Клинические испытания против вирусов

Обновлено: 28.03.2024

Испытания лекарств от ВИЧ часто включает в себя аналитическое прерывание лечения, когда пациенты с ВИЧ прекращают прием антиретровирусной терапии (АРТ), чтобы ученые могли понаблюдать, как неконтролируемый вирус реагирует на исследуемые препараты.

Участие в такого рода клинических испытаниях может вызвать страх у человека с ВИЧ, который привык поддерживать неопределяемую вирусную нагрузку. Кроме того, предыдущее исследование, проведенное доктором Лау, показало, что многие люди с ВИЧ не были уверены в том, как работают эти испытания, и многие из них не были готовы к длительным периодам определяемой вирусной нагрузки.

Ученые работают над различными стратегиями излечения ВИЧ-инфекции. Некоторые методы нацелены на сокращение латентных резервуаров ВИЧ — инфицированных иммунных клеток, которые не производят новые вирионы в течение многих месяцев или лет. Другие виды терапии пытаются повысить способность иммунной системы контролировать вирус.

Существуют два типа исследований, основанных на прерывании лечения, которые используются для оценки потенциальной терапии: изучение времени до восстановления вирусной активности (TVR) и изучение контрольных точек. В исследованиях TVR после того, как участники прекращают АРТ, ученые измеряют время, необходимое, чтобы вирусная нагрузка сначала достигла обнаруживаемого уровня (50 копий/мл), а затем время, необходимое для достижения более высокого порога (часто 10 000 копий/мл), после чего участники возобновляют прием АРТ. Если тем, кто получает лечение, требуется больше времени для достижения этих пороговых значений по сравнению с контрольной группой, это указывает на то, что терапия замедляет восстановление вирусной активности. Исследования TVR часто используются для оценки методов терапии, нацеленной на резервуары, обычно они длятся всего несколько недель.

Исследования контрольных точек демонстрируют, насколько эффективно иммунная система участников контролирует ВИЧ самостоятельно. В этих гораздо более длительных исследованиях (до нескольких месяцев) исследователи позволяют вирусным нагрузкам участников достигать высоких уровней, имитируя острую фазу ВИЧ, чтобы проследить, сможет ли их иммунная система в дальнейшем снизить эту нагрузку. Порог для возобновления АРТ обычно устанавливается на высоком уровне (часто 100 000 копий/мл). Когда участники, получающие лечение, способны контролировать ВИЧ при более низких уровнях вирусной нагрузки и в течение более длительного времени, чем участники контрольной группы, это говорит о том, что терапия повышает их иммунитет против вируса.

Несмотря на то, что нет конкретных рекомендаций, определяющих, как планировать исследования с прерыванием лечения, группа ученых, занимающихся исследованием ВИЧ, встретилась в 2018 году, чтобы обсудить этические стороны и выработать методы для снижения риска. Прекращение АРТ во время этих исследований не просто подвергает участников риску длительных периодов определяемой, а в некоторых случаях и высокой вирусной нагрузки. Более высокие вирусные нагрузки также могут подвергать опасности и ВИЧ-отрицательных половых партнеров участников.

До сих пор в большинстве исследований риск снижался за счет небольшого числа участников и отсутствия контрольной группы, которая вместо лечения принимала неактивное плацебо. Включение контрольной группы важно, потому что это позволяет ученым сравнивать тех, кто принимает лекарства, с теми, кто находится на плацебо. Тем не менее научное сообщество обсуждало этичность использования контрольных групп в подобных испытаниях лекарств, потому что они подвергаются длительным периодам повышенной вирусной нагрузки в отсутствие каких-либо препаратов, даже экспериментальных.

Исследование

Доктор Лау и ее коллеги использовали данные предыдущих клинических испытаний для создания математических моделей, позволяющих оценить, как различные их параметры влияют на статистическую мощность испытания.

Статистическая мощность аналогична чувствительности. Например, тест на ВИЧ с чувствительностью 80% успешно идентифицирует вирус у 80% людей, которые на самом деле ВИЧ-положительны, но не выявит у остальных 20% ВИЧ-положительных людей. Когда клиническое испытание, оценивающее лечебную терапию, должно достигнуть статистической мощности в 80% (при условии, что терапия имеет реальную пользу для тех, кто ее принимает), в испытании будет 80-процентная вероятность обнаружить пользу и 20-процентная вероятность ее упустить.

Проще говоря, чем больше данных задействовано в испытании, тем большей статистической мощностью оно будет обладать. Такие факторы, как количество участников, число контрольных параметров, продолжительность испытания и частота анализов крови, влияют на статистическую мощность испытания.

Результаты пробного моделирования TVR

В отношении недавнего исследования TVR с участием 13 человек такая модель показала, что при мощности 80% исследование выявило бы только лечение со значительным снижением реактивации (от 70 до 80%). Чтобы исследование TVR выявило снижение реактивации на 30%, потребуется уже по 120 участников в группе терапии и в контрольной группе. Поскольку в большинстве исследований TVR задействовано малое число участников, они, вероятно, не устанавливают умеренных результатов терапии.

Может показаться нелогичным планирование исследования для выявления меньшего эффекта от лечения, когда конечной целью является поиск максимальной пользы (т. е. терапия, приводящая к 100% снижению реактивации). Тем не менее на начальных этапах поиска лекарства необходимо фиксировать даже умеренные результаты, чтобы решить, требует ли этот метод дальнейшего изучения.

Помимо рекомендации увеличить количество участников, команда предлагает использовать ретроспективные контрольные данные в дополнение к контрольным группам. Данные из предыдущих испытаний, в которых люди прерывали АРТ, могли бы повысить потенциал выявления умеренной пользы от лечения. Они смоделировали гипотетическое исследование TVR, в которое вошли 50 участников и 50 человек из контрольной группы. При мощности 80% эта конструкция может обнаруживать снижение реактивации до 43%. Добавление ретроспективных данных еще 150 участников позволило бы в том же испытании выявить снижение до 36%.

Такое моделирование также не показало практически никакого улучшения способности обнаруживать снижение реактивации при увеличении продолжительности испытаний TVR свыше пяти недель. После этого срока модель предсказала улучшение обнаружения не более чем на 1%. Точно так же они не обнаружили практически никакой пользы от проведения лабораторного мониторинга чаще, чем раз в неделю. Наблюдение за людьми два раза в неделю почти не помогло обнаружить снижение реактивации.

Ученые провели отдельный анализ для оценки максимального риска передачи ВИЧ во время исследований TVR на основе предыдущих данных. Они оценили максимальный риск передачи, предполагая, что участники занимались незащищенным сексом и что доконтактная или другие методы профилактики не использовались. Кроме того, если во время еженедельного мониторинга не сообщать пациенту показатель вирусной нагрузки сразу же, то участник, которому необходимо возобновить АРТ (если его вирусная нагрузка превысила 1000), скорее всего, отложит это до следующего еженедельного визита.

Было подсчитано, что в этом случае во время пятинедельного исследования TVR с порогом вирусной нагрузки 1000 для повторного начала АРТ максимальный риск передачи ВИЧ составил 3,6 на 1000 участников, занимающихся вагинальным сексом. При анальном сексе для вводящих партнеров максимальный риск составлял около 7 на 1000, а для принимающих партнеров — около 70 из 1000. Изменение схемы исследования, включающее экспресс-тестирование на вирусную нагрузку и возобновление АРТ в тот же день, снижает предполагаемый максимальный риск до 0,9, 1,8 и 18 на 1000 соответственно.

Результаты моделирования исследования по контрольным величинам

Исследования контрольных точек должны иметь достаточную статистическую мощность, чтобы отделять преимущества предлагаемой лечебной терапии от контроля после лечения. Используя результаты исследования CHAMP, ученые предположили, что исходный уровень контроллеров после лечения ниже 4%. Если целью исследования было определить увеличение количества контролеров до 20% (это означает, что терапия помогла людям, которые не являются естественными контроллерами, подавить вирус), их модель показала, что 24-недельное исследование со статистической мощностью 80% потребует участия 60 пациентов.

Из-за чрезвычайно высоких вирусных нагрузок в типичных исследованиях контрольных величин (до 100 000) авторы сравнили, как использование более консервативного порогового значения (1000) для возобновления АРТ повлияет на способность этих исследований обнаруживать увеличение числа контроллеров после лечения. CHAMP показало, что у 55% ​​контроллеров после лечения первоначальные всплески вирусной нагрузки не превышали 1000 копий/мл, и в дальнейшем они сохраняли вирусную нагрузку ниже этого порога.

Используя эти данные, Лау и Кромер предположили, что использование порога в 1000 копий маскирует 45% естественных контроллеров после лечения, что может помешать обнаружить, когда терапия усиливает иммунный контроль участников над ВИЧ. Чтобы восстановить статистическую мощность, потребуется больше участников. Как и в приведенном выше примере, при мощности 80% и цели выявления 20-процентного повышение числа контроллеров после лечения свыше базового уровня 4%, более низкий порог вирусной нагрузки потребует увеличить количество участников с 60 до 120 как в лечебных, так и контрольных группах.

Как и в случае исследований TVR, ученые также оценили максимальный риск передачи ВИЧ во время определения контрольных величин, используя те же предположения, что и описанные выше (отсутствие стратегий профилактики и экспресс-тестирования на вирусную нагрузку, незащищенный секс, недельная задержка перед возобновлением АРТ). Из-за гораздо большей продолжительности испытаний и высоких пороговых значений вирусной нагрузки (для этого они сослались на исследование контрольных величин, в котором использовали данные 50 000 человек) они оценили максимальный риск передачи ВИЧ как 13 случаев на 1000 при вагинальных половых контактах, около 25 на 1000 — для вводящего партнера при анальном сексе, 214 на 1000 — крайне высокий — для принимающего партнера при анальном сексе.

Предлагаемая гибридная схема испытаний

Основываясь на собственном моделировании и оценках максимального риска передачи, ученые предлагают использовать гибридную модель для анализа прерывания лечения. В озвученной ими схеме прерывания будут начинаться с пятинедельного исследования TVR. Хотя оно, как правило, применяется, когда терапия нацелена на резервуары ВИЧ, у людей, отвечающих на терапию, направленную на усиление иммунитета, также будет наблюдаться более медленное восстановление вируса (если лечение было эффективным).

Начало испытания для оценки потенциального лечения с помощью исследования TVR подвергнет участников гораздо более коротким перерывам в лечении, что позволит исследователям определить, имела ли эта терапия достаточную эффективность, чтобы перейти к более длительному изучению заданных значений. Если медики согласятся с необходимостью дальнейшего исследования, а пациенты с вирусной нагрузкой ниже 1000 согласятся перейти к следующей фазе, они продолжат тщательное наблюдение в течение 24 недель или до тех пор, пока вирусная нагрузка участников не превысит 1000 копий/мл, после чего они возобновят АРТ.

Ученые рекомендуют провести экспресс-тестирование на вирусную нагрузку и возобновить АРТ в тот же день, чтобы свести к минимуму риск передачи инфекции. По их оценке, ограничение контрольной точки теми, кто уже демонстрирует контроль за вирусом, до вирусной нагрузки ниже 1000, снижение порога вирусной нагрузки для возобновления АРТ до 1000, ограничение продолжительности до 24 недель, а также включение тестирования по месту оказания медицинской помощи и возобновление АРТ в тот же день снижают максимальный риск передачи до 0,2 на 1000 при вагинальном сексе, до 0,35 на 1000 — для вводящего партнера при анальном сексе и до 3,1 на 1000 — для принимающего партнера при анальном сексе. И это значительное улучшение показателей по сравнению с оценкой, полученной в ходе традиционных исследований контрольных величин.

Если первоначальное исследование TVR показывает, что лечение не требует дальнейшего изучения (например, если не обнаружено позитивного эффекта), то ученые смогут избежать затрат на проведение длительного исследования контрольных величин.

Выводы

Ученые пришли к выводу, что в испытаниях лекарств недостаточно участников для обеспечения знаковой статистической мощности при умеренных результатах лечения. Поскольку чаще всего при испытаниях терапии также не используются контрольные группы, количественная оценка пользы лечения чрезвычайно сложна. Специалисты рекомендуют сотрудничать всем заинтересованным структурам для создания ретроспективной контрольной базы данных, которая позволила бы разработать схему испытаний, не полностью полагающуюся на контрольные группы плацебо. Тем не менее они отмечают, что задействование ретроспективных контрольных данных означает включение людей, которые с большей вероятностью начали АРТ во время хронической ВИЧ-инфекции, и тех, кто использует более старые схемы АРТ, которые могут действовать как искажающие факторы.

Тем не менее сокращение числа участников, получающих плацебо, снижение пороговых значений вирусной нагрузки, продолжительности испытаний и рисков передачи ВИЧ могут побудить большее число людей с ВИЧ участвовать в исследованиях с прерыванием лечения.


Молнупиравир компании Merck, находясь на доклиническом этапе к моменту наступления пандемии COVID-19, также получил преимущество в качестве ускорения разработки.

FDA в настоящее время рассматривает оба препарата для получения экстренного разрешения на применение (EUA). Консультативный комитет FDA 30 ноября проголосовал 13 против 10 в пользу EUA для молнупиравира, подготовив базу для принятия решения об одобрении в ближайшие недели. Европейские агенства по лекарственным средствам (EMA) также рассматривают молнупиравир, и заявке от Pfizer тоже непременно придет свое время.

Предварительные данные говорят о том, что оба препарата обладают преимуществами по сравнению с ремдесивиром от Gilead — противовирусным препаратом для внутривенного введения, который получил разрешение для EUA в мае 2020 года и полное одобрение FDA в октябре 2020 года для госпитализированных пациентов. Этот противовирусный препарат уже подвергался критике в ходе клинических испытаний до начала пандемии. Он редко используется за пределами США.

Появление пероральных противовирусных препаратов, которые могут применяться для амбулаторных пациентов, дает инфекционистам надежду.

Как только был опубликован геном SARS-CoV-2, исследователи начали анализировать 29 белков вируса на предмет уязвимостей. Следуя примеру изучения других вирусных заболеваний, многие ученые начали с того, что сосредоточились на механизме репликации вирусов. Паксловид от Pfizer является самым продвинутым из ингибиторов основной протеазы (Mpro).

Pfizer также задействовала предыдущую работу над SARS-CoV-1 и использовала все преимущества противовирусного средства под названием PF-00835231. Этот препарат основан на рупинтривире — соединении, которое имитирует пептидный субстрат протеазы риновируса человека. Протеазы риновируса и коронавируса не очень похожи, но обе расщепляют свой субстрат после остатков глутаминовой кислоты (Gln). Часть рупинтривира имитирует Gln. Pfizer модифицировал рупинтривир так, чтобы он лучше подходил для Mpro SARS-CoV-1; полученный PF-00835231 ковалентно связывается с активным центром протеазы, инактивируя фермент.

К счастью, Pro SARS-CoV-2 и Mpro SARS-CoV-1 гомологичны и совпадают на 96 %. Таким образом, Pfizer смогла быстро продвигать ингибиторы Mpro SARS-CoV-2 как для перорального, так и для внутривенного введения. PF-07304814, кандидат для внутривенного применения, является фосфатной пролекарственной формой PF-00835231. PF-07321332, кандидат для перорального введения, включил в себя субструктуры ингибитора протеазы HCV боцепревира и дополнительные усовершенствования для повышения биодоступности при пероральном применении. Чтобы получить паксловид, Pfizer объединила PF-07321332 с ритонавиром, лекарством от ВИЧ, которое ингибирует цитохром Р450 и замедляет метаболизм ингибиторов протеазы.

По итогам промежуточного анализа эффективности паксловида у 1219 пациентов лечение сократило риск госпитализации или смерти на 89 % при введении препарата в течение трех дней с момента появления симптомов. Эти результаты легли в основу заявки Pfizer для EUA.

Другие соединения против SARS-CoV-2, действие которых направлено на Mpro, также находятся в разработке; некоторые из них специально созданы в рамках пандемии (Таблица 1). Подобно соединениям от Pfizer, большинство из них имитируют пептиды, расщепляемые Mpro, ковалентно связываясь с остатками цистеина в активном центре фермента для его ингибирования.

Таблица 1 | Разрабатываемые антивирусные препараты против COVID-19


Сам молнупиравир был создан в лаборатории Джорджа Пейнтера Университета Эмори. В 2013 году Пейнтер искал препарат для лечения венесуэльского энцефалита лошадей (ВЭЛ) — заболевания, переносимого комарами, которые распространены на юге США. Рассматривая RdRp как мишень, Пейнтер надеялся разработать противовирусный препарат широкого действия для вирусов с генетическим материалом в виде РНК. Он решил исследовать аналоги нуклеозидов, потому что они, как правило, эффективны, имеют высокие барьеры устойчивости и могут быть доступны для перорального введения.

В начале пандемии Пейнтер и его коллеги сообщили, что молнупиравир показал широкую противовирусную активность против SARS-CoV-2, MERS-CoV, SARS-CoV-1 и вируса гриппа в доклинических моделях заболевания. В марте Эмори лицензировал терапию для Ridgeback Biotherapeutics, а Merck получила эксклюзивные права по всему миру на разработку и коммерциализацию препарата всего два месяца спустя.

Вследствие широкого потенциала ингибиторов RdRp молнупиравир не нуждался в каких-либо специфичных для COVID-19 модернизациях до того, как он вступил в фазу I испытаний в апреле 2020 года. Merck начала фазы II/III испытания MOVe-OUT в октябре 2020 года, а в октябре 2021 года представила промежуточные результаты FDA для EUA. Merck также тестирует возможность профилактического применения своего препарата.

Основные результаты применения молнупиравира у 1433 пациентов показывают, что препарат снижает риск госпитализации или смерти на 30 % при его назначении в течение пяти дней с момента появления симптомов. Более значимые промежуточные результаты, демонстрирующие снижение риска вышеперечисленных показателей на 48 %, были получены на меньшей выборке; во второй половине испытания у молнупиравира не было преимущества.

На заседании консультативного комитета FDA по препарату эксперты единогласно проголосовали за разрешение. Но десять участников дискуссии сочли, что преимущества препарата не оправдывают его риски.

Поскольку молнупиравир вызывает ошибки при репликации вирусной РНК, одна из ключевых проблем заключается в том, что теоретически он также может ускорить эволюцию вируса. Этот риск наиболее высок у пациентов с ослабленным иммунитетом, которые могут дольше инкубировать и выделять вирус, а также у пациентов, которые принимают более низкие дозы или более короткие курсы лекарств, чем назначено. Контраргумент Merck в пользу того, что вирус не был обнаружен в конце лечения в клинике и что предположительно возникающие мутантные вирусы быстро устраняются, убедил не всех членов комитета.

Другая проблема заключается в том, что молнупиравир может быть встроен в человеческую ДНК, вызывая мутации в быстро делящихся тканях человека, включая плод. Эта теория мутагенеза не является новой: Pharmasset, как сообщается, отказалась от разработки структурно сходных соединений в 2003 году из-за их мутагенного потенциала.

Молнупиравир показал положительный результат в тесте Эймса, который оценивает мутагенный потенциал на бактериальных клетках. В недавнем контрольном исследовании на мышах были продемонстрированы неоднозначные результаты, а в другом исследовании, как показала Merck, препарат не вызвал мутаций ни у одного из животных. Некоторые члены комитета поставили под сомнение модели и контрольные группы компании.

При одобрении препаратов Pfizer и Merck могли бы кардинально изменить ход пандемии. Оба препарата, скорее всего, будут применяться в амбулаторных условиях как у вакцинированных, так и у невакцинированных пациентов вне стационаров. США в ожидании одобрения уже обязались закупить 10 миллионов курсов препарата Pfizer и 1,7 миллиона курсов Merck, заплатив около 530–700 долларов США за курс соответственно.

Ремдесивир, разрешенный только для стационарного применения, в то же время может быть более эффективным, если его назначать амбулаторным пациентам. Испытание препарата для внутривенного введения на 562 амбулаторных пациентах показало, что лечение сократило риск госпитализации или смерти на 87 % при назначении препарата в течение четырех дней с момента постановки диагноза COVID-19 и в течение семи дней с момента появления симптомов.

В стационаре же это сокращает время до выздоровления, но не оказывает статистически значимого влияния на выживаемость.

Своевременное вмешательство — в первые три — семь дней — зависит от доступа к своевременному тестированию. Таким образом, доступность тестирования на COVID-19 является важным рычагом для новейших противовирусных препаратов.

Подобно тому, как препараты-кандидаты, которые первоначально были разработаны для атипичной пневмонии, стали ключевыми моментами для разработки лекарств против COVID-19, молнупиравир и PF-07231332 могут иметь решающее значение для создания противовирусных препаратов против будущих вспышек.

Исследовательские программы, изучающие структуры ключевых вирусных белков и свойства молекул, которые их связывают, также должны дать преимущество будущим противовирусным препаратам. Хильгенфельд считает, что этим платформам следует сосредоточиться на сходных мишенях и процессах, включая RdRp и основные протеазы. Различные программы, в том числе проект быстрого реагирования ЕС на коронавирусную терапию стоимостью 2,5 миллиона евро, ускоренные исследования и разработки IMI в Европе на сумму 75 миллионов евро и Противовирусная программа США на три миллиарда долларов для борьбы с пандемиями, делают именно это.


Несмотря на непрекращающиеся проблемы, связанные с COVID-19, в 2021 году были получены некоторые важные результаты клинических испытаний.

2022 год тоже обещает быть успешным, поэтому Nature Medicine спрашивает лидеров в своей области, какие, по их мнению, результаты клинических испытаний будут наиболее важными в наступающем году.

Эдвард Миллс: Испытание TOGETHER стало революционным, поскольку в 2021 году с помощью этой программы удалось оценить девять различных методов лечения, что впоследствии позволило отказаться от шести из них на ранних этапах из-за недостаточной эффективности, тем самым сэкономив время и деньги. Самое главное и наиболее меня волнующее — то, что это первое совместное испытание, которое демонстрирует, что флувоксамин, недорогое перепрофилированное лекарство, может предотвратить госпитализацию вследствие COVID-19. Сейчас мы переходим к комбинированным препаратам, и я думаю, что именно за этим будущее лечения COVID-19. В следующем году мы должны узнать об эффективности нескольких комбинаций, включая флувоксамин или флуоксетин плюс ингаляционный стероид, а также флувоксамин плюс противовирусный препарат прямого действия молнупиравир.

Эдвард Миллс — профессор медицинских наук в Университете Макмастера.

Нил П. Кинг: Как и существующие вакцины против сезонного гриппа, FluMos-v1 (таблица 1) предназначена для выработки антител к нескольким различным штаммам вируса. В отличие от существующих прививок от гриппа, в новой вакцине используется иммуноген из мозаичных наночастиц, который совместно отображает антигены нескольких вирусов гриппа на одной и той же поверхности наночастиц. В нашей доклинической работе мы обнаружили, что иммуноген из наночастиц вызывает большее разнообразие защитных антител, чем современные вакцины против гриппа. Нам особенно интересно узнать о том, как вакцина будет взаимодействовать с иммунными системами, которые ранее уже сталкивались с вирусами гриппа или вакцинами. Такой иммунный статус может повлиять на эффективность вакцины, и это то, о чем мы не смогли узнать на доклиническом уровне.

Нил П. Кинг — доцент Института дизайна белка Вашингтонского университета.

Таблица 1 | Клинические исследования в 2022 году


AAV9 — аденоассоциированный вирус 9; мяРНК — малая ядерная РНК

Рут А. Каррон: Респираторно-синцитиальный вирус (RSV) является основной причиной тяжелых респираторных инфекций у младенцев и детей, но в настоящее время вакцины против вируса нет. Нирсевимаб — это моноклональное антитело, которое нацелено на белок F на поверхности вируса. Он несет мутацию YTE, которая продлевает его период полураспада; это означает, что однократная доза антитела может защитить младенца в течение всего сезонного воздействия РСВ. Это значительное улучшение по сравнению с паливизумабом — существующим на настоящим момент моноклональным антителом к РСВ, действие которого длится около месяца, и поэтому применяющимся только для младенцев высокого риска. Окончательные результаты будут интересными, потому что они определят, готовы ли органы, определяющие политику относительно вакцин, одобрить моноклональное антитело в качестве профилактического продукта вместо вакцины.

Рут А. Каррон — профессор департамента международного здравоохранения Школы общественного здравоохранения Блумберга Джона Хопкинса, директор Центра исследований иммунизации и директор-основатель Инициативы Джона Хопкинса по вакцинации.

Джулиан Гиллмор: Я наблюдаю за пациентами с транстиретиновым амилоидозом в течение 25 лет, и еще пять лет назад я просто смотрел, как ухудшается их здоровье. Несколько лет назад стали доступны сайленсеры генов, которые улучшили исходы для пациентов, что было очень существенным достижением. Но пациенты, получающие терапию сайленсерами, нуждаются в повторном лечении на протяжении всей жизни, и хотя у большинства пациентов заболевание стабилизируется, у некоторых наблюдается прогрессия. Предварительные данные этого исследования впервые показали, что генную терапию на основе CRISPR можно проводить путем внутривенной инфузии для редактирования определенного гена в клетках печени. Более полные результаты ожидаются в следующем году. Эта новая терапия редактирования генов предлагает пациентам перспективу значительных клинических улучшений после однократного приема препарата.

Джулиан Гиллмор — специалист по медицине и почетный консультант-нефролог Королевской Лондонской больницы.

Блэр Ливитт: В настоящее время проводится несколько исследований придопидина, направленного на замедление прогрессирования нейродегенеративных расстройств. Придопидин — это пероральный низкомолекулярный препарат, который избирательно воздействует на рецептор сигма-1 и имеет хорошо зарекомендовавшие себя показатели безопасности, полученные в ходе предыдущих клинических испытаний на людях. За последние несколько лет была установлена роль рецептора сигма-1 в процессе нейродегенерации и получено немало многообещающих доклинических данных, позволяющих предположить, что придопидин оказывает защитное действие при болезни Гентингтона и других нейродегенеративных расстройствах, таких как боковой амиотрофический склероз. В настоящее время также проводится фазы II/III исследования придопидина при боковом амиотрофическом склерозе, и сообщество с нетерпением ожидает результатов.

Блэр Ливитт — невролог-консультант и директор по исследованиям Центра болезни Гентингтона Университета Британской Колумбии.

Кевин М. Фланиган: У небольшого числа мальчиков с мышечной дистрофией Дюшенна заболевание обусловлено дупликацией экзона 2 в гене DMD (который кодирует дистрофин). Дупликация может быть удалена с помощью вектора на основе аденоассоциированного вируса 9, который несет копии некодирующей малой ядерной РНК U7 с последовательностью, направленной на донорные и акцепторные сайты сплайсинга в дублированном экзоне. Этот подход с пропуском экзонов впервые исследуется на людях и заключается в исключении копии экзона 2 DMD и экспрессии полноразмерного дистрофина дикого типа. В настоящее время тестируются еще четыре метода генной терапии мышечной дистрофии Дюшенна, но каждый из них требует доставки гена, кодирующего сконструированный микродистрофин, которого нет в природе и который, как ожидается, приведет к существенному функциональному улучшению.

Кевин М. Фланиган — практикующий невролог в Национальном детском учреждении, заведующий кафедрой нервно-мышечных исследований Фонда Роберта Ф. и Эдгара Т. Вулфа и профессор педиатрии и неврологии в Медицинском колледже Университета штата Огайо.

Дэвид Натт — профессор нейропсихофармакологии Эдмонда Дж. Сафры и директор отделения нейропсихофармакологии в Отделе наук о мозге Имперского колледжа Лондона.

Йошиказу Йонемицу: Это фаза I открытого исследования препарата ASP9801, вводимого путем внутриопухолевой инъекции пациентам с распространенными или метастатическими солидными опухолями. ASP9801 представляет собой генетически модифицированный онколитический вирус коровьей оспы, экспрессирующий два цитокина — IL-7 и IL-12, которые помогают стимулировать противоопухолевые иммунные реакции. ASP9801 был эффективен на нескольких иммунокомпетентных мышиных моделях и показал многообещающие результаты при непосредственном лечении первичного очага опухоли и метастазов. Это исследование впервые позволит оценить безопасность, переносимость и противоопухолевую активность этого онколитического вируса у онкологических пациентов.

Йошиказу Йонемицу — профессор Высшей школы фармацевтических наук Университета Кюсю.

Клаудия Теста: Это исследование по болезни Гентингтона закрылось досрочно в марте 2021 года из-за отсутствия результата. Несмотря эту неудачу, окончательные данные еще не получены, а они критически важны. Этот антисмысловой олигонуклеотид (ASO) нацелен как на мутантную, так и на нормальную мРНК гентингтина, которая полностью отличается от других ASO на рынке. Результаты испытаний дадут нам первый реальный взгляд на фундаментальные аспекты стратегий снижения уровня РНК, в том числе на то, как препарат влияет на различные биомаркеры у сотен участников. Результаты могут изменить направление клинических испытаний для других патологий, поддающихся лечению с помощью ASO. Это исследование прекрасно демонстрирует, что хорошо продуманные и грамотно проведенные испытания не проваливаются окончательно — усилия ученых будут иметь решающее значение для ускорения сроков безопасного и эффективного лечения болезни Гентингтона, даже если результаты не приведут к созданию препарата, одобренного FDA.

Клаудия Теста — начальник отдела точной медицины и нейрогенетики университета Калифорнии в Чапел-Хилле.

Дженнифер Литтон: Люди с тройным негативным раком молочной железы имеют меньше вариантов лечения, чем другие пациенты с этим типом рака. Хотя пембролизумаб (продаваемый как Кейтруда) первоначально был разработан для терапии прогрессирующей меланомы, позднее он был одобрен для лечения и других онкологических заболеваний. Это исследование ответит на важные вопросы об использовании пембролизумаба в адъювантном режиме у пациентов с тройным негативным раком молочной железы высокого риска. Исследование Keynote 522 предоставило важную информацию о использовании пембролизумаба неоадъювантно у этих пациентов, но оно также оставило много вопросов о продолжительности лечения и роли этого препарата в послеоперационном периоде. Это исследование прольет свет на вышеперечисленные вопросы и станет важным руководством для продвижения вперед.

Дженнифер Литтон — вице-президент по клиническим исследованиям и профессор отделения медицинской онкологии молочной железы Онкологического центра доктора медицинских наук Андерсона.


CRISPR! CAS!

В этом году группе исследователей из США удалось уничтожить генетический материал аналогичного ВИЧ вируса (это вирус иммунодефицита обезьян (ВИО)) во всех клетках и тканях двух подопытных животных.

Почему это важно? Если ранее главным потенциальным способом излечения ВИЧ считалась пересадка генетически устойчивого к вирусу донорского материала (в первую очередь костного мозга), то теперь ему появляется важная альтернатива.

Интересно, что вторая сенсация года связана, собственно, и с той, и с другой технологией. Дело в том, что устойчивый к ВИЧ ген распределен по человеческой популяции весьма неравномерно. Большинство его носителей происходят из стран Северной Европы, а стало быть, их материал вряд ли удастся пересадить ввиду определенных особенностей трансплантации костного мозга представителям азиатских народов, в том числе китайцам, равно как и представителям этнических групп, почти не вступающих в смешанные браки.

Компенсировать несправедливость природы взялся китайский профессор Хэ Цзянькуй из Южного университета науки и технологий в Шэньчжэ.


Профессор Хэ Цзянькуй из Южного университета науки и технологий в Шэньчжэ

Почти год назад, в январе, китайские власти подтвердили, что в этой стране действительно имел место успешный эксперимент, в ходе которого ученый имплантировал в матку зародыш, подвергнутый геномному редактированию методом CRISPR/CAS9.

Ученый смог удалить участок ДНК, содержащий ген CCR5, который кодирует белок, позволяющий ВИЧ проникать в иммунную клетку и инфицировать ее.

Ученый еще до начала исследования сфабриковал заключение комиссии по этике, а также данные о ВИЧ-статусе некоторых участников, так как экстракорпоральное оплодотворение для ВИЧ-позитивных людей в Китае запрещено. Мировое научное сообщество резко осудило изыскания китайского профессора как аморальные и опасные.

Чуть позже оказалось, что в курсе эксперимента, еще до того как информация просочилась в СМИ, были лауреат Нобелевской премии биолог Крейг Мелло и профессор физики и биоинженерии из университета Райса в Хьюстоне Майкл Дим. Оба они также понесли репутационные потери. Но больше всего досталось самому изобретателю.

Уже зимой появилась информация о том, что китайскому генетику может грозить смертная казнь, так как власти страны обвинили его в коррупции и взяточничестве. А в декабре уходящего года суд все-таки приговорил ученого за преднамеренное нарушение государственных нормативов в области научных исследований к трем годам тюремного заключения.

Интересно, что эксперимент, очень похожий на опыт с обезьянами, но уже на человеческом материале в октябре этого года завершился в Китае частичным провалом. От ВИЧ-инфекции пересадка модифицированного (а не природно-устойчивого) донорского материала 27-летнего пациента не спасла, зато доказала, что сама процедура безвредна, а стало быть, технология CRISPR/CAS9 на данный момент остается самым вероятным претендентом на то, чтобы стать доказанным методом излечения от ВИЧ-инфекции взрослых пациентов. Отдельным пунктом стоит подчеркнуть: вполне вероятно, впервые эта технология окажется применена и запущена в массовое использование не на Западе, а, собственно, в странах Юго-Восточной Азии.


Новые препараты, пациенты и антитела

Западные ученые тем временем отчитываются в успехах технологии пересадки родного, не модифицированного, материала с целью элиминации вируса.

В Сиэтле весной 2019 года на крупнейшей Конференции по ретровирусам и оппортунистическим инфекциям (CROI 2019) безусловной сенсацией стало известие о фактическом излечении, а вернее элиминации, вируса иммунодефицита в организме сразу двух пациентов — из Германии (дюссельдорфский пациент) и Англии (лондонский пациент).

Обоим мужчинам в ходе терапии рака был пересажен костный мозг от донора, имеющего врожденную резистентность (устойчивость) к ВИЧ.

Всего на данный момент это третий случай подобного исцеления. Первый имел место также в Германии (берлинский пациент) — осенью прошлого года мы публиковали интервью с врачом, который работал с ним. Однако до последнего времени считалось, что повторить берлинской эксперимент невозможно. В этом году стало окончательно ясно, что несмотря на все издержки (весьма токсичная химиотерапия перед пересадкой) эта технология может быть распространена и на других пациентов, живущих с вирусом.

Главной альтернативой пересадке костного мозга и генной модификации по-прежнему остаются так называемые широко нейтрализующие антитела, способны распознавать штаммы ВИЧ и блокировать их проникновение в здоровые клетки.

Как считается, введение их пациенту может стать более безопасным методом терапии, способным заменить актуальную антиретровирусную терапию препаратами, препятствующими репликации вируса в организме за счет ингибирования работы того или иного фермента вируса в клетке.


Как стало известно в этом году, дальнейшими их разработками займется такой фармгигант, как ViiV Healthcare GSK. Антитела, исследуемые ее подразделениями, носят название N6LS и действуют целенаправленно против вирусов, которые прикрепляются к белку gp120 на поверхности CD4+ T-лимфоцита. На фазе исследований IIа, к которым приступает компания, будут оценены эффективность и безопасность использования антител у людей.

Кроме того, в октябре этого года исследователи из Глэдстоуна в сотрудничестве с компанией Xyphos Biosciences предложили новую технологию для борьбы с резервуарами ВИЧ-инфекции.

Наличие этих резервуаров остается главной причиной, по которой традиционная АРВТ пока не в силах полностью уничтожить вирус в организме. Ученые из Глэдстоуна считают, что можно сократить количество инфицированных клеток при помощи новой технологии, разработанной на основе CAR-T и получившей название convertible CAR. Она создает иммунные клетки — цитоксичные Т-лимфоциты, на поверхность которых выводятся антитела, позволяющие Т-лимфоциту прикрепиться к необходимой клетке, а затем атаковать и уничтожить ее.

Преимущество convertible CAR в том, что с ее помощью к лимфоцитам можно прикрепить любое количество антител, тогда как CAR-T предполагает борьбу только с одним типом заболевания. Это делает новую технологию пригодной для лечения ВИЧ, у которого огромное количество генотипов.

На этом следует сделать паузу в перечислении сложных терминов. Год ознаменовался и другими свершениями, хоть, на первый взгляд, и меньшими по масштабу.

Так, первого апреля 2019 года хирурги из госпиталя Джонса Хопкинса пересадили ВИЧ-положительному пациенту почку, полученную от ВИЧ-положительного донора. Это была первая в истории трансплантация органа от живого донора с ВИЧ — раньше органы пересаживали только от умерших людей, живших с вирусом иммунодефицита.


На международной конференции IAS 2019 в Мехико было представлено исследование, согласно которому риск возникновения дефекта нервной трубки у плода от приема долутегравира крайне низок — он составляет лишь 0,3 %. Именно опасность такого побочного эффекта терапии делала этот препарат недоступным для значительного числа ВИЧ-положительных пациентов а Африке — за счет процентного перевеса там среди людей, живущих с вирусом, женщин детородного возраста.

Кроме того, ученым удалось доказать эффективность двойного режима терапии на основе долутегравира и ламивудина. Этот режим может прийти на смену традиционной АРВТ из трех компонентов.

Там же были представлены исследования экспериментальной вакцины от ВИЧ. В ближайшее время стартует третья — последняя — фаза ее испытаний. В первую очередь она будет апробирована среди мужчин-геев и транссексуалов.

Что касается PrEP, компания Merck представила имплантаты со своим новым препаратом — ислатравиром — в этом качестве. Имплантат будет способен предоставлять защиту от ВИЧ на срок более года. Не требуя ежедневного приема таблеток.

Новые клинические рекомендации

В 2019 году Европейское клиническое общества по борьбе со СПИДом (EACS) опубликовало новые рекомендации, традиционно являющиеся основой для национальных рекомендаций по лечению ВИЧ-инфекции во многих странах.

Тут впервые появились отдельные разделы для трансгендерных и пожилых людей, а в список рекомендованных схем впервые была включена двухкомпонентная терапия долутегравир + ламивудин, о которой мы писали в предыдущем разделе.

Преимущество в обновленных рекомендациях получили небустированные ингибиторы интегразы с высоким генетическим барьером (долутегравир или биктегравир). А нуклеозидная основа тенофовир + ламивудин была признана эквивалентной схеме тенофовир + эмтрицитабин.

Для нашей страны важно, что в самый канун нового года Россия выпустила собственные обновленные рекомендации. Отражающие некоторые принципы, упомянутые в европейском документе.

Проект рекомендаций уже опубликован на сайте Национальной ассоциации специалистов по профилактике, диагностике и лечению ВИЧ-инфекции. В документе впервые регламентирован тот факт, что антиретровирусная терапия должна назначаться всем ВИЧ-позитивным пациентам вне зависимости от количества CD4-клеток и уровня вирусной нагрузки. А это огромный шаг для российской медицины, пусть все западные страны сделали его еще много лет назад. Именно за него бились многие российские инфекционисты все последние годы.

Отдельно раннее начало лечения оказалось прописано для беременных женщин: АРВТ должна назначаться в минимально короткий срок после постановки диагноза. И это тоже очень важно. Вторым новшеством стало утверждение долутегравира в качестве предпочтительного препарата первой линии.

Теперь он должен будет заменить использовавшийся ранее эфавиренз (600 мг). То есть предпочтительная схема первой линии для взрослых в России теперь будет выглядеть как: долутегравир + ламивудин (или эмтрицитабин) + тенофовир.


Перебои и госзакупки

Несмотря на такой новогодний подарок и включение в рекомендации современных препаратов, главной российской новостью 2019 года все-таки стали бесконечные и катастрофические перебои с поставкой лекарств от ВИЧ в российские регионы. В частности ламивудина — самого распространенного препарата класса НИОТ.

В конце августа стало известно о проблемах с этим препаратом в Краснодарском крае, до этого — в Туле, где лекарства не было около двух месяцев, список же всех субъектов федерации, столкнувшихся с этой нехваткой, покрывает почти всю географию страны.

Причиной перебоев стала череда сорванных Министерством здравоохранения аукционов. Началась история с провала зимних, состоявшихся с конца февраля по март, и последовавших за ними весенних торгов. Более того, частично сорваны оказались даже летние.

Дело в том, что каждый раз цена, заявленная министерством, оказывалась заниженной, вынуждая фармкомпании не выдвигаться по тем или иным позициям. По словам представителей самого Минздрава, виной этому стала неадекватность референтных цен, указанных в каталоге лекарственных препаратов, обязательном к использованию по новым правилам, вступившим в силу с января 2019 года. По результатам года министерство обещало пересмотреть правила закупок и скорректировать инструкции по определению минимальной цены на аукционе, правила приобретения у единственного поставщика и некоторые другие пункты своих регламентов. Проект приказа можно прочитать по этой ссылке.

Инъекционная терапия, FDA и страсти по тенофовиру

Инъекционная схема АРВ-терапии — отдельный сюжет этого года. Как ранее уже писал СПИД.ЦЕНТР, она подразумевает введение двух препаратов — каботегравира (ингибитор интегразы) и рилпивирина (ненуклеозидный ингибитор обратной транскриптазы (ННИОТ)) — пациентам раз в месяц или даже реже, что может стать современной альтернативной ежедневному приему препаратов в виде таблеток, особенно для тех, кто демонстрирует низкую приверженность.

Ранее опубликованные на конференции CROI результаты испытаний подтвердили эффективность схемы в подавлении вируса при весьма невысокой вероятности побочных эффектов.

Ее разработчики, Janssen и ViiV, подали долгожданное (это действительно так!) новшество на одобрение в Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) в апреле этого года. Именно с этого, как правило, стартует распространение по миру большинства передовых западных препаратов, однако американское надзорное ведомство не одобрило инъекционную схему, сославшись на необходимость уточнения ряда производственных вопросов и отложив свое решение на 2020 год.

Стоит напомнить, что испытания этих двух лекарств в России параллельно с мировым исследованием стартовали еще осенью 2018 года. Тогда СПИД.ЦЕНТР связался с участником этого этапа испытаний, чтобы расспросить о плюсах и минусах такого лечения.


Из новостей фармбизнеса стоит также отметить появление препарата Quadramine (лопинавир, ритонавир, абакавир и ламивудин) как схемы, специально разработанной для новорожденных пациентов с ВИЧ. И презентацию новых препаратов для лиц с полирезистентным ВИЧ — ибализумаба (торговое наименование Trogarzo) и фостемсавира (Fostemsavir).

Это особенно важно, так как за последние годы в России число ВИЧ-положительных пациентов с резистентностью выросло вдвое. На данный момент резистентность имеется уже у 7 % пациентов, хотя 3-4 года назад этот показатель составлял всего 3-4 %.

В октябре FDA одобрило Дескови в качестве второго после Трувады средства для PrEP. Этот препарат компании Gilead содержит новую версию тенофовира (TAF), менее токсичную, как утверждают ее разработчики. Впрочем, большое число исследований, опубликованных в этом году (к примеру это, это и это), ставят под сомнение преимущества TAF перед старой версией тенофовира (TDF), чей эксклюзивный патент компания Gilead недавно потеряла.

Как потенциально более дешевый препарат старый тенофовир будет доступен большему числу пациентов, убеждены эксперты. А учитывая патентный скандал вокруг выпуска Трувады, может быть, и более предпочтителен в качестве PrEP, поскольку компания не славится взвешенностью своей ценовой политики и ответственностью при выборе методов максимизации коммерческой прибыли.

Для России ключевыми событиями стали также следующие.

Конференция PROHIV, состоявшаяся в третий раз при поддержке фонда СПИД.ЦЕНТР и совпавшая с мировым подведением итогов программы UNAIDS 90-90-90. И пусть пока наша страна не в силах похвастаться масштабными успехами по достижению заветных параметров, с которыми мировое сообщество ассоциирует контроль над эпидемией, на конференции все же прозвучал ряд важных докладов, касающихся ситуации с эпидемией в нашей стране.


Кроме того, привлекали внимание продолжающиеся попытки ФАС запустить в стране механизм принудительного лицензирования препаратов, чреватый уходом с рынка крупных западных производителей.

Дальнейшее развитие политики импортозамещения и подготовка связанных с нею каталогов взаимозаменяемости препаратов могут в будущем стать актуальны и для сферы терапии ВИЧ-инфекции. На примере замены препаратов от муковисцидоза российскими дженериками эта политика уже успела зарекомендовать себя не с лучшей стороны.

Вслед за передачей Минздравом права на закупки АРВТ для тюрем Федеральной системе исполнения наказаний (ФСИН) последовали перебои в организации таких поставок и весьма негативные экспертные доклады относительно тюремной медицины в России. Это обернулось попытками передать всю медицинскую службу ФСИН (в том числе и обеспечение АРВТ) обратно Минздраву.

Что принесет новый 2020 год по каждому из этих сюжетов — пока сказать сложно. Но сайт СПИД.ЦЕНТР продолжит наблюдать, а стало быть, и оповещать своих читателей. До встречи в Новом году

Читайте также: