерных конгломератов способствует повышению вязкости крови, тканевой гипоксии, микроциркуляторному блоку. Увеличение вязкости крови в свою очередь приводит к агрегации форменных элементов и сопровождается снижением объёмной скорости выброса и кровотока, что может стать первопричиной возрастания нагрузки на миокард. Эти гемодинамические нарушения также способствуют изменению калибра сосудов, внутрисосудистой агрегации, развитию сладж-феномена через замедление кровотока.
Читайте также: