Какой вирус опаснее эбола или коронавирус
Обновлено: 05.05.2024
Так что же общего между SARS-CoV-2 и вирусом Эбола, помимо того, что они вызывают инфекционные заболевания?
Пройдемся по фактам.
Прежде всего, отметим, что SARS-CoV-2 представитель целого семейства коронавирусов, а Эболавирусы - род вирусов из семейства филовирусов.
Итак, согласно данным, опубликованным в научных статьях, потенциальными носителями серотипа SARS-CoV-2 могли стать летучие мыши, змеи и панголины. Это предположение было сделано на основании высокой гомологичности последовательности коронавирусов, выделенных от этих животных, с предполагаемой последовательностью SARS-CoV-2 [1].
Функциональным рецептором шиповидного глюкопротеина (S-белки) коронавирусов выступает белок ACE2 (ангиотензин-превращающий фермент 2), кодируемый одноименным геном. После связывания с рецептором трансмембранная протеаза серин 2 (кодируемая TMPRSS2) инициализирует белок S, чтобы обеспечить его захват клетками. Следовательно, индивидуальная экспрессия TMPRSS2 может быть решающим фактором восприимчивости к инфекции SARS-CoV-2 [2].
Известно, что гомологи этих белков у различных видов летучих мышей придают переменную восприимчивость к проникновению SARS-CoV в клетки хозяина. Генетическое разнообразие ACE2 среди летучих мышей больше, чем наблюдаемое среди известных восприимчивых к SARS-CoV млекопитающих, это подчеркивает возможность того, что существует большое количество различных видов летучих мышей, которые могут выступать в качестве резервуара SARS-CoV или его прародительских вирусов, - считают авторы работы [3].
В результате проведенной работы группа китайских ученых предположила, что 2019-nCoV может оказаться рекомбинантным вирусом между коронавирусом летучих мышей и коронавирусом неизвестного происхождения. Рекомбинация может происходить внутри гликопротеина вирусного шипа, который распознает рецептор клеточной поверхности. Штамм 2019-nCoV имеет наиболее похожую генетическую последовательность с короновирусом летучих мышей и некоторых кодонов коронавируса змей. Было высказано предположение, что летучие мыши заразили коронавирусом китайских змей (южнокитайского многополосного крайта или китайскую кобру), которых в Ухане употребляют в пищу [4].
Вирусы Эбола и Марбург, представители семейства Filoviridae, могут вызывать тяжелую геморрагическую лихорадку у людей. Летучие мыши представляют собой важный естественный резервуар филовирусов, включая вирусы недавно идентифицированного рода Cuevavirus в семействе Filoviridae.
Филовирусы используют одни и те же факторы клеток-хозяев для проникновения в клеточные линии человека, нечеловеческих приматов и плодовых летучих мышей, включая цистеиновые протеазы, два поровых канала и NPC1 (молекула Niemann-Pick C1) [5].
Исторические периоды
Испанский грипп – 1918 г.
Птичий грипп – 2003 – 2008 гг.
Свиной грипп – 2009 – 2010 гг.
Новые вспышки вируса Эбола были зафиксированы в 2018 г, а в 2019 г. ВОЗ классифицировала происходящее, как чрезвычайную ситуацию международного масштаба.
О коронавирусе в Ухане заговорили в 2019 г, а в марте 2020 г. ВОЗ объявила о пандемии.
Скорость мутации и проникновение в клетку
В 2004 г. получена 61 геномная последовательность коронавируса SARS [13].
В 2014 г. было секвенировано 99 геномов вируса Эбола [14].
Оба вируса очень быстро мутируют, а повышенную патогенность обеспечивают генетические изменения, приводящие к синтезу мутантных гликопротеинов вирусов, которые и отвечают за проникновение в клетку хозяина [15 – 17].
Требование надеть маски и перчатки
Меры, направленные на предотвращение распространения опасной инфекции, включали в себя необходимость носить медицинские маски и перчатки. Необоснованность этих требований неоднократно описана.
Беспомощность тестов
О сложностях диагностики коронавируса, о ложноположительных и ложноотрицательных ПЦР тестах не знает сейчас только ленивый. При этом никаких иных способов доказать, что тяжелая патология или летальный исход вызваны именно вирусом, просто нет.
Как же диагностируют вирус Эбола?
Никто не ищет полный геном вируса, во-первых, потому что это сложно, легче обнаружить фрагменты, а во-вторых, потому что никто до конца не знает, что надо искать. Напомню, что и SARS-CoV-2 и вирус Эбола не единственные в своем роде. Каждый из них вызывает стандартное сезонное заболевание на своей географической территории.
Вирус Эбола приводит к геморрагическуой лихорадке. Это заболевание относится к группе острых инфекционных заболеваний, для которых наблюдается поражение сосудов, приводящее к развитию тромбогеморрагического синдрома. Распространен вирус Эбола на территории Африка, Азии, Южной Америки.
Оба этих заболевания в большинстве случаев переносятся легко и только в последние года стали появляться случаи так называемых тяжелых или атипичных форм этих недугов.
Методы лечения
Для лечения тяжелых пациентов, как страдающих от COVID-19, так и зараженных вирусом Эбола, было предложено использовать монокланальную терапию, а также плазму крови переболевших пациентов [6, 7].
Кроме того, многих из них подключали к аппарату искусственной вентиляции легких (ИВЛ), что само по себе являлось губительным для таких пациентов.
Такое явление, как цитокиновый шторм привлекло к себе достаточно широкое внимание как общественности, так и научного сообщества. И хотя общее понятие чрезмерного или неконтролируемого высвобождения провоспалительных цитокинов хорошо известно, концепция цитокинового шторма и биологические последствия перепроизводства цитокинов до конца неясны. Этот процесс связан с широким спектром инфекционных и неинфекционных заболеваний. Сам термин был популяризирован преимущественно в контексте заражения вирусом птичьего гриппа H5N1 [9]!
Иммунопатологии легких, наблюдаемые у тяжело больных COVID-19, вызваны воспалительной инфильтрацией и повышенными провоспалительными цитокиновыми / хемокиновыми реакциями, приводящими к респираторному дистресс-синдрому [10].
Тяжелые случаи заболевания, вызванного вирусом Эбола, характеризуются массовым высвобождением медиаторов воспаления, которое в настоящее время известно, как цитокиновый шторм. Тяжесть цитокинового шторма неизменно связана с летальным исходом таких пациентов. Определенные подмножества Т-клеток являются ключевыми факторами начала цитокинового шторма в этих случаях [11, 12].
Вакцинация и антителозависимое усиление
Вакцины против вирусов Эбола и коронавирусов разрабатывались и тестировались, в том числе на людях, за несколько лет до возникновения соответствующих вспышек.
Оба вируса проявляют эффект антитело-зависимого усиления. Именно этот эффект является причиной возникновения тяжелых форм заболевания, способных привести к летальному исходу [18 – 26].
Таким образом, эффект антителозависимого усиления приводит к тому, что вакцинация против Эбола, коронавируса и гриппа может не только способствовать заражению этими инфекциями, но и вызывать цитокиновый шторм и иммунопатологии.
Иммунология одна из самых сложных и спорных областей медицинской науки. Несмотря на беспрерывные открытия и достижения в этом направлении, вопросов становится все больше и больше. А ответы при этом не всегда согласуются с реальностью.
Хорошо известно, что антитела, выработанные организмом после перенесенного заболевания, в случае одних определенных инфекций сохраняются чуть ли не на всю оставшуюся жизнь, а некоторые даже передаются потомству через молоко матери. Тогда как иммунитет к другим вирусам оказывается очень неустойчив и исчезает через 2 недели или 2 месяца.
Откуда такое различие? Почему это происходит?
Еще Дарвин отмечал, что в природе все целесообразно. Природа мудра и у нее не бывает случайностей!
Думаю, что отгадку к этим вопросам надо искать в антителозависимом усилении инфекции [27 – 32].
Вероятно, что если выработанные организмом антитела не склонны к такому эффекту, то организм сохранят их в течение длительного периода, тогда как от антител, вызывающих усиление заболевания при взаимодействии с тем же самым серотипом, против которого они выработаны, или при перекрестных реакциях, пытается избавится, как можно скорее.
Но если мы вводим антитела (или заставляем вырабатываться) к той или иной инфекции туда (там), где их не должно было быть (моноклональная терапия, вакцинация, иммуномодуляторы, иммуностимуляторы и пр.), мы нарушаем все мыслимые и немыслимые законы иммунологии, и получаем в итоге, что получаем (цитокиновый шторм, дистресс-синдром, иммунопатологии, иммунодефициты и т.д.).
Думайте и не болейте, в наше время это тесно связано!
1. Yang Y, Peng F, Wang R, Guan K, Jiang T, Xu G, Sun J, Chang C. The deadly coronaviruses: The 2003 SARS pandemic and the 2020 novel coronavirus epidemic in China. J Autoimmun. 2020 Mar 3:102434. [PMID: 32143990]
2. Lalu Muhammad Irham, Wan-Hsuan Chou, Marcus J Calkins, Wirawan Adikusuma, Shie-Liang Hsieh, Wei-Chiao Chang. Genetic variants that influence SARS-CoV-2 receptor TMPRSS2 expression among population cohorts from multiple continents. Biochem Biophys Res Commun. 2020 Aug 20;529 (2):263-269. [PMID: 32703421]
3. Yuxuan Hou, Cheng Peng, Meng Yu, Yan Li, Zhenggang Han, Fang Li, Lin-Fa Wang, Zhengli Shi. Angiotensin-converting enzyme 2 (ACE2) proteins of different bat species confer variable susceptibility to SARS-CoV entry. Arch Virol. 2010 Oct;155 (10):1563-9. [PMID: 20567988]
4. Wei Ji, Wei Wang, Xiaofang Zhao, Junjie Zai, Xingguang Li. Cross-species transmission of the newly identified coronavirus 2019-nCoV. J Med Virol. 2020 Apr;92 (4):433-440. [PMID: 31967321]
5. Markus Hoffmann, Mariana González Hernández, Elisabeth Berger, Andrea Marzi, Stefan Pöhlmann. The Glycoproteins of All Filovirus Species Use the Same Host Factors for Entry into Bat and Human Cells but Entry Efficiency Is Species Dependent. PLoS One. 2016 Feb 22;11 (2):e0149651. [PMID: 26901159]
6. Heinz Feldmann, Armand Sprecher, Thomas W Geisbert. Ebola. N Engl J Med. 2020 May 7;382 (19):1832-1842. [PMID: 32441897]
7. J A Wilson, M Hevey, R Bakken, S Guest, M Bray, A L Schmaljohn, M K Hart. Epitopes involved in antibody-mediated protection from Ebola virus. Science. 2000 Mar 3;287 (5458):1664-6. [PMID: 10698744]
8. Luciano Gattinoni, Tommaso Tonetti, Michael Quintel. Regional physiology of ARDS. Crit Care. 2017 Dec 28;21 (Suppl 3):312. [PMID: 29297365]
9. Jennifer R Tisoncik, Marcus J Korth, Cameron P Simmons, Jeremy Farrar, Thomas R Martin, Michael G Katze. Into the eye of the cytokine storm. Microbiol Mol Biol Rev. 2012 Mar;76 (1):16-32. [PMID: 22390970]
10. Rudragouda Channappanavar, Stanley Perlman. Pathogenic Human Coronavirus Infections: Causes andSemin Immunopathol. 2017 Jul;39 (5):529-539. doi: 10.1007/s00281-017-0629-x. Epub 2017 May 2. Consequences of Cytokine Storm and Immunopathology. [PMID: 28466096]
11. Patrick Younan, Mathieu Iampietro, Andrew Nishida, Palaniappan Ramanathan, Rodrigo I Santos, Mukta Dutta, Ndongala Michel Lubaki, Richard A Koup, Michael G Katze, Alexander Bukreyev. Ebola Virus Binding to Tim-1 on T Lymphocytes Induces a Cytokine Storm. mBio. 2017 Sep 26;8 (5):e00845-17. [PMID: 28951472]
12. Janusz Marcinkiewicz, Krzysztof Bryniarski, Katarzyna Nazimek. Ebola haemorrhagic fever virus: pathogenesis, immune responses, potential prevention. Folia Med Cracov. 2014;54 (3):39-48. [PMID: 25694094]
13. Chinese SARS Molecular Epidemiology Consortium. Molecular evolution of the SARS coronavirus during the course of the SARS epidemic in China. Science. 2004 Mar 12;303 (5664):1666-9. [PMID: 14752165]
14. Stephen K Gire, Augustine Goba and al. Genomic surveillance elucidates Ebola virus origin and transmission during the 2014 outbreak. Science. 2014 Sep 12;345 (6202):1369-72. [PMID: 25214632]
15. T Hoenen, D Safronetz and al.Virology. Mutation rate and genotype variation of Ebola virus from Mali case sequences. Science. 2015 Apr 3;348 (6230):117-9. [PMID: 25814067]
16. John B Ruedas, Jason T Ladner, Chelsea R Ettinger, Suryaram Gummuluru, Gustavo Palacios, John H Connor. Spontaneous Mutation at Amino Acid 544 of the Ebola Virus Glycoprotein Potentiates Virus Entry and Selection in Tissue Culture. J Virol. 2017 Jul 12;91 (15):e00392-17. [PMID: 28539437]
17. Xingguang Li, Wei Wang, Xiaofang Zhao, Junjie Zai, Qiang Zhao, Yi Li, Antoine Chaillon. Transmission dynamics and evolutionary history of 2019-nCoV. J Med Virol. 2020 May;92 (5):501-511. [PMID: 32027035]
18. Lise Gross, Edouard Lhomme, Chloé Pasin, Laura Richert, Rodolphe Thiebaut. Ebola vaccine development: Systematic review of pre-clinical and clinical studies, and meta ** -analysis of determinants of antibody response variability after vaccination. Int J Infect Dis. 2018 Sep;74:83-96. [PMID: 29981944]
19. Natalia A Kuzmina, Patrick Younan, Pavlo Gilchuk, Rodrigo I Santos, Andrew I Flyak, Philipp A Ilinykh, Kai Huang, Ndongala M Lubaki, Palaniappan Ramanathan, James E Crowe Jr, Alexander Bukreyev. Antibody-Dependent Enhancement of Ebola Virus Infection by Human Antibodies Isolated from Survivors. Cell Rep. 2018 Aug 14;24 (7):1802-1815.e5. [PMID: 30110637]
20. Ayato Takada, Heinz Feldmann, Thomas G Ksiazek, Yoshihiro Kawaoka. Antibody-dependent enhancement of Ebola virus infection. J Virol. 2003 Jul;77 (13):7539-44. [PMID: 12805454]
21. Jason A Tetro. Is COVID-19 receiving ADE from other coronaviruses? Microbes Infect. 2020 Mar;22 (2):72-73. [PMID: 32092539]
22. Chien-Te Tseng , Elena Sbrana, Naoko Iwata-Yoshikawa, Patrick C Newman, Tania Garron, Robert L Atmar, Clarence J Peters, Robert B Couch. Immunization With SARS Coronavirus Vaccines Leads to Pulmonary Immunopathology on Challenge With the SARS Virus. PLoS One. 2012;7 (4):e35421. doi: 10.1371/journal.pone.0035421. Epub 2012 Apr 20. [PMID: 22536382]
23. Schmidt ME, Knudson CJ, Hartwig SM, Pewe LL, Meyerholz DK, Langlois RA, Harty JT, Varga SM. Memory CD8 T cells mediate severe immunopathology following respiratory syncytial virus infection. PLoS Pathog. 2018 Jan 2;14 (1):e1006810. [PMID: 29293660]
24. Coria MF. Protective effect of an inactivated avian coronavirus vaccine administered by aerosol. Arch Gesamte Virusforsch. 1973;41 (1):66-70. [PMID: 4716970]
25. Roberts A, Lamirande EW, Vogel L, Jackson JP, Paddock CD, Guarner J, Zaki SR, Sheahan T, Baric R, Subbarao K. Animal models and vaccines for SARS-CoV infection. Virus Res. 2008 Apr;133 (1):20-32. [PMID: 17499378]
26. Saif LJ. Animal coronavirus vaccines: lessons for SARS. Dev Biol (Basel). 2004;119:129-Review. [PMID: 15742624]
27. Кириченко Е.Н. Генетические факторы восприимчивости или устойчивости к коронавирусным инфекциям. Генокарта, март 2020-07-08
Идем к пику
— Александр Владимирович, вы недавно вернулись из Италии. Ситуация с пандемией в России похожа на ту, что вы наблюдали там?
Профессор Тель-Авивского университета Иегуда Шенфельд — о борьбе с коронавирусом и о том, как изменит мир пандемия COVID-19
— Меры по сдерживанию эпидемии в России приняты, но количество зараженных таково, что успокоиться нельзя. Чтобы мы не пошли по итальянскому сценарию, нужно четко следовать правилам, которые, можно сказать, писаны кровью.
— Мы видим значительное снижение числа зараженных. В понедельник их было меньше на 1,8 тыс. человек, чем накануне. С чем это может быть связано?
— Мы все с надеждой ждем, что со дня на день произойдет перелом. Замечательно, если это действительно начало перелома. Это говорит о том, что предпринятые меры начали работать и мы на правильном пути. Но по одному дню таких радостных прогнозов делать нельзя, надо подождать.
— Не самая оптимистическая модель, но, думаю, она полезна тем, что склонит наши власти к более решительным действиям в борьбе с эпидемией, к более определенной и жесткой политике. Следует помнить, что модель построена, исходя из существующих ныне условий. Поменяются условия — поменяется и модель.
— Сейчас много примеров, когда заболевают лечащие врачи, которые потом заражают большое количество своих пациентов. А реально ли обеспечить такую защиту медиков и так их подготовить, чтобы они вообще не заражались?
— Вот вам пример. В Китае привлекали волонтеров для работы в городе Ухань. Они ехали туда со всей страны. Всего около 44 тыс. человек. Шло два эшелона. Первый был сформирован в спешке, второй готовили уже более спокойно, людей тренировали. Так вот, из второго эшелона, а это 20 тыс. человек, вообще никто не заразился. Вывод: грамотно обученные люди, правильно пользующиеся средствами индивидуальной защиты (СИЗ), прекрасно защищены, в том числе и медицинские работники. Нужно только, чтобы у них были эти самые СИЗ.
Итальянский опыт
— Ваш опыт работы в Гвинее во время эпидемии лихорадки Эбола, поездки в Китай и в Италию во время эпидемии COVID-19 позволяет сравнить степени опасности. Что страшнее?
— Эпидемия COVID-19 масштабна, но Эбола была страшнее. Нынешнюю пандемию даже близко нельзя с ней сравнивать, потому что смертность от лихорадки Эбола, особенно на начальном этапе, была 90%: из десяти заболевших девять умирали. Дальше ее удалось немного снизить, но в любом случае она несравнима и несопоставима с эпидемией COVID-19 по летальности — количеству погибших от числа заболевших.
— Что удалось сделать в результате российской миссии в Италии?
— Работа в Бергамо продолжается. Сейчас мы с вами разговариваем, а там наши ребята поехали на очередную смену в госпиталь. У миссии две основных составляющих. Первая — это деятельность специалистов-дезинфектологов, обеззараживающих помещения. В Италии довольно напряженная ситуация в пансионатах и домах престарелых. Очень много людей болело, многие тяжело, вплоть до летальных исходов. Там надо было быстро навести порядок. Таких учреждений в области Бергамо около 70. Специалисты-химики обрабатывают по три учреждения в день, сейчас завершают обработку последних.
Вторая составляющая — восемь врачебно-сестринских бригад, которые прошли тренинг с итальянцами и приступили к совместной работе в госпитале для больных коронавирусной инфекцией. Эту больницу построила на свои средства Ассоциация альпийских стрелков — так же быстро, как сейчас военные возводят госпитали в России. Это медучреждение на 160 коек — порядка 60 реанимационных и 100 терапевтических. 60 реанимационных коек — это очень серьезно. 6 апреля в этот госпиталь начали поступать пациенты по скорой, а потом туда стали переводить наиболее тяжелых больных из других стационаров.
Конечно, мы получили там бесценную информацию. Сейчас уже очень много понимаем: что именно нужно делать и, главное, что надо действовать незамедлительно.
— Эпидемия как-то перестроила систему здравоохранения Италии?
— Что было труднее всего во время работы в Италии, в том числе лично для вас?
— Больших трудностей не было. Коллеги встречали нас замечательно, хлебом-солью, точнее, пиццей и спагетти, помогали. Администрация города сделала всё возможное, чтобы наше пребывание в Бергамо было комфортным. Обычная работа. Да, она тяжелая, трудная, но ничего сверхъестественного в ней нет. В командировку отправились профессионалы высокого класса.
Погрузка средств для борьбы с коронавирусом в Италии в самолеты ВКС РФ
— Приходилось ли вам во время итальянской миссии сталкиваться с дезинформацией, фейк-ньюс?
— Чем серьезная эпидемия отличается от вспышки инфекции? Она как война. На войне всегда возникают чудовищные слухи, искажение информации, безумные гипотезы. В итальянской миссии мы с этим тоже сталкивались. Два итальянских журналиста усиленно распространяли слухи о том, что приехали российские военные вирусологи, которые будут заражать (смеется) итальянских граждан вирусом и проводить бесчеловечные опыты над несчастными гражданскими людьми.
100 тыс. тестов в день
— Возвращаясь к России, ваш институт подключился к обработке тестов на COVID-19?
— Да, имея огромный опыт и квалифицированные кадры, мы, конечно, не могли не включиться в данный процесс. Мы выделили мощности внутри института, где работаем с пробами, потенциально зараженными коронавирусной инфекцией. Трудимся там в три смены. Сейчас в институте за сутки обрабатывают около 600 проб от учреждений здравоохранения. В целом в России делают сегодня порядка 100 тыс. тестов в день. Мы вышли на очень неплохой уровень. И по объемам тестирования входим в тройку мировых лидеров.
— Когда в России будут делать тесты на антитела всем желающим?
— В ближайшие месяц-полтора, когда наработают достаточное количество тестов, чтобы их хватило всем. В первую очередь тесты на антитела будут делать людям из группы риска: медицинским работникам, пенсионерам, тем, кто контактировал с заболевшими.
— Американские ученые высказали мнение, что COVID-19 вообще не пневмония, а что-то другое, и поэтому аппараты ИВЛ и ЭКМО далеко не всегда помогают людям выжить. Что вы об этом думаете?
Ученые предложили новую методику, с помощью которой можно определить тяжесть состояния пациентов с коронавирусом
— Из-за этого исчезает обоняние?
— Да, и это один из характерных симптомов коронавирусной инфекции. Потеря обоняния происходит у очень большого количества заболевших (около 60%) и говорит о том, что вирус взаимодействует напрямую с нервной тканью. В том числе наблюдаются и спутанность сознания, и эпизоды поражения центральной нервной системы. То есть этот вирус оказался намного многограннее, чем мы думали о нем в начале эпидемии. Но это естественно, ведь четыре месяца назад мы вообще не знали о его существовании.
Мифы и фейки
— Публицист Александр Невзоров озвучил данные о том, что среди заболевших не более 1,4% курильщиков. Это верно?
— Я думаю, это непроверенная информация. Курильщики болеют тоже, я видел это своими глазами.
— Всё чаще звучат предположения, в том числе от нобелевского лауреата, французского вирусолога Люка Монтанье, что SARS-CoV-2 может быть искусственного происхождения. Что вы об этом думаете?
— Можно ли отличить естественный вирус от искусственного?
На самом деле идет ежедневная тяжелая работа, иногда на пределе сил, но десятки, сотни тысяч врачей, медсестер, лаборантов, ученых делают всё, чтобы побыстрее закончилось это противостояние человечества и вируса. Мы обязательно победим!
Обзор
Пережившей лихорадку Эбола медсестре Мвамини Кахиндо не нужно облачаться в защитный костюм, чтобы ухаживать за зараженными вирусом детьми.
Лечебный центр в Бутембо, Демократическая Республика Конго; фото сайта CBC.ca.
Автор
Редакторы
Партнер номинации — компания SkyGen: передовой дистрибьютор продукции для life science на российском рынке.
Генеральный партнер конкурса — международная инновационная биотехнологическая компания BIOCAD.
Насколько быстро вирусный возбудитель может распространиться по миру, мы наглядно убедились в 2020 году: полгода не пройдет, а заболевшие будут уже на всех континентах! Если он к тому же отлично передается контактным путем через бытовые предметы и от него в среднем умирает более 50% людей — перед вами идеальный кандидат в убийцу миллионов! Вирус Эбола (рис. 1) именно такой: проникает в организм через поврежденную кожу или слизистые, быстро распространяется через контактных и в среднем убивает 65% зараженных (количество погибших варьируется от 25% до 90% — рис. 2) [1], [2].
Рисунок 1. Вирус Эбола (Ebolavirus) — РНК-содержащий вирус из семейства Filoviridae (филовирусов), в котором соседствует с вирусами Марбург (Marburgvirus) и Лловиу (Lloviu cuevavirus). Вирусные частицы филовирусов имеют нитевидную (филаментоподобную) форму. Как у многих других возбудителей, у Ebolavirus есть несколько разновидностей (подтипов): Бундибуджио (BDBV), Заир (ZEBOV), Рестон (RESTV), Судан (SUDV), Таи Форест (TAFV). Наиболее опасным для людей является ZEBOV [1]; случаев заражения или летального исхода от RESTV (обнаружен в Китае и на Филиппинах) не было [2].
Рисунок 2. Распределение смертности во время основных вспышек лихорадки Эбола (данные указаны в хронологическом порядке; цифрами обозначено количество вспышек в данной стране). Слева: мужчина с ребенком с симптомами лихорадки Эбола ожидают прием в клинику в Монровии, Либерия.
Не ходите, дети, в Африку гулять
История лихорадки Эбола (по крайней мере та, которая известна нам) началась в 1976 году. В тот год болезнь унесла жизни нескольких сотен человек в Заире (280 погибших) и Судане (151).
Сейчас Заир называется Демократической Республикой Конго (ДРК).
Нулевым пациентом (index case, patient zero) называют первого человека, заразившегося данным возбудителем. Его не всегда можно считать пациентом, то есть обратившимся за медицинской помощью, так как нельзя исключить бессимптомное течение болезни. Однако в большинстве случаев именно он становится тем, от кого по цепочке заражаются остальные.
Несмотря на то, что в Ямбуку была небольшая клиника — госпиталь, курируемый бельгийской католической миссией (рис. 3), — речь идет о глухой африканской провинции, более чем в 1000 км от столицы. В клинике практиковали монахини, не имевшие медицинского образования, и местная медсестра. Из медикаментов и инструментов там было несколько шприцев, вакцины, жаропонижающие, витамины, физраствор и средства от малярии. Именно туда в конце августа 1976 года и обратился недавно вернувшийся из отпуска, в котором охотился на лесных животных, учитель Локела по поводу плохого самочувствия и температуры [3].
Рисунок 3А. Деревня Ямбуку и местная клиника (1976 год).
Рисунок 3Б. Сотрудники бельгийской миссии, жизни которых унесла лихорадка Эбола.
Рисунок 3В. Запись в дневнике миссии, описывающая случай Локелы; журнал с записями о пациентах клиники в Ямбуку.
Осмотрев его, сестры неуверенно предположили малярию и начали лечение инъекциями хлорохина. Сначала это подействовало — симптоматика на некоторое время ослабла; однако через несколько дней жена Локелы пришла в госпиталь с просьбой о помощи. Сестры поспешили в хижину и воочию убедились, что это точно не малярия: Мамбало лихорадил и истекал кровью, его периодически рвало. Облегчить его страдания сестры не смогли, и в начале сентября 1976 года он умер в агонии.
После похорон, казалось, всё пришло в норму, все были здоровы. Однако вскоре жена, теща, сестра, дочь и некоторые друзья Локелы, присутствовавшие на похоронах — всего 21 человек, — обратились в клинику с похожими симптомами. 18 из них скончались.
Колдовство, недоверие и страх: как заражаются смертельной лихорадкой
Считается, что носителями Ebolavirus являются фруктовые летучие мыши из семейства Pteropodidae (Hypsignathus monstrosus, Epomops franqueti и Myonycteris torquata [3]), а переносчиками могут быть шимпанзе, гориллы, лесные антилопы и дикобразы, мясо которых люди употребляют в пищу. Вирус распространяется через контакт с кровью, выделениями, жидкостями и органами зараженных животных или человека, а потом через поврежденную кожу или слизистые передается соплеменникам, родственникам, друзьям, врачам. В плане заражения большую опасность представляют бытовые предметы (особенно загрязненные физиологическими жидкостями больных) и мертвые тела. А так как речь идет об Африке, то умершие играют не последнюю роль.
Вспышка развивалась стремительно — ничего не подозревая о смертельной угрозе, жители Ямбуку и пациенты клиники курсировали между деревнями. Позже сотрудники ВОЗ установят, что практически все инфицированные либо получали инъекции медикаментов, либо были в тесном контакте с заболевшими [4]. Заразились и умерли 11 из 17 сотрудников клиники (рис. 4), в том числе медсестра и две монахини-бельгийки (когда их перевели в столичный госпиталь, там возник еще один очаг, но его быстро локализовали) [4].
Рисунок 4. Умершие от лихорадки Эбола сотрудницы клиники в Ямбуку и медсестра
15 сентября 1976 года в Ямбуку был направлен местный врач Нгои Мушола, который написал в отчете, что люди мрут от неизвестной болезни, и ни один из практикуемых методов лечения не дает результата. Это стало первым официальным описанием лихорадки Эбола. 30 сентября клиника в деревне закрылась. В надежде получить медицинскую помощь, заболевших начали отвозить в близлежащие деревни. В итоге вспышкой оказались охвачены 55 из 550 деревень, жители которых были проверены в ходе расследования (рис. 5) [4].
Эбола не щадила никого: сильные и слабые, молодые и старые, женщины, мужчины, дети — заражались все. Однако у вспышки в Ямбуку была одна особенность: наибольшая заболеваемость наблюдалась среди молодых женщин 15–29 лет. Это связывают с тем, что рассадником инфекции стала клиника: женщины (в том числе беременные) заражались через плохо продезинфицированные шприцы. Трагичность ситуации заключалась в том, что многие из них не нуждались в этих уколах — сестры практиковали инъекции витаминов в дородовом отделении.
Рисунок 5А. Посещение группой наблюдения одной из деревень в окрестностях Ямбуку (1976 год).
Рисунок 5Б. Для того, чтобы отследить распространение вируса, сотрудники команд наблюдения рисовали карты и отмечали на них каждую деревню, которую посетили.
Рисунок 5В. Забор крови у местных жителей и исследование образцов в лаборатории католической миссии (Ямбуку, 1976 год).
Рисунок 5Г. Один из сотрудников команды наблюдения Гвидо ван дер Гроен у своего гибкого настенного изолятора, Ямбуку (1976 год).
Когда это выяснилось, ВОЗ установила строгий карантин. Вспышку локализовали; последняя смерть была зафиксирована 5 ноября 1976 года [4], и целых 19 лет (вплоть до 1995 года) об Эболе, кроме одного смертельного случая в 1977 году, в Заире не слышали.
Расследование вспышки в Ямбуку привело ВОЗ в Южный Судан, где в ноябре 1976 года распространялась аналогичная болезнь (заразились 280 человек, 151 скончался). Судя по всему, первым заболевшим был один из кладовщиков хлопчатобумажной фабрики [1]. Сначала сотрудники ВОЗ предположили, что оба очага связаны между собой через миграцию или торговлю [4], однако позже выяснилось, что штаммы были разными, и, следовательно, очаги — тоже [3].
Нулевые пациенты некоторых из последующих вспышек Эболы
Рисунок 6А. Информационная кампания про опасность заражения лихорадкой Эбола в Конакри, Гвинея.
Рисунок 6Б. Медсестру из Шотландии Паулину Кафферкей, бывшую волонтером в Сьерра-Леоне, перевозят из Глазго на лечение в Лондон после того, как у нее обнаружили лихорадку Эбола.
История лихорадки Эбола — это история о том, как люди, презрев опасность, продолжают жить по старинке и не хотят менять свои привычки (рис. 6). Врачей это тоже касается — зачастую вирус распространялся именно через зараженных медработников.
От Эболы до ковида
Рисунок 7. История разработки вакцин против лихорадки Эбола [1], [9], [10].
иллюстрация автора статьи
Видео 1. Как работают векторные вакцины.
В конце декабря 2015 года российский Минздрав одобрил две вакцины против лихорадки Эбола Центра им. Гамалеи (обе формируют иммунитет к гликопротеину GP — поверхностному белку Ebolavirus, то есть несут ген, запускающий его синтез):
С клиническими исследованиями в отношении MERS связаны определенные трудности, так как со времени вспышки 2014 года (662 случая), этим вирусом заболевают не более 100–200 человек в год, поэтому набрать достаточное количество участников III фазы сложно.
Секрет фирмы — клинические исследования российских вакцин
Рисунок 8. Вероника Скворцова с российскими вакцинами против лихорадки Эбола (2016 год).
- головная боль;
- боль в месте введения;
- слабость и чувство усталости.
- по результатам анализа реакции вирусной нейтрализации, на 28 день после полного курса вакцинации у 93,1% добровольцев были обнаружены нейтрализующие антитела со средним титром 1:20.
- Стимуляцию клеточного иммунитета оценивали на основании выделения мононуклеарными клетками гамма-интерферона (позитивный результат был у всех добровольцев на 42 день исследования).
Получается, что у 84 человек 18–55 лет, проживающих в России, вакцина показала близкую к 100% эффективность (по крайней мере, в отношении стимуляции гуморального и клеточного иммунного ответа). Повторился ли этот впечатляющий результат во время испытаний в Гвинее, неизвестно.
От Zabdeno/Mvabea до Janssen (векторные вакцины от Johnson & Johnson)
Векторная вакцина Johnson & Johnson против лихорадки Эбола уже получила одобрение Европейского агентства по лекарственным средствам (ЕМА) для применения в ЕС и находится на рассмотрении ВОЗ. От противоковидной Janssen она отличается генетической начинкой, количеством доз и одним из векторов:
- Janssen — однодозовая вакцина на Ad26, несущая ген шиповидного белка коронавируса SARS-CoV-2;
- Zabdeno/Mvabea — двухдозовая вакцина на Ad26 (Ad26.ZEBOV) и модифицированном вакцинном вирусе оспы Анкара (MVA-BN-Filo) с геном, кодирующим поверхностный белок GP.
Клинические испытания Zabdeno/Mvabea проходили в Европе, ДРК, Танзании и Руанде. Во время вспышек лихорадки Эбола 2018–2020 годов в ДРК и Руанде ею привили более 50 000 человек. Согласно данным на 4 июня 2021 года, хотя бы одной дозой этой вакцины привиты 235 000 человек.
Единственная и неповторимая Ervebo от MSD (rVSV-ZEBOV)
Рекомбинантная векторная вакцина на основе вируса везикулярного стоматита Ervebo — самая успешная на сегодняшний день разработка, которую применяли во время эпидемии 2014–2016 годов в Африке (рис. 9). И создали ее отнюдь не в недрах MSD (Merck & Co., Inc.)! Первоначально над ней работали ученые из Агентства общественного здравоохранения Канады, дорабатывали — в небольшой компании NewLink Genetics, и только потом права перешли к американской MSD (Merck & Co., Inc.). Первые фазы клинических испытаний Ervebo на здоровых взрослых начались в 2014 году. Они проходили в ЕС, Кении, Габоне и США. Предварительные результаты III фазы в Гвинее показали, что вакцина высокоэффективна при стратегии кольцевой вакцинации [19].
При кольцевой вакцинации выявляют всех пациентов с лихорадкой Эбола и составляют круг их общения — членов семьи, родственников, соседей, коллег, друзей. Каждого человека из этого круга необходимо привить. На эффективность кольцевой вакцинаций влияет не только наличие достаточного количества вакцины — в Африке проблемы возникают на каждом шагу: отсутствие электричества, что приводит к необходимости использовать специальные холодильники; труднодоступность многих поселений; гражданская война в ДРК и др.
Рисунок 9A. Молодой жительнице провинции Гоме (ДРК) делают прививку от лихорадки Эбола.
Рисунок 9Б. Жители провинции Монровия (Либерия) празднуют признание Либерии свободной от лихорадки Эбола, 2015 год.
Благодарю врача-биофизика Кирилла Скрипкина за помощь в подготовке статьи.
Обзор
Фотография жизнерадостного молотоголового крылана, потенциального переносчика вируса Эбола.
Автор
Редакторы
Партнер номинации — компания SkyGen: передовой дистрибьютор продукции для life science на российском рынке.
Генеральный партнер конкурса — международная инновационная биотехнологическая компания BIOCAD.
Рисунок 1. Информационный плакат о вирусе Эбола.
Геморрагическая лихорадка Эбола — острая вирусная болезнь с высокой заразностью, которая характеризуется развитием тромбогеморрагического синдрома. Он выражается в снижении числа лейкоцитов (белых кровяных тел, частично отвечающих за иммунитет) у больного и, как следствие, — в уменьшении сопротивляемости организма инфекции; а затем и в снижении количества тромбоцитов, что приводит к нарушению свертываемости крови и, нередко, нарушению целостности сосудистой стенки и кровоизлияниям.
Вирус Эболы (рис. 1, 2) вызывает тяжелое заболевание с острым течением, которое обладает близкой к абсолютной летальностью в отсутствие лечения и средней — порядка 60% от всех заболевших — для пациентов, получающих симптоматическое лечение [1]. Распространяясь через физиологические жидкости больных или умерших людей и животных, а также через загрязненные биологическим материалом предметы, болезнь быстро поражает членов одной семьи или деревни после проявления симптомов инфекции. Низкая плотность населения в Африке — один из немногих естественных барьеров для передачи болезни, но представьте только потенциальную активность этого потрясающего патогена в городских условиях развитых стран! Вирус также разносится естественными носителями, обитателями влажных тропических лесов — крыланами (рис. 3), очаровательными летучими мышами, употребляемыми местными жителями в пищу.
Рисунок 2. Схема структуры вируса Эбола с изображением вирусной РНК и относительным расположением участков, кодирующих его элементы.
Рисунок 3. Крылан молотоголовый, естественный носитель вируса Эболы.
На первом этапе, наступающем через 6–10 дней после контакта с зараженным материалом [2], заболевшие (рис. 4) испытывают симптомы, схожие с другими распространенными в тропических странах заболеваниями, такими как малярия, тифоидная лихорадка (брюшной тиф) и менингит. А именно, у больного наблюдаются повышенная утомляемость, слабость, лихорадка с повышением температуры свыше 38 о С и боли в теле. Спустя еще некоторое время проявляются симптомы обыкновенных кишечных инфекций — тошнота, боли в животе, рвота и диарея.
Рисунок 4. Две медсестры около кровати с больным лихорадкой Эбола. Позднее пациент скончался.
Настоящий ад для заболевших начинается примерно через неделю после проявления первых характерных симптомов. До этого момента, без возможности сделать ПЦР-тест, геморрагическую лихорадку Эбола невозможно обнаружить.
Q-ПЦР (или количественная полимеразная цепная реакция ) — метод молекулярной биологии, позволяющий создать копии определенного фрагмента ДНК из исходного образца, повысив его содержание в пробе на несколько порядков. Он применяется с целью увеличения количества РНК вирусных частиц в пробе и их последующего детектирования посредством взаимодействия с флуоресцентным красителем и регистрации излучения оптическими системами.
Через неделю после проявления первых симптомов лихорадки у больных начинается стадия обильных кровотечений. Вирус Эбола вызывает некоторое снижение свертываемости крови, что в условиях жизни африканских народов в естественном ареале распространения инфекции может провоцировать сильные кровотечения в желудочно-кишечном тракте из-за особенностей слизистых оболочек тонкого и толстого кишечника в десяти процентах случаев, а обильное кровотечение из прочих слизистых — практически в каждом втором. Это приводит к наличию крови в рвоте, кашле и стуле, что многократно повышает заразность заболевания [4].
Как же трактовать частоту появления кровоизлияний? С точки зрения чистой статистики, одна десятая численности — небольшое количество, однако это потенциальные три сотни человек при многотысячной вспышке, подобной той, что была последней в ДРК на текущий момент, которые могут истекать кровью на улице, загрязнять предметы зараженной кровью и разносить инфекцию по округе. Слоняясь в умирающих деревнях, они могут неумышленно распространить вирус на людей, остановившихся с целью помочь и облегчить страдания кажущегося раненным измученного африканца. Инкубационный период болезни вполне может позволить таким туристам покинуть очаг эпидемии.
Именно этот обзор привлек внимание и вызвал оправданное беспокойство нескольких групп эпидемиологов, в том числе американских, к опасности заболевания, возбудитель которого был быстро отнесен к первой группе патогенности.
Рисунок 5. Карта распространения вируса Эбола во время вспышки в 2013–2016 годах.
Текущая обстановка в регионах распространения заболевания остается напряженной: вспышка 2018–2019 годов окончилась при поддержке экспериментальных вакцин как на основе модифицированной ДНК, содержащей гены нуклеопротеинов и гликопротеинов вируса Эболы, так и посредством наиболее свежих на тот момент разработок — векторных вакцин на основе рекомбинантных вирусов .
Параллельно с этим больным оказывалась симптоматическая медицинская помощь в полевых госпиталях и предоставление гуманитарной помощи для находящихся на карантине пострадавших стран. К несчастью, испытания и лечение больных сопровождались вооруженными нападениями на госпитали из-за продолжающейся гражданской войны в ДРК, что неоднократно подрывало миссию медиков и поиск эффективного лечения заболевания и тестирования противовирусных препаратов [8].
Что же такое Инмазеб?
Данный трехкомпонентный препарат состоит из натуральных человеческих специфических антител, которые взаимодействует с гликопротеинами вируса Эбола и блокируют его внедрение в клетки человека, что способствует снижению скорости репликации вирусных частиц и уменьшает тяжесть течения заболевания [10]. В сочетании с имеющимися протоколами лечения болезни, вызываемой вирусом Эбола, это значительно увеличивает эффективность терапии.
Антитела — это крупные глобулярные белки плазмы крови, выделяемые плазматическими клетками иммунной системы и предназначенные для нейтрализации клеток патогенов (бактерий, грибов, многоклеточных паразитов) и вирусов, а также белковых ядов и некоторых других чужеродных веществ. Каждое антитело распознает уникальный элемент патогена, отсутствующий в самом организме, — антиген, а в пределах данного антигена — определенный его участок. Связываясь с антигенами на поверхности патогенов, антитела могут либо непосредственно нейтрализовать их, либо привлекать другие компоненты иммунной системы, чтобы уничтожить чужеродные клетки или вирусные частицы.
Для нейтрализации перечисленных выше патогенов организмом вырабатывается смесь антител, направленных на специфическое связывание с инородными веществами, однако в ряде случаев, а именно — при создании медицинских препаратов узкого спектра действия требуется выделить один компонент из настоящего сонма различных белков, продуцируемых клетками иммунной системы с весьма ограниченным сроком жизни.
Рисунок 6. Строение и типы антител с указанием структурно значимых участков.
О потенциально успешном применении моноклональных антител сообщалось во время ранних клинических препарата ZMapp для лечения лихорадки Эбола [16], и хотя его эффективность не была полностью подтверждена, именно усилия создателей данного лекарственного средства и несколько спасенных жизней показали один из возможных путей борьбы с данной инфекцией. Так начались поиски эффективного типа антител для подавления или ослабления вируса с целью облегчения течения болезни и ее лечения.
Впервые препарат REGN-EB3 был применен в качестве экспериментального лечения во время вспышки заирского эболавируса в 2018 году как на взрослых пациентах, так и на детях параллельно с проведением третьей части клинических испытаний препарата [17]. Согласно данным предварительных исследований, рекомендуемая дозировка для каждого компонента препарата составила 50 мг/кг, однако по завершении вспышки и сбора данных рекомендуемая дозировка была поднята до 100 мг/кг. Препарат разводят перед применением и однократно вводят пациенту внутривенно [18].
Научная сторона исследований
Препарат REGN-EB3, состоящий из антител атолтивимаб (REGN3470), мафтивимаб (REGN3479) и одесивимаб (REGN3471), показал высокое сродство к гликопротеинам вируса Эболы как in silico — при моделировании его активности путем молекулярного докинга, — так и in vivo — при испытании на животных и на людях. Данные электронной микроскопии показали, что при одновременном применении трех типов антител, их связывание с гликопротеином происходит на различных участках, что полностью изменяет свойства белка [18].
Антитела группы атолтивимабов и мафтивимабов успешно нейтрализовали псевдовирусные частицы (клетки, снабженные гликопротеинами вируса Эболы) при сравнительно небольших концентрациях в крови, однако применение одного одесивимаба имело несколько меньший эффект, несмотря на его наибольшее сродство к белковой структуре антигена. Одновременное применение препарата, содержащего все три группы антител, показало полную защиту подопытных животных от летального исхода на пятый, восьмой и одиннадцатый день течения болезни в сравнении с контрольной группой, которой препарат не вводили [18], [19]. Последовательное изучение влияния дозировок препарата на эффективность лечения показало, что минимальная эффективная доза в 100 мг/кг является наименьшей для лучшего контроля за симптомами инфекции [19].
В ходе клинических испытаний препарата, проведенных во время вспышки 2018–2019 годов в ДРК, было обнаружено снижение средней летальности с 50 до 27% и уменьшение общей вирулентности патогена в ходе мутаций в естественной среде обитания, что, несомненно, показывает эффективность препарата в лечении заболевания, однако все еще предполагает комбинированную терапию для достижения наилучшего результата с минимальным количеством летальных исходов.
Обнаруженные во время клинических испытаний побочные эффекты от применения препарата REGN-EB3 включали в себя лихорадку, озноб, тахикардию, учащенное дыхание и другие симптомы (рис. 6), характерные для геморрагической лихорадки Эбола средней тяжести. Полное описание свойств и особенностей представлено на странице 177 опубликованного отчета [9].
Дальнейшие планы
Согласно данным Национальной библиотеки медицины США, протокол клинических испытаний NCT03576690 был одобрен к проведению 14 октября 2020 года, и по настоящее время проводится проверка препарата для лечения болезни, вызываемой заирским эболавирусом, в рамках расширенных клинических испытаний. К исследованиям допускаются люди всех возрастов и полов, которые имеют положительный результат ПЦР-теста и не обладают противопоказаниями к применению представленного протокола лечения геморрагической лихорадки Эбола. Также стоит отметить разрешение от Управления по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США на включение в перечень допущенных до тестирования субъектов беременных женщин, инфицированных вирусом Эбола.
Несмотря на наличие вакцины от болезни, вызываемой вирусом Эбола у многих стран мира, считается, что ей необходимы дополнительные клинические испытания на людях. Параллельно с этим проводятся расширенные клинические исследования препарата моноклональных антител для терапии больных людей. Всё вместе это отражает стремление ученых к созданию не только средств для предотвращения поражения людей этим смертельно опасным вирусом, но и способов лечения для лиц в зоне риска, а именно — жителей Западной Африки, находящихся далеко от пунктов медицинской помощи. Создание единого комплекса мер по противодействию лихорадке Эбола может стать одним из ключей, необходимых жителям африканских республик для дальнейшего развития в неблагоприятных условиях жизни.
Читайте также: