Какие вирусы относятся к семейству герпесвирусов

Обновлено: 27.03.2024

Герпес-вирусные инфекции — группа широко распространенных антропонозных инфекционных болезней, вызываемых вирусами семейства Herpesviridae. Герпес-вирусы — семейство крупных ДНК-вирусов — подразделяют на три подсемейства в зависимости от типа клеток, в которых протекает инфекционный процесс, характера репродукции вируса, структуры генома, молекулярно-биологических и иммунологических особенностей: альфа (ВПГ-1, ВПГ-2, ВЗВ), бета (ЦМВ, ВГЧ-6, ВГЧ-7), гамма (ВЭБ, ВГЧ-8). В настоящее время известно 8 патогенных для человека герпес- вирусов (Табл.).

Герпес-вирусы и ассоциированные заболевания

Тип герпес-вируса Основные ассоциированные заболевания
Вирус простого герпеса 1 типа, ВПГ-1 Herpes simplex type 1 Везикулезные или пустулезные высыпания на коже и слизистых (орофарингеальный лабиальный, генитальный герпес, герпес кожи), офтальмогерпес, энцефалит
Вирус простого герпеса 2 типа, ВПГ-2 Herpes simplex type 2 Везикулезные или пустулезные высыпания на коже и слизистых (неонатальный, генитальный, диссеминированный герпес), менингит
Вирус Варицелла-Зостер, ВЗВ Varicella zoster virus, Human herpes virus type 3 Ветряная оспа, опоясывающий герпес
Вирус Эпштейна–Барр, ВЭБ Epstein–Barr virus, Human herpes virus type 4 Инфекционный мононуклеоз, назофарингеальная карцинома, лимфома Беркитта, В-клеточная лимфома
Цитомегаловирус, ЦМВ Cytomegalovirus, Human herpes virus type 5 Пре- и перинатальная инфекция; поражения различных органов и систем (легкие, слюнные железы, центральная и периферическая нервная система, глаза, печень, сердце, урогенитальный тракт); генерализованные формы
Вирус герпеса человека 6 типа, ВГЧ-6 Human herpes virus type 6 Внезапная экзантема (эритема новорожденных), лихорадка новорожденных с судорожным синдромом, мононуклеозоподобный синдром; у иммунокомпрометированных лиц – лихорадка, пневмония, гепатит, поражение ЦНС
Вирус герпеса человека 7 типа, ВГЧ-7 Human herpes virus type 7 Внезапная экзантема (эритема новорожденных), синдром хронической усталости
Вирус герпеса человека 8 типа, ВГЧ-8 Human herpes virus type 8 Саркома Капоши

Герпес-вирусная инфекция характеризуются хроническим рецидивирующим течением и пожизненным персистированием возбудителя в организме, широким распространением среди населения. Инфицированность ВПГ-1 достигает в европейских странах 50–80%, ВПГ-2 — 10–25%. Вирусом Эпштейна–Барр инфицировано до 50% молодых людей (до 18 лет) в развитых странах. В США антитела к ВЭБ в крови обнаруживают у 95% лиц, достигших 35-летнего возраста. Частота выделения ВГЧ-7 у детей в возрасте старше 36 мес — 100%.

Источник герпес-вирусов — больные острыми формами болезней (стоматит, генитальный герпес, ветряная оспа) и здоровые инфицированные лица, которые периодически выделяют возбудитель в окружающую среду со слюной, назофарингеальным секретом, секретом слизистых оболочек половых органов. В большинстве случаев первичное или повторное заражение происходит контактно-бытовым или половым путями, возможны вертикальный, парентеральный пути передачи.

В большинстве случаев герпетические инфекции протекают асимптомно, а клинически выраженное заболевание носит доброкачественный характер. В то же время, герпес-вирусы могут быть причиной тяжелой клинической патологии, в ряде случаев приводящей к летальному исходу, особенно у лиц с выраженными нарушениями иммунитета. Наибольшую угрозу для здоровья представляют герпетические нейроинфекции (летальность достигает 20%, частота инвалидизации — 50%), офтальмогерпес (развитие катаракты или глаукомы почти в 50% случаев); генитальный герпес (существенное нарушение качества жизни). Доказана роль ряда герпес-вирусов (ВЭБ, ВГЧ-8) в развитии злокачественных новообразований (лимфома Беркитта, В-клеточная лимфома, саркома Капоши и др.) или предполагается в развитии аденокарциномы кишечника, простаты и др. (ВПГ-2, ЦМВ).

Герпес-вирусы занимают важное место в группе возбудителей TоRCH-инфекций. К наиболее значимым герпес-вирусным инфекциям, представляющим серьезную угрозу для репродуктивного здоровья населения, относят герпетическую инфекцию (возбудитель ВПГ-1 и ВПГ-2) и цитомегаловирусную инфекцию (возбудитель ЦМВ), сведения о влиянии ВЭБ и ВЗВ на течение беременности или развитие внутриутробной патологии противоречивы.

Всем герпетическим инфекциям свойственно рецидивирующее течение. Частота рецидивов связана со снижением иммунных сил организма, что зависит от многих провоцирующих факторов (стресс, эндокринные нарушения, беременность, изменение географической зоны проживания, гиперинсоляция, употребление алкоголя, снижение иммунитета на фоне ВИЧ-инфекции, приема иммунодепрессантов и пр.).

Значительна зараженность герпес-вирусами больных ВИЧ-инфекцией. В США АТ к ВПГ-2 обнаруживают у 70% ВИЧ-инфицированных; АТ либо к ВПГ-1, либо к ВПГ-2 — у 95% больных. Герпетические поражения половых органов, в том числе бессимптомные, повышают риск передачи и заражения ВИЧ на 50%, согласно другим исследованиям – почти в 6 раз. Рецидив или реактивация ВПГ-2 может стимулировать репликацию ВИЧ, повышая количество ВИЧ в крови в 3–4 раза. ВИЧ-инфекция также оказывает неблагоприятное действие на течение герпетических заболеваний. Выделение ВПГ-2 у зараженных ВИЧ лиц по сравнению с неинфицированными в 4 раза выше и значительно возрастает по мере углубления иммуносупрессии. Опоясывающий герпес, особенно при рецидивирующем характере течения, выступает сигналом иммунологического неблагополучия. У ВИЧ-инфицированных лиц отмечено более частое выделение ВЭБ, возбудитель может присутствовать в орофарингеальных смывах у всех больных на стадии СПИДа. Вирус герпеса человека 8 типа ассоциирован с саркомой Капоши, которая является одним из оппортунистических заболеваний и чаще регистрируется у больных СПИДом.

Для диагностики герпес-вирусной инфекции может быть использован весь арсенал методов лабораторной диагностики: визуальное выявление при использовании световой микроскопии, выделение вируса на чувствительных клеточных культурах, определение АГ с использованием различных методов иммунохимии, выявление ДНК вирусов молекулярно-биологическими методами (преимущественно ПЦР), определение специфических АТ. Многие исследователи подчеркивают важную роль одновременного использования нескольких методов диагностики.

При интерпретации результатов следует учитывать, что факт инфицированности герпес-вирусами не свидетельствует об активности инфекционного процесса, поскольку для данной группы характерно существование в латентной форме. Необходимо помнить, что АТ к большинству герпес-вирусов выявляются более чем у 90% людей старше 25 лет, не имевших на момент обследования клиники каких-либо герпетических заболеваний, а обнаружение в крови ДНК герпес-вируса не всегда означает дальнейшее развитие клинически манифестной инфекции или является причиной имеющейся патологии.

В последние годы в инфекционной патологии все большее значение приобретают герпес-вирусы (от греч. herpes — ползучий). Внимание, которое вирусологи и клиницисты проявляют в последние 25 лет к герпес-вирусным заболеваниям человека, связано

В последние годы в инфекционной патологии все большее значение приобретают герпес-вирусы (от греч. herpes — ползучий). Внимание, которое вирусологи и клиницисты проявляют в последние 25 лет к герпес-вирусным заболеваниям человека, связано с их значительной эпидемиологической ролью и социальной значимостью в современном мире. Неуклонный рост числа герпетических заболеваний у взрослых и детей обусловливает необходимость всестороннего изучения герпетической инфекции и разработки эффективных методов профилактики и лечения разнообразных форм этой инфекции. Среди вирусных инфекций герпес занимает одно из ведущих мест в силу повсеместного распространения вирусов, многообразия клинических проявлений, как правило, хронического течения, а также различных путей передачи вирусов.

Он входит в число наиболее распространенных и плохо контролируемых инфекций человека. Герпес-вирусы могут циркулировать в организме с нормальной иммунной системой бессимптомно, но у людей с иммуносупрессией вызывают тяжелые заболевания со смертельным исходом. По данным ВОЗ, смертность от герпетической инфекции среди вирусных заболеваний находится на втором месте (15,8%) после гепатита (35,8%).

Герпес-вирусы объединены в обширное семейство Herpesviridae и в настоящее время наиболее четко классифицированы. Семейство Herpesviridae включает в себя более 80 представителей, 8 из которых для человека наиболее патогенны (human herpes virus-HHV). Герпес-вирусы — филогенетически древнее семейство крупных ДНК-вирусов — подразделяются на 3 подсемейства в зависимости от типа клеток, в которых протекает инфекционный процесс, характера репродукции вируса, структуры генома, молекулярно-биологических и иммунологических особенностей: α, β и γ (табл. 1, по данным Н. Г. Перминова, И. В. Тимофеева и др., Государственный научный центр вирусологии и биотехнологий).

α-герпес-вирусы, включающие HSV-1, HSV-2 и VZV, характеризуются быстрой репликацией вируса и цитопатическим действием на культуры инфицированных клеток. Репродукция α-герпес-вирусов протекает в различных типах клеток, вирусы могут сохраняться в латентной форме, преимущественно в ганглиях.

β-герпес-вирусы видоспецифичны, поражают различные виды клеток, которые при этом увеличиваются в размерах (цитомегалия), могут вызывать иммуносупрессивные состояния. Инфекция может принимать генерализованную или латентную форму, в культуре клеток легко возникает персистентная инфекция. К этой группе относятся CMV, HHV-6, HHV-7.

Герпес-вирусы ассоциированы с малигнизацией и способны (по крайней мере, EBV и HVS) трансформировать клетки in vitro. Все герпес-вирусы сходны по морфологическим признакам, размерам, типу нуклеиновой кислоты (двухцепочечная ДНК), икосадельтаэдрическому капсиду, сборка которого происходит в ядре инфицированной клетки, оболочке, типу репродукции, способности вызывать хроническую и латентную инфекцию у человека.

В эпидемиологическом плане наиболее интересны следующие сведения о герпес-вирусах: вирионы чрезвычайно термолабильны — инактивируются при температуре 50–52°С в течение 30 мин, при температуре 37,5°С — в течение 20 ч, устойчивы при температуре 70°С; хорошо переносят лиофилизацию, длительно сохраняются в тканях в 50-процентном растворе глицерина. На металлических поверхностях (монеты, дверные ручки, водопроводные краны) герпес-вирусы выживают в течение 2 ч, на пластике и дереве — до 3 ч, во влажных медицинских вате и марле — до их высыхания при комнатной температуре (до 6 ч).

Уникальными биологическими свойствами всех герпес-вирусов человека является тканевой тропизм, способность к персистенции и латенции в организме инфицированного человека. Персистенция представляет собой способность герпес-вирусов непрерывно или циклично размножаться (реплицироваться) в инфицированных клетках тропных тканей, что создает постоянную угрозу развития инфекционного процесса. Латенция герпес-вирусов — это пожизненное сохранение вирусов в морфологически и иммунохимически видоизмененной форме в нервных клетках регионарных (по отношению к месту внедрения герпес-вируса) ганглиев чувствительных нервов. Штаммы герпес-вирусов обладают неодинаковой способностью к персистенции и латенции и чувствительностью к противогерпетическим препаратам в связи с особенностями их ферментных систем. У каждого герпес-вируса свой темп персистенции и латенции. Среди изучаемых наиболее активны в этом отношении вирусы простого герпеса, наименее — вирус Эпштейна-Барр.

По данным многочисленных исследований, к 18 годам более 90% жителей городов инфицируются одним или несколькими штаммами по меньшей мере 7 клинически значимых герпес-вирусов (простого герпеса 1 и 2 типов, варицелла зостер, цитомегаловирусом, Эпштейна-Барр, герпеса человека 6 и 8 типов). В большинстве случаев первичное и повторное инфицирование происходит воздушно-капельным путем, при прямом контакте или через предметы обихода и гигиены (общие полотенца, носовые платки и т. п.). Доказаны также оральный, генитальный, орогенитальный, трансфузионный, трансплантационный и трансплацентарный пути передачи инфекции.

Герпес-вирусные инфекции широко распространены в мире и имеют тенденцию к неуклонному росту. Особенностью герпес-вирусной инфекции является возможность вовлечения в инфекционный процесс многих органов и систем, чем и обусловлено многообразие вызываемых герпес-вирусами заболеваний, варьирующих от простых кожно-слизистых до угрожающих жизни генерализованных инфекций. Важное свойство герпес-вирусов — это способность после первичного инфицирования в детском возрасте пожизненно персистировать в организме и реактивироваться под влиянием различных экзо- и эндогенных провоцирующих факторов.

Инфицирование человека указанными герпес-вирусами сопровождается клиническими симптомами соответствующего острого инфекционного заболевания в среднем не более чем у 50% людей, в основном у детей: внезапная эритема (вирус герпеса человека 6 типа), афтозный стоматит (вирусы простого герпеса 1 или 2 типов), ветряная оспа (вирус варицелла зостер), инфекционный мононуклеоз (вирус Эпштейна-Барр), мононуклеозоподобный синдром (цитомегаловирус). У остальных пациентов инфекция протекает бессимптомно, что особенно характерно для подростков и взрослых людей. Помимо биологических свойств штамма герпес-вируса, влияние на течение острых и рецидивирующих герпес-вирусных заболеваний оказывают индивидуальные (возрастные, половые, фило- и онкогенетические) особенности иммунного ответа инфицированного человека на многочисленные антигены вируса.

Часто, особенно при снижении иммунореактивности организма, герпес-вирусы выступают в качестве вирусов-оппортунистов, приводя к более тяжелому, с необычными клиническими проявлениями, течению основного заболевания. Вирусы простого герпеса 1 и 2 типов, а также ЦМВ входят в число возбудителей TORCH-инфекций. Они играют важную роль в нарушении репродуктивной функции человека, развитии серьезных заболеваний матери, плода, новорожденного и детей младшего возраста.

Вызываемые вирусами ВПГ, CMV, ВЭБ заболевания рассматриваются как СПИД-индикаторные в связи с их частым обнаружением при данной патологии. В 1988 г. они включены в расширенное определение случаев, подлежащих эпидемиологическому надзору по поводу СПИДа. Результаты исследований последних лет свидетельствуют о роли некоторых герпес-вирусов (ВГЧ-8, ЦМВ, ВЭБ и др.) в развитии ряда злокачественных новообразований: назофарингеальной карциномы, лимфомы Беркитта, В-клеточной лимфомы, рака груди, аденокарциномы кишечника и простаты, карциномы цервикального канала шейки матки, саркомы Капоши, нейробластомы и др.

Наибольшую угрозу для здоровья представляют герпетические нейроинфекции (летальность достигает 20%, а частота инвалидизации — 50%), офтальмогерпес (почти у половины больных приводит к развитию катаракты или глаукомы) и генитальный герпес.

Диагностика герпетической инфекции

Все методы индикации и идентификации вирусов основаны на следующих принципах:

  • выявление вируса per se (электронная микроскопия);
  • выявление и идентификация вирусов посредством взаимодействующих с ними клеток (накопление вирусов в чувствительных к ним клетках);
  • выявление и идентификация вирусов с помощью антител (МФА, ИФА, РАЛ, ИБ, РН, РСК);
  • выявление и идентификация нуклеиновых кислот (ПЦР, МГ).

Электронная микроскопия: быстрая диагностика позволяет обнаружить ГВ или их компоненты непосредственно в пробах, взятых от больного, и дать быстрый ответ через несколько часов. Возбудитель выявляют с помощью электронной микроскопии клинического материала при негативном контрастировании.

Серологические методы уступают по информативности и чувствительности другим способам лабораторной диагностики и не позволяют с достаточной степенью достоверности установить этиологию той или иной формы заболевания. Нарастание титров антител происходит

в поздние сроки (через несколько недель) после заражения или реактивации вируса, и в то же время оно может и не наблюдаться у иммунодефицитных лиц. Для установления 4-кратного нарастания титра антител к герпес-вирусной инфекции (показатель первичной инфекции) необходимо исследование парных сывороток. Серологические реакции (РСК, РН) обладают высокой специфичностью, но относительно низкой чувствительностью, а кроме того, сложны в постановке.

Широкое практическое применение получили иммунофлюоресцентный метод, ИФА, РАЛ, ИБ.

Наиболее точным методом диагностики герпес-вирусной инфекции является выделение вируса из различных клеточных культур.

Для обнаружения вируса герпеса используют молекулярно-биологические методы: полимеразную цепную реакцию и реакцию молекулярной гибридизации, которые позволяют выявить наличие вирусной нуклеиновой кислоты в исследуемом материале. ПЦР может считаться самой чувствительной и быстрой реакцией. Чувствительность метода дает возможность определить одну молекулу искомой ДНК в образцах, содержащих 10 клеток.

Лечение герпетической инфекции

Лечение герпетической инфекции до настоящего времени остается сложной задачей. Хроническое течение процесса приводит к иммунной перестройке организма: развитию вторичной иммунной недостаточности, угнетению реакции клеточного иммунитета, снижению неспецифической защиты организма. Несмотря на разнообразие лекарственных препаратов, использующихся для лечения герпетической инфекции, лекарственных средств, обеспечивающих полное излечение от герпеса, не существует. Герпес-вирусная инфекция относится к трудно контролируемым заболеваниям. Это связано, в первую очередь, с разнообразием клинических поражений, развитием резистентности вируса к лекарственным средствам, наличием у герпес-вирусов молекулярной мимикрии. Поэтому для успешного лечения герпетической инфекции необходимо правильно подобрать противовирусный препарат, его дозу и длительность лечения, использовать комбинацию различных лекарств. В схемы терапии для повышения эффективности лечения необходимо также включать иммунобиологические препараты, способствующие коррекции иммунного статуса, а также патогенетические средства, облегчающие состояние пациента.

В настоящее время все антигерпетические средства подразделяются на 3 основные группы антивирусных препаратов (табл. 3).

Механизм действия химиопрепаратов (аномальных нуклеозидов: валтрекса, вектавира, фамвира, цимевена) связан с угнетением синтеза вирусной ДНК и репликации вирусов путем конкурентного ингибирования вирусной ДНК-полимеразы.

В препаратах-иммуномодуляторах (алпизарин, имунофан, ликопид, полиоксидоний) активно действующие вещества обладают иммуностимулирующими свойствами в отношении клеточного и гуморального иммунитетов, окислительно-восстановительных процессов, синтеза цитокинов.

Препараты-индукторы ИФН (амиксин, неовир, циклоферон) сочетают этиотропный и иммуномодулирующий эффекты действия. Препараты индуцируют образование эндогенных ИФН (α, β, γ) Т- и В-лимфоцитами, энтероцитами, гепатоцитами.

Особое место среди средств антигерпес-вирусной терапии занимает герпетическая вакцина для активации клеточного иммунитета, его иммунокоррекции в фазе ремиссии. Вакцинация преследует 2 цели: предупреждение первичной инфекции и возникновения состояния латентности, а также предупреждение или облегчение течения заболевания.

Однако, несмотря на наличие обширного списка антигерпетических препаратов, герпес остается до сих пор плохо контролируемой инфекцией. Это обусловлено и генотипическими особенностями возбудителя, и длительной персистенцией вируса в организме, и формированием штаммов, устойчивых к антивирусным препаратам. Максимальный клинический эффект может быть получен только при рациональной комплексной терапии лекарственных средств с различным механизмом действия.

Санкт-Петербургской группой ученых вирусологов и инфекционистов во главе с В. А. Исаковым предложена программа лечения и профилактики герпетической инфекции (табл. 4).

Преимущества комплексной терапии ГИ.

  • Сочетанное применение противогерпетических химиопрепаратов и иммунобиологических средств обеспечивает синергидный эффект.
  • Благодаря снижению дозы противовирусного ХПП уменьшается вероятность развития побочных эффектов, сокращается токсическое воздействие на организм больного.
  • Снижается вероятность возникновения устойчивых штаммов герпес-вирусов к данному препарату.
  • Достигается иммунокорригирующий эффект.
  • Сокращается продолжительность острого периода болезни и сроков лечения.

Таким образом, терапия ГИ является сложной и многокомпонентной задачей.

По вопросам литературы обращайтесь в редакцию.

Т. К. Кускова, кандидат медицинских наук
Е. Г. Белова, кандидат медицинских наук
МГМСУ, Москва

Герпесвирусы широко распространены в человеческой популяции. После первичного инфицирования вирусы герпесгруппы переходят в латентное состояние и пожизненно персистируют в организме. При неблагоприятных условиях и снижении местного или системного иммунитета может происходить реактивация инфекции, что обусловливает развитие воспаления чаще всего на местном уровне. Разнообразие клинических форм герпесвирусных инфекций постоянно поддерживает научный интерес как в области изучения их патофизиологии, так и в области поиска эффективной противовирусной терапии. Особенно актуально это для β- и γ-герпесвирусов, т. к. группа α-герпесвирусов изучена достаточно хорошо.
Цель исследования: определить эффективность валацикловира в отношении репликации вируса Эпштейна – Барр (ВЭБ), вируса герпеса человека 6 типа (ВГЧ-6), цитомегаловируса (ЦМВ) в ротоглотке у часто болеющих взрослых с хроническими воспалительными заболеваниями верхних дыхательных путей (ВДП).
Материал и методы: нами амбулаторно обследованы 80 пациентов с частыми рецидивами хронических воспалительных заболеваний ВДП. Всем пациентам проводились микробиологическое исследование мазков из ротоглотки и оценка вирусной нагрузки в смешанной слюне и цельной крови вне периода обострения. Пациенты получали терапию валацикловиром по схеме 500 мг 3 р./сут в течение 14 дней. Контроль вирусной нагрузки в биоматериале проводился после окончания лечения.
Результаты и обсуждение: микробный пейзаж ротоглотки часто болеющих взрослых вне периода обострения представлен преимущественно нормальной или условно-патогенной микрофлорой. В смешанной слюне обнаруживалась ДНК ВЭБ, ВГЧ-6, но не ЦМВ. При этом в образцах крови указанных пациентов ДНК вирусов герпесгруппы не выявлялась. Применение валацикловира в дозе 500 мг 3 р./сут достоверно снижает репликацию ВЭБ в ротоглотке у часто болеющих взрослых.
Выводы: целесообразно провести дальнейшие исследования по определению режима дозирования и оценке клинической эффективности ациклических нуклеозидов в лечении ВЭБ-инфекции.

Ключевые слова: герпесвирусы, вирус Эпштейна – Барр, вирус герпеса человека, цитомегаловирус, часто болеющие взрослые, вирусная нагрузка, валацикловир.

Human herpesviruses infections: clinical features and opportunities of therapy
R.V. Shubelko 1 , I.N. Zuykova 2 , A.E. Shulzhenko 2

1 JSC "K+31", Moscow
2 “National Research Center — Institute of Immunology” Federal Medical-Biological Agency of Russia, Moscow

Herpesviruses are widely spread among the human population. After the primary infection, the herpesviruses become latent and persistent in the human body for life. Adverse conditions and a low local or systemic immunity may reactivate the infection, which causes the inflammation, usually at the local level. The variety of clinical forms of herpesviruses infections constantly supports scientific interest both in the field of studying their pathophysiology and in the search for effective antiviral therapy. This is especially important for β- and γ-herpesviruses, since the α-herpesvirus group has been studied rather well.
Aim: to determine the efficacy of valacyclovir for replication of the Epstein-Barr virus (EBV), human herpesvirus type 6 (HHV-6), cytomegalovirus (CMV) in the oropharynx in frequently ill adults with chronic inflammatory diseases of the upper respiratory tract.
Patients and Methods: 80 patients with frequent recurrences of chronic inflammatory diseases of the upper respiratory tract were examined outpatiently. All patients underwent microbiological examination of swabs from the oropharynx and the viral load in mixed saliva and whole blood not in exacerbation period was assessed. Patients received valacyclovir therapy according to the scheme 500 mg x 3 times a day for 14 days. Control of viral load in the biomaterial was carried out after the end of treatment.
Results and Discussion: out of the period of exacerbation the oropharynx microflora in frequently ill adults is represented mainly by a normal or conditionally pathogenic microflora. EBV DNA, HHV-6, but not CMV DNA, were detected in the mixed saliva. The DNA of the herpesvirus was not detected in the blood samples of these patients. The use of valacyclovir in a dose
of 500 mg 3 times a day significantly reduces the replication of EBV in the oropharynx in frequently ill adults.
Conclusions: it is advisable to conduct further studies to determine the dosage regimen and evaluate the clinical efficacy of acyclic nucleosides in the treatment of EBV infection.

В статье рассмотрены клинические особенности и возможности терапии герпесвирусных инфекции человека. Определена эффективность валацикловира в отношении репликации вируса Эпштейна – Барр, вируса герпеса человека 6 типа, цитомегаловируса.

Введение

Герпесвирусы широко распространены в человеческой популяции и обладают большим разнообразием клинических проявлений, поражая различные органы и ткани. В настоящее время известно 8 видов герпесвирусов человека, разделенных на 3 группы: α-герпесвирусы — вирусы простого герпеса 1 и 2 типа (ВПГ-1, -2), вирус ветряной оспы (ВВО), β-герпесвирусы: цитомегаловирус (ЦМВ), вирус герпеса человека 6 типа (ВГЧ-6), ВГЧ-7 и γ-герпесвирусы: вирус Эпштейна – Барр (ВЭБ) и ВГЧ-8 [1, 2].
По данным ВОЗ, около 90% населения земного шара инфицированы одним или несколькими видами герпесвирусов. Первичное инфицирование, как правило, происходит в детском возрасте, после чего вирусы герпесгруппы переходят в латентное состояние, которое характеризуется отсутствием вирусной репликации и экспрессией вирусных белков. Реактивация герпесвирусов из латентной формы происходит на фоне транзиторных (инфекция, неблагоприятные факторы внешней среды, психоэмоциональные перегрузки, эндокринные нарушения и др.) или стойких (первичные или вторичные иммунодефициты, иммуносупрессивная терапия) иммунодефицитных состояний.
Распространенность герпесвирусов в мире и широкий клинический полиморфизм потенцируют проведение большого количества исследований в области изучения патофизиологии и иммунобиологии этой инфекции, а также поиск эффективной противовирусной терапии [1–3].
В своей практической деятельности врачи многих специальностей, в т. ч. и иммунологи, встречаются с заболеваниями, вызванными ВПГ 1 и 2 типа (лабиальный и генитальный герпес), ВВО (ветряная оспа, опоясывающий лишай), для которых разработаны и стандартизированы методы диагностики и терапии. Однако патофизиология и патоморфология хронических герпесвирусных инфекций, обусловленных β- и γ-герпесвирусами, недостаточно изучены, не разработаны четкие методы и стандарты их лечения, что создает определенные трудности в ведении таких пациентов.

Вирус Эпштейна – Барр

Цитомегаловирус

ЦМВ относится к семейству β-герпесвирусов. Для постнатальной цитомегаловирусной инфекции (ЦМВИ) входными воротами служат чаще всего слизистые оболочки ротоглотки и слюнные железы, где и происходит первичная репродукция вируса. Первичное инфицирование ЦМВ иммунокомпетентных лиц обычно протекает бессимптомно, лишь в 5% случаев — в виде мононуклеозоподобного синдрома (цитомегаловирусный мононуклеоз). Отличительными признаками острого процесса являются высокая лихорадка, интоксикационный синдром, сиалоаденит (чаще околоушных слюнных желез), фарингит, гепатомегалия, спленомегалия, выраженный и длительный астенический синдром. При этом для острого процесса поражение миндалин нехарактерно, увеличение регионарных лимфатических узлов отмечается редко. После разрешения первичной ЦМВИ вирус персистирует в латентном состоянии в моноцитах, эпителиальных клетках и клетках слюнных желез, которые являются резервуаром вирусных частиц.
ЦМВИ у взрослых протекает в латентной (локализованной) и генерализованной формах. Латентная форма обычно не проявляется четкими клиническими симптомами. Иногда наблюдаются легкие гриппоподобные состояния, субфебрилитет. У женщин латентно протекающая ЦМВИ может проявляться в виде повторного невынашивания беременности и мертворождения, а также в виде вульвовагинита, кольпита, цервицита, эндометрита, сальпингоофорита.
Генерализованная форма приобретенной ЦМВИ у взрослых наблюдается редко, чаще на фоне иммуносупрессии, и, безусловно, является прерогативой наблюдения инфекционистов. При этом могут поражаться желудочно-кишечный тракт (гепатит, сиалоаденит, эзофагит, гастрит, энтероколит), надпочечники (адреналит), бронхолегочная система (интерстициальная пневмония, бронхит, фиброзирующий бронхиолит, альвеолит), нервная система (энцефаловентрикулит, миелит, полирадикулопатия, полинейропатия), почки, глаза, миокард [1–3].
У иммунокомпетентных взрослых ЦМВ не поражает лимфоидную ткань, а его локальная реактивация проявляется репликацией в клетках эпителия слюнных желез, поэтому, вероятнее всего, он не играет какой-либо роли в развитии хронических воспалительных заболеваний ВДП у взрослых, характеризующихся в первую очередь поражением лимфоидных структур ротоглотки.

Вирус герпеса человека 6 типа

Еще один представитель семейства β-герпесвирусов — ВГЧ-6. Ведущий путь передачи герпесвирусной инфекции, вызванной ВГЧ-6, — воздушно-капельный. В таких случаях первичная репликация происходит в слюнных железах, лимфоидной ткани ротоглотки и шейных лимфатических узлах. Генерализация инфекции может происходить гематогенным или лимфогенным путем. Около 90% инфицированных клеток представлено Т-лимфоцитами (преимущественно CD4+), оставшаяся часть включает В-лимфоциты, моноцитарно-макрофагальные, глиальные клетки и мегакариоциты. Первичная ВГЧ-6-инфекция может протекать бессимптомно, в виде внезапной экзантемы, фебрильных или нефебрильных судорог.
На сегодняшний день считается доказанной роль ВГЧ-6 в формировании инфекционного мононуклеоза (или мононуклеозоподобного синдрома), который характеризуется непродолжительной фебрильной лихорадкой, умеренно выраженными симптомами интоксикации, умеренной лимфоаденопатией, поражением лимфоидной ткани ротоглотки (острый тонзиллит), умеренной гепатомегалией и, в половине случаев, спленомегалией, розеолоподобными высыпаниями (внезапная экзантема). В дальнейшем ВГЧ-6 переходит в латентную или персистирующую форму. Системная реактивация ВГЧ-6 чаще наблюдается у иммунокомпрометированных лиц и может приводить к развитию тяжелых органных поражений (энцефалит, пневмонит, миокардит и др.) и потенциально летальных системных поражений (вирусный сепсис) [1–3, 5].
К числу основных зон персистенции ВГЧ-6 относятся моноциты слюнных желез и лимфоидная ткань ротоглотки [2, 3, 5], поэтому реактивация хронической инфекции у иммунокомпетентных взрослых может происходить по типу мононуклеозоподобного синдрома, с воспалением слизистых оболочек и лимфоидных структур ротоглотки (тонзиллит, фарингиты). Не исключено также, что ВГЧ-6 играет определенную роль в снижении мукозального иммунитета ротоглотки и поддержании хронического воспалительного процесса на местном уровне.

Лечение герпесвирусных инфекций

Материал и методы

Результаты

Первичная герпесвирусная инфекция, обусловленная ВЭБ, ЦМВ, ВГЧ-6, протекает в большинстве случаев в виде инфекционного мононуклеоза. В дальнейшем герпесвирусы пожизненно персистируют в макроорганизме, в т. ч. и в области входных ворот инфекции (лимфоидная ткань ротоглотки). При неблагоприятных условиях и снижении местного или системного иммунитета может происходить локальная реактивация герпесвирусов, провоцируя развитие воспаления на местном уровне.
Микробный пейзаж ротоглотки у часто болеющих взрослых вне периода обострения представлен преимущественно нормальной или условно-патогенной микрофлорой.
В смешанной слюне часто болеющих взрослых вне периода обострения с высокой частотой достоверности обнаруживается ДНК ВЭБ, ВГЧ-6, и не обнаруживается ДНК ЦМВ. При этом в образцах крови указанных пациентов ДНК вирусов герпесгруппы не выявлена, что свидетельствует не о системной, а о преимущественно местной реактивации герпесвирусной инфекции. Учитывая, что титры вирусной нагрузки ВЭБ при микст-инфекции выше (4,47 Lg, копий/10 5 клеток), чем при моноинфекции
(3,99 Lg, копий/105 клеток), можно предположить стимулирующее влияние ВГЧ-6 на активность ВЭБ.
Стандартная антибактериальная терапия без учета вирусной репликации зачастую неэффективна или недостаточно эффективна. Применение противовирусной терапии ациклическими нуклеозидами в комплексном лечении пациентов с частыми рецидивами хронических воспалительных заболеваний ВДП позволяет повысить целенаправленность этиотропной терапии текущего воспалительного процесса.
Из ациклических нуклеозидов наиболее оптимальным и исследованным в лечении герпесвирусов является валацикловир, обладающий высокой биодоступностью и хорошим профилем безопасности. В нашей работе мы применяли дозу валацикловира в 2 раза меньшую, чем та, которая ранее апробировалась разными исследователями, главным образом потому, что мы воздействовали не на острый системный процесс, а на локальную реактивацию герпесвирусной инфекции. Выяснилось, что применение валацикловира в дозе 500 мг 3 р./сут достоверно снижает репликацию ВЭБ в ротоглотке у пациентов с микст-инфекцией (ВЭБ + ВГЧ-6) — на 75%, в большей степени у пациентов с моноинфекцией (ДНК ВЭБ) — на 86%. В отношении инфекции, вызванной ВГЧ-6, не получено достоверных данных о снижении вирусной нагрузки.

Выводы

У часто болеющих взрослых микробный пейзаж вне периода обострения представлен сочетанной бактериально-вирусной микрофлорой: нормальной и/или условно-патогенной бактериальной флорой и представителями герпесгруппы (ВЭБ, ВГЧ-6), что может играть роль в хронизации воспаления в ротоглотке, способствовать снижению местного иммунитета и приводить к частым обострениям патологии ВДП.
Применение валацикловира в дозе 500 мг 3 р./сут в течение 14 дней оказалось эффективным в отношении ВЭБ — на фоне терапии вирусная нагрузка снижалась до нулевых или клинически незначимых титров.
Валацикловир обладает хорошей переносимостью и безопасностью как у молодых пациентов, так и у пациентов старшего возраста.
Дальнейшие исследования должны быть направлены на оценку клинической эффективности валацикловира в лечении реактивации ВЭБ-инфекции у часто болеющих взрослых.

1. Human Herpesviruses: Biology, Therapy, and Immunoprophylaxis / Eds A. Arvin, G. Campadelli-Fiume et al. Cambridge: Cambridge University Press, 2007. 1432 p.
2. Исаков В. А., Архипова Е. И., Исаков Д. В. Герпесвирусные инфекции человека. СПб.: СпецЛит., 2013. 670 с. [Isakov V.A., Arkhipova Ye.I., Isakov D. V. Gerpesvirusnyye infektsii cheloveka. SPb.: SpetsLit., 2013. 670 s. (in Russian)].
3. Иммунотерапия: Руководство для врачей / под ред. Хаитова Р. М., Атауллаханова Р. И., Шульженко А. Е. 2-е изд., перераб. и доп. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2018. 768 с. [Immunoterapiya: Rukovodstvo dlya vrachey / pod red. Khaitova R. M., Ataullakhanova R. I., Shul’zhenko A. Ye. 2-ye izd., pererab. i dop. M.: GEOTAR-Media, 2018. 768 s. (in Russian)].
4. Lennon P., Crotty M., Fenton J. E. Infectious mononucleosis // British Medical Journal. 2015. Vol. 350. P. 1–7.
5. Agut H., Bonnafous P., Gautheret-Dejean A. Laboratory and Clinical Aspects of Human Herpesvirus 6 Infection // Clinical Microbiology Reviews. 2015. Vol. 28 (2).
P. 313–335. doi: 10.1128/CMR.00122–14.
6. Andersson J., Britton S., Ernberg I. et al. Effect of acyclovir on infectious mononucleosis: a double-blind, placebo-controlled study // J Infect Dis. 1986. Vol. 153. P. 283–290.
7. Andersson J., Sköldenberg B., Henle W. et al. Acyclovir treatment in infectious mononucleosis: a clinical and virological study // Infection. 1987. Vol. 15. P. 14–20.
8. Pagano J. S., Sixbey J. W., Lin J. C. Acyclovir and Epstein-Barr virus infection // J Antimicrob Chemother. 1983. Vol. 12 (Suppl B). P. 113–121.
9. Tynell E., Aurelius E., Brandell A. et al. Acyclovir and prednisolone treatment of acute infectious mononucleosis: a multicenter, double-blind, placebo-controlled study // J Infect Dis. 1996. Vol. 174. P. 324–331.
10. Van der Horst C., Joncas J., Ahronheim G. et al. Lack of effect of peroral acyclovir for the treatment of acute infectious mononucleosis // J Infect Dis. 1991. Vol. 164. P. 788–792.
11. Vouloumanou E. K., Rafailidis P. I., Falagas M. E. Current diagnosis and management of infectious mononucleosis // Current Opinion in Hematology. 2012. Vol. 19 (1). P. 14–20. doi: 10.1097/MOH.0b013e32834daa08.
12. Balfour Jr.H., Hokanson K. M., Schacherer R. M. et al. A virologic pilot study of valacyclovir in infectious mononucleosis // Journal of Clinical Virology. 2007. Vol. 39. P. 16–21.
13. Walling D. M., Flaitz C. M., Nichols C. M. Epstein-Barr Virus Replication in Oral Hairy Leukoplakia: Response, Persistence, and Resistance to Treatment with Valacyclovir // Journal of Infectious Diseases. 2003. Vol. 188. P. 883–890.
14. Cox A. J., Gleeson M., Pyne D. B. et al. Valtrex therapy for Epstein-Barr virus reactivation and upper respiratory symptoms in elite runners // Med. Sci. Sports Exerc. 2004. Vol. 36 (7). P. 1104–1110.
15. Vezina H. E., Balfour Jr. H., Weller D. R. et al. Valacyclovir pharmacokinetics and exploratory pharmacodynamics in young adults with Epstein-Barr virus infectious mononucleosis // J Clin Pharmacol. 2010. Vol. 50. P. 734–742.
16. Hoshino Y., Katano H., Zou P. et al. Long-Term Administration of Valacyclovir Reduces the Number of Epstein-Barr Virus (EBV) -Infected B Cells but Not the Number of EBV DNA Copies per B Cell in Healthy Volunteers // Journal of virology. 2009. Vol. 83 (22). P. 11857–11861.
17. De Paor M., O’Brien K., Fahey T., Smith S. M. Antiviral agents for infectious mononucleosis (glandular fever) // The Cochrane Database of Systematic Reviews. 2016. Issue 12. CD011487. doi: 10.1002/14651858.

Герпес

Герпес ― это вирус семейства герпесвирусов. Их существует свыше 100 видов, но только 8 из них поражают человека. Преимущественно заражение происходит в раннем детстве. По данным ВОЗ, около 13% населения инфицировано вирусом HSV-2 и около 67% HSV-1, из них 90% не подозревают о наличии инфекции. У подавляющего большинства вирус находится в латентном состоянии. Активизируется в периоды стрессов, при ослаблении иммунитета.

Виды

Герпесвирусы семейства Herpesviridae, инфицирующие человека:

Альфа-герпесвирусы ― это наиболее распространенные типы HSV-1 (ротовой герпес), HSV-2 (генитальный герпес) и ветряная оспа. Отличительной особенностью группы является быстрое разрушение инфицированных клеток.

Бета-герпесвирусы ― это наиболее патогенные инфекционные агенты герпеса 6 типа, 7 типа и цитомегаловируса. Они вызывают менее выраженные дегенеративные изменения в клетках,

Гамма-герпесвирусы ― это герпес 8 типа и вирус Эпштейна-Барр. Они способны инфицировать системы мононуклеарных макрофагов (иммунных клеток), вызывая процессы клеточной гибели.

Вирус невозможно удалить из клеток хозяина, он пожизненно сохраняются в организме. Лечение направлено на уменьшение проявлений симптоматики, сопутствующих заболеваний, облегчение жизни пациента. Вакцина разрабатывается.

Цитомегаловирус (Cytomegalovirus)

Этот вид вируса вызывает цитомегаловирусную инфекцию (ЦМВИ, цитомегалия). Имеет крупный ДНК-геном и относительно низкую патогенность. Развивается без повреждения клетки. Образующиеся новые вирусные частицы уже внутри организма инфицируют макрофаги, эпителии, миелоидные клетки. В них вирус переходит в латентную фазу. Считается, что из-за цитомегалии у человека с возрастом начинают развиваться патологические воспалительные процессы.

Источник заражения ― инфицированный человек. Цитомегаловирус передается воздушно-капельным путем и через все существующие жидкости: половые выделения, кровь, слюна, материнское молоко.

Вирус, медленно распространяясь по организму, провоцирует изменение инфицированных клеток с увеличением размера. У здоровых людей цитомегалия протекает легко или бессимптомно. Особую опасность представляет для лиц с патологией иммунной системы, у маленьких детей и у беременных женщин из-за риска заражения плода. У пациентов с иммунодефицитами ЦМВ-инфекция является одной из причин болезней и смертей.

Приобретенная цитомегалия имеет симптомы схожие с сезонными простудами. Врожденная (внутриутробная), может стать причиной выкидыша, привести к патологии плода. У детей до 3 месяцев и у взрослых с патологией иммунной системы или онкологией цитомегаловирусная инфекция может проходить в тяжелой форме. Среди осложнений поражение легких, вирусный энцефалит, изменение печени, почек, органов ЖКТ.

Вирус Эпштейна – Барр (EBV)

Относится к 4 группе герпесвируса (Herpesviridae). Выглядит как двуспиральная молекула ДНК. Не встраивается в клеточный геном инфицированной клетки, а пребывает в ядре. Существует два типа вируса Эпштейна ― Барра: EBV-1 и EBV-2. Они одинаково распространены, имеют схожую симптоматику. Отличаются способностями к трансформированию и характеристиками латентного течения. Вирус реплицируется в лимфоцитах, эпителии, разрушение не вызывает.

Источник заражения ― инфицированный человек с манифестной и скрытой формой. Инфекция распространяется воздушно-капельным способом.

Заболевание при сильном иммунитете почти всегда протекает без симптомов. У иммунокомпрометированных больных проявляется инфекционным мононуклеозом. При манифестной (активной) форме EBV-инфекции возрастает уровень ЦИК, а активность лейкоцитов, наоборот, снижается. Это может привести к неблагоприятным иммунопатологическим реакциям.

При иммунодефиците вирус Эпштейна – Барр может спровоцировать развитие лимфопролиферативных расстройства, запустить онкологию. У людей с аутоиммунными заболеваниями влияет на общее самочувствие, вызывая синдром хронической усталости.

Инфекционный мононуклеоз

Острая болезнь, вызываемая вирусом Эпштейна – Барр. Развивается на фоне ослабленного иммунитета, в основном у детей и взрослых в возрасте до 40 лет. Может протекать в легкой, среднетяжелой и тяжелой форме.

Среди часто встречающихся клиники лихорадка, поражение ротовой полости, лимфоаденопатия. Реже значительное увеличение селезенки, приводящее к разрывам. Атипичная форма мононуклеоза также может вызвать острую полиорганную недостаточность, миокардит, менингит.

герп2.jpg

Висцеральная форма течения болезни характеризуется серьезными полиорганными поражениями. В патологические процессы вовлекаются центральная и периферическая нервные системы, органы сердечно-сосудистой системы, почки, надпочечники и другие жизненно важные органы.

Вирус герпеса 6 типа (ВГЧ-6)

В основном вирус реплицируется в Т-лимфоцитах, но иногда его выявляют в В-лимфоцитах, системе мононуклеарных макрофагов, гепатоцитах и иных клетках. Источник ― инфицированный человек. Герпесвирус передается воздушно-капельным способом и прямым путем ребенку от матери.

Список заболеваний, вызываемых ВГЧ-6 достаточно широк. Чаще патологии возникают у людей с подавленной иммунной системой. В остальных случаях симптоматики нет.

У новорожденных на фоне инфекции возникают экзантемы, первая в жизни лихорадка. У взрослых и детей постарше заболевание протекает как мононуклеоз. У носителей ВГЧ-6 возрастает риск развития злокачественной лимфомы, гистиоцитарного лимфаденита, Т-клеточную лейкемии и В-клеточной лимфомы. У иммунно иммунокомпрометированных лиц инфицирование проходит более тяжело. В некоторых случаях приводит к пневмонии, гепатиту, энцефалиту.

Вирус герпеса 7 типа

ВГЧ-7, как правило, обнаруживают вместе с ВГЧ-6. Они незначительно отличаются друг от друга ― массой тела и количеством пар оснований. Вирус герпеса 7 типа в основном локализуется в CD4+ Т-клетках. Он подавляет CD4, а также оказывает влияние на синцитий, вызывает незапрограммированную гибель клеток, изменяет уровень цитокинов.

Особенности воздействия ВГЧ 7 типа отдельно от ВГЧ-6 пока недостаточно изучены. Однако, известно, что этот тип воздействует на CD4, как и ВИЧ-инфекция, а значит, оказывает негативное воздействие на течение зимеющихся заболеваний. Способена поддерживать существование латентных инфекций.

Вирус герпеса 8 типа

Вирус HHV-8 ― герпесвирус саркомы Капоши (KSHV) стимулирует синтез лимфоидных, дендритных, эпителиальных клеток и секрецию эпителии простаты. Наличие ВГЧ-8 в организме увеличивает риск развития опухолевых заболеваний.

Основные способы инфицирования: половой, гематогенный (переливания крови), горизонтальный (со слюной), трансплацентарный (плод заражается во время беременности). Наибольшее число копий вируса находится в слюне.

Вирус герпеса 8 типа может стимулировать возникновение новообразований:

Патологии возникают на фоне старения, иммунодефицита и при ВИЧ-инфекции. Почти у половины ВИЧ-инфицированных ВПЧ-8 в течение 10 лет после заражения развивается саркома Капоши. У всех ВИЧ-инфицированных с саркомой Капоши определяется вирус герпеса 8 типа.

Выживаемость 72% при раннем диагностировании и проведение терапевтических процедур. Однако, HHV-8 сложнее остальных типов поддается лечению. В настоящий момент достаточно эффективных медикаментов не разработано.

герп5.jpg

Симптомы

Как правило, симптоматика проявляется только у маленьких детей или у взрослых с патологией иммунной системы, ВИЧ-инфицированных, принимающих медикаменты подавляющие иммунитет. Может возникнуть после перенесенных серьезных заболеваний, трансплантации и иных хирургических вмешательства. Симптоматика достаточно обширна, но чаще выражается в лихорадке и сыпи на коже и слизистых.

При приобретенной форме наблюдается:

Общее недомогание, слабость.

Увеличение лимфоузлов шеи, боль в горле.

Редко возникают осложнения в виде пневмонии, артритов, отмечаются симптомы гепатита.

Врожденная выражается в следующих симптомах:

Гепатоспленомегалия ― увеличение селезёнки и печени.

Микроцефалия ― значительное уменьшение размера черепа и, соответственно, головного мозга.

Желтуха кожных покровов и склер.

Петехии ― геморрагическая сыпь, возникающая из-за повреждения внутрикожных капилляров.

Заражение цитомегаловирусом во время беременности может привести к гибели эмбриона и к патологическим поражения плода. Сред них геморрагический синдром, поражения нервной системы. Чаще наблюдается нейросенсорная тугоухость и расстройство равновесия, реже ― интеллектуальные расстройства, эпилепсия, ДЦП, нарушение зрения, микроцефалия.

Читайте также: