Какие противовирусные препараты можно принимать при ревматоидном артрите
Обновлено: 23.04.2024
Для цитирования: Насонов Е.Л. Фармакотерапия ревматоидного артрита с позиций доказательной медицины: новые рекомендации. РМЖ. 2002;6:294.
Институт ревматологии РАМН, Москва
Р евматоидный артрит (РА) – аутоиммунное заболевание неизвестной этиологии, характеризующееся симметричным эрозивным артритом (синовитом) и широким спектром внесуставных (системных) проявлений. РА – чрезвычайно распространенное заболевание, поражающее примерно 1% населения земного шара. К кардинальным признакам РА относится неуклонно прогрессирующее поражение суставов (хронические боли, деформация, нарушение функции), приводящее к инвалидности и даже снижению продолжительности жизни пациентов (рис. 1).
Рис. 1. Ревматоидный артрит: варианты течения
Рис. 2. Роль цитокинов в развитии ревматоидного артрита
Рис. 3. Современная фармакотерапия ревматоидного артрита
Лечение ревматоидного артрита
Рис. 4. Задачи терапии ревматоидного артрита
Рис. 5. Важность ранней агрессивной терапии ревматоидного артрита
Рис. 6. Клинические признаки, позволяющие заподозрить ревматоидный артрит
Рис. 7. Критерии диагноза ревматоидного артрита
Рис. 8. Клиническое обследование пациентов с ревматоидным артритом
Рис. 9. Лабораторное и инструментальное обследование пациентов с ревматоидным артритом
Рис. 10. Оценка активности ревматоидного артрита
Рис. 11. Критерии эффективности лечения (ACR20 / ACR50 / ACR70)
Рис. 12. Модифицированный метод Sharp
Нестероидные противовоспалительные препараты
Рис. 13. Тактика ведения пациентов с ревматоидным артритом
Глюкокортикоиды
Пульс–терапия ГКС (метилпреднизолон, дексаметазон) позволяет достигнуть быстрого (в течение 24 часов), но кратковременного (3–12 нед) подавления активности воспалительного процесса, даже у больных, резистентных к предшествующей терапии. Однако влияние пульс–терапии на рентгенологическое прогрессирование поражения суставов не доказано.
Хотя у пациентов РА наблюдается склонность к развитию остеопороза независимо от глюкокортикоидной терапии, у пациентов, получающих даже низкие дозы ГКС перорально, отмечается увеличение риска остеопоретических переломов. Это диктует необходимость периодического определения минеральной плотности костной ткани (МПКТ) с помощью методов костной денситометрии (примерно раз в 12 мес) и обязательного назначения препаратов кальция (1500 мг) и колекальциферола (400–800 МЕ в сутки) с момента назначения ГКС. При недостаточной эффективности целесообразно применение других антиостеопоретических препаратов, таких как бисфосфонаты и кальцитонин.
Базисная терапия
Рис. 14. Тактика ведения пациентов с ревматоидным артритом при неэффективности метотрексата
Экстракорпоральные процедуры
Комбинированная терапия
Нефармакологические методы лечения
Для профилактики прогрессирования деформации суставов следует изменить стереотип двигательной активности. Например, для недопущения развития ульнарной девиации кисть должна выполнять не локтевое, а лучевое сгибание: открывать кран и поворачивать ключ в замке не правой, а левой рукой и др. Важный компонент лечения РА – лечебная физкультура. При небольшой или умеренной активности показаны различные методы физиотерапии, особенно лазерное облучение пораженных суставов. Санаторно–курортное лечение показано только у больных с минимальной активностью РА или в стадии ремиссии. В качестве ортопедического пособия применяют ортезы – особые приспособления из термопластика, надеваемые на время сна и удерживающие сустав в правильном положении. Широко используют протезирование тазобедренных и коленных суставов и хирургическое лечение деформаций кистей и стоп.
3. Насонов Е.Л. Нестероидные противовоспалительные препараты при ревматических заболеваниях: стандарты лечения РМЖ, 2001; 9, 7–8;265–270.
4. Насонов Е.Л. Перспективы фармакотерапии воспалительных ревматических заболеваний: моноклональные антитела к фактору некроза опухоли. РМЖ, 2001, 9, 7–9, 280–284
7. Harris E,D. Jr. Rheumatoid Arthritis: pathophysiology and implications for therapy. N. Engl. J. Med., 1990;322:1277–1289
8. American College of Rheumatology Ad Hoc Commiitee on Clinical Guidelines. Guidelines for the management of rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum., 1996;39:713–722.
9. American College of Rheumatology Ad Hoc Commiitee on Clinical Guidelines. Guidelines for monitoring drug therapy in rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum., 1996;39:723–731.
10. American College of Rheumatology Subcommittee on Rheumatoid Arthritis Guidelines. Guidelines for the Management of Rheumatoid Arthritis. 2002 Update. Arthritis Rheumatism.2002;46:328–346.
В настоящее время одной из глобальных проблем медицины и биологии в целом является нарушение баланса и взаимоотношений в системе микро- и макроорганизмов (по отношению к человеку прежде всего). В основе данных нарушений лежат изменения окружающей среды, во многом вызванные массовым применением препаратов антибактериальной направленности, что в свою очередь вызывает изменения эндоэкологического равновесия в пользу вирусного микроокружения [1].
В частности, в последнее время все чаще указывается на выраженную связь между вирусами и развитием хронических воспалительных процессов, в том числе и аутоиммунных заболеваний соединительной ткани и опорно-двигательного аппарата [4].
Ювенильный ревматоидный артрит (ЮРА) — это хроническое воспалительное заболевание суставов, характеризующееся сложным аутоиммунным патогенезом, неуклонно прогрессирующим течением, возможным вовлечением в процесс внутренних органов и частым развитием инвалидности у детей [4, 5]. Известно, что при ЮРА чаще всего отмечаются сочетанные и генетически обусловленные нарушения в основных звеньях специфического иммунитета (клеточном и гуморальном) [6].
Следует отметить, что супрессивное влияние вирусов и фармакотерапии вызывает нарушения не только в системе иммунитета, но и в системе интерферонов (ИФН), что является дополнительной предпосылкой к персистированию вирусной инфекции при ЮРА.
Таким образом, с одной стороны, в отношении детей, больных ЮРА, имеются все предпосылки для использования противовирусных препаратов, а также препаратов, действующих через систему ИФН, для профилактики и лечения ОРИ. Вместе с тем возможности широкого использования подобных препаратов и прежде всего коммерческих ИФН и индукторов ИФН при аутоиммунных заболеваниях могут быть ограничены. Основным ограничением для применения данных препаратов является риск обострения аутоиммунного процесса [10].
Все выше сказанное определяет актуальность поиска новых возможностей проводить профилактику и лечение ОРИ у детей, больных ЮРА. С этой целью нами в стационаре был использован препарат Анаферон детский (регистрационное удостоверение № 000372/01). Наш выбор определялся наличием у данного препарата следующих свойств и качеств. Анаферон детский обладает противовирусным действием широкого спектра. Препарат действует за счет регуляции системы ИФН, влияя прежде всего на индуцированную вирусом продукцию ИФН (ИФНα и γ) [11, 12]. Являясь индуктором смешанного Th1- и Th2-типа иммунного ответа, Анаферон нормализует (модулирует) баланс Th1/Th2-активностей [11–13]. Основными показаниями к применению Анаферона являются профилактика и лечение гриппа и других ОРИ. Кроме того, препарат рекомендован для лечения вторичных иммунодефицитных состояний различной этиологии, в том числе возникающих в результате частых (рецидивирущих) инфекционных заболеваний (грипп, ОРИ, другие вирусные инфекции).
Анаферон привлек наше внимание еще и потому, что он один из немногих иммунотропных препаратов, которые не противопоказаны больным с системными, аутоиммунными и аллергическими заболеваниями. За последнее время появился ряд публикаций, отражающих успешный опыт применения Анаферона у детей с заболеваниями, оказывающими специфическое отрицательное влияние на иммунную систему (аллергические заболевания, туберкулез и др.). Нами был получен опыт применения Анаферона для профилактики и лечения ОРИ у детей, находящихся на санаторно-курортном лечении [15], а также у детей, инфицированных микобактериями туберкулеза. Из литературы известно, что безопасность и эффективность препарата, применяемого для профилактики и лечения ОРИ, подтверждены также у детей, больных туберкулезом [16], у детей с аллергопатологией (атопический дерматит, аллергический ринит, бронхиальная астма) [17–19] и у детей, родившихся от ВИЧ-инфицированных матерей [20]. Кроме того, мы изучили опыт ревматологов по применению Анаферона у взрослых больных для комбинированной терапии ревматоидного артрита [21, 22].
Всего в исследование было включено 77 детей, соответствующих данным критериям. С помощью рандомизации дети были разделены на 2 группы.
Дети, вошедшие в основную группу (n=50), получали Анаферон по стандартной профилактической схеме (1 табл. в сутки сублингвально) в течение 40 дней. Дети, включенные в группу сравнения (n=27), получали поливитаминные препараты и не получали исследуемый препарат. Согласно протоколу, в случае развившегося ОРИ дети основной группы переводились на лечебную схему приема Анаферона (в первые сутки от начала заболевания — 8 приемов по 1 табл., в последующие — до выздоровления — 3 приема в сутки по 1 табл.) Дети из обеих групп получали для лечения ОРИ необходимую симптоматическую и патогенетическую терапию, однако не получали другие противовирусные и иммуномодулирующие препараты, а также ИФН и их индукторы.
Период наблюдения за больными составил 40 дней.
В качестве основных критериев эффективности мы использовали долю детей, заболевших ОРИ в группе за период наблюдения, а также среднюю продолжительность одного ОРИ в группе и долю случаев развития обострения основного заболевания на фоне ОРИ среди всех случаев ОРИ в группах. Безопасность проводимых профилактических и лечебных курсов оценивали по частоте возникновения нежелательных явлений в группе. Математическую обработку полученных данных проводили с использованием методов вариационной статистики (пакет Statistica 6.1). Определяли средние показатели в группах для параметрических критериев; доли — для непараметрических. Тестировали гипотезу об отличии средних показателей и долей в основной группе и группе сравнения. Средние показатели в группах для независимых переменных сравнивали с использованием двустороннего t-критерия Стьюдента, а в случае отклонения распределения от нормального использовали критерий Манна–Уитни. Сравнение долей осуществляли с использованием теста χ2. Различия считали достоверными при рОсновная группа характеризовалась преобладанием девочек (72%). Средний возраст детей в группе составил 6,6±0,4 лет. В группе сравнения данные показатели были сравнимы и не имели статистически значимых отличий: средний возраст составил 6,4±0,5 лет, а доля девочек — 70,4%. Из сопутствующих заболеваний в обеих группах имели место проявления аллергических реакций — в 6–7% случаев, наличие аденоидных вегетаций и (или) хронического тонзиллита — в 18–20%. В обеих группах преобладала манифестация болезни в возрасте до 6-летнего возраста (4,3±0,8 года в основной группе и 3,9±0,6 года в группе сравнения).
| Параметры | Основная группа (n=50) | Группа сравнения (n=27) | p (t Стьюдента, для долей — х2) |
| Не болели (абс / %) | 42/84% | 9/33% | |
| Заболевшие 1 раз (абс / %)* | 6/12% | 11/41% | =0,005 |
| Заболевшие 2 раза (абс / %) | 2/4% | 6/22% | =0,02 |
| Заболевшие 3 раза (абс / %) | — | 1/4% | — |
| Среднее число ОРИ в группе | 0,2±0,07 | 0,96±0,16 | |
| Средняя продолжительность одного ОРИ, сут | 5,1±0,31 | 7,24±0,33 | |
| Средняя продолжительность повышения температуры тела, сут | 1,7±0,21 | 3,72±0,17 |
* среди численности всей группы.
При обсуждении полученных результатов можно отметить, что проведение курсов неспецифической профилактики ОРИ у детей с ЮРА в эпидемически неблагоприятный период оказывается достаточно эффективным, чтобы предотвратить значительное число ОРИ. При этом полученные данные показали, что поливитаминные препараты, применяемые для этих целей, переносятся хорошо, однако не обладают выраженным профилактическим действием по отношению к вирусным инфекциям и тем более не могут применяться в качестве основного средства для лечения возникших ОРИ. Вместе с тем Анаферон детский оказался способен предотвращать более 70% ОРИ, которые потенциально могут развиться без проведения их неспецифической профилактики у детей, больных ЮРА. Анаферон не только снижал долю детей, у которых развивались ОРИ, но и сокращал их кратность, причем данный показатель статистически значимо был меньше, чем в группе сравнения. Применяемый для лечения развившихся ОРИ Анаферон обеспечивал более быструю нормализацию температуры тела больного ребенка (на 2 дня) и достоверно сокращал общую продолжительность заболевания также на 2 суток. Кроме того, в группе детей, получавших Анаферон, была отмечена тенденция к уменьшению частоты и кратности развития обострений основного заболевания на фоне развившихся ОРИ — в основной группе обострение развивалось при каждом десятом ОРИ, в то время как в группе сравнения практически каждое второе ОРИ завершалось развитием обострения основного заболевания.
Р. М. Балабанова, профессор, доктор медицинских наук, руководитель отдела изучения и коррекции аутоиммунных нарушений ГУ Института ревматологии РАМН
Е. В. Шекшина, кандидат медицинских наук, младший научный сотрудник
Хроническое системное иммуноопосредованное воспалительное заболевание с преимущественным поражением периферических (синовиальных) суставов по типу симметричного эрозивнодеструктивного полиартрита, сопровождающегося пролиферацией синовиоцитов и ангиогенезом (что сближает его с онкологическими заболеваниями), называют РЕВМАТОИДНЫМ АРТРИТОМ (РА).
Распространенность РА среди взрослого населения различных климато-географичеcких зон – в среднем 0,6–1,3%. Ежегодная заболеваемость за последние годы сохраняется на высоком уровне – 0,02%. Для РА характерен половой диморфизм: женщины болеют в 3–4 раза чаще, чем мужчины. Во время беременности нередко развивается ремиссия. У женщин пик заболеваемости РА приходится на 35–55 лет, у мужчин – на 40–60 лет.
Этиология и патогенез заболевания
До настоящего времени причина возникновения РА не уточнена. В его развитии равнозначна роль как генетических, так и внешнесредовых факторов, среди которых предполагается участие инфекции, иммунизации, питания, переливания крови, курения, УФО-облучения и др.
О генетической предрасположенности к заболеванию свидетельствует его высокая агрегация в семьях больных РА. Заболеваемость им в раннем возрастезначительно чаще встречается в семьях, где были родственники с РА. Роль генетической предрасположенности к этому заболеванию подтверждена и его более высокой частотой среди монозиготных близнецов (12–32%) по сравнению с дизиготными (3,5–9%).
Из эндогенных факторов в развитии РА определенную роль играют половые гормоны, что подтверждается большой частотой заболевания среди женщин, а также положительным влиянием беременности на течение РА и его обострением после родоразрешения или ее прерывания. У женщин, больных РА, выявлен дефицит андрогенов – тестостерона и дегидроэпиандростерона, у мужчин также низок уровень тестостерона.
Участие половых гормонов в развитии РА подтверждает влияние экзогенных эстрогенов (оральных контрацептивов), снижающих риск развития РА.
Среди внешнесредовых факторов возникновения этого заболевания в первую очередь предполагается роль инфекции. Классических эпидемиологических доказательств инфекционной этиологии РА нет, но это не исключает ее участия в генетически предрасположенном организме, о чем свидетельствуют результаты исследований на животных.
Специфический (инфекционный) триггер РА не установлен, но есть много претендентов: микоплазма, парвовирус В19, цитомегаловирус (ЦМВ), вирус простого герпеса 6-го типа, Эпстайна – Барр вирус (ЭБВ). Один из механизмов развития так называемых аутоиммунных заболеваний, к которым относится и РА, – “молекулярная мимикрия”. Микробы и вирусы могут содержать белковые структуры (аминокислотные последовательности), сходные с белками хозяина. Иммунный ответ на патоген с целью его элиминации может “изменить направление”, в результате чего возникает перекрестная реакция с собственными антигенами, структурно схожими с чужеродными.
В сыворотке больных РА содержатся в повышенных титрах антитела к латентному или репликативному антигену ЭБВ. Тлимфоциты периферической крови больных РА не способны контролировать ЭБВ-позитивные В-лимфобластоподобные линии, и это объясняет частоту ЭБВ-инфицированных периферических В-лимфоцитов при РА в сравнении с контролем. Длительная экспозиция одного или нескольких вирусов, что нередко имеет место при РА, может играть триггерную роль в инициации иммунного воспаления, так как антигены вируса не только перекрестно реагируют с антигенами хозяина, но и выполняют адъювантный эффект.
Патогенез
ЭФ РА(?) > Трансформация IgG в АутоАГ > IgM,A,G-ревматоидные факторы + АутоАГ = ЦИК > синовиальная ткань > повышение активности медиаторов воспаления, проницаемости микрососудов, хемотаксис лейкоцитов, фагоцитоз ЦИК > повреждение лизосом лейкоцитов и макрофагов > высвобождение лизосомальных ферментов > повреждение клеточных структур > образование новых АутоАГ > цепная реакция
Неизвестный этиологический фактор ревматоидного артрита вызывает первичную иммунную реакцию в виде образования антител в виде IgG. По неизвестной причине они трансформируются и превращаются в аутоантигены, которые в условиях иммунодефицита по Тсупрессорам инициируют выработку В-лимфоцитами антител групп Ig M, A, G (ревматоидные факторы). Они образуют с аутоантигеном циркулирующие иммунные комплексы (ЦИК), оседающие главным образом в синовиальной оболочке суставов и вызывающие повышение активности медиаторов воспаления, нарушение микроциркуляции, активацию хемотаксиса лейкоцитов.
В процессе фагоцитоза повреждаются лизосомы нейтрофилов и макрофагов, высвобождаются лизосомальные ферменты, повреждающие клеточные структуры. Образуются новые аутоантигены, новые аутоантитела, и патологический процесс приобретает характер цепной реакции. На какое-то время она может затихать, но затем вновь возобновляется под влиянием специфических и неспецифических факторов.
Исход воспалительного процесса характеризуется редукцией, а затем и прекращением миграции клеток в воспаленную ткань с последующим повышением апоптоза клеток и восстановлением тканей. Постоянная активация моноцитов и макрофагов приводит к неспособности их блокировать эти процессы, что способствует переходу острого воспаления в хроническое.
Важную роль в патогенезе РА играют простагландины.
Другой механизм, участвующий в воспалении и деструкции хряща, – усиление новообразования сосудов. Этот ангиогенез в синовии связывают с действием провоспалительных цитокинов, который приводит к усилению проникновения воспалительных клеток в ткани сустава, что обеспечивает поступление питательных веществ, необходимых для нормального функционирования воспалительных и пролиферирующих клеток. Важная роль отводится нейтрофилам, увеличение количества которых в синовиальной жидкости приводит к гиперпродукции хемоаттрактантов. Дегрануляция нейтрофилов сопровождается высвобождением протеиназ, реактивных форм кислорода, продуктов метаболизма арахидоновой кислоты.
Процессы, происходящие в синовии при РА, напоминают локальное злокачественное новообразование. Масса вновь образованных клеток и соединительной ткани во много раз превышает массу нормальной синовиальной оболочки. Образующийся при РА паннус обладает способностью к инвазии и деструкции хряща, субхондральной кости и связочного аппарата. Синовиоциты больных РА обладают фенотипическими свойствами трансформированных опухолевых клеток. В синовиальной жидкости и тканях обнаружено увеличение уровня факторов роста – тромбоцитарного и фибробластного. Сходство ревматоидного синовита и локализованного злокачественного новообразования проявляется и на молекулярном уровне. Ряд цитокинов обладает способностью вызвать длительно сохраняющиеся фенотипические изменения клеток.
Патологический процесс при РА в первую очередь развивается в суставах и околосуставных тканях и имеет свои особенности в зависимости от стадии заболевания.
Синовит выявляется рано, даже в клинически неизмененном суставе. Нарушения в синовиальной мембране обусловлены иммунологическими процессами. В начальных стадиях процесса строма скудно инфильтрирована лимфоцитами, плазматическими клетками, лаброцитами (тучными клетками) и макрофагами. Т-лимфоциты имеют морфологические и иммунологические характеристики антигензависимых клеток. В-лимфоциты как предшественники плазматических клеток и сами плазматические клетки синтезируют иммуноглобулины in situ.
На ранней стадии имеет место пролиферация кроющих синовиоцитов типа В, имеющих морфологическое сходство с фибробластами. Клетки формируют несколько слоев с очаговым “частоколом”. Встречаются капилляриты и продуктивные васкулиты. На этой стадии выявляется преобладание экссудативных и альтернативных процессов в синовиальной мембране – отек, полнокровие и очаги фибриноидных изменений.
Для развернутой стадии характерна картина хронического пролиферативного процесса. При этом отмечаются выраженная гиперплазия и гипертрофия ворсинок. Становится более очевидной пролиферация кроющих синовиоцитов с формированием нескольких слоев и наличием гигантских клеток.
В морфогенезе ревматоидного синовита важное место занимает поражение сосудов микроциркуляторного русла – васкулиты и ангиоматоз. В стенках сосудов выявляются отложения иммуноглобулинов. На этой стадии в синовиальной мембране могут формироваться ревматоидные узелки, а в случае присоединения амилоидоза – амилоидные массы.
Особенность позднего периода – выраженный ангиоматоз, сочетающийся с продуктивными васкулитами и тромбозами. Волнообразное течение болезни находит отражение и в морфологии синовиальной мембраны.
Под ней в перихондральной ее части формируется синовиальный паннус – сосудистая и фиброзная ткань. В процессе развития он врастает в хрящ, разрушая его.
Специфический морфологический признак при РА – ревматоидный узелок. Его можно увидеть в различных органах и тканях, но наиболее частая локализация – кожа и синовиальная мембрана. Узелок представлен очагом фибриноидного некроза, окруженного палисадообразно расположенными макрофагами, лимфоцитами и плазматическими клетками. Нередко в нем видны гигантские многоядерные клетки. С помощью моноклональных антител удалось подтвердить участие иммунопатологических реакций в развитии ревматоидных узелков.
Особое место в прогрессировании ревматоидного процесса занимают васкулиты, которые выявляютсяво всех органах, но не имеют специфических морфологических признаков. Исследование сосудов кожи у больных РА с признаками кожного васкулита показало, что изменения микроциркуляторного русла носят генерализованный характер.
При этом заболевании обнаруживают продуктивные, деструктивные и деструктивно-продуктивные васкулиты. Сосуды поражены генерализованно и полиморфно – от умеренной пролиферации эндотелия и инфильтрации наружной оболочки до некроза средней оболочки стенки сосуда. Преобладают поражения сосудов мелкого калибра – кожи, скелетной мускулатуры, внутренних органов. Наиболее типичны продуктивные васкулиты и тромбоваскулиты, реже встречается панваскулит типа узелкового полиартериита с очаговым или тотальным некрозом средней оболочки.
Изменения в сосудах крупного и среднего калибра могут быть обусловлены поражением vasa vasorum и развивающейся в связи с этим ишемией сосудистой стенки. Иногда наблюдается картина аортита с последующим склерозом и расширением устья аорты.
Поражение серозных оболочек проявляется чаще всего сухим плевритом с незначительным фибринозным выпотом, что ведет к образованию спаек. В легочной ткани процесс развивается по типу хронической межуточной пневмонии, очагового или диффузного пневмосклероза с образованием ревматоидных узелков.
Поражение почек обусловлено гломерулонефритом (мембранозным или мембранозно-пролиферативным), нефроангиосклерозом, хроническим интерстициальным нефритом, ангиитом. Часто нефропатия обусловлена отложением амилоидных масс. В латентной стадии амилоид обнаруживают периваскулярно в ткани пирамид и некоторых артериолах клубочков, в нефротической стадии в большинстве клубочков, стенках сосудов, пирамидах отложения амилоида массивные.
В желудочно-кишечном тракте выявляют признаки гастрита, энтерита, колита, которые достаточно часто обусловлены иммунокомплексным процессом, что подтверждается обнаружением в подслизистой основе иммуноглобулинов, фибрина. Наиболее тяжелые изменения желудочно-кишечного тракта связаны с отложением амилоидных масс в слизистой оболочке, стенке сосудов с развитием лимфоидно-плазмоцитарной инфильтрации, атрофией слизистой оболочки и подслизистой основы.
В биоптатах печени отмечают изменения в портальной соединительной ткани с продуктивными васкулитами, лимфоидно-гистиоцитарной или плазмоцитарной инфильтрацией, склеротические изменения, а также дистрофию, некроз гепатоцитов. При амилоидном поражении отложения амилоида наблюдают в ретикулярной строме долек печени по ходу внутридольковых капилляров, в стенке сосудов. Амилоид нередко замещает большую часть паренхимы.
В селезенке выявляют гиперплазию и плазматизацию лимфоидной ткани, пролиферацию эндотелия синусов, отложения белковых преципитатов.
При РА поражаются различные отделы нервной системы и ее элементы (сосуды, соединительная ткань, нервные волокна). Периферическая система в основном поражена за счет vasa nervorum. В соединительной ткани нервной системы выявляют фибриноидные изменения, лимфоидные и плазмоклеточные инфильтраты, а также отложения амилоида, микронекрозы.
Клиническая картина РА
Суставной синдром – ведущий в клинической картине РА. Начало заболевания чаще всего подострое (55–70%), как правило, спровоцированное перенесенной острой инфекцией или обострением хронической, охлаждением, травмой, стрессовой ситуацией.
Развитию артрита за несколько недель или месяцев предшествует продромальный период, признаки которого – усталость, похудание, периодически возникающая боль в суставах (часто на изменение атмосферного давления), снижение аппетита, повышенная потливость, субфебрильная температура, небольшая анемия, увеличение СОЭ.
По данным В. А. Насоновой и М. Г. Астапенко (1989), в продромальном периоде у 32% больных развивается утренняя скованность, особенно в суставах конечностей, которая при активном движении проходит. Среди причин возникновения этого симптома – нарушение нормального ритма выработки гормонов надпочечниками со смещением на более поздний период суток, а также аккумуляция цитокинов в отечной жидкости воспаленных суставов во время сна.
В начальном периоде РА у 1/3 больных отмечают артралгии, усиливающиеся при движении, у 2/3 – симметричный артрит мелких суставов кистей и стоп. Боль и скованность наибольшие в утренние часы, постепенно убывающие к вечеру. Интенсивность и длительность этих проявлений коррелирует с прогрессивностью болезни, сохраняясь при выраженной активности до обеда, а у отдельных больных проходит только к вечеру.
У 8–15% страдающих РА заболевание начинается остро в течение нескольких дней. При этом пациент может указать время и движение, спровоцировавшее боль. Артралгии могут сопровождаться такой же резкой болью в мышцах, длительной утренней скованностью, лихорадкой, что приводит больного к обездвиженности.
В 15–20% случаев РА начинается незаметно с медленным прогрессированием артрита без повышения температуры тела, ограничения движений.
Поражение суставов в ранней стадии РА может быть нестойким и самопроизвольно исчезать на несколько месяцев и даже лет. Стойкий полиартрит с прогрессированием воспалительного процесса отмечен у 70% больных. Первыми, как правило, при РА вовлекаются вторые-третьи пястно-фаланговые, проксимальные межфаланговые и суставы запястья, реже – плюсне-фаланговые. Затем по частоте поражения следуют коленные, локтевые, голеностопные. Позднее вовлечение крупных суставов некоторые авторы объясняют более высоким соотношением поверхности синовиальной мембраны к суставному хрящу. По нашим данным, у 87% заболевших все началось с поражения мелких суставов кистей, у 9,7% – крупных (коленные, плечевые). Стойкий прогрессирующий полиартрит имел место у 43%, у 57% больных он носил волнообразное течение с периодами ремиссии. У 20,4% пациентов развился ишемический некроз головок бедренных костей.
Некоторые суставы в дебюте болезни остаются интактными (“суставы исключения”) – дистальные межфаланговые, первый пястнофаланговый сустав большого пальца кисти, проксимальный межфаланговый мизинца.
Ранняя фаза РА характеризуется преобладанием экссудативных явлений симметрично пораженных суставов кистей с наличием выпота, определяемого по симптому флюктуации, воспалительному отеку периартикулярных тканей, резкой болезненности при пальпации, положительному симптому сжатиякисти.
Над мелкими суставами может быть слегка гиперемирована кожа, а над крупными – повышенная температура. Вследствие воспаления суставных тканей и рефлекторного спазма мышц резко ограничивается движение в пораженных суставах, что ведет к развитию мышечной атрофии. Артрит сопровождается воспалительным поражением влагалищ сухожилий, чаще разгибателей, реже – сгибателей кисти и стопы.
У 15–20% заболевших в первый год болезни может произойти спонтанное затухание симптомов артрита и развиться ремиссия болезни. Но у большей части больных процесс принимает прогрессирующий характер с переходом в экссудативно-пролиферативную фазу.
Наряду с общими симптомами (слабость, астения, похудание, ухудшение сна, аппетита, субфебрильная температура) прогрессирует суставной синдром. Преобладание пролиферативных процессов в суставных тканях приводит к их утолщению, стойкой плотной или пружинящей припухлости периартикулярных тканей, что вызывает изменение конфигурации суставов, в первую очередь мелких – кистей и стоп, запястья, лучезапястных, коленных, локтевых. Плечевые, тазобедренные суставы поражаются при РА редко, еще реже вовлекаются суставы позвоночника.
Классификация РА
Первая была предложена А. И. Нестеровым в 1961 году, после чего неоднократно уточнялась в связи с появлением новых данных о клинике и вариантах течения РА. Последний был одобрен на I Всероссийском конгрессе ревматологов в 2003 году.
Выделено 2 клинико-иммунологических варианта: серопозитивный и серонегативный РА. Полиартрит как основное проявление этого заболевания включает в себя оба варианта. Внесуставные проявления в основном отнесены к серопозитивному варианту и представлены лишь там, где ревматоидная принадлежность не вызывает сомнений. Сюда же отнесена особая форма РА – синдром Фелти. Серонегативный вариант РА имеет свои клинико-лабораторные особенности, к нему отнесен и синдром Стилла взрослых.
Характеризуя активность заболевания, выделяют 4 степени: 0 – ремиссия, 1 – низкая, 2 – средняя, 3 – высокая. Определение активности базируется на наиболее лабильных клинических и лабораторных признаках:
- выраженность боли по визуальной аналоговой шкале (ВАШ), где ее отсутствие приравнивается к нулевой отметке, а максимальное значение – к 10 см
- длительность утренней скованности в минутах
- показатели СОЭ и СРБ
Определение СРБ в нашей стране не стандартизировано, поэтому мы взяли за исходное значение норму, а далее – ее 2–3- и более кратное превышение.
Зарубежными ревматологами предложено для оценки активности РА применять DAS (счет активности болезни).
По МКБ Х принята такая классификация РА: Воспалительные полиартропатии
Псориатический артрит (ПА) является одним из основных воспалительных заболеваний суставов и позвоночника. Как известно, ПА относится к серонегативным спондилоартритам (спондилоартропатиям, спондилитам). В эту группу, помимо ПА, входит анкилозирующий спондилоартрит (болезнь Бехтерева), реактивные артриты, воспалительные заболевания кишечника и недифференцированный спондилит. Для всех этих нозологических форм характерна заинтересованность в патологическом процессе не только синовиальной оболочки, сколько энтезов и кости, что имеет прямое отношение к симптоматике этих заболеваний. При серонегативных спондилоартритах наблюдается большое количество общих клинических стигматов, а также однотипность ответа на фармакологические препараты, что проявляется, например, низкой эффективностью системных глюкокортикостероидов, положительным действием сульфасалазина на периферический артрит, но не спондилит, ярком "драматическом" влиянием ингибиторов фактора некроза опухоли-альфа (ФНО-а) на основные проявления этих заболеваний, включая артрит, сакроилиит и спондилит, энтезит, острый передний увеит. В настоящее время тяжелое течение анкилозирующего спондилоартрита, болезни Крона и ПА является прямым показанием для назначения ингибиторов ФНО-а, при этом их лечебный эффект существенно выше, чем при ревматоидном артрите [1, 2].
Распространенность артрита у больных псориазом, по данным разных авторов, колеблется от 13,5 до 47,0% (в среднем 36%), а распространенность ПА в популяции составляет 0,06-1,4% [3]. Наиболее часто заболевание начинается в возрасте от 20 до 50 лет. Мужчины и женщины заболевают одинаково часто. По своему течению ПА имеет в целом ту же степень тяжести, что и ревматоидный артрит. При этом заболевании наблюдается неуклонно прогрессирующее течение, нередко рефрактерность к проводимой терапии, быстрое развитие функциональной недостаточности опорнодвигательного аппарата, ранняя инвалидизация. У преобладающего большинства больных развивается деструктивный (эрозивный) артрит и формирование анкилозов. Факторами риска тяжелого течения ПА являются мужской пол, развитие заболевания до 30 лет, экссудативный, эритродермический и пустулезный псориаз, дебют заболевания с поражения периферических суставов и позвоночника. При ПА наблюдается увеличение смертности по сравнению с популяционной (у мужчин на 59% и женщин на 65%) [4]. Основными причинами летальных исходов являются метаболические нарушения и вызванные ими обструктивные заболевания сосудов сердца и мозга, хроническая почечная недостаточность как следствие амилоидой нефропатии, болезни системы дыхания, злокачественные опухоли, а также осложнения проводимой терапии (гемоцитопении, печеночная недостаточность).
Особенности ПА в каждом конкретном случае характеризуют два его основных синдрома - кожный, представленный различными клиническими вариантами псориаза, и суставной. Суставной синдром включает широкий диапазон своих проявлений и занимает ведущее место в клинической картине. Он имеет не только общие черты, присущие основным воспалительным ревматическим заболеваниям, но и свои отличительные признаки, совокупность которых лежит в основе клинико-анатомических вариантов суставного синдрома. Выделяют следующие основные варианты суставного синдрома: дистальный, олигоартрический, полиартритический, остеолитический и спондило-артритический [5]. Именно эти варианты и определяют, главным образом, клиническое лицо ПА у отдельных больных. Кроме того, некоторые авторы в рамках ПА выделяют особые варианты, такие как синдром передней грудной клетки, изолированный дактилит, пахидермо-периостит, синдром SAPHO [6]. Детальная оценка отдельных стигматов суставного синдрома оказывает решающее значение не только для правильной и своевременной диагностики, но и для выбора адекватной терапии.
Объем терапевтических мероприятий при ПА определяется, прежде всего, выраженностью и степенью тяжести суставного и кожного синдромов. Точками приложения медикаментозной терапии при этом заболевании являются не только хронический синовит пролиферативного типа, сакроилиит и анкилозирующий спондилоартрит, но и распространенная энтезопатия, остит, дерматит, висцериты (аортит, кардит, гепатопатия, диффузный гломерулонефрит, амилоидная дистрофия внутренних органов). Чрезвычайно важно применение таких препаратов, которые активно воздействовали бы на эти основные проявления болезни. Близость клинических проявлений ПА к ревматоидному артриту и серонегативным спондилоартритам позволяет использовать при осложненном псориазе базисные противовоспалительные (иммуноактивные) препараты, которые с успехом применяются при других основных воспалительных заболеваниях суставов и позвоночника, хотя терапия осложненного псориаза имеет и свои отличительные особенности. Среди базисных противовоспалительных препаратов фигурируют не только метотрексат, циклоспорин, соли золота и сульфасалазин, но и колхицин, ароматические ретиноиды, соматостатин, фумаровая кислота и, конечно, препараты биологического действия.
Теоретическим обоснованием применения при ПА базисных противовоспалительных препаратов (БПВП) явились результаты многочисленных исследований, убедительно показавших, что патогенетической его основой является активация клеточного иммунитета у лиц с врожденной предрасположенностью и иммунное воспаление лежит в основе тканевых изменений при этом заболевании [7, 8]. Участие иммунных нарушений в патогенезе псориаза и ПА базируется на ведущем значении CD8+T-лимфоцитов, стимуляции пролиферации кератиноцитов Т-клетками эпидермиса и синовиальной оболочки, обнаружением фиксированных на клетках покровного и подпокровного слоев синовиальной оболочки иммуноглобулинов и комплемента, а также ее инфильтрация макрофагами, Т-лимфоцитами и плазмоцитами. Большой удельный вес иммунных нарушений в патогенезе ПА подчеркивает эффективность селективных иммуносупрессоров (циклоспорин А, такролимус) и биологических агентов.
Любой воспалительный процесс в организме характеризуется сложностью и многоступенчатостью своего развития, что и определяет появление большого числа лекарственных средств с разнообразным механизмом действия. Одним из медиаторов широкого спектра действия, участвующим в функциональной активности клеток иммунной системы и поливалентной регуляции иммунного воспаления, а также в реализации воспалительных процессов в организме, является ФНО-а, а введение ингибиторов этого цитокина в клиническую практику является одним из самых крупных достижений современной медицинской науки и практики.
Еще в 1996 г. было установлено, что неконтролируемая гиперпродукция ФНО-а лежит в основе хронизации иммунопатологического процесса и костной деструкции [11]. Он синтезируется моноцитами, макрофагами, дендритными клетками дермы, кератиноцитами, клетками Лангерганса, тучными клетками и активированными Т-лимфоцитами и обладает широким спектром биологических эффектов. Этот цитокин повышает экспрессию клеточных и сосудистых молекул адгезии (ICAM и Е-селектин), участвующих в миграции лимфоцитов в зону воспаления, активирует лимфоциты и пролиферацию фибробластов, стимулирует синтез простагландинов, лейкотриенов, оксида азота, а также матриксных металлопротеиназ, в частности коллагеназы, стромелизина и желатиназы, которые способствуют костно-хрящевой деструкции. Этот цитокин путем активации факторов транскрипции (прежде всего, ядерного фактора кВ) регулирует активность нескольких генов, кодирующих синтез провоспалительных цитокинов, таких как ИЛ-1, ИЛ-6, гранулоцитарно-макрофагальный колониестимулирующий фактор, интерферон g и провоспалительных хемокинов (ИЛ-8 или RANTES), а также других медиаторов воспаления. Кроме того, ФНО-а повышает содержание С-реактивного и других острофазовых белков, индуцирует синтез свободных кислородных радикалов и тормозит апоптоз воспалительных клеток, а также принимает активное участие в костном ремодулировании, усиливая RANKL-зависимый остеокластогенез [2, 12].
Существует довольно много лекарственных препаратов, содержащих сверхмалые дозы антител. К ним относятся анаферон, пропротен-100, импаза, тенотен и др. Эффективность этих препаратов проверена клинической практикой, и они широко используются в лечебных целях, что относится в первую очередь к анаферону - иммуномодулятору с противовирусным действием. К таким лекарственным средствам принадлежит и артрофоон.
Артрофоон представляет собой сверхмалые дозы антител к ФНО-а. Этот препарат специфически воздействует на активность этого цитокина, снижает уровень антител к нему в биологических средах организма, оказывает селективное влияние на иммунопатогенез, регулируя продукцию эндогенного ФНО-а (табл. 1). Антивоспалительное действие сверхмалых доз аффинно очищенных антител к ФНО-а было продемонстрировано на моделях иммунного воспаления, что сопровождалось торможением экспрессии ИЛ-1 и других провоспалительных цитокинов и увеличением концентрации противовоспалительных цитокинов [7].
Таблица 1.
Биологические эффекты артрофоона
Терапевтическая активность артрофоона продемонстрирована при ревматоидном артрите [16]. Достоверные сдвиги отдельных показателей воспалительного процесса наблюдали после 3-месячного курса лечения, они сохранялись на протяжении последующего периода, достигая максимальных значений на 5-6-м месяце терапии. Позитивную динамику наблюдали и у больных с множественными системными проявлениями, включая синдром Стилла и АА-амилоидоз почек. В работе Эйд Риада [17] и Е.В.Черевкова [18] дополнительное назначение антител к ФНО-а в сверхмалых дозах к проводимой ранее терапии нестероидными противовоспалительными препаратами, а также к базисной терапии метотрексатом в случае ее низкой эффективности, позволяло достичь более убедительного клинического эффекта. Однако уровень ФНО-а в процессе 6-месячного применения артрофоона либо не изменялся [17], либо снижался [18]. В этом плане следует отметить, что нередко назначение инфликсимаба у больных ревматоидным артритом, анкилозирующим спондилоартритом или болезнью Крона также не всегда сопровождается снижением концентрации этого провоспалительного цитокина, несмотря на яркое и выраженное его лечебное действие.
Ранее при проведении 3-месячного сравнительного исследования по оценке эффективности и безопасности артрофоона у 30 больных анкилозирующим спондилоартритом мы показали его терапевтическую активность и хорошую переносимость. На фоне лечения двух групп больных, которые получали монотерапию артрофооном или комбинированную терапию артрофооном и нестероидными противовоспалительными препаратами (НПВП), наблюдали достоверную положительную динамику таких параметров патологического процесса, как интенсивность боли в позвоночнике, утренняя скованность, индекс воспалительной активности ВАSDAI и СОЭ, по сравнению с больными, которым проводилась монотерапия НПВП. У 4 больных наблюдали обострение заболевания с нарастанием боли в позвоночнике и утренней ригидности. У 2 больных эти явления держались в течение 7 дней и полностью купировались без каких-либо дополнительных мероприятий, но еще у 2 больных из-за развития обострения с нарастанием симптоматики периферического артрита и спондилита препарат был отменен. В целом результаты проведенного исследования позволили дать положительную оценку препарату "Артрофоон" при анкилозирующем спондилоартрите и рекомендовать его для лечения этого заболевания.
Нами проведено открытое испытание препарата "Артрофоон" у 25 больных ПА. Во всех случаях диагноз этого заболевания был достоверным и соответствовал диагностическим критериям, разработанными нами совместно с сотрудниками Института ревматологии [19]. Среди наблюдавшихся больных преобладал полиартритический вариант суставного синдрома, умеренная активность воспалительного процесса и деструктивные изменения в суставах (табл. 2). У большинства больных выявлен одно-или двусторонний сакроилиит без поражения вышележащих отделов позвоночника. Функциональная способность опорно-двигательного аппарата соответствовала 1 и 2-й степеням. Длительность терапии составлила 6 мес. Препарат назначали сублингвально по 2 таблетки 4 раза в день. Контроль за проводимой терапией проводился спустя 3 и 6 мес от начала лечения. Эффективность терапии оценивали по динамике боли в суставах и позвоночнике (мм ВАШ), выраженности утренней скованности (мм ВАШ) и ее продолжительности (мин), числу болезненных и воспаленных суставов, глобальной оценке состояния здоровья пациентом (мм ВАШ), показателю СОЭ, индексу распространенности и тяжести псориаза (PASI), индексу качества жизни (HAQ). Помимо артрофоона все больные продолжали принимать НПВП, доза которых соответствовала 100 или 150 мг диклофенака. По условиям исследования НПВП больные принимали в течение 3 мес и более до включения в исследование и на всем его протяжении доза препарата не изменялась. То же самое касается БПВП. В качестве БПВП 14 больных принимали метотрексат. Средняя доза метотрексата составляла 10 мг/нед. Как правило, препарат вводили внутримышечно.
Таблица 2.
Клиническая характеристика больных псориатического артрита
| Больных всего | 25 |
| Мужчины/женщины | 9/16 |
| Возраст, лет | 51,19±9,05 |
| Давность псориаза, годы | 16,75±12,8 |
| Давность ПА, годы | 9,03±7,29 |
| Вариант суставного синдрома: | |
| олигоартритический | 6 |
| полиартритический | 19 |
| Воспалительная активность | |
| максимальная | 6 |
| умеренная | 15 |
| минимальная | 4 |
| Рентгенологическая стадия | |
| II | 5 |
| III | 17 |
| IV | 3 |
| Сакроилиит II-III стадии | 16 |
| Функциональная недостаточность, степень | |
| 1-2 | 23 |
| 3 | 3 |
Таблица 3.
Динамика показателей суставного синдрома на фоне терапии артрофооном
Выраженность утренней скованности и ее продолжительность претерпели существенные изменения только к концу 6-го месяца лечения (уменьшились в 1,6 и 1,3 раза соответственно по сравнению с исходными значениями). Эти данные указывают на целесообразность проведения длительной терапии препаратом "Артрофоон", который по своим фармакологическим свойствам является медленнодействующим. Положительной динамике подверглись и другие показатели воспалительного процесса, в частности число болезненных и воспаленных суставов (см. рис. 1). Не было выявлено влияния артрофоона на кожный синдром: индекс распространенности и тяжести псориаза не претерпел существенных изменений. Отмечена тенденция к снижению СОЭ и улучшению функции пораженных суставов по показателю HAQ. Глобальная оценка состояния здоровья, по мнению пациентов, претерпела достоверные и позитивные изменения уже к 3-му месяцу терапии, и такая тенденция продолжала нарастать (табл. 3, рис. 3, 4). Терапия артрофооном позволила достигнуть значительного улучшения и улучшения к 3-му месяцу у 68% больных и к 12 - у 72%, в то время как ухудшение наблюдали только у 3 больных.
Таким образом, артрофоон при ПА обладает антивоспалительной и аналгезирующей активностью, а также способствует нормализации функционального состояния суставов и позвоночника. Он обладает хорошей переносимостью и безопасен при длительном лечении. Позитивной стороной этого препарата является его небольшая стоимость. Его целесообразно применять при минимальной и умеренной активности воспалительного процесса в качестве составной части комплексной антивоспалительной терапии осложненного псориаза, при этом он позволяет снижать суточную потребность в НПВП вплоть до полного отказа от них. Необходимы дальнейшие исследования по оптимизации терапии сверхмалыми дозами антител к ФНО-а, проведение длительных (на протяжении 12 мес и более) многоцентровых хорошо контролированных исследований, что позволит наиболее полно определить место и значение артрофоона в комплексной терапии ПА, конкретные показания к его назначению, выбор оптимальной суточной и курсовой дозы.
Благодаря достижениям молекулярной биологии уточняются наши представления о патогенетических механизмах ревматических заболеваний (РЗ). При лечении РЗ используются так называемые препараты, воздействующие на болезнь, которые в той или иной мере влияют и на иммунные процессы.
Однако развитие достаточно серьезных побочных реакций при использовании этих препаратов ограничивает возможность их применения при РЗ.
Сейчас наметилось несколько подходов к решению этой проблемы: создание моноклональных антител (МКАТ) к рецепторам Т-, В-лимфоцитов, антигенпрезентирующих клеток, МКАТ к СД18 и СД54, МКАТ к цитокинам; поиск естественных ингибиторов цитокинов; использование цитокинов, в том числе рекомбинантных интерферонов (ИФН).
К настоящему моменту получены обнадеживающие результаты клинического использования ИФН при РЗ. Наш опыт применения рекомбинантных форм a- и g -ИФН при РЗ согласуется с этими данными.
Advances in molecular biology form a true notion of the pathogenetic mechanisms of rheumatic diseases (RD). To treat the latter, the drugs which affect the disease itself, as well as immune processes in some way or another are used.
However, many serious side effects due to the use of these agents restrict their application in RD. Nowadays there are several evident approaches to solving this problem: the advent of monoclonal antibodies (MAb) to the receptors of T and B Iymphocytes, antigen-presenting cells, MAb to CD18 and CD54 and those to cytokines; search for natural cytokine inhibitors, the use of cytokines, including recombinant interferons (IFN).
The encouraging results of clinical use of IFN in RD have been obtained to date. The authors’ findings while using the recombinant forms of a - and g - interferons in RD are in agreement with these data.
В лекарственной терапии ревматических заболеваний (РЗ) за последние годы достигнуты определенные успехи за счет расширения арсенала лекарственных препаратов и рационализации схем терапии, однако данные относительно роли цитокинов в процессах иммунного и неиммунного воспаления диктуют необходимость поиска новых путей патогенетической терапии РЗ.
Система интерферона и цитокинов при РЗ
Несмотря на очевидное клиническое своеобразие РЗ, имеются общие закономерности развития патологического процесса, в котором ведущая роль отводится цитокинам иммунных и неиммунных клеток: Т- и В-лимфоцитов, нейтрофилов, мононуклеарных фагоцитов, вызывающих деструкцию ткани [1]. Повреждение ткани идет либо прямым путем посредством цитотоксических реакций, либо косвенным - через активацию аутореактивных и воспалительных клеток, индуцирующих продукцию воспалительных цитокинов, протеаз и других компонентов, участвующих в реакции воспаления [1]. Так, при ревматоидном артрите (РА) тканевая деструкция изначально появляется в участке, где Т-лимфоциты тесно контактируют с моноцитами и фибробластподобными синовиальными клетками, что предполагает прямой контакт клеток. В то же время активированные Т-лимфоциты, получившие сигнал от антигенпрезентирующих клеток, начинают секретировать цитокины, действие которых проявляется как in situ, так и через систему микроциркуляции.
Известно более 80 цитокинов, в том числе интерлейкины (ИЛ), фактор некроза опухоли (ФНО), колониестимулирующий фактор, интерфероны (ИФН) и др.
В поддержании гомеостаза макроорганизма наряду с иммунной большая роль отводится системе ИНФ, которая помимо специфического (противовирусного) оказывает и иммуномодулирующее воздействие, проявляющееся регуляцией экспрессии генов главной системы гистосовместимости, модуляцией клеточной дифференцировки и созревания, подавлением пролиферации клеток, а также влияющее на эндокринную систему [2].
Имеются данные, указывающие на взаимодействие системы иммунитета и ИФН. Так, ФНО и g -ИНФ потенцируют действие друг друга в отношении стимуляции миграции нейтрофилов и секреции кислородных радикалов [3]. b -ИЛ-1 и ФНО индуцируют синтез 26 кД белка, который является b -ИФН, он же – ИЛ-6 [4]. Предобработка макрофагов a -, b -, g -ИФН способствует гиперпродукции ИЛ-1 этими клетками, что может объяснить лихорадочную реакцию организма в ответ не введение ИФН [5].
Существует прямая и обратная связь между синтезом ИЛ-2 и g -ИФН, в то же время g -ИФН индуцирует секрецию ИЛ-2 активированными Т-клетками [6]. ИФН способен ингибировать дифференцировку В-клеток, в то же время стимулируя их пролиферативный ответ [2].
Интересны данные о том, что g -ИФН наряду с ИЛ-4 подавляет цитокинстимулированную резорбцию костной ткани, оказывая кальцитонинподобное ингибиторное действие на зрелые остеокласты [1].
Исследование особенностей системы ИФН при РЗ позволило нам выявить сходные изменения ИФН-статуса при РА, системной красной волчанке (СКВ) и болезни Бехчета (ББ): гипопродукцию лейкоцитами in vitro a -ИФН у 89% больных РА И СКВ и у 60% пациентов с ББ, выраженное угнетение выработки g -ИФН у 96% больных РА и СКВ и у 80% больных ББ, гиперпродукцию сывороточного ИФН при РА и СКВ, тестируемого как a -кислотолабильный ИФН – a -КЛИ (О.Н.Щегловитова и А.Н. Кулиева, 1989). Аналогичные результаты получены Hooks и соавт. (1979), обнаружившими в сыворотке больных СКВ, РА и пациентов синдромом Шегрена повышенный уровень сывороточного ИФН, представленного высоким содержанием a -КЛИ, на фоне гипопродукции a - и g -ИФН (J. Barnier и соавт., 1984; Y. Kim и соавт., 1987).
Исследователи расходятся в оценке способности лейкоцитов к продукции ИНФ в ответ на специфическую индукцию.
Так, Т. Stolzenburg и соавт. (1988) при исследовании сыворотки больных РА, СКВ, системной склеродермией (ССД), болезнью Рейтера (БР) и остеоартрозом (ОА) выявили дефект продукции g - ИФН у пациентов с СКВ, РА, ССД, а при БР и ОА уровень исследуемого ИФН не был изменен. Другие, напротив, отмечают снижение продукции a -ИФН у пациентов с СКВ и РА (A. Renter и соавт., 1989; M. Seitz, 1987).
Вышеизложенное свидетельствует о том, что в комплексную терапию РЗ необходимо включать препараты, способные модулировать иммунный ответ пациента и восстановить нормальное функционирование системы ИНФ.
Препараты ИНФ в лечении РЗ
Существующие и широко используемые в клинической практике медицинские препараты ИФН делятся по типу активного компонента на a, b и g, а также по технологии получения и времени создания – на природные (ИФН I поколения) и рекомбинантные (ИФН II поколения).
Человеческий лейкоцитарный ИФН (ИФН I поколения) впервые был использован при СКВ; ряд исследователей (В.А. Галенок, 1971; О.В. Синяченко, 1975; З.С. Алекберова и соавт., 1980) показали положительное влияние этого препарата на течение кожного васкулита, люпус-нефрита.
Схема острой фазы воспаления при ревматическом поражении сустава.
- внутримышечное введение 1 000 000 МЕ a - или g -ИФН через день 1 мес, в последующие 2 мес - 1 раз в неделю;
- внутримышечно по 3 000 000 МЕ a - или g -ИФН по вышеописанной схеме;
- 3 000 000 МЕ внутривенно через день 10 инъекций, а затем в качестве поддерживающей терапии 1 раз в неделю внутримышечно;
- 3 000 000 МЕ внутривенно 3 дня подряд (по типу пульс-терапии) с интервалом 1 мес.
- 3 000 000 МЕ внутривенно 3 дня подряд, затем в течение 1 мес та же доза 1 раз в неделю внутримышечно, курсы повторяются.
Включение рекомбинантных форм ИФН в комплексную терапию РА и СКВ в первую очередь способствовало нормализации ИФН-статуса и за счет этого препятствовало обострению и развитию хронических интеркуррентных инфекций. Нами отмечено уменьшение частоты побочных реакций, особенно при использовании цитостатических иммунодепрессантов.
Эффект проводимой терапии выразился в уменьшении системных проявлений и положительной динамике суставного статуса при РА и регрессии периферического васкулита, люпус-нефрита при СКВ.
Оценивая отдаленные результаты терапии ИФН у больных РА и СКВ, мы отметили недостаточность однократного курса лечения этими препаратами: у 53% больных возобновились респираторно-вирусные и другие инфекции, у 20% развились осложнения терапии иммунодепрессантами, у 55% заболевание приняло типичное течение. У 87,8% больных, получавших повторные курсы препаратов ИФН (22 с РА и 12 с СКВ), удалось стабилизировать активность процесса.
К настоящему моменту нами получены обнадеживающие результаты применения реальдирона или инфлагена при ББ, ССД и синдроме Шегрена, однако для окончательной оценки роли ИФН-терапии при этих заболеваниях необходимо дальнейшее накопление клинического материала.
При введении ИФН, как и при использовании других биологических препаратов, наблюдаются в основном гриппоподобные побочные реакции.
К настоящему времени еще не сформировалось единое мнение о целесообразности использования ИФН в комплексной терапии РА, что объясняется малой доступностью этих препаратов для широкого круга практикующих ревматологов. Однако исследования в этом направлении необходимы, так как становится возможным использование селективных иммуномодулирующих препаратов, биологических иммуномодуляторов.
1. Dayer IM, Burger D. Rheumat in Europe 1995;12:24-6.
2. Ф.Е. Ершов. Система интерферона в норме и при патологии. – М. Медицина, 1996;11-120.
3. Old LJ. Science 1985;230:630.
4 . Van Damme J., Opdenakker G., Simpson RJ. et al. Exp Med 1987;165:515-21.
5. Dinarello Ch. A. Horizon in cytokine research. The 3d Internat. Mochida memor. symp. - Tokyo, 1993;49.
6. Staeheli P, Horisberger MA, Haller O. Virology 1984;132:456-68.
Читайте также: