Как лечить вирусные заболевания при аутоиммунных заболеваниях
Обновлено: 18.04.2024
Коронавирусная болезнь 2019 (COVID-19) - это инфекционное заболевание, вызванное тяжелым острым респираторным синдромом (SARS), связанным с коронавирусом 2 (SARS-CoV-2). SARS-CoV-2 принадлежит к семейству коронавирусов, которые представляют собой оболочечные вирусы со сферической морфологией и геномом одноцепочечной РНК (оцРНК). Шипованные гликопротеины (S-белок) проходят через пеплос вируса и образуют короноподобную поверхность. Через домен связывания рецептора (RBD) , расположенный в S1 - субъединицу белка S, вирус может лигировать к рецепторной клетки - хозяина ангиотензин-превращающего фермента (2) ACE2 и вторгнуться в клетку.
Клиническая картины ковида
Во многих случаях у людей, инфицированных SARS-CoV-2, наблюдаются симптомы гриппа, такие как лихорадка, усталость и сухой кашель. Головная боль, миалгия, боль в горле, тошнота и диарея также наблюдаются у пациентов с COVID-19. В тяжелых случаях возникают одышка и гипоксемия. В критических случаях заболевание быстро прогрессирует, и у пациентов может развиться септический шок и полиорганная дисфункция. Таким образом, COVID-19 может быть системным заболеванием, поражающим несколько систем органов, включая кожу, почки, дыхательную систему, сердечно-сосудистую систему, пищеварительную систему, нервную систему и гематологическую систему. Нарушение регуляции иммунного ответа и повышение провоспалительных цитокинов, вызванных SARS-CoV-2, способствуют патогенезу заболевания и повреждению органов, что привлекло внимание к иммунорегулирующей терапии при лечении COVID-19.
Сходство ковида с аутоиммунными заболеваниями
COVID-19 имеет сходство с аутоиммунными заболеваниями по клиническим проявлениям, иммунным ответам и патогенетическим механизмам. Аутоантитела как признак аутоиммунных заболеваний также могут быть обнаружены у пациентов с COVID-19. Сообщалось, что у некоторых пациентов после заражения COVID-19 развились аутоиммунные заболевания, такие как синдром Гийена-Барре или системная красная волчанка. Предполагается, что SARS-CoV-2 может нарушать самотолерантность и вызывать аутоиммунные реакции за счет перекрестной реактивности с клетками-хозяевами.
Иммунный ответ - это палка о двух концах при COVID-19, на результаты которого влияет степень цитокинового дисбаланса и активация иммунных клеток. Избыточное производство и высвобождение провоспалительных цитокинов и хемокинов может вызвать серьезное повреждение органов в критических случаях, что также наблюдается при аутоиммунных заболеваниях. У пациентов с COVID-19 повышались провоспалительные цитокины и хемокины, включая интерлейкин (IL) -1, IL-2, IL-6, IL-8, IL-10, IL-17, IL-18, CXCL10 и CCL2. значительно и уровни экспрессии некоторых из этих цитокинов, таких как IL-1, IL-6, IL-10 и IL-18, были связаны с тяжестью заболевания. Подобно аутоиммунным заболеваниям, молекулярные паттерны, связанные с повреждениями (DAMP), также участвуют в патогенезе COVID-19 и связаны с исходом заболевания. Уровни S100A8 / A9 и HMGB1 в сыворотке крови значительно повысились у пациентов с тяжелой формой COVID-19 и значительное повышение двух DAMPs было связано с более высокой смертностью.
Активация и инфильтрация иммунных клеток участвуют в патогенезе повреждения органов у пациентов с COVID-19. Синдром активации макрофагов (MAS) может быть континуумом синдрома цитокинового шторма, приводящего к опасным для жизни осложнениям при COVID-19. В этом состоянии активированные макрофаги будут производить чрезмерное количество провоспалительных цитокинов, поляризоваться в воспалительный фенотип M1 и проявлять цитотоксическую дисфункцию. Тучные клетки, активированные SARS-CoV-2, могут выделять гистамин, повышая уровень IL-1, чтобы инициировать цитокиновый шторм и уcилить повреждение легких. Исследователи обнаружили экстрафолликулярную активацию В-клеток у пациентов с COVID-19 в критическом состоянии, аналогично тому, что наблюдалось при аутоиммунных заболеваниях. Кроме того, активация экстрафолликулярных В-клеток сильно коррелировала с производством высоких концентраций нейтрализующих антител, специфичных для SARS-CoV-2, и плохим исходом заболевания. Субпопуляции В-клеток периферической крови изменяются во время COVID-19. У пациентов с COVID-19 атипичные B-клетки памяти (CD21 lo / CD27 - / CD10 - ) значительно увеличились, в то время как классические B-клетки памяти (CD21 + / CD27 + / CD10 - ) были значительно уменьшены. Анализ иммунных профилей пациентов с тяжелой формой COVID-19 выявил повышенную долю зрелых естественных киллеров (NK) и снижение доли Т-клеток.
Подобно некоторым аутоиммунным и иммуноопосредованным тромбовоспалительным заболеваниям, включая волчанку, антифосфолипидный синдром и ANCA-ассоциированный васкулит, активация нейтрофилов и образование внеклеточной ловушки нейтрофилов (НЕТоз), по-видимому, играют патогенную роль при COVID-19.
Риск заражения ковидом пациентов с аутоиммунными заболеваниями
Было описано, что ген лейкоцитарного антигена человека (HLA) и его полиморфизм связаны с развитием различных аутоиммунных заболеваний / нарушений . В последнее время исследователи пытаются понять, как генетика человека может повлиять на распространение и заражение нынешнего вируса SARS-Cov-2. Что касается упомянутых выше доказательств связи между вирусом SARS-Cov-2 и аутоиммунитетом, неудивительно, что ученые выявили сильную связь между генетическим полиморфизмом covid-19 и HLA.
Результаты поперечного исследования, проведенного на северо-востоке Италии, показали, что пациенты с аутоиммунными заболеваниями имели схожую частоту инфицирования SARS-CoV-2 по сравнению с населением в целом. Другое итальянское исследование, проведенное в Милане, также подтвердило, что аутоиммунное заболевание не является фактором риска заражения COVID-19. Интересно, что исследование из Милана показало, что пациенты с аутоиммунными заболеваниями не имеют худшего прогноза по сравнению с людьми, не страдающими аутоиммунными заболеваниями. Однако испанское исследование показало, что госпитализированные пациенты с аутоиммунными заболеваниями имеют более тяжелое течение COVID-19.
Напротив, результаты многоцентрового ретроспективного исследования, проведенного в провинции Хубэй, Китай, показали, что пациенты с аутоиммунными заболеваниями могут быть более восприимчивыми к инфекции SARS-CoV-2 по сравнению с контрольной группой. Кроме того, в этом исследовании были изучены члены семей пациентов, которые проживали в той же среде во время вспышки, что и контрольная группа.
В настоящее время, пока не появится больше данных, крайне важно подчеркнуть важность физического дистанцирования, ношения масок и частого мытья рук для всех, особенно для наших пациентов с аутоиммунными заболеваниями. Приверженность к лекарствам также очень важна для предотвращения вспышек аутоиммунных заболеваний, которые могут привести к повреждению органов.
Аутоантитела при ковиде
Аутоантитела, встречающиеся при ряде аутоиммунных заболеваний, были обнаружены у пациентов с COVID-19. Исследователи выявили наличие антинуклеарных антител (ANA), антицитоплазматических нейтрофильных антител (ANCA) и антиантифосфолипидных (APL) антител у пациентов с COVID-19. Результаты показали, что 45% пациентов были положительными по крайней мере на одно аутоантитело, а пациенты с положительными аутоантителами имели тенденцию иметь худший прогноз и значительно более высокую частоту дыхания при поступлении. Положительный показатель для ANA составил 33%, положительный показатель для антикардиолипиновых антител (IgG и / или IgM) составил 24%, а у трех пациентов были получены положительные результаты на антитела против β2-гликопротеина-I (IgG и / или IgM) (9%). Однако ANCA был отрицательным у всех пациентов.
Коагулопатия - опасное осложнение инфекции SARS-CoV-2. Недавно в Медицинском центре Монтефиоре было проведено когортное исследование для оценки положительности антикоагулянтов при волчанке у пациентов с COVID-19. Исследователи обнаружили, что пациенты с COVID-19 имели повышенную частоту положительных результатов на антикоагулянтную волчанку по сравнению с контрольной группой, у которых был отрицательный результат с помощью ПЦР с обратной транскриптазой COVID-19. Кроме того, у пациентов с COVID-19 с положительным результатом антикоагулянта против волчанки наблюдалась повышенная частота тромбозов. Некоторые авторы также продемонстрировали более высокую частоту антител APL у пациентов с тяжелым и критическим COVID-19, и что присутствие антител APL, по-видимому, связано с гипервоспалительным состоянием с чрезвычайно высокими уровнями ферритина, С-реактивного белка и IL-6, а также при тромбоэмболии легочной артерии. Обсужденные выше данные дают возможное объяснение состояния гиперкоагуляции в тяжелых и критических случаях COVID-19 и указывают на то, что SARS-CoV-2 может вызывать аутоиммунные реакции.
Клинический аутоиммунитет после ковида
Аутоиммунные заболевания, такие как: синдром Гийена-Барре , синдром Миллера-Фишера (MFS) , антифосфолипидный синдром , иммунная тромбоцитопеническая пурпура , системная красная волчанка (SLE) и Болезнь Кавасаки - выявлялись у пациентов с инфекцией COVID-19. Кроме того, обонятельную дисфункцию можно наблюдать при ряде аутоиммунных заболеваний, таких как: SLE, рассеянный склероз и миастения (MG).
Молекулярная мимикрия инфекционных патогенов
Возможно, одним из наиболее известных примеров молекулярной мимикрии аутоиммунитета является иммунный ответ на вирус Эпштейна-Барра (EBV) у пациентов с волчанкой. Аномальный иммунный ответ на ядерный антиген-1 вируса Эпштейна-Барра (EBNA-1) может вызвать аутоиммунный ответ, нацеленный на системы аутоантигенов Sm и Ro. Также была продемонстрирована перекрестная реактивность между антителами против EBNA-1 и основным белком миелина у пациентов с рассеянным склерозом. Более того, EBNA-1 обнаружил структурное сходство с β-синуклеином, белком мозга, участвующим в рассеянном склерозе, и предположительно связывает HLA класса II DR2b (HLA-DRB1 * 15: 01). Анализ in-silico показал, что белок оболочки эндогенных ретровирусов человека (HERV) имеет сходную последовательность с тремя белками миелина, которые вызывают аутоиммунный ответ при рассеянном склерозе и, как было предсказано, связываются с HLA-DRB1 * 15: 01. Инфекция, вызванная вирусом Коксаки B3 (CVB3), может индуцировать образование аутореактивных Т-клеток в отношении множества антигенов.
Лимфоциты при ковиде
Лечение ковида препаратами для терапии аутоиммунных заболеваний
Аутоиммунные заболевания неоднородны и связаны с нарушением регуляции иммунной системы. Большинство пациентов с аутоиммунными заболеваниями получали или получают иммуномодулирующие препараты или биологические агенты. Во время пандемии COVID-19 часть пациентов с аутоиммунным заболеванием прекратила прием лекарств из-за опасений иммуносупрессивного эффекта лекарств или их отсутствия и сократила количество посещений врача из-за опасений заразной природы SARS-CoV. -2. Однако нарушение непрерывности оказания медицинской помощи и несоблюдение режима приема лекарств связаны с обострениями ревматологических заболеваний и ухудшением активности заболевания.
Некоторые лекарства, используемые для лечения аутоиммунных ревматологических заболеваний, могут оказывать терапевтический эффект у пациентов с тяжелыми вариатами инфекции COVID-19, что обращает внимание на взаимосвязь между COVID-19 и аутоиммунными заболеваниями. Риск заражения и прогноз COVID-19 у пациентов с аутоиммунными заболеваниями остаются спорными, но строго рекомендуется соблюдение пациентом режима приема лекарств для предотвращения обострений аутоиммунных заболеваний.
В тяжелых и критических случаях применялись иммуномодулирующие препараты и биологические агенты, нацеленные на провоспалительные цитокины, для сдерживания устойчивого иммунного ответа при COVID-19. Кортикостероиды, ингибиторы JAK, блокаторы IL-1 и антагонисты рецепторов IL-6, которые знакомы ревматологам, используются для лечения пациентов с COVID-19.
Вакцинация против ковида и аутоиммунные заболевания
Вирус Эпштейн - Барр - это широко распространенный вирус герпеса человека, который обладает уникальной способностью инфицировать, активировать и латентно сохраняться в В-лимфоцитах на протяжении всей жизни инфицированного человека. Во время первичной инфекции EBV , передаваемый через слюну, поражает нативные В-клетки в миндалинах путем связывания поверхностного гликопротеина вируса gp350 с рецептором комплемента 2 (также известным как CD21), который экспрессируется зрелыми В-клетками и фолликулярными дендритными клетками .
В развивающихся странах большинство детей инфицируются в течение первых трех лет жизни, и серопозитивность по EBV достигает 100% в течение первого десятилетия. Эти ранние первичные инфекции почти всегда протекают бессимптомно. Напротив, в развитых странах до половины детей все еще остаются серонегативными по EBV в конце своего первого десятилетия жизни и впоследствии заражаются при интимном оральном контакте в подростковом или юношеском возрасте. До 50% этих отсроченных первичных инфекций носят симптоматический характер и проявляются как острый инфекционный мононуклеоз. Когда первичная инфекция EBV возникает в раннем детстве, как это обычно бывает в развивающихся странах, она протекает бессимптомно, но когда она откладывается до подросткового возраста или позже, как в развитом мире, она обычно проявляется. как инфекционный мононуклеоз, при котором количество латентно инфицированных В-клеток памяти может возрасти до половины, а возможно, даже выше, от компартмента периферических В-клеток памяти. Неясно, почему следует инфицировать более высокую долю В-клеток, если первичная инфекция откладывается от детства до подросткового возраста или позже. Возможные объяснения включают более высокую дозу вирусного инокулята, полученного при интимном оральном контакте, и пониженную способность вызывать быстрый эффективный CD8 + Т-клеточный ответ у подростков / взрослых по сравнению с маленькими детьми.
Диагностика инфекции вирусом Эпштейн - Барр
Золотым стандартом для обнаружения EBV-инфицированных B-клеток в гистологическом материале является гибридизация in situ для кодируемой EBV малой РНК (EBER-ISH) , что позволяет определять частоту В-клеток, инфицированных вирусом гепатита В, в инфильтратах В-клеток. Однако, если вирусная нагрузка ткани определяется как общее количество копий генома EBV, определенное с помощью полимеразной цепной реакции (ПЦР), то невозможно определить, является ли значительное увеличение вирусной нагрузки результатом большого увеличения частоты латентно инфицированные В-клетки, которые экспрессируют от двух до пяти копий вирусного генома на клетку, или очень небольшого увеличения доли инфицированных клеток, реплицирующих вирус, которые содержат тысячи геномов на клетку. На вероятность обнаружения EBV в органе-мишени также влияет размер образца ткани, при этом вероятность обнаружения при биопсии ниже, чем при исследовании всего органа
Исследования с использованием EBER-ISH выявили повышенную частоту EBV-инфицированных В-клеток в слюнных железах при синдроме Шегрена , толстой кишке при язвенном колите и болезни Крона , головном мозге при рассеянном склерозе , тимусе при миастении и щитовидной железе при болезни Грейвса. Исследования с использованием только ПЦР показали повышенные уровни ДНК EBV в печени при первичном билиарном циррозе , почках при IgA-нефропатии и мембранозной нефропатии и легких при идиопатическом фиброзе легких. В то время как концепция органа-мишени ясна для органоспецифического аутоиммунитета, это менее ясно для системного аутоиммунитета. При системной красной волчанке например, повреждение ткани может быть опосредовано либо аутоантителами, продуцируемыми в лимфоидных органах, удаленных от ткани-мишени, либо прямой лимфоцитарной инфильтрацией нелимфоидных органов, таких как почки.
Абсолютный размер популяции CD8 + Т-клеток у здоровых людей уменьшается в три раза в возрасте от 2 до 16 лет Здесь предполагается, что генетически детерминированный дефицит Т-лимфоцитов CD8 + не ведет к нарушению контроля над EBV , когда первичная инфекция происходит в раннем детстве, если дефицит не является серьезным, но когда первичная инфекция происходит в подростковом или взрослом возрасте после нормального возраста - связанное с этим резкое снижение количества CD8 + Т-клеток и тот же генетический дефицит CD8 + Т-клеток с большей вероятностью ухудшит контроль над инфекцией EBV.
Вирус Эпштейн - Барр и В - клетки
EBV выводит инфицированную В-клетку из состояния покоя и превращает ее в активированный В-бласт, а затем использует нормальные пути дифференцировки В-клеток, так что В-бласт дифференцируется в зародышевом центре и становится латентно инфицированной В-клеткой памяти покоя, которая выходит из зародышевого центра и циркулирует в крови. Латентно инфицированные В-клетки памяти, возвращающиеся в миндалины, могут окончательно дифференцироваться в плазматические клетки, которые инициируют литический (репликативный) цикл с образованием инфекционного вируса. Полученные в результате свободные вирионы инфицируют эпителиальные клетки миндалин, где вирус реплицируется с высокой скоростью и постоянно выделяется в слюну для передачи новым хозяевам. Новообразованный вирус также может инфицировать дополнительные нативные В-клетки у того же хозяина.
Латентно инфицированные В-клетки памяти обнаруживают молекулярные признаки классических антиген-отобранных В-клеток памяти, а именно соматическую гипермутацию и рекомбинацию их иммуноглобулиновых (Ig) генов с переключением классов. При нормальной дифференцировке B-клеток нативные B-клетки активируются антигеном через B-клеточный рецептор (BCR) и с помощью T-клеток через рецептор CD40, так что они пролиферируют и прогрессируют через реакцию зародышевого центра. Примечательно, что EBV экспрессирует два белка, латентный мембранный белок 2A (LMP2A) и LMP1, которые имитируют активированный антигеном BCR и активированный рецептор CD40 соответственно. В миндалинах LMP2A и LMP1, по-видимому, работают синергетически с передачей сигналов BCR и CD40, соответственно
Экспансия моноклональных или олигоклональных B-клеток происходит в щитовидной железе при тиреоидите Хашимото , слюнных железах при синдроме Шегрена , синовиальной оболочке при ревматоидном артрите , спинномозговой жидкости при рассеянном склерозе , печени при первичном билиарный цирроз, мышцы при дерматомиозите и полимиозите и кровь при системной красной волчанке. Эти клонально размноженные В-клетки демонстрируют молекулярные признаки реакции зародышевого центра, управляемой антигеном, а именно соматическую гипермутацию и высокое соотношение мутаций замещения к молчащим мутациям в определяющих комплементарность областях генов вариабельной (V) области Ig.
Вирус Эпштейн - Барр и Т - клетки
Вирус Эпштейн - Барр и аутоиммунные заболевания
Вирус Эпштейна-Барра (EBV) подозревался в участии в патогенезе различных хронических аутоиммунных заболеваний с момента обнаружения повышенных уровней антител к этому вирусу при системной красной волчанке (СКВ) в 1971 году. Обычно эффект инфекции EBV объясняется иммунологической перекрестной реактивностью между EBV и аутоантигенами. Однако в 2003 г. гипотеза аутоиммунных заболеваний, связанных с инфицированием EBV, была предложена в качестве основы для этиопатогенеза хронических аутоиммунных заболеваний человек. Эта гипотеза предполагает, что у генетически предрасположенных индивидуумов аутореактивные В-клетки, инфицированные EBV , засевают орган-мишень, где они вырабатывают патогенные аутоантитела и обеспечивают костимулирующие сигналы выживания аутореактивным Т-клеткам, которые в противном случае умерли бы в органе-мишени в результате индуцированного активацией апоптоза. Вероятно, предрасположенность к развитию хронических аутоиммунных заболеваний после инфицирования EBV зависит от генетически детерминированного количественного дефицита цитотоксических CD8 + Т-клеток, которые обычно держат инфекцию EBV под жестким контролем.
С 1980 годом было признано , что доля и количество CD8 + Т - клеток в периферической крови уменьшаются , и что отношение CD4 / CD8 увеличивается у пациентов с аутоиммунными заболеваниями, в том числе при рассеянном склерозе (MS), ревматоидном артрите , системной красной волчанке , синдроме Шегрена , системном склерозе , дерматомиозите , первичном билиарном циррозе , первичном склерозирующем холангите , язвенном колите , болезни Крона, псориазе, витилиго , буллезном пемфигоиде , очаговой алопеции , идиопатической дилатационной кардиомиопатии , сахарном диабете 1 типа, болезни Грейвса , тиреоидите Хашимото , миастении, нефропатии IgA , мембранозной нефропатии (или мембранозном гломерулонефрите) и пернициозной анемии.
Профилактика аутоиммунных заболеваний
Вакцинация здоровых ВИЧ-серонегативных молодых людей рекомбинантным gp350 эффективна для предотвращения развития инфекционного мононуклеоза, вызванного EBV-инфекцией, хотя и не предотвращает бессимптомную EBV-инфекцию, но вакцинированные субъекты показали сероконверсию к антителам против gp350, которые сохранялись> 18 месяцев и, вероятно, были ответственны за защитный эффект, поскольку антитело против gp350 нейтрализует инфекционность EBV Вакцинация gp350 может снизить частоту хронических аутоиммунных заболеваний за счет уменьшения количества В-клеток, инфицированных EBV , и тем самым уменьшения вероятности инфицирования аутореактивных В-клеток во время первичной инфекции.
Лечение аутоиммунных заболеваний
Потенциально существует три способа лечения хронических аутоиммунных заболеваний путем борьбы с инфекцией EBV: (1) истощение В-клеток моноклональными антителами; (2) повышение иммунитета к EBV; (3) противовирусные препараты. Истощение В-клеток ритуксимабом уничтожает не только В-клетки, инфицированные EBV , но и неинфицированные В-клетки, которые обычно обеспечивают защитный иммунитет против инфекционных агентов. Улучшение nтечения аутоиммунного заболевания с помощью терапии ритуксимабом согласуется с важной ролью EBV в развитии заболевания, но не является доказательством, поскольку положительный эффект может быть опосредован элиминацией аутореактивных B-клеток, не инфицированных EBV. Более убедительным доказательством важной роли EBV может быть искоренение аутоиммунных заболеваний путем повышения иммунитета к EBV или лечения противовирусными препаратами. Гуморальный иммунитет к EBV может быть усилен вакцинацией gp350 или введением гуманизированного или человеческого моноклонального антитела против gp350. CD8 + Т-клеточный иммунитет может быть усилен внутривенной инфузией аутологичных EBV-специфических цитотоксических CD8 + Т-клеток после размножения in vitro или введением таких агентов, как интерлейкин-7, который увеличивает популяцию функциональных вирус-специфических CD8 + Т-клеток при хронической вирусной инфекции.
Что касается противовирусных препаратов, лечение ацикловиром и родственными ему препаратами, которые ингибируют ДНК-полимеразу герпесвируса, вероятно, будет иметь лишь ограниченный положительный эффект при хронических аутоиммунных заболеваниях, потому что эти препараты действуют на EBV только тогда, когда он использует свою собственную ДНК-полимеразу для репликации своей ДНК. Это применимо только к литически инфицированным клеткам, но не к латентно инфицированным, которые реплицируют ДНК EBV за счет использования ядерного антигена 1 EBV (EBNA1) для взаимодействия с ДНК-полимеразой клетки-хозяина. Одна из стратегий преодоления этого - сначала введение ритуксимаба для уничтожения как можно большего количества В-клеток, инфицированных EBV , и последующая длительная противовирусная лекарственная терапия. Альтернативный подход - нацеливаться на LMP1 , LMP2A или EBNA1 для подавления EBV в латентно инфицированных клетках. Было также высказано предположение, что ингибиторы ретровирусной интегразы могут быть эффективными против EBV при аутоиммунных заболеваниях.
Генетические аспекты иммунорегуляторного индекса
Соотношение CD4 / CD8 Т-клеток у человека контролируется генетически , при этом по крайней мере некоторые ответственные гены расположены в комплексе HLA. Дефицит CD8 + Т-клеток и повышенное соотношение CD4 / CD8 при аутоиммунных заболеваниях также присутствуют у здоровых кровных родственников пациентов с этими заболеваниями, что указывает на то, что отклонения являются генетически детерминированными, а не вторичными по отношению к ним.
Гормональные аспекты иммунорегуляторного индекса
Интересно, что у женщин обычно более низкие пропорции и количество CD8 + Т-клеток, более высокие пропорции и количество CD4 + Т-клеток и более высокое соотношение CD4 / CD8, чем у мужчин. Эти гендерные различия, по-видимому, опосредованы гормонами, потому что дефицит эстрогенов существенно увеличивает долю и количество CD8 + Т-клеток и снижает соотношение CD4 / CD8, причем это соотношение напрямую коррелирует с уровнем эстрадиола в сыворотке. Более низкое количество CD8 + Т-клеток у женщин может способствовать более высокой частоте аутоиммунных заболеваний у женщин, чем у мужчин.
Возрастные аспекты иммунорегуляторного индекса
Поскольку количество CD8 + Т-лимфоцитов обычно снижается с возрастом, особенно в детстве , но также и в зрелом возрасте , первичный дефицит CD8 + Т-клеток будет усугубляться с возрастом каждого человека, как это происходит у пациентов. с рассеянным склерозом.
Экологические факторы , витамин D и иммунорегуляторный индекс
Воздействие естественного солнечного света или лечение в солярии увеличивает долю CD8 + Т-клеток и снижает соотношение CD4 / CD8 Т-клеток в периферической крови. Неясно, как именно солнечный свет увеличивает количество CD8 + T-клеток, но эффект, вероятно, опосредован, по крайней мере частично, витамином D, потому что (1) среди клеток иммунной системы активированные CD8 + T-клетки экспрессируют самые высокие концентрации рецептора витамина D. (2) витамин D увеличивает индуцированную митогеном пролиферацию CD8 + Т-клеток и снижает соотношение CD4 / CD8 в мононуклеарных клетках периферической крови крупного рогатого скота in vitrо. (3) прием витамина D увеличивает количество CD8 + Т-лимфоцитов. (4) дефицит витамина D связан со снижением доли CD8 + Т-клеток и повышенным соотношением CD4 / CD8. Здесь предполагается, что лишение солнечного света и витамина D усугубляет генетически обусловленный дефицит Т-лимфоцитов CD8 + и нарушает контроль инфекции EBV и тем самым способствует высокой распространенности аутоиммунных заболеваний, таких как рассеянный склероз , диабет 1 типа и ревматоидный артрит , в высоких широтах и что защитный эффект витамина D против аутоиммунных заболеваний , по крайней мере частично, опосредуется увеличением количества CD8 + Т-клеток, доступных для контроля EBV. Более высокая частота поздней первичной инфекции EBV на более высоких широтах также может вносить вклад в широтный градиент
Нарушение иммунной системы затрагивает не только один орган. Однако, когда это происходит, целевой орган страдает от несопоставимых гистологических и функциональных повреждений. В тяжелых ситуациях и у пациентов с генетической предпосылкой аутоиммуных заболеваний ( AD) может распространяться из первоначально таргетированного органа и становиться неорганной специфичностью (NOS). Эта эволюция в системную AD часто происходит на основании хронического воспаления или иммунного старения. Иммунное старение приводит к пику инцидента АD в группе людей старше 80 лет. Тем не менее, большинство АD имеют установленный пик начала, за исключением нескольких заболеваний, таких как гигантоклеточный артериит или первичный билиарный холангит. С более глубоким пониманием врожденного иммунитета, клетки, несущие маркеры, такие как Toll-подобные рецепторы (TLR) или просветляющие эндосомы, патоген-ассоциированные молекулярные паттерны (PAMP) и связанные с повреждениями молекулярные паттерны (DAMP) становятся понятными в своей активности. Полученные из микроорганизмов, PAMPs вызывают воспаление, посредством чего DAMP на клетках-хозяевах, включая опухолевые, мертвые или умирающие клетки, и специфически высвобожденные клетки (т.е. РНК) реагируют на различные (ауто-) сигналы, такие как гипоксия. Оба типа рецепторов связываются с соответствующими TLR, тем самым открывая путь к AD, если в процесс вступает РНК, полученная из инфекционных агентов или поврежденных клеток.
Специфическая диагностика аутоиммунных заболеваний
В дополнение к истории болезни, базовому физическому осмотру и специальному обследованию с оборудованием, адаптированным к клинической картине заболевания, таким как расширенная визуализация (например, КТ), диагностика AD в медицинской лаборатории выигрывает от множества конкретных анализов, важных для диагноза в клинической иммунологии. Здесь доступны различные непрямые иммунофлуоресцентные тесты, EIA (иммуноферментный анализ), ELISA и иммуноблоты (линейные или дот-блоты). Одним из классических методов скрининга в ревматологии является определение антиядерных антител (ANA) на клетках Hep2 методом непрямой иммунофлуоресценции. Микроскопическая оценка этих паттернов ANA была основана на номенклатуре ICAP. В номенклатуре следует отметить, что оценивается не только ядерная иммунофлуоресценция (например, ICAP AC1, гомогенный образец), но также иммунофлуоресценция цитоплазмы клеток Hep2 (например, митохондриеподобная ICAP AC21). Это дает большое преимущество для ухода за пациентами. Фактически, обе частичные оценки (ядра и цитоплазмы) дополняют друг друга и дают ключ к разгадке того, при каких заболеваниях может возникать конкретный паттерн AD. Как и в случае ICAP AC21 (митохондриально-подобный), есть указание на возможный первичный билиарный холангит. Дальнейший подтверждающий анализ на антимитохондриальные антитела с использованием непрямой иммунофлуоресценции и специфического IFA на антитела M2 может подтвердить предполагаемый диагноз аутоиммунного гепатита. Очень сложными для сертифицированного лабораторного специалиста, выполняющего обязанности по валидации, являются эти ANA-ICAP AC образцы, когда они отображают комбинированные смешанные образцы, часто на разных уровнях титра с реактивной цитоплазматической установкой.
Отделение клинической иммунологии часто ассоциируется с классическим рутинным лабораторным анализом, т. e. tематологией, клинической ,биохимией, инфекционной серологией / микробиологией , и зависит от дополнительных аспектов диагностики , а именно от генетического уточнения типа HLA. Клиники и специализированные центры для лечения AD дополнительно предлагают забор гистологических образцов и классические уточнения, такие как капиллярная микроскопия и функциональные тесты (например, тест Ширмера). Комбинированная мозаика всех выполненных лабораторных тестов подтверждает предварительный диагноз клинициста и, таким образом, расширяет основу для адаптированной и оптимизированной аутоиммунной терапии.
Фактор транскрипции IFN-регуляторный фактор 5 (IRF5) является центральным медиатором врожденного и адаптивного иммунитета, наводя мост между ними. Хотя механизм (-ы), с помощью которого IRF5 способствует патогенезу заболевания, остается неясным, большая часть данных указывает на его роль в регулировании экспрессии провоспалительных цитокинов, включая IFN-α, IL-6, IL-7, TNF-α, и IL-12, а также продукцию патогенных аутоантител. Свободные легкие цепи каппа (FLC-K) и лямбда (FLC-K), оцениваемые индивидуально и / или вычисляемые по соотношению, могут помочь отличить системные (SAD) от единичных органов AD. FK506-связывающие белки (FKBP) являются частью семейства высококонсервативных иммунофилинов. Его члены играют важную роль в регулировании сигнальных путей, участвующих в воспалении, адаптивных иммунных ответах, раке и биологии развития. Первоначальный член этого семейства, FKBP12, белок-физиологический регулятор клеточного цикла, является хорошо известным партнером по связыванию иммунодепрессантов такролимуса (FK506) и сиролимуса (рапамицин R ).
Достижения в области медицинской лабораторной аналитики теперь позволяют нам составлять диаграммы пациентов с множеством параметров, на основе которых мы будем более внимательно изучать профили цитокинов и систем комплемента
Технологии диагностики
Технология аутоантител в поисках специфичности органов - для десятилетий это современный диагностический инструмент диагностики DА - в настоящее время дополняется рядом новых подходов: (i) флуоресцентный вестерн-блоттинг, (ii) CUT &
Технология RUN: анализ слияния рекомбинантного протеина А и микрококальной нуклеазы (pA-MN) , в котором нефиксированные пермеабилизированные клетки инкубируются с антителами, что позволяет изучить сам сайт реактивности аутоантител в соответствующей последовательности ДНК действительно обнаруживается уровнем IC in vitro.
Технология полимеразной цепной реакции (ПЦР) и CRISPR-Cas9, новомодный редактор генов использование пулов синтетических кРНК в скрининговых экспериментах также способствует прогрессу в диагностике AD.
Врожденный иммунитет при аутоиммунных заболеваниях
Врожденное звено иммунной системы, включая гранулоциты, моноциты, NK-клетки, gd клетки, лимфоидные клетки 2-й группы (ILC2s) , дендритные клетки и макрофаги, однако, всем им уделяли ограниченное внимание при лечении аутоиммунных заболеваний. NK-клетки недавно были определены как доступные для терапевтических мероприятий. Профилирование иммунной деятельности теперь начинает включать в себя клетки врожденного иммунитета. Возможно, эта задержка терапии связана с давним представлением о том, что эта ветвь иммунной системы является прерогативой адаптивного иммунитета и полностью защищена от любой адаптации во время аутоиммунной или инфекционной атаки.
Адаптивный иммунитет при аутоиммунных заболеваниях
Опора атаки иммунной системы на себя - это нарушение гуморального иммунитета, которое обычно диагностировано при постановке диагноза аутоиммунного заболевания. Однодоменные антитела, содержащие только тяжелые цепи (sdAbs), в настоящее время открыли исследование антигенсвязывающих свойств обычных антител (Abs), включая биспецифические Ab, у которых специфичность самого антигенсвязывающего сайта различается в пределах одной и той же молекулы.
С гуморальной стороны в AD участвуют система комплемента и архаичные белки, подобные протеину C. Инламмасомы как набор мультибелков лежат в основе продукции интерлейкина (IL), а именно (IL) -1.би IL-18, причем, оба - необходимые инструкторы адаптивного иммунитета. Более того, активация комплемента через двери классических, альтернативных и лектиновых путей дает биологически активные молекулы, например C3a, C5a, SC5b-9. Аутоантитела, нацеленные на белки комплемента, могут поддерживать баланс между активацией и ингибированием C. Заболевание, возникающее в результате образования аутоантител C, зависит от того, какой компонент становится мишенью. Синдром гипер иммуноглобулина D (HIDS) по своей природе характеризуется дефицитом мевалонаткиназы, что указывает на HIDS как на аутовоспалительное заболевание. Пациенты с HIDS страдают рецидивирующей лихорадкой, лимфаденопатией, артралгией, гепатоспленомегалией и кожной сыпью (синдром Рейно).
Иммунные комплексы
SLE, преимущественно системная AD, по-прежнему характеризуется повышенными уровнями циркулирующих антинуклеарных аутоантител (АНА) и тяжелой иммунной дисрегуляцией. Нарушение регуляции иммунитета может быть вызвано генетической предрасположенностью и / или триггерами окружающей среды. Циркулирующие SLE-ICs, часто содержащие в качестве антигена (вирусную?) ДНК , являются отличительным признаком SLE. В течение десятилетий врачи пренебрегали ICs, хотя их обнаружение в медицинской лаборатории доступно, а коммерческих тестов предостаточно. Обнаружение иммунного комплекса включает использование панелей, анализ иммунного комплекса клеток Раджи и связывания C1q.
Иммунные комплексы играют важную роль в мониторинге активности заболевания и графиках лечения. Украшенные компонентами C, IC соединяются с рядом рецепторов иммунных клеток и инициируют активацию клеток. Поглощение В-клетками влияет на реакции зародышевого центра и продлевает / усиливает воздействие антигена. Фолликул В-клеток имеет плотную сеть цитоплазматических расширений фолликулярных дендритных клеток, удерживающих антигены, часто в форме иммунных комплексов, в контакте.
Циркулирующие иммунные комплексы обычно ищут с использованием панелей, содержащих как иммунный комплекс клеток Раджи, так и тесты связывания C1q. За последние 50 лет только несколько новых лекарств были одобрены для лечения системной красной волчанки , например, голимумаб, человеческое моноклональное антитело IgG1κ, специфичное к фактору некроза опухоли альфа (TNFα) - глобальная иммуносупрессия для контроля активности заболевания остается стандартом лечения.
Молекулярная мимикрия подразумевается в AD, которые предположительно возникают при заражении вирусом (SARS-CoV-2) или бактериями, например Campylobacter jejuni. Одной из новых мишеней может быть регуляторный фактор 5 IFN (IRF5), член семейства факторов транскрипции IRF. Последующие исследования выявили существенную важную роль IRF5 в врожденном и адаптивном иммунитете, поляризации макрофагов, регуляции роста клеток и апоптозе. IRF5 теперь идентифицирован как ген аутоиммунной восприимчивости: полиморфизмы IRF5 действительно ассоциируются с аутоиммунными и воспалительными состояниями, включая воспалительное заболевание кишечника, первичный билиарный цирроз, ревматоидный артрит, системная красная волчанка и системный склероз.
Оценка риска
Для более глубокого понимания риска возникновения той или иной болезни в настоящее время предлагается ряд биологических паттернов для анализа риска заболеваний, другими словами, для более точного прогнозирования здоровья и долголетия, чем использование хронологического возраста в качестве меры, как это было раньше. Эти паттерны и , если хотите, патологические состояния , включают паттерны метилирования ДНК, воспаление , совокупность экспрессии генов, индексы хрупкости , уровни сывороточного белка и гликозилирование IgG .
Старение связано с состоянием хронического воспаления, за которым следует повышенная вероятность развития аутоиммунного заболевания. Эпигенетические изменения в неделящихся и делящихся клетках, включая иммунные клетки, из-за факторов окружающей среды могут способствовать воспалению и аутоиммунитету, которые действуют при заболеваниях старения. В стареющих клетках сигнальные пути врожденного иммунитета также будут активированы: циклическая GMP-AMP-синтаза представляет собой датчик ДНК, который перемещается в эндоплазматический ретикулум, где он действует как стимулятор генов интерферона. Нет сомнений в том, что такие пути препятствуют развитию аутоиммунных заболеваний у пожилых людей.
Влияние микробов на выбор между здоровьем и болезнью
В Бернском университете скрининг CRISPR использовался для выявления клинически одобренных иммунодепрессантов, которые могут лечить коронавирусные инфекции. Команда Фолькера Тиля обнаружила, что несколько генов, связанных с аутофагией, являются общими факторами защиты хозяина, необходимыми для репликации как эндемичного, так и появляющегося вируса SARS-CoV-2. Команда пришла к выводу, что ингибирование иммунофилинов клинически одобренными препаратами циклоспорином А и алиспоривиром может привести к дозозависимому снижению репликации вируса SARS-CoV-2 в первичных эпителиальных клетках носа человек. CRISPR - это терапевтическое средство для лечения аутоиммунного заболевания путем воздействия на Т-клетки: можно проанализировать регуляторные цепи, управляющие активацией, от дифференцировки Т-хелперных клеток 2-го типа (Th2). Таким образом, можно различить активацию клеток и дифференцировку в количественном соотношении. Новые подходы с использованием CRISPR фактически не редактируют гены напрямую, но для предотвращения экспрессии генов используются ножницы: терапия с подавлением генов.
Система комплемента при аутоиммунных заболеваниях
Система C является важным членом защиты - она опсонизирует и лизирует цели, поддерживая целостность хозяина, а с другой стороны, ее активность может быть направлена и в сторону хозяина. Прорыв по включению C в клиническую помощь произошел с Eculizumab, препаратом mAb, который сделал плазмообмен излишним при лечении большинства пациентов, страдающих гемолитико-уремическим синдромом (HUS). Это mAb против C5 первоначально было признано полезным при лечении приступообразных форм ночной гемоглобинурии и сегодня находится под постоянным контролем новых подходов, таких как нацеливание на C3 пегилированным пептидом. В настоящее время история продолжается с авокапаном. - ингибитором рецептора C5a для лечения пациентов с ANCA-положительным васкулитом и сутимлимабом - гуманизированным mAb, нацеленным на C1s, для лечения болезни холодовых агглютининов (CAD). В этом исследовании активность классического пути C была ингибирована, при этом также снижался уровень CH50. Сутимлимаб не касался уровня C1q, который, как известно, иногда мешает развитию аутоиммунного заболевания . Некоторые авторы предлагают 4 цикла бендамустина плюс ритуксимаб для достижения стойкой ремиссии при АIHA. Конечно, редкие дефициты компонентов C лечат очищенными компонентами (например, C1INH при ангионевротическом отеке. Для офтальмологов система C является важным инструментом в оценке дегенеративного заболевания. Важность C-системы в инфекции SARS-CoV-2 была недавно подчеркнута при обнаружении варианта rs 11385942 кластера ch3 в локусе 3p21.31, вызывающего повышенные уровни SC5b-9 в гуморальных жидкостях.
Лечение аутоиммунных заболеваний
Идею использования иммунотерапии для лечения рака можно приписать Томасу ( Thomas) и Бернету, ( Burnet) которые предложили теорию иммунного надзора за раком в 1957 году. Они предположили, что лимфоциты действуют как дозорные для выявления и уничтожения соматических клеток, трансформированных спонтанными мутациями. Приближение к раку с помощью иммунотерапии (CAR-T, PD-1) также стимулировало терапию AD, и наоборот. Когда Борель / Стэхелин ( Borel / Stachelin) описали циклоспорин, открылась новая глава в измерении иммуносупрессии, делающая возможной трансплантацию органов.Действительно, приобретенный здесь опыт привел к более глубокому пониманию лечения AD, теперь усовершенствованного с помощью рапалога. Неологизм, называемый "иммунной контрольной точкой", призван описать лечение рака, возможно, с сопутствующим аутоиммунным заболеванием.
После того, как AD диагностировано, терапия становится проблемой: ранние подходы предполагали использование низких доз алкилирующих агентов и / или стероидов - при этом, что достаточно удивительно на момент написания этой статьи, многие клиницисты все еще начинают с их комбинации, чтобы переключиться на современные схемы, включающие иммунодепрессанты / рапалоги (сиролимус) и моноклональные антитела / биоаналоги позже.
Вакцины и роль адъювантов
Липосомальные составы мРНК-вакцин (мРНК-LPX) , оптимизированные для системной доставки информации об антигене, кодируемой РНК, в настоящее время находятся в центре внимания, чтобы предотвратить болезнь COVID -19. Несмотря на малочисленность животных моделей, мРНК-вакцины перейдут в более широкую область применения, включая аутоиммунные заболевания. Остается сомнительным, что какая-либо мРНК-вакцина индуцирует AD. Ежедневное накопление знаний о патофизиологии COVID-19 распространяется и на область AD, которая проявляется в равной степени и в цитокиновом дисбалансе. Секвенирование следующего поколения предоставило картину транскриптома для идентификации длинных некодирующих РНК (lncRNAs), роль которых дает надежду на лечение AD и рака. Липосомные композиции мРНК-вакцин, содержащие CH3-псевдоуридин, могут вызывать антиген-специфическую толерантность и у мышей; такая мРНК предотвращала экспериментальный аутоиммунного энцефаломиелита или прекращала прогрессирования болезни: поэтому персонализация вакцины сегодня стоят прямо на пороге.
Когда израильские иммунологи предположили, что адъюванты вакцин вызывают AD, многие клиники преследовали этот диагноз (синдром Шенфельда). Применение терапевтических антител для лечения рака, аутоиммунных и воспалительных заболеваний все еще растет. На наш взгляд, самое начало лечения аутоиммунных заболеваний поликлональными полиспецифическими IgG относится к началу 1980-х годов.
Внутривенный иммунноглобулин
Ингибиторы контрольных точек
Сейчас мы находимся на заре ингибиторов контрольных точек (ингибиторов PD 1), способных подавлять PD 1 - негативный регулятор активности Т-клеток. С помощью вакцин и внутренних средств, то есть с использованием антител против PD-1, теперь можно повысить активность Т-клеток против опухолевых клеток. Некоторые клоны антител против PD1 стимулируют, другие могут ингибировать функцию PD1 in vitro.
На сервисе СпросиВрача доступна бесплатная консультация аллерголога онлайн по любой волнующей Вас проблеме. Врачи-эксперты оказывают консультации круглосуточно. Задайте свой вопрос и получите ответ сразу же!
Доброй ночи. Для начала надо разделить эти препараты на те,что действуют только на вирусы(блокируя их ферменты),препарататы ,активизирующие наши иммунные процессы и комбинированные препараты.Желательно принимать средства только с противовирусной активностью,без иммуномодуляции,которая может повысить активность аутоиммунного процесса(повысить синтез аутоантител и цитотоксических Т лимфоцитов).К сожалению препаратов с доказанной противовирусной активностью очень мало.
Алексей, спасибо за ответ. Подскажите пожалуйста какие противовирусные препараты лучше принимать при ковиде и аутоимунных заболеваниях?
Добрый день. Из рекомендованных Минздравом РФ при ковиде -Ремдесивир, Арбидол, Фавипиравир, Интерферон альфа, антиковидная плазма, иммуноглобулин человека, искусственные моноклональные антитела.Молнупиравир, Паксловид (Нирматрелвир + Ритонавир) и новая отечественная разработка "Мир-19" (синтетическая малая интерферирующая рибонуклеиновая кислота (миРНК)- используется ингаляционно.Вам подходит только Ремдесивир, Фавипиравир,ну и местно в нос интерферон альфа.Это то, что касается российских рекомендаций.
Вообще, из противовирусных при ОРВИ, гриппе с доказанной мировой эффективностью есть только 2 препарата - осельтамивир и занамивир(номидес, тамифлю). Эффективны только при гриппе А и В.Еще есть римантадин, но большинство штаммов к нему устойчивы. Все остальное - без доказанной эффективности,используются только в странах СНГ, маркетинг.
На сервисе СпросиВрача доступна консультация эндокринолога по любой волнующей Вас проблеме. Врачи-эксперты оказывают консультации круглосуточно и бесплатно. Задайте свой вопрос и получите ответ сразу же!
Добрый вечер. При ХАИТ таких сдвигов в иммунитете нет. С лейкопенией надо разбираться. Отрицательный мазок на ковид не исключает инфицирования. Достоверно скажут IgM, попозже IgG
Здравствуйте. Аит сам возникает из за сдвига в имуннитете., а не наоборот. Вы явно болеете вирусом и /или бактериальное инфекцией. Это не из за аита.
Здравствуйте! АИТ не даёт таких жалоб, тем более гипотиреоз компенсированный. Вам необходимо сдать общий анализ крови, общий анализ мочи, обратиться к терапевту, ЛОР-врачу для уточнения диагноза. Вероятнее всего у вас вирусная инфекция
Здравствуйте. Вы описываете классические признаки коронавирусной инфекции. АИТ не при чем, иммунитет он не снижает. Единственное, что может вызвать, дефицит тироксина. Но при любом аутоиммунном заболевании сопутствует дефицит железа и витаминов, что сказывается на общей сниженной сопротивляемости организма. Сейчас к лечению нужно добавить 1. вит Д - аквадетрим (или любой вит Д) по 5000 МЕ (10 кап) утром 5-7 дней, затем по 2-3 кап в день длительно.
2.Селцинк по 1 т 2 раза в день 1 мес
3.Курантил 75 мг 2 раза в день 2 недели.
4.Ферретаб по 1 капс 1 раз в день 1 мес.
Читайте также: