Какой вирус может вызвать рассеянный склероз

Обновлено: 23.04.2024

Кафедра нервных болезней факультета послевузовского профессионального образования врачей Московской медицинской академии им. И.М. Сеченова

КГБУЗ "Красноярский краевой Центр по профилактике и борьбе со СПИД и инфекционными заболеваниями"

Кафедра неврологии и нейрохирургии Российского национального исследовательского медицинского университета

Вирус Эпштейна-Барр в патогенезе рассеянного склероза (обзор)

Журнал: Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. Спецвыпуски. 2014;114(2‑2): 29‑34

Попова Е.В., Бойко А.Н., Хачанова Н.В., Шаранова С.Н. Вирус Эпштейна-Барр в патогенезе рассеянного склероза (обзор). Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. Спецвыпуски. 2014;114(2‑2):29‑34.
Popova EV, Boĭko AN, Khachanova NV, Sharanova SN. Epstein-Barr virus in the pathogenesis of multiple sclerosis (a review). Zhurnal Nevrologii i Psikhiatrii imeni S.S. Korsakova. 2014;114(2‑2):29‑34. ().

Рассеянный склероз (РС) в настоящее время рассматривается как заболевание, в основе которого лежит генетическая предрасположенность, а триггерным механизмом развития являются различные экзогенные факторы. В данной работе в качестве пускового механизма рассматривается вирусная инфекция, а именно вирус Эпштейна-Барр. В обзоре приведены данные о возможных путях влияния вируса Эпштейна-Барр на развитие РС.

КГБУЗ "Красноярский краевой Центр по профилактике и борьбе со СПИД и инфекционными заболеваниями"

Рассеянный склероз (PC) - это тяжелое хроническое аутоиммунное заболевание центральной нервной системы (ЦНС), характеризующееся разрушением миелиновой оболочки, хроническим воспалением с изменениями аксонов и олигодендроцитов и прогрессирующим неврологическим дефицитом. Речь идет о том, что в основе данного заболевания прежде всего лежат процессы демиелинизации и разной степени выраженности нейродегенерации [1, 2]. PC считается мультифакториальным заболеванием. Важную роль в его этиологии играет взаимодействие внешних факторов и особенностей структуры большого количества генов, принимающих участие в регуляции иммунных процессов в организме. За последнее десятилетие представления об этиологии и патогенезе PC претерпели значительные изменения. К настоящему времени ни у кого не вызывает сомнения, что в этиологии PC существенную роль играют внешние факторы. Среди наиболее вероятных, участвующих в запуске иммунопатологического процесса, традиционно перечисляются различные инфекции и интоксикации. Наиболее активно обсуждается персистирующая инфекция в ЦНС или в организме в целом, что может являться мощным пусковым механизмом иммунопатологического ответа как напрямую, так и через активацию каскада аутоиммунных процессов [3].

Несмотря на пристальное внимание к данному вопросу, недостаточно изученным остается вклад в развитие РС одного специфического вируса или совокупности вирусных агентов [4]. В результате ряда ранее проведенных исследований 7, одним из потенциальных кандидатов в качестве персистирующей инфекции, которому на протяжении последних лет уделяется повышенное внимание, является вирус Эпштейна-Барр (ЭБВ). В течение последних двух десятилетий серо-эпидемиологические исследования 10 убедительно продемонстрировали практически 100% частоту выявления антител к ЭБВ у взрослых пациентов с PC по сравнению с контролем. Интересно, что подобные высокие серо-положительные показатели не наблюдаются в отношении других изучаемых вирусов [11, 13, 14]. Несмотря на то что появляется все больше данных, указывающих на одну из ведущих ролей ЭБВ в патогенезе PC, остается недостаточно ясным, является ли ЭБВ основным пусковым механизмом или действует в сочетании с другими факторами, активирующими иммунопатологические процессы, лежащие в основе PC [8, 15].

Вирусология и биология ЭБВ-инфекции

ЭБВ, открытый в 1964 г. М. Эпштейном и И. Барр, относится к γ-герпес-вирусам. ЭБВ имеет в своем составе 3 антигена: капсидный (VCA), ранний (ЕА) и ядерный (EBNA). Своеобразие патологического процесса при ЭБВ-инфекции определяется способностью этого вируса к пожизненной персистенции в организме человека, индукции вторичного иммунодефицитного состояния, аутоиммунных реакций, злокачественных опухолей и, в отличие от других вирусов герпеса, не вызывать гибель В-клеток, а, наоборот, активировать их пролиферацию и трансформацию. Известно, что первично входными воротами ЭБВ-инфекции является носоглоточная лимфоидная ткань, где и происходит инфицирование В-клеток [16]. Контакт с инфекционным агентом обычно случается в детском возрасте, в результате чего происходит трансформация В-клеток в В-лимфобласты с ограниченным количеством необходимого вирусного генетического продукта (ядерный антиген-1б - EBNA-16, латентный мембранный белок 1, 2а и 2b - LMP1, 2a, 2b, некодируемый малый РНК - EBER и несколько микро-РНК) 19. Инфицирование ЭБВ имеет достаточно широкое распространение у людей, но довольно часто оно приобретает латентную форму, при которой имеет место формирование пула специфичных В-клеток памяти [21, 22]. Этот тип ЭБВ-инфицирования (латентная инфекция) также был получен in vitro в ростке лимфобластов и обычно не вызывает продуцирования вируса [22]. Данное ЭБВ-инфицирование В-лимфобластов стимулирует здоровый Т-клеточный ответ, затрагивающий около 60% всех Т-лимфоцитов, большинство из которых уничтожается впоследствии [23, 24]. Цитокины, продуцируемые в ходе данного процесса, вызывают развитие клинического синдрома инфекционного мононуклеоза. Впоследствии формируется пожизненно персистирующий клон В-клеток памяти к ЭБВ, и процесс сопровождается немым носительством большинства генов вируса, при котором экспрессируется только некодируемый малый РНК [25, 26]. В связи с выключением большинства ЭБВ-кодируемых антигенов, ЭБВ-специфические В-клетки памяти становятся невидимыми для иммунной системы и перманентно циркулируют в кровеносном русле в малом, но стабильном количестве для поддержания жизни клона клеток [27]. При пролиферации данные В-клетки памяти могут продуцировать EBNA-1, который играет решающую роль в поддержании вирусного эпитопа [28]. В-клетки памяти преимущественно локализуются в лимфатических узлах и могут экспрессировать латентные мембранные протеины и EBNA-1, подвергаться ограниченной активации и пролиферации в рамках латентного состояния [29, 30]. В настоящее время остается еще недостаточно изученным механизм проникновения ЭБВ в пул В-клеток памяти. Обсуждается 3 равноценных версии: вирус может инфицировать уже сформированные В-клетки памяти как первичная инфекция; может инфицировать наивные В-клетки, которые в дальнейшем дифференцируются в В-клетки памяти посредством естественных физиологических процессов; или ЭБВ при инфицировании наивных В-клеток может запускать механизмы формирования пула ЭБВ-специфичных В-клеток памяти [17, 31-34].

В норме ЭБВ-инфекция находится под строгим контролем ЭБВ-специфичных иммунных реакций, особенно под контролем CD8+ Т-лимфоцитов, которые элиминируют пролиферирующие и литически инфицированные В-клетки [24]. В развивающихся странах большинство детей инфицируются в первые 3 года жизни, и антитела к ЭБВ обнаруживаются у 100% детей уже в первую декаду жизни [35]. Подобная ранняя инфекция практически всегда протекает бессимптомно. В противоположность этому в развитых странах около половины детей к концу первой декады жизни остаются серонегативными к ЭБВ, их инфицирование происходит только в подростковом или юношеском возрасте [35]. Примерно в 50% случаев отсроченная первичная инфекция протекает в форме инфекционного мононуклеоза. Незначительное физиологическое воздействие, включающее выработку стрессовых гормонов, может быть триггером для реактивации ЭБВ из латентного состояния, что приводит к увеличению экспрессии вирусных генов и запуску иммунопатологических реакций [36] при генетической предрасположенности, в основе чего лежит несостоятельность контроля Т-клетками пула В-клеток памяти.

Нарушение иммунного ответа к ЭБВ и риск РС

Известно, что повышенный риск развития PC ассоциируется с перенесенным инфекционным мононуклеозом в анамнезе 39 и более высоким уровнем сывороточных анти-ЭБВ-антител [5, 40-43]. К примеру, в недавно проведенном метаанализе исследований по методу случай-контроль и когортных исследований (всего 18 работ), перенесенный инфекционный мононуклеоз ассоциировался с двукратным увеличением риска PC (относительный риск 2,17, 95% ДИ 1,97-2,39) [44]. Кроме того, повышение титров анти-ЭБВ-антител, в особенности антител IgG к ядерному антигенному комплексу ЭБВ (EBNA) и EBNA-1, в течение нескольких лет предшествует появлению первых симптомов PC [41, 42, 45]. Эти антитела у пациентов с мононуклеозом появляются только в период выздоровления, а затем сохраняются на стабильном уровне в течение многих лет, что является маркером перенесенной инфекции. Среди тех людей, у которых разовьется PC, по всей вероятности возникнет повторное (т.е. несвязанное с первичной ЭБВ-инфекцией) повышение титра анти-EBNA-l-антител в возрасте 17-29 лет [42]. Интересно, что в одном недавно проведенном анализе уровня ЭБВ-антител с использованием двух независимых методов измерения (ELISA и иммунофлюоресценция) было показано, что относительный риск развития PC при серонегативном статусе равен нулю (95% ДИ 0-0,43) [46]. В другом исследовании ЭБВ-серонегативных участников по первому тесту крови была продемонстрирована 100% сероконверсия всех случаев еще до развития PC по сравнению с 35,7% в группе контроля в течение одинакового периода времени (p<0,0001) [47].

В работе K. Simon и соавт. [48] было показано, что высокие титры анти-EBNA у здоровых людей достаточно сильно коррелируют с высоким риском развития PC в будущем. Также отмечено, что повышенные титры анти-EBNA-1-антител коррелируют с радиологической активностью заболевания [49], но серологические признаки реактивации ЭБВ-инфекции (антитела к раннему антигену) не ассоциируются с клинической активностью у больных PC [50]. Кроме того, была продемонстрирована связь между повышенными титрами анти-EBNA-антител и риском PC как у HLA-DRB1*15-негативных, так и HLA-DRB1*15-позитивных лиц. По всей вероятности, аллель DR15 и титры анти-EBNA-антител выступают независимыми факторами риска с мультипликативными эффектами [51].

Также накапливаются данные, указывающие, что для пациентов с PC характерен более высокий ЭБВ-специфичный клеточный иммунный ответ на уровне как CD4 + , так и CD8 + Т-клеток 53.

В настоящее время известно, что ЭБВ запускает ряд механизмов, нарушающих иммунную систему, включающих молекулярную мимикрию, белки теплового шока и суперантигены, провоспалительные цитокины и формирование клона В-клеток памяти. В отношении молекулярной мимикрии более ранние исследования показали, что основной белок миелина (ОБМ) и специфический клон Т-клеток, полученные от пациента с PC, перекрестно реагируют с ДНК-полимеразным пептидом вируса Эпштейна-Барр [8, 57, 58]. ЭБВ-специфичные Т-клетки, перекрестно реагирующие с ОБМ, также были обнаружены в ЦСЖ больных PC [56, 59].

В 2011 г. группой российских исследователей из ЦСЖ больных PC было выделено 13 клонов клеток, специфичных к ОБМ, которые продуцировали антитела как к фрагментам 65-92 и 130-156 ОБМ, так и к мембранному белку ЭБВ LMP1 [60]. Альтернативно или в дополнение к этому хроническая персистенция ЭБВ-инфицированных В-клеток в ЦНС, возможно ассоциируемая с литической реактивацией, может непосредственно инициировать каскад иммунопатологических реакций, вызывающих повреждение ткани ЦНС у пациента. Подобное предположение подтверждается аккумуляцией ЭБВ-специфичных CD8 + Т-клеток в ЦСЖ больных PC [53].

Кроме того, известно, что в ЦСЖ больных PC присутствует большое количество В-клеток памяти 63, а наличие олигоклональных IgG является характерным признаком PC. Так, при изучении специфичности олигоклональных антител IgG у пациентов с PC в отношении ЭБВ были выделены 2 наиболее частых PC-специфичных и высокоаффинных эпитопа вируса - EBNA-1 и другой, менее характерный структурный ЭБВ-протеин BRRF2 [64], а также повышенная частота EBNA-1-специфичных антител IgG в ЦСЖ [65]. На основании полученных данных высказывается предположение не только о системном повышении, но и существенной продукции ЭБВ-специфичных антител в ЦСЖ больных PC, что, возможно, влияет на патологические процессы в мозговой ткани [66].

Потенциальные механизмы участия ЭБВ-инфекции в патогенезе РС

Первые доказательства роли ЭБВ-инфекции в развитии PC появились в 1979 г., когда K. Fraser и соавт. [67] отметили факт повышенной тенденции к спонтанной in vitro ЭБВ-индуцированной трансформации периферических В-лимфоцитов крови больных PC с клинически активным заболеванием. Первоначально предпочтение отдавалось гипотезе молекулярной мимикрии между ЭБВ и антигенами ЦНС, ведущей к иммунологической перекрестной реактивности с последующим аутоиммунным повреждением ткани ЦНС [57]. Согласно этой гипотезе, присутствие ЭБВ-инфицированных В-лимфоцитов в ЦНС не обязательно, поскольку активация иммунологической перекрестной реактивности происходит в периферических лимфоидных органах.

В 2003 г. была предложена новая гипотеза, согласно которой РС вызывается аккумуляцией ЭБВ-инфицированных аутореактивных В-лимфоцитов в ЦНС - благодаря им в ЦСЖ присутствуют олигоклональные группы IgG, происходит синтез патогенных аутоантител и формирование ко-стимулирующих сигналов для выживания аутореактивных Т-клеток [68]. Кроме того, считалось, что предрасположенность к развитию хронического аутоиммунного заболевания после ЭБВ-инфекции зависит от генетически детерминированного количественного дефицита цитотоксичных CD8 + Т-клеток, которые в норме осуществляют строгий контроль за ЭБВ-инфекцией. Исходом подобного нарушения является постоянная циркуляция В-клеток иммунологической памяти, а также возможное их проникновение и активация в ЦНС, ведущие к запуску хронического воспалительного процесса с развитием РС [15, 68, 69]. В подтверждение данной гипотезы были опубликованы результаты исследований с использованием иммуногистохимии с антителами, специфичными к ЭБВ-белкам, и реакций гибридизации in situ к ЭБВ-некодируемым малым РНК на образцах ткани, полученных посмертно от 22 пациентов с вторично-прогрессирующим PC. В работе была отмечена высокая частота встречаемости ЭБВ-специфических В-клеток памяти, инфильтрирующих очаги в белом веществе головного мозга, в отличие от других воспалительных заболеваний ЦНС, а ЭБВ был обнаружен в 95% образцов ткани, взятой из очагов демиелинизации [70].

В 2007 г. другой группой авторов было рассмотрено 4 возможных сценария, объясняющих нарушение гуморальных и клеточно-опосредованных иммунных реакций против ЭБВ при различных аутоиммунных заболеваниях, в том числе и при PC, и его потенциальное участие в патогенезе болезни: 1) ЭБВ-специфичные Т-клетки или антитела могут перекрестно реагировать с аутоантигенами, экспрессированными в ЦНС, и атаковать миелиновую оболочку аксонов. При этом усиленная реактивность ЭБВ-специфичных CD4 + Т-клеток является результатом повышенной реактивации вируса из аутоагрессивных В-клеток как компенсации ослабленных ЭБВ-специфичных реакций со стороны CD8 + Т-лимфоцитов; 2) ЭБВ помогает в поддержании аутореактивности В-клеток; 3) ЭБВ трансактивирует экпрессию элементов эндогенных ретровирусов человека (HERV), которые являются цитотоксичными для олигодендроцитов; 4) нарушенные иммунные реакции против ЭБВ как непатогенный эпифеномен. В подобном сценарии можно предположить, что нарушенные иммунологические реакции в отношении ЭБВ являются результатом действия других факторов, предопределяющих развитие аутоиммунного заболевания, и они могут непосредственно не участвовать в патогенезе PC. К примеру, повышенная стимуляция В-клеток аутоантигенами стимулирует усиленную репликацию вируса, вследствие чего увеличиваются нагрузка вирусными антигенами и противирусные иммунные реакции. Альтернативно аутоиммунитет, развивающийся в результате дисрегуляции регуляторных Т-клеток, может также вести к усиленным ЭБВ-специфичным иммунным реакциям, и без которых ответственен за патогенез PC [66].

Относительно недавно на основании нескольких работ была высказана очередная гипотеза, согласно которой вирус-инфицированных клеток может быть совсем мало, однако эти клетки могут продуцировать достаточное количество провоспалительных цитокинов, что может вести к развитию болезни. Подобное предположение основано, во-первых, на данных, свидетельствующих о первичной ЭБВ-инфекции эндотелиальных клеток микрососудов мозга человека in vitro, во-вторых, на эффективности препаратов β-интерферона в предотвращении развития обострений PC посредством подавления репликации вируса и последующего выброса цитокинов [71].

Присутствие ЭБВ в ткани ЦНС у больных РС

К настоящему времени доказательства присутствия ЭБВ-инфицированных клеток в мозге больных PC остаются противоречивыми. Некоторыми группами авторов [1, 69, 70, 72-77] отмечено, что В-лимфоциты и плазматические клетки являются неотъемлемой частью воспалительных инфильтратов в белом веществе и оболочках головного мозга при РС, особенно у пациентов с прогрессирующим течением заболевания при достаточно тяжелом воспалительном и нейродегенеративном процессах [70, 74, 75, 78, 79]. Другими авторами 83 в последующих исследованиях с использованием аналогичных технологий лишь в единичных случаях были описаны подобные изменения и доказательства присутствия ЭБВ в мозговой ткани больных РС.

Для обоснования столь противоречивых результатов в июле 2010 г. в Вене состоялось 2-дневное заседание рабочей группы исследователей, изучающих роль ЭБВ в патогенезе PC. После разностороннего и углубленного изучения всех опубликованных результатов участники рабочей группы не смогли дать независимого подтверждения наличия ЭБВ-ассоциированной инфекции в ЦНС при PC. По мнению членов рабочей группы, для подтверждения присутствия вируса в мозговой ткани больных PC, по всей видимости, следует не только проводить исследования с использованием всех трех существующих технологий (гибридизация in situ, иммуногистохимия и ПЦР), но и отправлять исследуемые образцы в независимые лаборатории [84]. Также не стоит забывать, что при применении одинаковых технологий возможны методологические различия, ведущие к разной чувствительности используемых тестов. Кроме того, существует богатый спектр патологических признаков очагов PC в зависимости от типа и тяжести течения заболевания, равно как и от стадии бляшки [2, 85], влияющих на полученные результаты.

Несмотря на достаточно пристальное внимание к этиологии PC, в настоящее время остается недостаточно изученной связь между персистирующей ЭБВ-инфекцией и типом манифестации и течения РС. Дальнейшее более глубокое изучение тонких механизмов воздействия ЭБВ-инфекции на генетически предрасположенный к несостоятельности иммунного ответа организм с учетом имеющихся современных знаний о патогенезе PC поможет приблизиться к пониманию возможных механизмов различных типов манифестации и прогрессирования РС, что, в свою очередь, будет способствовать разработке адекватной профилактики возникновения и прогрессирования данного заболевания.

ТАСС, 24 января. Молекулярные биологи выяснили, что рассеянный склероз очень часто развивается из-за заражения вирусом Эпштейна – Барр. Это может происходить из-за схожего устройства белков его оболочки и молекул, покрывающих поверхность вспомогательных клеток нервной системы. Результаты исследования опубликовал научный журнал Nature.

"Мы определили биологический механизм, связывающий развитие рассеянного склероза с заражением вирусом Эпштейна – Барр. Его обнаружение позволит нам создать терапию, которая могла бы подавить это автоиммунное нейрофизиологическое заболевание", – пишут исследователи.

Рассеянный склероз – это аутоиммунная болезнь нервной системы, при которой клетки иммунной системы начинают атаковать оболочку нервных волокон, так называемый миелин. В результате нервы начинают хуже проводить сигнал и "замыкать", что изначально приводит к легкому онемению конечностей, а при прогрессировании болезни может вызвать паралич, слепоту и смерть. Причины его развития пока остаются неизвестными.

Ученые предполагают, что главной причиной развития рассеянного склероза становится, что работа иммунной системы большинства его носителей нарушилась в результате вирусных инфекций. Главным кандидатом на эту роль считается вирус Эпштейна – Барр, способный проникать в нейроны и клетки иммунной системы.

Молекулярные биологи под руководством профессора Стэнфордского университета Уильяма Робинсона определили биологический механизм развития рассеянного склероза при заражении вирусом Эпштейна – Барр. Ученые совершили это открытие в ходе анализа структуры белков оболочки этого патогена и мембраны вспомогательных клеток нервной системы.

Как недавно обнаружили Робинсон и его коллеги, в организме многих носителей рассеянного склероза есть множество однотипных антител, способных атаковать не только миелиновую оболочку нервов, но и соединяться с белками оболочки вируса Эпштейна – Барр. Это натолкнуло ученых на мысль, что и те, и другие "мишени" антител обладают схожим устройством.

Для проверки этой идеи ученые извлекли антитела из образцов спинномозговой жидкости нескольких добровольцев и проследили за тем, с какими компонентами оболочки вируса Эпштейна – Барр они соединялись. Это помогло биологам выделить определенный участок в молекуле вирусного белка EBNA1, к которому чаще всего присоединялись эти антитела.

Последующее изучение структуры этого фрагмента оболочки вируса показало, что он очень похож по своей форме на человеческий белок GlialCAM. Его вырабатывают в больших количествах астроциты и олигодендроциты, вспомогательные клетки мозга, отвечающие за формирование и обновление миелиновой оболочки нервов. Последующие опыты показали, что некоторые формы антител к белку EBNA1 соединяются с GlialCAM значительно активнее, чем с оболочкой вируса Эпштейна – Барр.

Открыв эту взаимосвязь, ученые проверили, что произойдет, если ввести большие количества белка EBNA1 в тело мышей, предрасположенных к развитию рассеянного склероза. Эти опыты показали, что инъекции данной молекулы резко усугубили симптомы болезни и заставили иммунитет еще активнее атаковать оболочку нервных клеток.

Последующие эксперименты с этими веществами, как надеются Робинсон и его коллеги, помогут ученым понять, как предотвратить формирование антител к белку GlialCAM и защитить вспомогательные клетки мозга и периферийной нервной системы от атак иммунитета. Это позволит создать первое полноценное лекарство от расеянного склероза, подытожили биологи.

Рассеянный склероз (РС) – заболевание во многом загадочное. Ученые знают, что при этом расстройстве клетки иммунной системы человека атакуют вещество миелин, защитный слой которого покрывает нервные волокна головного и спинного мозга, а его разрушение приводит в итоге к серьезному расстройству нервной системы. Но что именно является триггером процесса, почему иммунная система начинает атаковать мозг, долгие годы оставалось неизвестным

Ученые работали с факторами риска рассеянного склероза. Среди них – низкий уровень витамина D в организме, курение, избыточный вес, женский пол (женщины заболевают РС в три раза чаще мужчин).

Также были исследования, которые демонстрировали корреляцию между рассеянным склерозом и вирусом Эпштейна – Барр (ЭБ), однако гипотеза, согласно которой РС есть последствие этой инфекции, до недавнего времени вызывало скепсис у большей части научного сообщества.

Долго не верил в нее и Билл Робинсон, ученый-иммунолог, профессор Стэнфордского университета (США). Дело в том, что вирус Эпштейна – Барр – одна из распространенных детских инфекций. Инфекционный мононуклеоз, вызываемый вирусом, протекает относительно нетяжело, ребенок поправляется, но ЭБ остается в организме в латентном (спящем) состоянии до конца жизни.

О его находках мы еще поговорим, но прежде всего следует обратить внимание на поистине прорывное исследование, выполненное научной группой Гарвардского университета под руководством профессора Альберта Ашерио. Результат изысканий его научной группы был опубликован в апреле 2022 года в журнале Science.

Что обнаружил профессор Ашерио?

Гарвардский проект длился более 20 лет. За это время были проанализированы медицинские данные 10 миллионов американских военнослужащих, включая 62 миллиона результатов анализов сданных ими образцов крови.

995 участников исследования на том или ином этапе своей жизни получили диагноз рассеянный склероз. Среди них оказался лишь один военнослужащий, не имевший вируса ЭБ в крови.

По подсчетам авторов исследования, после того как в образцах крови участника появляется этот вирус – а тех, кто получил его не в детстве, а непосредственно в период воинской службы было 34, – риск рассеянного склероза повышается в 32 раза.

Группа профессора Ашерио проверила соотношение РС с другими распространенными вирусами, в норме присутствующими в организме человека в латентном состоянии, например с цитомегаловирусом. Ни один из них не коррелировал с риском возникновения РС.

Исследователи наблюдали такую картину: сначала у военнослужащего появлялся в образце крови ЭБ, то есть происходило заражение, через какое-то время в крови появлялись нейрофибриллы, своеобразные обломки поврежденных клеток мозга, а через некоторое время – примерно через пять лет после инфицирования – такой военнослужащий получал диагноз РС.

Это исследование можно считать прорывным, так как на большой выборке участников связь вируса и РС оказалась, по словам Ашерио, кристально ясной.

Каков же биологический механизм, обеспечивающий причинно-следственную связь между вирусом ЭБ и рассеянным склерозом? Пока неясно, однако гипотеза имеется.

Нейрон. Фото: Biozentrum/University of Basel

Нейрон (клетка головного мозга) и его отростки покрыты защитным слоем миелина, как электрические провода покрыты изоляцией. Это позволяет проводить сигналы между нейронами со скоростью 100 метров в секунду. Когда миелин разрушается, передача электрического сигнала также нарушается, а постепенно гибнет и сам источник сигнала – нейрон.

В зависимости от того, в какой части головного или спинного мозга нарушено прохождение сигнала, больной может страдать от разнообразных симптомов: онемение, затуманенное зрение, нарушение двигательных функций, невнятная речь, а также когнитивные и эмоциональные нарушения.

Особенностью РС является одновременное поражение нескольких различных отделов нервной системы, что приводит к появлению у больных разнообразных неврологических симптомов, которые проявляются на продвинутой стадии болезни. Это включает нарушения зрения, неприятные ощущения в глазах (или в одном глазу), двигательные нарушения, частичные параличи и судороги мышц, нарушения чувствительности, сложности с мочеиспусканием и дефекацией, слабость и сонливость. В некоторых случаях возможны также когнитивные и эмоциональные нарушения. На ранних стадиях болезни объективные и субъективные неврологические симптомы могут не выявляться. Это связано с тем, что при поражении небольшого количества нервных волокон функция полностью компенсируется здоровыми нервными волокнами, и, лишь когда процент пораженных волокон приближается к 40–50%, появляются выраженные неврологические симптомы.

Робинсон и его коллеги в ходе лабораторного эксперимента рассмотрели, как функционируют клетки В-иммунной системы, которые отвечают за производство антител к инфекционным агентам. Они обнаружили, что антитела, атакующие один из белков вируса Эпштейна – Барр (а именно EBNA1) могут также атаковать один из близких к нему по структуре белков, входящих в состав миелина – GlialCAM. Такой эффект называется кросс-реактивностью и нередко встречается в мире живых организмов.

Например, при аллергии на пыльцу березы может возникать аллергическая реакция на яблоко и другие косточковые фрукты. Главный белок-аллерген березы сходен с определенными белками яблока, сельдерея, моркови, арахиса, фундука, сои, груши, клубники.

По словам профессора Робинсона, такая кросс-реактивность приводит к тому, что белок, входящий в состав миелиновой оболочки, разрушается.

Разумеется, такое случается далеко не с каждым из тех, кто болел инфекционным мононуклеозом: риск повышается у людей, перенесших в детстве психологические травмы, а также у тех, кто страдает недостатком витамина D в организме, так что у нас остаются шансы несколько снизить риски для себя и для своих детей.

Хотелось бы, однако, для профилактики и лечения РС иметь эффективные терапии.

Вакцина или лекарство?

Фото: MART PRODUCTION/Pexels

Казалось бы, есть очевидный выход: сделать вакцину против вируса Эпштейна – Барр и всех привить. Это, однако, не так легко осуществить.

Если большинство заражается инфекционным мононуклеозом в детстве, прививать от него нужно в очень раннем возрасте. При этом вакцина должна работать долгие годы и обеспечивать стерилизующий иммунитет, так чтобы попавший в организм вирус был уничтожен полностью и не осел в В-клетках.

Все это очень трудно проверить в реальной жизни, и, как говорит одна из авторов Гарвардского исследования доктор Марианна Кортезе, убедиться в том, что вакцина достигает цели, которой является предотвращение рассеянного склероза, мы сможем только через 30–40 лет после вакцинации. Это было бы чрезвычайно сложным и дорогим клиническим испытанием.

В свете новых изысканий логичным кажется создание противовирусного препарата, который воздействовал бы непосредственно на латентный вирус ЭБ.

Результаты первого этапа еще не опубликованы, однако руководство компании заявляет, что из 24 добровольцев, участвовавших в испытаниях, 20 продемонстрировали признаки улучшения или по крайней мере замедления регресса. Важно и то, что препарат не давал серьезных побочных эффектов.

Исследователи использовали донорские белые кровяные тельца, нацеленные на вирус ЭБ. До них подобная технология была опробована в 2018 году австралийскими учеными, которые использовали и перепрограммировали собственные Т-клетки пациентов с РС.

Использование не собственных, а донорских клеток позволяет сократить время производства препарата и удешевляет его.

Ученые надеются, что их препарат, пока что называемый АТА188, позволит контролировать симптомы, а донорский принцип его производства сделает его доступным для максимального числа пациентов с разнообразными формами РС.

Из 18 пациентов, которые согласились продолжать участие в испытаниях препарата, 9 сообщают о своем стабильном состоянии на протяжении года или более того, но, пожалуй, самым значительным достижением стало то, что у некоторых пациентов наблюдается восстановление миелинового защитного слоя нервных волокон.

Такие результаты с учетом маленькой выборки рано объявлять победой над рассеянным склерозом, однако основания для оптимизма определенно имеются.

Источники:

ТАСС, 27 ноября. Молекулярные биологи проанализировали образцы крови нескольких тысяч носителей рассеянного склероза и выяснили, что эта нейродегенеративная болезнь связана с тем, что в организм всех этих пациентов проник один и тот же штамм вируса герпеса. Выводы ученых опубликовал научный журнал Frontiers in Immunology.

"Это большой прорыв в изучении и рассеянного склероза, и герпеса. С одной стороны, мы подтвердили теорию о том, что штамм HHV-6A связан с развитием первой болезни. Вдобавок мы создали методику, с помощью которой можно отличить этот вирус от другого подвида герпеса, HHV-6B", - прокомментировала исследование Анна Хан, нейрофизиолог из Каролинского института (Швеция).

Вирус герпеса относится к числу самых распространенных человеческих инфекций. Существует несколько различных видов этого вируса, которые поражают разные части тела. К примеру, вирус HHV1 вызывает простуду на губах, HHV2 - проникает в половые органы, а вирусы HHV6 и HHV7 вызывают псевдокраснуху - непродолжительную лихорадку и сыпь. Если человек заражается этими вирусами, они остаются в его организме на всю жизнь.

Достаточно долгое время герпес, в особенности HHV1, считался достаточно безобидным вирусом. Однако недавно ученые начали находить намеки на то, что его присутствие в организме способствует развитию болезни Альцгеймера, энцефалита, некоторых форм рака половых органов и других болезней.

В частности, как рассказала нейрофизиолог, еще в начале 1980 годов медики начали подозревать, что некоторые подтипы вируса герпеса могут быть связаны с рассеянным склерозом - аутоиммунной болезнью, при развитии которой иммунные клетки начинают атаковать миелиновую оболочку периферических нервов, которая изолирует их от окружающей среды.

Без миелина эти нейроны хуже проводят сигнал и начинают "замыкать", в результате чего немеют конечности, развивается частичный паралич, слепота и другие серьезные последствия. По статистике Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ), от рассеянного склероза сейчас страдает почти 3 миллиона человек и эффективных средств лечения этой болезни пока не создано.

Вирусные корни рассеянного склероза

Изучая наборы антител, которые организм человека вырабатывает в ответ на появление вирусов в организме, Хан и ее коллеги связали рассеянный склероз с одной конкретной разновидностью герпеса.

Их молекулы, как объясняют биологи, адаптированы для борьбы с конкретными штаммами и разновидностями вируса. Это позволяет использовать их для того, чтобы получать информацию о том, с какими болезнями сталкивался организм того или иного человека в прошлом. В данном случае ученых интересовали антитела, которые соединяются с двумя важнейшими белками вируса герпеса - молекулами IE1A и IE1B. Эти молекулы делают вирус невидимым для защитных систем клетки и запускают процесс его самокопирования.

Структура этих ферментов, а также связанных с ними антител сильно различается даже для близкородственных штаммов вируса. Это позволяет использовать их для того, чтобы идентифицировать те подвиды герпеса, которые сейчас присутствуют в организме пациента. Опираясь на эту идею, ученые собрали образцы крови у восьми тысяч носителей рассеянного склероза и аналогичного числа здоровых людей, извлекли из них антитела и сравнили между собой.

Оказалось, что организм больных примерно в 1,5 раза чаще содержал в себе следы одного конкретного штамма герпеса, HHV-6A. По словам ученых, этот подвид вируса HHV6 не вызывает псевдокраснухи и в целом мало проявляет себя в жизни человека. Однако он может проникать внутрь нервных клеток и заражать их, что нехарактерно для многих других штаммов герпеса.

При этом наличие антител к HHV-6A в организме здоровых людей, как показали дальнейшие наблюдения, почти удваивало шансы на развитие рассеянного склероза в последующие годы их жизни. В особенности это было характерно для тех добровольцев, которые заразились герпесом в детстве или юности. Все это говорит о том, что HHV-6A напрямую связан с развитием рассеянного склероза.

Штамм HHV-6B не вызывал подобных последствий, несмотря на то что он тоже умеет заражать нейроны человека. Это, как заключает Хан, позволит ее команде выяснить, как именно герпес провоцирует рассеянный склероз, проследив за тем, как обе разновидности вируса меняют работу нервных клеток и других компонентов нервной системы.

Читайте также: