Каких витаминов не хватает при папилломах

Обновлено: 23.04.2024

Помимо ярко выраженного антибактериального эффекта витамин D также оказывает противовирусное действие. Увеличивая экспрессию интерферона альфа, кателицидина, дефенсина и противовирусных микроРНК, витамин D активирует различные механизмы врожденного противовирусного иммунитета. Результаты фундаментальных и клинических исследований показывают необходимость компенсации дефицита витамина D для успешной терапии вирусных гепатитов, респираторной и папилломавирусной инфекций. Противовирусные эффекты витамина D также важны для повышения эффективности профилактики и терапии опухолевых заболеваний шейки матки.

КЛЮЧЕВЫЕ СЛОВА: рак шейки матки, вирус папилломы человека, инфекции, заболевания кишечника, артрит, дерматит, Аквадетрим

Рис. 1. Экспрессия вирусной РНК Con1-1b и J6/JFH-1 в культурах гепатоцитов под воздействием 1,25(OH)2D. Клетки обрабатывали 1,25(OH)2D в концентрациях от 0 до 0,4 мкМ в течение 48 часов, после чего их собирали и экстрагировали РНК. Уровни вирусной РНК изм

Рис. 3. Гистопатология поражений кожи, вызванных ДМБА, у мышей с делецией VDR(-/-). Участки опухолей кожи, окрашенные гематоксилином/эозином, получены от мышей с делецией VDR(-/-) через шесть месяцев после воздействия ДМБА:

Рис. 4. Результат воздействия канцерогена ДМБА на пролиферативный маркер BrdU у мышей с делецией VDR(-/-).

Рис. 5. Количественная оценка толщины эпидермиса (А) и клеток с маркером BrdU (Б) у мышей VDR(+/+) и VDR(-/-), обработанных ДМБА

Витамин D – комплексный регулятор врожденного и приобретенного иммунитета, поэтому недостаточность этого витамина снижает антибактериальный и противовирусный иммунитет, стимулирует развитие патологий, ассоциированных с хроническим системным воспалением (атопического дерматита, ревматоидного артрита, воспалительных заболеваний кишечника, аутоиммунных заболеваний щитовидной железы и сепсиса). Результаты фундаментальных и клинических исследований показали, что возникающие на фоне недостаточности витамина D хроническое воспаление и нарушения врожденного иммунитета значительно снижают резистентность организма к туберкулезу, хроническому бронхиту, вирусным заболеваниям (вирусному гепатиту, острому респираторному заболеванию, папилломавирусной инфекции) [1, 2]. Таким образом, обеспеченность витамином D может существенно влиять на иммунитет, в том числе на противовирусную защиту организма.

В настоящей статье последовательно рассмотрены молекулярные основы противовирусного действия витамина D, результаты фундаментальных и клинических исследований, указывающие на действие витамина D против вирусов гепатита, Эпштейна – Барр, папилломы человека (ВПЧ), респираторно-синцитиального вируса и др. Показана целесообразность применения витамина D в профилактике и терапии опухолевых заболеваний шейки матки.

О молекулярных механизмах противовирусного действия витамина D

Витамин-D-индуцированные механизмы, связанные с противовирусной активностью, включают корректировку врожденного иммунного ответа (интерфероны), повышение уровней кателицидина (LL-37) и дефенсина, а также активацию специфических противовирусных микроРНК. Витамин D усиливает эффект интерферона, уменьшая синтез вирусных белков в зараженных вирусами клетках. Например, при инфицировании гепатоцитов в культуре вирусом гепатита С воздействие витамина D в форме 1,25(OH)₂D активирует гены, связанные с аутофагией вирусных частиц (рецептор 37 G-белков (GPR37), фактор, индуцируемый гипоксией 1-альфа (HIF-1-альфа), хемокиновый лиганд 20 (CCL20)), и подавляет интенсивность репликации вируса (рис. 1) [5].

Одна из основ противовирусного действия витамина D – повышение экспрессии антимикробных пептидов кателицидина и бета-дефенсина 2 [6], которые проявляют не только микробицидную, но и противогрибковую и противовирусную активность [7].

Антимикробный пептид кателицидин – неотъемлемый компонент витамин-D-зависимого врожденного антимикробного иммунитета. Антимикробные пептиды встраиваются в цитоплазматическую мембрану бактерий и белковые оболочки вирусов и, приводя к образованию пор, нарушают целостность бактерий и вирусов. Кроме того, проникая внутрь бактерий и вирусов, положительно заряженные антимикробные пептиды связываются с отрицательно заряженными ДНК и РНК, что также стимулирует гибель бактерий и вирусов.

Обработка моноцитов в культуре посредством биологически активной формы витамина D (1,25(OH)2D) дозозависимо повышала экспрессию мРНК антимикробного пептида кателицидина в 48–140 раз, причем увеличение экспрессии гена кателицидина коррелировало с повышенной экспрессией белка кателицидина [8]. В клиническом исследовании установлена корреляция между уровнями 25(OH)D и кателицидина в плазме крови (фактор корреляции 0,45, р = 0,05) [9]. Более высокая концентрация кателицидина в плазме существенно (в 3,7 раза) снижала риск смерти от инфекции у пациентов с диализом [10].

Витамин D повышает экспрессию определенных микроРНК, которые проявляют противовирусные и онкопротективные свойства. Напомним, что микроРНК представляют собой короткие специфические фрагменты РНК, которые ассоциируются с матричной РНК для синтеза того или иного белка и осуществляют тонкую настройку экспрессии этого белка. Иначе говоря, посредством микроРНК синтезируется столько молекул белка, сколько нужно для потребностей клетки. Как недостаточный, так и избыточный синтез белков может приводить к развитию опухолей.

Витамин D и активированные им микроРНК (в частности, miR-155 и miR-146) тормозят экспрессию целевых специфических белков, ассоциированных с формированием избыточного воспаления: толл-подобных рецепторов 2 и 4, фактора некроза опухоли альфа, интерлейкинов 1-бета и 6, транскрипционного фактора NF-kB, киназного комплекса IkB (IKK), супрессора сигналинга цитокинов 1 (SOCS1) [11]. Активная форма витамина 1,25(OH)₂D потенцирует ингибирующее действие miR-130а при репликации вируса гепатита C [5], повышающего риск опухолевых процессов в печени в десятки раз. Фундаментальные исследования показали, что воздействие витамина D на иммунитет также осуществляется посредством регуляции деления Т-хелперных лимфоцитов, дифференцирования В-клеток, секреции интерферона и других цитокинов, что способствует снижению избыточного воспаления [1].

Витамин D против вирусного гепатита

25(OH)D подавляет продукцию вируса гепатита С. Клетки HuH-7 в культуре были инфицированы вирусом гепатита С в присутствии или в отсутствие витамина D. 25(OH)D дозозависимо уменьшал вне- и внутриклеточный уровни основного антигена вируса гепатита С. Ингибирующее действие 25(OH)D осуществлялось на стадии сборки инфицирующего вирусного комплекса [12].

25(OH)D подавляет репликацию вируса гепатита С и способствует более быстрому вирусологическому ответу организма. Выживаемость клеток и нагрузка вирусом наблюдались в линиях клеток Con1-1b и J6/JFH-2a в культуре, обработанных различными дозами 25(OH)D. Вирусная нагрузка клеток Con1-1b дозозависимо снижалась на 69, 80 и 86% после обработки 1, 5 и 10 мкМ 25(OH)D соответственно (р 3+ - и CD 4+ -T-лимфоцитов и отношение CD 4+ /CD 8+ значительно увеличивались (p 30 нг/мл (ОР 1,57, 95% ДИ 1,12–2,2), особенно у пациентов, получавших витамин D (ОР 4,59, 95% ДИ 1,67–12,63). Важно отметить, что противовирусный эффект витамина D не зависел от генотипа вируса гепатита С [16].

Витамин D против других вирусов

Респираторно-синцитиальная вирусная инфекция ослабляет противовирусную и противоопухолевую защиту организма путем негативного воздействия на метаболизм витамина D. При заражении клеток респираторно-синцитиальные вирусы уменьшают экспрессию рецептора витамина D (Vitamin D Receptor – VDR) и увеличивают экспрессию фермента 1-бета-гидроксилазы, которая инактивирует витамин D [19].

Витамин D способствует усилению противовирусной защиты бронхиальных эпителиальных клеток при участии противовирусного и антибактериального пептида кателицидина и активации сигнальных путей интерферона [20]. Поддерживая противовирусный иммунитет, витамин D также снижает вызываемую респираторно-синцитиальным вирусом активацию провоспалительного фактора NF-kB и соответствующих цитокинов в эпителии дыхательных путей. Витамин D индуцирует белок IkBa, ингибитор фактора NF-kB, и снижает вызываемую респираторно-синцитиальным вирусом активацию провоспалительных генов, управляемых NF-kB (интерферон бета, CXCL10 и др.). Ингибирование NF-kB посредством аденовирусных частиц, содержащих IkBa, имитировало эффекты витамина D. Таким образом, витамин D уменьшал воспалительную реакцию в ответ на вирусные инфекции, не снижая при этом противовирусного действия [21].

Метаанализ 25 рандомизированных исследований (n = 10 933), проведенный с использованием данных об индивидуальных пациентах, показал, что дотации витамина D способствовали снижению риска инфицирования острым респираторным заболеванием в среднем на 12% (ОР 0,88, 95% ДИ 0,81–0,96, p 30 нг/мл) [28]. В среднем риск инфицирования ВПЧ увеличивался на 14% при снижении уровня в сыворотке 25(ОН)D на каждые 10 нг/мл (ОР 1,14, 95% ДИ 1,02–1,27) (рис. 2).

Был опубликован клинический случай, который продемонстрировал эффективность местного применения витамина D у пациентки с папилломой на правом указательном пальце [29]. Так, пациентка А., 41 год, с врожденным заболеванием почек перенесла трансплантацию почки от умершего донора и находилась на терапии иммунодепрессантами (такролимус, микофенолата мофетил). Через 19 месяцев после трансплантации у пациентки образовалась папиллома на правом указательном пальце, которая вырастала вновь и вновь, несмотря на многократную криотерапию и электрокоагуляцию. Местное лечение папилломы с использованием раствора 1,25(OH)₂D (0,5 мкг/сут) привело к полному излечению через три месяца.

Витамин D как нутриентная основа профилактики и терапии опухолевых заболеваний шейки матки

1,25(OH)₂D ингибирует пролиферацию опухолевых клеток шейки матки путем подавления экспрессии онкогена рака шейки матки (HCCR-1) и увеличения экспрессии проапоптотического белка р21. Опухолевые клетки шейки матки (линия HeLaS3) культивировали в средах с различными концентрациями 1,25(OH)₂D, которые индуцировали остановку клеточного цикла на фазе G1. 1,25(OH)₂D дозозависимо уменьшал экспрессию белка HCCR-1 посредством транскрипционной регуляции экспрессии гена HCCR-1 и повышенной экспрессии белка p21 и промоторной активности [30].

1,25(OH)₂D увеличивает экспрессию онкопротективных микроРНК в клетках рака шейки матки (линия SiHa). МикроРНК влияют на экспрессию многочисленных белков деления клетки, поэтому поддержание функции микроРНК играет важную роль в торможении возникновения и развития опухолей. Показано, что 1,25(OH)₂D регулирует экспрессию онкозащитных микроРНК miR-22, miR-296-3p и miR-498 [31].

Иммуногистохимический анализ показал, что уровни экспрессии VDR при цервикальной карциноме повышены по сравнению с нормальной тканью шейки матки. Окрашивание на VDR было однородным, без визуальных различий между отдельными опухолевыми клетками. Умеренно-сильное окрашивание на VDR было обнаружено в 16 из 21 биопсии рака шейки матки независимо от того, экспрессировали эти опухоли цитокератин 10 или трансглутаминазу К. Повышенная экспрессия VDR – один из аспектов иммунного ответа организма на ВПЧ [32].

Делеция рецептора витамина D в эксперименте сенсибилизирует эпителий к химически индуцированному опухолегенезу. Данный эффект вполне понятен, так как 1,25(OH)₂D – мощный регулятор клеточной пролиферации, дифференцировки и апоптоза в различных типах клеток, включая кератиноциты. У мышей, гомозиготных по делеции рецептора витамина D (VDR(-/-)), пероральное введение канцерогена 7,12-диметилбензатрацена (ДМБА) вызывало развитие папиллом на всех участках тела со средней опухолевой нагрузкой в 5,3 папиллом/мышь. Никаких папиллом или каких-либо других поражений кожи не наблюдалось у мышей соответствующего возраста и пола без делеции рецептора витамина D (VDR (+/+)) [33].

У мышей линии VDR(-/-) начиная с семинедельного возраста отмечалась гиперпролиферация клеток кожи, которая резко усиливалась после воздействия ДМБА. Без воздействия канцерогена у мышей VDR(-/-) образования опухолей не наблюдалось, но имел место прогрессирующий фенотип кожи, характеризующийся утолщенной морщинистой кожей, дермоидными кистами и длинными вьющимися когтями. Усиленная чувствительность мышей VDR(-/-) к химически индуцированному канцерогенезу кожи убедительно доказывает, что нарушение сигнализации VDR предрасполагает к неоплазиям, вызываемым ВПЧ [33].

Согласно гистопатологическому анализу поражений кожи, у мышей VDR(-/-) обнаружены 94 опухоли на коже, которые были классифицированы по гистологическим подтипам (рис. 3). Большинство всех опухолей (40%) были сальными папилломами (рис. 3А) – доброкачественными поражениями, которые связаны с волосяными фолликулами, сальными железами и межфолликулярной дермой. Кроме того, встречались плоскоклеточные папилломы (25% поражений, рис. 3Б) и фолликулярные папилломы (15% поражений, рис. 3В). Такие виды поражений, как базально-клеточная карцинома (рис. 3Г) и гемангиома (рис. 3Д), выявлялись гораздо реже. Пигментированные поражения, классифицированные как меланотические очаги, которые обычно отсутствуют в мышиной коже, наблюдались у мышей с делецией VDR(-/-) (11% поражений). Меланотические очаги (рис. 3Е) состояли из агрегатов сильно пигментированных клеток с плохо выраженными цитоплазматическими признаками [33].

Витамин D оказывает антипролиферативное и продифференцирующее действие на кератиноциты, поэтому были исследованы биопсии кожи мышей VDR(-/-) посредством количественного определения пролиферативного маркера BrdU. Во всех опухолях мышей VDR(-/-) уровни BrdU были выше, чем рядом в здоровой коже (рис. 4 и 5). В большинстве опухолей пролиферация клеток ограничивалась одним слоем. В других случаях (особенно при плоских папилломах) BrdU-положительные клетки были сгруппированы в несколько слоев. Данные показывают, что расширение опухоли связано с дальнейшим усилением пролиферации эпидермальных клеток у мышей с делецией гена рецептора витамина D [33].

В клинико-эпидемиологическом исследовании более высокое потребление кальция и витамина D ассоциировалось с уменьшением риска развития неоплазии шейки матки (n = 2430, в том числе 405 случаев цервикальной неоплазии). По сравнению с самым низким квартилем потребления кальция риск заболевания дозозависимо понижался в двух верхних квартилях на 14% (ОШ 0,86, 95% ДИ 0,63–1,17) и 50% (ОШ 0,50, 95% ДИ 0,34–0,73) соответственно (p = 0,004). Более высокое потребление витамина D независимо снижало риск заболевания на 20% в третьем (ОР 0,80, 95% ДИ 0,56–1,15) и 36% в четвертом квартиле (ОР 0,64, 95% ДИ 0,43–0,94, p = 0,013) [34].

Таким образом, противовирусное и противоопухолевое действие витамина D позволяет предположить, что повышение обеспеченности этим витамином улучшит результаты терапии опухолевых заболеваний шейки матки. Действительно, в рандомизированном плацебоконтролируемом исследовании долгосрочное применение витамина D индуцировало регрессию цервикальной интраэпителиальной неоплазии [35].

Статья посвящена папилломавирусной инфекции (ПВИ) - одной из самых распространенных вирусных инфекций, передаваемых половым путем. Представлены сведения о биологии вируса, путях заражения, патогенезе, клинических проявлениях инфекции. Рассматриваются различные клинические формы заболевания: манифестные - остроконечные кондиломы (аногенитальные бородавки), субклинические (интраэпителиальная неоплазия) и латентные. Обсуждаются подходы к лечению лечения ПВИ, включающие деструктивные (физические, химические), хирургические, иммунологические и комбинированные методы. Приводятся доказательства эффективности применения препарата Изопринозина - иммуномодулятора с противовирусной активностью при различных формах ПВИ, изученного в многочисленных зарубежных и отечественных исследованиях.

Ключевые слова: папилломавирусная инфекция, остроконечные кондиломы, деструктивные методы лечения, иммунокорригирующая терапия, Изопринозин

Папилломавирусная инфекция (ПВИ) относится к наиболее распространенным инфекциям, передаваемым половым путем. В США ежегодно выявляют около 5 млн новых случаев этого заболевания. По данным зарубежных исследований, практически каждый человек, живущий половой жизнью, инфицирован вирусом папилломы человека (ВПЧ). Заражение ВПЧ может произойти даже при однократном половом контакте вследствие высокой контагиозности вируса. Более половины женщин и мужчин приобретают эту инфекцию в течение первых двух лет сексуально активной жизни. Риск заражения значительно возрастает при наличии многочисленных половых партнеров и раннем начале половой жизни. По данным отечественных исследований, разные формы ПВИ гениталий встречаются у 44,3 % пациенток, обращающихся в гинекологические учреждения по различным причинам. По данным биопсий шейки матки, субклинические формы инфекции выявляются у 8,1 % женщин.

Этиопатогенез папилломавирусной инфекции

ВПЧ относится к безоболочечным вирусам, содержит двухцепочечную ДНК, имеет икосаэдрическую форму. Он является строго эпителиотропным, т. к. вначале поражает базальный слой эпителия кожи и слизистых оболочек гениталий и других органов (гортани, ротовой полости, глаз и др.), а его жизненный цикл связан с дифференциацией эпителиальных клеток. Репликация ДНК ВПЧ происходит только в клетках базального слоя, а в клетках других слоев эпидермиса вирусные частицы лишь персистируют. При заражении ВПЧ в клетках эпидермиса нарушается нормальный процесс дифференцировки. Происходит клональная экспансия инфицированных ВПЧ-клеток базального слоя с их трансформацией и последующей малигнизацией. Этот процесс контролируют гены ВПЧ, кодирующие ранние белки Е6 и Е7. Морфологически при этом наблюдаются деформация слоев эпидермиса, общее утолщение кожи и слизистых оболочек. В стадии развитой инфекции клетки шиповатого слоя при переходе в зернистый оказываются наиболее активными в синтезе вирусной ДНК. Эта фаза жизненного цикла ВПЧ характеризует второй этап экспансии вирусной инфекции внутри эпидермиса. Экспрессия поздних генов L1 и L2 наступает на конечной стадии дифференцировки в роговом слое, где наблюдаются активная сборка зрелых вирусных частиц и их выделение из клеток на поверхности кожи. Участки кожи и слизистых оболочек, на поверхности которых происходит активное выделение и почкование вируса, представляют наибольшую опасность для контактного заражения [1, 15].

Типы ВПЧ "высокого риска", особенно 16-й, 18, 31 и 45-й, ассоциируются с дисплазией шейки матки, а также с раком шейки матки, заднего прохода, вульвы и полового члена. Типы ВПЧ "низкого риска", прежде всего 6-й и 11-й, вызывают развитие остроконечных кондилом. Пациенты с остроконечными кондиломами могут быть одновременно инфицированы вирусами нескольких типов. Определение типа ВПЧ помогает оценить риск малигнизации [2].

Сексуальные контакты — основной путь заражения ВПЧ. Аутоинокуляция, контактнобытовой путь передачи инфекции допускаются, но изучены мало. Заражению способствуют микротравмы кожи и слизистых оболочек. Возможен вертикальный способ заражения, т. е. вирус может передаться новорожденному во время прохождения по родовым путям и послужить причиной развития рецидивирующего респираторного папилломатоза.

Клинические проявления ПВИ

В большинстве случаев инфекция ВПЧ протекает бессимптомно. Наиболее известными практическим врачам проявлениями этой инфекции являются остроконечные кондиломы, которые возникают в среднем через 1—3 месяца после заражения. С момента инфицирования и до развития предраковых заболеваний или рака in situ обычно проходит от 5 до 30 лет и очень редко - менее года. У 40 % больных отмечены субклинические, малосимптомные проявления заболевания в виде мелких плоских бородавок.

Манифестация инфекции ВПЧ наиболее часто сопровождается появлением остроконечных кондилом (аногенитальных бородавок). Они возникают, как правило, на коже и слизистых оболочках половых органов или в анальной области в местах трения и травматизации при половом акте. У лиц, практикующих орально-генитальные контакты, кондиломы могут возникнуть на губах, языке, небе. Чаще высыпания представлены узелковыми образованиями, сгруппированными по 5-15 элементов, иногда сливающимися в бляшки; реже высыпания бывают единичными. Слияние в крупные бляшки происходит при иммуносупрессии, соматических заболеваниях, метаболических нарушениях, интоксикациях. У некоторых больных с выраженными нарушениями клеточного иммунитета (ВИЧ-инфекцией, на фоне иммуносупрессивной терапии), при беременности развиваются очень крупные генитальные бородавки - гигантские кондиломы Бушке-Левенштейна. Эта предраковая инвазивная и деструктирующая опухоль ассоциируется с ВПЧ-6 и ВПЧ-11. Кондиломы могут быть плоской, конической или напоминающей цветную капусту форм. Цвет образований варьируется от беловато-телесного до розовато-синюшного, реже - красновато-коричневого.

Клинически выделяют четыре типа остроконечных кондилом:

Остроконечные кондиломы обычно бессимптомны и часто случайно выявляются самим больным или врачом при осмотре. Однако крупные или травмированные, изъязвленные или подвергшиеся вторичной инфекции бородавки сопровождаются зудом, болью, неприятным запахом и гнойным отделяемым. При локализации кондилом в уретре могут развиться признаки вялотекущего уретрита, кондиломы могут вызвать раздвоение струи мочи или даже обструкцию уретрального отверстия [3].

Диагностика и принципы лечения

Для диагностики ВПЧ-инфекции помимо клинического осмотра проводят лабораторные методы исследования: цитологические, гистологические, а также молекулярно-генетические, получившие в последнее время широкое распространение. ПЦР является более чувствительным методом диагностики, чем цитологическое исследование, и способна выявить субклинические и латентные формы заболевания. Метод имеет не только важную диагностическую ценность, но и прогностическое значение, т. к. позволяет идентифицировать отдельные типы ВПЧ [2].

Лечение ВПЧ-инфекции направлено на устранение ее клинических проявлений - остроконечных кондилом.

Для этого применяют различные методы наружной терапии:

Эффективность этих методов лечения составляет от 30 до 70 %. Активность ВПЧ зависит прежде всего от иммунного статуса и реакции организма на инфекцию. Для повышения эффективности терапии в лечебный комплекс необходимо включать противовирусные препараты и иммуномодуляторы для стимуляции иммунного ответа пациента [4, 16].

Показано, что иммунный ответ хозяина имеет большое значение в предотвращении клинической манифестации ВПЧ-инфекции. Клеточный иммунитет играет основную роль как в персистенции, так и в спонтанном регрессе кондилом, который может наступить через 6-8 месяцев. Это подтверждается данными о более высокой частоте ВПЧ-ассоциированных заболеваний у реципиентов трансплантата внутренних органов и ВИЧ-инфицированных. Нарушение Т-клеточного иммунитета у больных кондиломами проявляется снижением количества клеток Лангерганса в очагах поражения и большом числе CD4+- и CD8+-T-лимфоцитов в инфильтрате регрессирующих генитальных бородавок [1].

Изопринозин в лечении ПВИ

Иммуномодулирующее действие Изопринозина заключается в усилении пролиферации и стимулировании функций Т-лимфоцитов: Т-хелперов, естественных клеток-киллеров; увеличении продукции интерлейкинов и нормализации продукции интерферона. Препарат стимулирует биохимические процессы в макрофагах, повышает хемотаксическую и фагоцитарную активность моноцитов, макрофагов и полиморфноядерных клеток. Иммуномодулирующие потенции Изопринозина более активно проявляются в стимулировании клеточного, чем гуморального, иммунитета. Опытным путем было показано, что его действие в большей степени проявляется при иммуносупрессии по сравнению со здоровым организмом. Изопринозин восстанавливает и усиливает деятельность клеток иммунной системы, тем самым повышает способность организма эффективно противостоять инфекциям.

Препарат отличается от других иммуномодуляторов тем, что обладает не только иммуномодулирующим, но и противовирусным (подтвержденным in vivo и in vitro) действием. Противовирусное действие Изопринозина заключается в подавлении репликации ДНК и РНК вирусов посредством связывания с рибосомой клетки и изменения ее стереохимического строения. Фармакокинетика препарата хорошо изучена. Максимальная концентрация Изопринозина достигается через час после приема 1,5 г препарата. Первый период полувыведения (50 минут) связан в выведением инозина и проходит с образованием мочевой кислоты. Второй период полувыведения диметиламино-2-пропанол β-ацетамидо-бензоата равен 3—5 часам, при этом метаболиты выводятся почками. Во время приема Изопринозина не рекомендуется применять иммунодепрессанты, а также лекарственные препараты, обладающие нефротоксичным действием [5, 6].

Благодаря своему комплексному действию Изопринозин более 35 лет успешно применяется при лечении различных, в т. ч. трудно поддающихся терапии, инфекционных заболеваниях кожи и слизистых оболочек. Основными показаниями к применению препарата в дерматовенерологии служат вирусные дерматозы: ПВИ, простой герпес, опоясывающий лишай. Многочисленные исследования подтвердили высокую клиническую эффективность Изопринозина в лечении персистирующих герпес-вирусных инфекций. Антивирусная активность препарата проявляется не только в области клинических проявлений (везикулы, эрозии), но и в нервных ганглиях. Поэтому он оказывает свое лечебное действие как в фазе обострения герпетической инфекции, так и в межрецидивный период. Препарат можно назначать в поддерживающей дозе на период до 6 месяцев [7, 14, 18].

Проведенные исследования показали, что применение инозиплекса в комплексе с деструктивными методами у пациентов с остроконечными кондиломами способствует более активному их разрешению и уменьшает частоту рецидивов, что объясняется активным иммунокорригирующим и противовирусным действиями препарата во всех зонах инвазии ВПЧ в коже [10, 17]. Препарат применяли по 1000 мг три раза в сутки в течение 28 дней.

В настоящее время несомненной представляется ведущая роль ВПЧ в генезе рака шейки матки. ВПЧ также может инициировать и поддерживать хронические воспалительные процессы в нижних отделах гениталий, поскольку при ВПЧ-индуцированном изменении структуры эпителия создаются предпосылки к заражению различными вирусными, бактериальными, протозойными, грибковыми и другими инфекциями. Показано, что одновременное инфицирование ВПЧ и вирусом простого герпеса II типа в два раза повышает риск развития плоскоклеточного рака шейки матки [19]. Имеются данные об успешном применении Изопринозина в лечении ПВИ шейки матки, цервикальной интраэпителиальной неоплазии и даже преинвазивного рака шейки матки.

В поликлиническом отделении Центра охраны здоровья матери и ребенка была изучена эффективность комбинированного лечения (этиотропный препарат, Изопринозин и абляция) 64 больных с гистологически подтвержденными субклиническими формами ПВИ на фоне хронического цервицита. Все пациентки были разделены на основную группу, в которой применяли комбинированное лечение с Изопринозином и этиотропным средством, и контрольную группу, где после курса этиологического лечения проводили только локальную монодеструкцию очагов плоскоклеточного интраэпителиального поражения. Изопринозин назначали по 2 таблетки (1000 мг) 3 раза в сутки на протяжении 5 дней за 7-10 дней до деструкции очагов. Анализ результатов проведенного лечения и последующее наблюдение за пациентками показали, что эффективность комбинированного лечения с применением Изопринозина была выше и составила 87,5 %, а при монодеструкции - 65,6 %. Рецидивирование ПВИ к 6-му месяцу наблюдения было выявлено лишь у 9,4 % женщин, принимавших Изопринозин, а в контрольной группе - у 28,1 % пациенток. Симптоматика воспалительного процесса на шейке матки наблюдалась только при рецидиве ВПЧ-инфекции. Кроме того, на фоне комплексного лечения через 6 месяцев чаще наблюдалась элиминация ВПЧ (65,6 и 46,9 % соответственно) и более качественная эпителизация. На основании полученных данных авторы пришли к выводу, что адекватная иммунотерапия способствует более полной элиминации ПВЧ, т. к. позволяет воздействовать не только на участок эпителия, где произошла клиническая манифестация, но и на резервуары ВПЧ в эпителии, находящиеся в латентном состоянии. Поэтому включение антивирусного иммуномодулирующего препарата Изопринозин в курс лечения больных хроническим цервицитом и ПВИ является обоснованным и перспективным [5].

Заключение

ПВИ вследствие ее широкой распространенности и отсутствия надежных методов лечения на сегодняшний день является актуальной проблемой в клинической практике. Терапевтическая стратегия при этом заболевании должна быть направлена не только на удаление локальных очагов инфекции — остроконечных кондилом, но и на воздействие на субклинические и латентные формы ВПЧ-инфекции. При этом большое значение в предотвращении рецидива и процесса канцерогенеза имеет элиминация ВПЧ. Поэтому в терапевтический комплекс необходимо включать препараты с противовирусным и иммуномодулирующим действиями для активации иммунной системы организма и подавления вирусной активности. Изопринозин является одним из наиболее изученных и эффективных иммунных препаратов с противовирусным действием. Более 35 лет его с успехом применяют в широкой клинической практике для лечения ПВИ и других вирус-ассоциированных заболеваний кожи и слизистых оболочек. Хорошая переносимость препарата, минимум побочных эффектов, возможность применять его в индивидуальной дозировке и в комбинации с другими методами лечения позволяют использовать его в лечении ВПЧ как у детей, так и у взрослых.

Что такое папилломавирусная инфекция (ВПЧ)? Причины возникновения, диагностику и методы лечения разберем в статье доктора Борисова Э. В., гинеколога со стажем в 35 лет.

Над статьей доктора Борисова Э. В. работали литературный редактор Юлия Липовская , научный редактор Сергей Федосов

Определение болезни. Причины заболевания

Папилломавирусная инфекция — это состояние, развивающееся при заражении какой-либо разновидностью вируса папилломы человека (ВПЧ). Возбудители данной группы могут существовать только в человеческом организме, поражая кожу и слизистые оболочки, приводя к появлению папиллом, бородавок, плоских и остроконечных кондилом. [1] [2] [4]

ВПЧ довольно широко распространён в человеческой популяции, особенно среди сексуально активных людей, а это свыше 80% всего населения. До недавнего времени вирусы этой группы считались относительно безобидными, вызывающими лишь косметические дефекты, но последние научные исследования показывают, что проблема гораздо серьёзнее. [9]

На сегодняшний день науке известно несколько сотен штаммов (типов) папилломавирусов . Около 40 из них преимущественно поражают аногенитальную область и передаются половым путём. Особую опасность представляют штаммы высокого онкогенного риска, так как они могут спровоцировать развитие онкологических заболеваний, в том числе рака шейки матки.

Чаще всего заражение происходит в молодом возрасте, как правило, с началом половой жизни, при этом возможно неоднократное инфицирование. Наиболее уязвимой группой в плане вероятности заражения ВПЧ и развития неблагоприятных последствий являются молодые женщины в возрасте 15-30 лет.

Помимо этого ВПЧ может перейти от инфицированной матери к ребёнку, например, при родах. Не исключается и контактно-бытовой способ передачи возбудителя, например, при соприкосновениях и даже при совместном использовании предметов личной гигиены.

К факторам риска, способствующим заражению ВПЧ, развитию хронической папилломавирусной инфекции и её переходу в предраковые состояния с потенциальным перерождением в злокачественную опухоль, относятся:

иммунодефицит любого происхождения, в том числе вследствие ВИЧ-инфекции, лучевых поражений, применения иммунодепрессантов при трансплантации органов и тканей, лечения цитостатиками и других причин;
подавленное состояние иммунитета во время беременности;
раннее начало половой жизни;
частая смена половых партнёров, незащищённый секс;
инфицированность высокоонкогенными штаммами ВПЧ;
заражение одновременно несколькими типами ВПЧ;
наличие других инфекций, передающихся половым путём, например, герпесвирусной и цитомегаловирусной инфекции, вируса Эпштейна — Барр, гепатитов В и С, гонореи и трихомониаза;
стресс, истощение, гиповитаминоз, гормональный дисбаланс;
многократные роды и аборты;
тяжёлые хронические заболевания, в том числе сахарный диабет;
вредные привычки (курение, злоупотребление спиртным);
низкий социальный статус, плохие условия жизни, неудовлетворительная интимная гигиена;
пренебрежение регулярными профилактическими обследованиями (один из важнейших факторов риска);
низкий уровень развития медицины в регионе проживания.

При обнаружении схожих симптомов проконсультируйтесь у врача. Не занимайтесь самолечением - это опасно для вашего здоровья!

Симптомы папилломавирусной инфекции

Далеко не всегда человек догадывается о наличии в своём организме папилломавирусной инфекции, оставаясь при этом источником заражения для потенциальных партнёров. [1] [2] Дело в том, что заболевание может долгое время протекать бессимптомно: вирус скрыто существует в организме от нескольких месяцев до нескольких лет, никак себя не проявляя. Кроме того, уже имеющиеся проявления инфекции не всегда доступны для наружного обзора. Например, если папилломы, бородавки и кондиломы на открытых участках тела и поверхности гениталий ещё можно заметить самостоятельно, то патологические изменения, локализующиеся на шейке матки, сможет обнаружить только специалист в ходе осмотра с применением соответствующих инструментов.

И всё же существует несколько симптомов, которые прямо или косвенно могут указывать на наличие папилломавирусной инфекции и её неблагоприятных последствий. [3] К ним относятся:

появление на коже и/или слизистых оболочках каких-либо разрастаний различных форм (на тонкой ножке или с широким основанием, нитевидной, округлой или плоской конфигурации, в форме цветной капусты или петушиного гребня) и размеров (от образований в несколько миллиметров до разрастаний, занимающих всю промежность);

отёчность и воспалительная инфильтрация папилломатозных разрастаний (остроконечных кондилом), их ранимость и кровоточивость, что приводит к присоединению вторичной инфекции с появлением гнойного отделяемого с неприятным запахом;
зуд, жжение, мокнутие в области промежности, появление обильных белей, даже при отсутствии видимых патологических образований;
межменструальные кровянистые выделения, в том числе появляющиеся в результате полового контакта:
дискомфорт во время полового акта.

Наиболее тревожными признаками заболевания являются:

постоянные боли в области спины и таза;
слабость;
беспричинная потеря веса;
опухание одной или обеих ног.

Патогенез папилломавирусной инфекции

Заражение папилломавирусной инфекцией происходит при попадании вирусных частиц на кожу или слизистую оболочку. [1] [2] Излюбленная локализация инфекции на теле женщины — промежность, большие и малые половые губы, вульва, влагалище и шейка матки, у мужчин — половой член. Может также произойти поражение слизистой полости рта, пищевода, мочевого пузыря, трахеи, конъюнктивы и других органов и тканей.

Заражению способствуют микротравмы и потёртости. Особенно благоприятные для инфицирования условия создаются при половом акте. В 60–80% случаев достаточно однократного сексуального контакта с больным папилломавирусной инфекцией или бессимптомным носителем ВПЧ. К развитию заболевания может привести попадание в организм буквально единичных вирусных частиц.

При наличии предрасполагающих факторов (микроповреждения, слабого иммунитета и других) возбудитель проникает в эпителиальную ткань до её базального слоя. Там он прикрепляется к оболочке незрелой клетки и внедряется сначала в её цитоплазму, а затем и в ядро, где повреждает генетический аппарат. После этого начинается деление клеток с изменённым геномом, что приводит к появлению в месте внедрения вируса генитальных кондилом (образований, которые постепенно разрастаются), а, например, на шейке матки — к развитию диспластических процессов различной степени тяжести (дисплазия шейки матки).

В случае ВПЧ высокого онкогенного риска определённые гены в вирусной ДНК кодируют синтез специфических белков-онкопротеинов (Е6 и Е7), которые подавляют противораковую защиту клеток. Под действием онкопротеинов нарушается стабильность генома клеток, стимулируется их размножение и снижается способность к дифференцировке — всё это со временем может привести к онкопатологии. [12]

Формирование новых полноценных вирусных частиц, способных инфицировать другого человека, происходит уже не в базальном, а в самых поверхностных слоях поражённого эпителия. Возбудитель может содержаться в слущивающихся отмирающих клетках, которые отделаются слизистой оболочкой. Таким образом они переходят к новому хозяину при тесном (сексуальном или бытовом) контакте.

Классификация и стадии развития папилломавирусной инфекции

По способности индуцировать развитие злокачественных новообразований ВПЧ подразделяют на четыре группы: [8]

неонкогенные штаммы ВПЧ (типы 1-5);
ВПЧ низкого онкогенного риска (типы 6, 11, 40, 42-44, 54, 61, 70, 72, 81);
ВПЧ среднего онкогенного риска (типы 26, 31, 33, 35, 51-53, 58, 66);
ВПЧ высокого онкогенного риска (типы 16, 18, 39, 45, 56, 59, 68, 73, 82).

Клинические формы папилломавирусной инфекции: [5]

латентная — скрытая форма, не имеющая клинических и морфологических признаков, но обнаруживаемая иммунохимическими и молекулярно-биологическими методами;
субклиническая — возникает у лиц с нормальным иммунитетом, определяется только специальными диагностическими методами (пробы с растворами-индикаторами, гистологические и цитологические исследования);
манифестная — появляется у лиц с временным или стойким снижением иммунитета, в случае генитальной папилломавирусной инфекции характеризуется появлением кондилом.

Латентная инфекция может переходить в субклиническую и манифестную форму в случае возникновения предрасполагающих условий (факторов риска), но чаще всего она протекает бессимптомно, не манифестируя.

Клинические проявления папилломавирусной инфекции:

кожные поражения: подошвенные, плоские и обычные (вульгарные) бородавки, бородавчатая эпидермодисплазия, бородавки Бютчера и небородавчатые поражения кожи;
поражения слизистых оболочек гениталий: кондиломы, некондиломатозные поражения, карциномы;
поражения слизистых вне гениталий: папилломатоз гортани, карциномы шеи, языка и другое.

Разновидности поражений:

экзофитные — видимые разрастания в виде папиллом и бородавок;
эндофитные — образования, располагающиеся в толще ткани, которые не видны невооружённым глазом.

Осложнения папилломавирусной инфекции

Основными наиболее опасными осложнениями папилломавирусной инфекции являются злокачественные новообразования. Но возможны и другие серьёзные последствия:

Злокачественные новообразования заднего прохода, вульвы, полового члена и ротоглотки. Повышение риска их развития также связывают с высокоонкогенными штаммами ВПЧ. [6]
Остроконечные кондиломы на гениталиях, папилломатоз верхних дыхательных путей (рецидивирующий респираторный папилломатоз, веррукозный ларингит). Причиной возникновения могут стать 6-й и 11-й типы вируса, несмотря на свой низкий онкогенный риск. В случае папилломатоза есть вероятность полной потери голоса, обструкции (перекрытия) гортани с развитием асфиксии. Это довольно редкое заболевание может возникать у детей, рождённых женщинами с папилломавирусной инфекцией. По разным данным, заражение может происходить как во время родов, так и внутриутробно. Как правило, респираторный папилломатоз начинает проявляться в детском и подростковом возрасте, он склонен к неоднократным рецидивам после удаления множественных папиллом, перекрывающих дыхательные пути.
Гнойно-септические осложнения. Папилломатозные разрастания на слизистых оболочках очень ранимы, легко травмируются, и через участки мокнутия, расчёсов и потёртостей может проникать вторичная инфекция, которая в свою очередь и вызывает нагноение.

Диагностика папилломавирусной инфекции

Основные цели диагностических мероприятий: [3]

ранняя диагностика папилломавирусной инфекции для динамического наблюдения и лечения;
своевременное обнаружение и лечение предраковых изменений, что позволяет на 80% предотвратить развитие злокачественных новообразований;
выявление онкологических новообразований на ранних стадиях, что в большинстве случаев даёт хороший прогноз эффективного излечения;
решение вопроса о целесообразности вакцинации.

Для выявления папилломавирусной инфекции на сегодняшний день существует целый комплекс диагностических процедур:

Гинекологический осмотр в зеркалах — позволяет увидеть папилломатозные разрастания (аногенитальные кондиломы) и другие изменения.
Классический тест Папаниколау (мазки с поверхности шейки матки и стенок влагалища для цитологического исследования) — обнаруживает ранние признаки дисплазии и злокачественного перерождения.

Пробы с уксусной кислотой и раствором Люголя — выявляют участки поражения слизистой шейки матки.
Кольпоскопия, в том числе с биопсией подозрительных участков и их гистологическим исследованием, — определяет характер имеющегося новообразования.

Иммунофлюоресцентный анализ (ИФА) обнаруживает в цервикальном соскобе онкопротеины (Е7 и Е6). Этот метод достаточно новый, с его помощью можно различить носительство ВПЧ и первые признаки злокачественного перерождения в клетках, [12] оценить агрессивность данного процесса, сделать предположения относительно прогноза заболевания.
Полимеразная цепная реакция (ПЦР) находит вирусную ДНК в биологическом материале (соскоб со слизистой), определяет тип ВПЧ, степень его онкогенности, а также количество вирусных частиц, что косвенно позволяет судить о характере течения папилломавирусной инфекции у данного пациента, возможности спонтанного излечения или высокого риска прогрессирования. Обнаружение ВПЧ с помощью этого возможно даже при латентном течении болезни, когда цитологические и гистологические методы не эффективны.

Целесообразно дополнительное обследование пациента на наличие других инфекций, передающихся половым путём, так как папилломавирус в 90% случаев с ними сочетается, и это может осложнять течение заболевания.

Лечение папилломавирусной инфекции

Лечение папилломавирусной инфекции должно быть комплексным и включать следующие составляющие: [3] [5]

деструкцию (удаление) видимых проявлений (аногенитальных кондилом и др.);
иммуномодулирующую терапию;
противовирусную терапию;
лечение сопутствующих инфекций, передающихся половым путём.

Деструктивные методы делятся на две основные группы:

химические — с применением трихлоруксусной кислоты, а также таких препаратов, как "Солкодерм", "Колломак", "Ферезол" и др.;
физические — хирургическое удаление, электрокоагуляция, криодеструкция, радиоволновая и плазменная коагуляция, лазеротерапия.

Лечение сопутствующих половых инфекций проводят до начала деструктивной терапии на фоне адекватной иммунокоррекции.

Удаление видимых проявлений папилломавирусной инфекции должно сочетаться с противовирусной терапией — как с общей, так и с применением препаратов местного действия после удаления кондилом.

Следует помнить, что успешно проведённое лечение не исключает развитие рецидивов в дальнейшем, особенно у пациентов с нарушениями иммунитета. Поэтому за ними устанавливается динамическое наблюдение в течение как минимум 1-2 лет.

Прогноз. Профилактика

В 90% случаев здоровая иммунная система человека справляется с папилломавирусной инфекцией самостоятельно за период от полугода до двух лет с момента инфицирования, после чего происходит полное выздоровление с исчезновением вируса из организма. При этом не формируется напряжённого пожизненного иммунитета, то есть человек может заразиться повторно.

В других случаях, при наличии предрасполагающих факторов, заболевание приобретает хроническую форму, склонную к длительному скрытому течению с периодическими рецидивами и возможным развитием тяжёлых осложнений.

От момента попадания вируса в организм до развития предраковых состояний и тем более возникновения рака может пройти достаточно много времени, иногда десятки лет. Поэтому регулярные профилактические обследования, своевременное выявление и лечение предраковых состояний — вполне реальный и эффективный способ избежать самого неблагоприятного варианта развития событий. [13] С этой целью Всемирная организация здравоохранения рекомендует всем женщинам старше 30 лет при первичном скрининге проходить не только “рутинное” цитологическое исследование, но и делать тест на наличие ВПЧ. [10]

Регулярное посещение гинеколога (при отсутствии каких-либо жалоб — раз в год) с проведением теста Папаниколау позволяет своевременно обнаружить начальные признаки дисплазии и предпринять все необходимые меры для предотвращения прогрессирования процесса и его перехода в онкологическое заболевание.

Использование методов барьерной контрацепции хоть и не полностью защищает от инфицирования, но несколько снижает его вероятность.

Главным методом первичной профилактики папилломавирусной инфекции считается вакцинация. [11] Современные вакцины разработаны с целью защиты от наиболее опасных, высокоонкогенных штаммов ВПЧ, ответственных за 70-80% случаев развития рака шейки матки. Стандартный курс, состоящий из трёх прививок, даёт вполне надёжную защиту.

Однажды ко мне на приём пришла взволнованная молодая девушка. Показав папиллому на шее (размерами 3х3мм), она спросила: "ЭТО выросло за месяц. Доктор, у меня РАК. "
Заказ погребальных венков пришлось отменить, после чего я рассказал ей то, что знал об этих образованиях.

Опасность для здоровья: не представляют.

Что это такое?

Папилломы представляют собой разрастания поверхностного слоя кожи, похожие на сосочки.

Записывайтесь на вебинар "Канцерогены в косметике: правда, ложь и. маркетинг"

Как выглядят?

Характерная особенность - наличие у папилломы "ножки". Это означает, что верхняя часть шире, чем основание. Они имеют мягкую консистенцию, безболезненны и легко смещаются. Чаще всего их можно заметить на коже лица, шеи, подмышечных областей, промежности и под молочными железами.

Почему появляются?

Как и бородавки, папилломы не опасны. Их появление связывают с вирусом папилломы человека (ВПЧ), который передаётся при контакте с носителем. Также возможна передача ВПЧ с поражённого участка кожи на здоровый у одного человека. Увеличивают восприимчивость к вирусным частицам высокая влажность и микротрещины кожи. В связи с этим всегда следует использовать индивидуальные предметы гигиены при посещении бассейнов, саун и душевых.

Важно: большое количество папиллом может говорить о проблемах с иммунитетом. Для женщин в таких случаях необходимо взятие мазка на ВПЧ, так как некоторые его виды могут вызывать рак шейки матки

Как лучше лечить?

Большое количество папиллом, безусловно, доставляет неудобство и выглядит не эстетично. Однако это не повод использовать для удаления нитку, плоскогубцы или паяльную лампу дедовские методы.

Для единичных небольших (1х1 мм) образований подходит сок чистотела - испытанное народное средство. Когда папиллом много или они крупные этот способ не подходит, так как может растянуться на месяцы и привести к выраженному воспалению.

Значительно более удобно и эффективно удаление методом радиоволновой хирургии. Операция не требует специальной подготовки, практически безболезненна, после неё можно управлять автомобилем.

Однажды мне довелось удалить сразу около 70 папиллом у одного пациента. Сложно передать всю радость избавившегося от них человека, которого они мучили несколько лет.

Гистологическое исследование при удалении

Результаты лечения

На фото ниже приведены результаты удаления папиллом шеи методом радиоволновой хирургии

Редко возникают снова. Повторное появление папиллом возможно при высокой активности вируса в организме. В этой ситуации может потребоваться дополнительное лечение иммуномодуляторами или консультация иммунолога.

Другие статьи:

Полезная статья? Сделайте репост в Вашей социальной сети!

Оставьте комментарий или задайте вопрос

Здравствуйте.
Почему небольшие папилломы на теле есть (3 шт.), а анализ на ВПЧ онкогенных типов отрицательный. Везде пишут, что если есть папилломы, значит есть и вирус.

Пост специально для Вас.

Вам стоит более критично подходить к чтению информации в интернете. Источники, у которых не указан автор НЕ заслуживают доверия. Совсем. На них не нужно тратить время.

Записывайтесь на вебинар "Канцерогены в косметике: правда, ложь и. маркетинг"

Читайте также: