Клинико биохимические параллели при хроническом гепатите

Обновлено: 27.03.2024

Статья посвящена одной из ключевых проблем современной гепатологии - лечению хронических гепатитов. Применение этиотропной терапии хронических вирусных гепатитов позволило останавливать прогрессирование заболевания у значительного числа больных, а в ряде случаев добиться полного излечения. Прогресс в изучении других форм хронических гепатитов не столь заметен, однако разработка новых лекарственных препаратов и схем терапии, отказ от малоэффективных методов лечения дали возможность достижения во многих случаях выздоровления или стойкой ремиссии.

The paper deals with a key problem of modern hepatology, namely, the treatment of chronic hepatitis. The use of etiotropic therapy for chronic viral hepatitis has abolished the disease progression in most patients and, in some cases, led to a complete recovery. The advances made in studying other forms of chronic hepatitis is not so obvious; however, the design of new drugs and treatment regimens, the refusal of applying ineffective treatment hawe allowed many patients to recover or be at a complete remission.

А.О. Буеверов
Московская Медицинская Академия им. И.М. Сеченова, кафедра пропедевтики внутренних болезней
A.O. Buyeverov
Department of Internal Propedeutics, I.M. Sechenov Moscow Medical Academy

П роблема лечения хронических гепатитов, учитывая широкую распространенность и прогрессирующее течение многих форм этой группы заболеваний, является одной из ключевых в современной гепатологии. Последнее десятилетие по праву можно назвать революционным, рассматривая его с точки зрения развития учения о вирусной патологии печени.

Прогресс в изучении других форм хронических гепатитов не столь заметен, однако разработка новых лекарственных препаратов и схем терапии, отказ от малоэффективных методов лечения дали возможность достижения во многих случаях выздоровления или стойкой ремиссии.

Вирусные гепатиты

В настоящее время установлена возможность хронизации четырех из 7 форм вирусных гепатитов - B, C, D и G. Единственным препаратом с доказанной эффективностью против гепатотропных вирусов является a- интерферон ( a- ИФН). По современным представлениям, клетки под влиянием a -ИФН приобретают "противовирусное состояние" в результате связывания его со специфическим клеточным рецептором, что приводит к активации внутриклеточных ферментов, в частности, 2',5'-олигоаденилатсинтетазы и так называемых эффекторных белков, выступающих в роли посредников действия ИФН. Это, в свою очередь, вызывает активацию внутриклеточных рибонуклеаз, разрушающих вирусную транспортную РНК. Кроме того, a -ИФН ингибирует процесс раздевания, трансляции и сборки вирусов в процессе репликации. В противовирусном эффекте также играют роль некоторые иммунные механизмы: усиление экспрессии антигенов HLA I класса на поверхности инфицированных клеток, стимуляция макрофагов, узнающих вирус-HLA-антигенный комплекс на клеточной мембране, усиление активности цитотоксических Т- и NK-лимфоцитов, что в итоге приводит к активации распознавания и уничтожения зараженных гепатоцитов.
В клинической практике применяются как лимфобластные (выделяемые из культуры человеческих В- и нулевых лимфобластов), так и рекомбинантные a- ИФН. Наиболее широко применяются рекомбинантные ИФН. Различий в клинической эффективности между лимфобластными и рекомбинантными ИФН не выявлено. В зависимости от вида вируса разработаны различные схемы применения a- ИФН. Препарат вводится подкожно или внутримышечно.
При применении a- ИФН наблюдаются разнообразные побочные эффекты: лихорадка, гриппоподобный синдром (у 90 - 100% в ответ на первые инъекции, впоследствии выраженность уменьшается), диспепсические явления, лейко- и тромбоцитопения, нормохромная анемия, выработка аутоантител, реже неврологические и психические расстройства (депрессия или раздражительность), алопеция, снижение либидо и др. В большинстве случаев их выраженность умеренная и не является основанием для отмены препарата; отмечается зависимость от суточной дозы и длительности лечения. При плохой переносимости лихорадки рекомендуется прием парацетамола. Следует заметить, что у ряда больных в первые недели терапии может развиться цитолитический криз, проявляющийся повышением трансаминаз и свидетельствующий о массивной гибели зараженных гепатоцитов. Данное явление свидетельствует о развитии эффекта ИФН и не требует коррекции терапии.

Показаниями к назначению a- ИФН является обнаружение в крови маркеров репликации вируса гепатита В (HBV): HBeAg, анти-HBc IgM, HBV ДНК, ДНК-полимеразы. HBV ДНК, определяемая методом полимеразной цепной реакции (ПЦР), служит наиболее чувствительным маркером, обнаруживаемым вне зависимости от мутаций в различных областях вирусного генома. Предвестниками хорошего ответа на терапию являются: молодой возраст, короткий анамнез заболевания, отсутствие цирроза, нормальный уровень g-глутамилтранспептидазы, низкий титр HBV ДНК, выраженный синдром цитолиза (АЛТ превышает норму более чем в 2 раза). До начала лечения желательно выполнение биопсии печени.
Наибольшее распространение получила следующая схема интерферонотерапии: 5 - 10 МЕ 3 раза в неделю в течение 4 - 6 месяцев. Первоначального ответа, характеризующегося нормализацией уровня трансаминаз, сероконверсией по HBeAg (исчезновение из сыворотки HBeAg и появление антител к нему) и элиминацией сывороточной HBV ДНК, а также улучшением гистологической картины печени, удается достигнуть у 40 - 50% больных. Стойкий ответ (отсутствие маркеров репликации вируса и признаков цитолиза через 6 и более месяцев после отмены препарата) сохраняется у 35 - 40%. У 10 - 15% на фоне лечения a- ИФН наблюдается исчезновение HBsAg, что в случае длительного сохранения можно рассматривать как выздоровление от HBV-инфекции. Если больной инфицирован вирусом - мутантом по precore области (проявляется отсутствием в крови HBeAg при наличии HBV ДНК) стойкий ответ достигается только у 20% за счет высокой частоты рецидивов. При возникновении рецидива рекомендуется проведение повторного курса a- ИФН, так как доказано, что его применение достоверно снижает риск формирования цирроза и гепатоцеллюлярной карциномы.
При низком исходном уровне трансаминаз для улучшения ответа на ИФН предложено проведение предварительного курса преднизолона по схеме: 2 недели 60 мг в сутки, 2 недели 40 мг, 2 недели 20 мг, 2 недели перерыв, после чего назначается a- ИФН. Преднизолон вызывает эффект "иммунного рикошета" и способствует активации вируса, повышая его чувствительность к ИФН.
В последние годы предпринимаются попытки лечения хронической HBV-инфекции новыми противовирусными препаратами - аналогами нуклеотидов ламивудином и фамцикловиром. Первые результаты свидетельствуют о быстром и выраженном, но нестойком эффекте. В стадии разработки находятся схемы их комбинации с a- ИФН.

a- ИФН назначается при выявлении в крови HCV РНК методом ПЦР. Прогнозирование ответа на терапию проводится по тем же параметрам, что и при гепатите В. Кроме того, придается значение генотипу вируса: лучше всего поддаются лечению 2-й и 3-й генотипы.
Наиболее рациональным в настоящее время признается применение a- ИФН в дозе 3 МЕ трижды в неделю на протяжении 12 месяцев. Первичный ответ наблюдается у 50 - 60%, примерно у половины из них возникает рецидив после отмены препарата. Высокая частота рецидивов объясняется "ускользанием" HCV от иммунного ответа ввиду высокой его склонности к мутациям (как спонтанным, так и возникающим под действием ИФН), а также активной внепеченочной репликацией. Кроме того, на фоне длительной терапии эффективность ИФН может снижаться за счет образования к нему антител (как связывающих, так и нейтрализующих). При обнаружении нейтрализующих антител чувствительность к ИФН может быть восстановлена заменой рекомбинантного a- ИФН лимфобластным.
Все большее распространение получают комбинации a- ИФН с различными противовирусными и иммуномодулирующими препаратами. Наибольшее число работ посвящено сочетанию a- ИФН с рибавирином в дозе 600 - 1200 мг/кг в сутки. 6-месячный курс позволяет вызвать стойкий ответ у 40 - 50% больных, в том числе и у интерферонорезистентных лиц; частота побочных эффектов при этом не превышает таковую при монотерапии a- ИФН. Другой перспективной комбинацией является сочетание a- ИФН с урсодезоксихолевой кислотой (УДХК), обладающей антихолестатическим и иммуномодулирующим действием. Препарат хорошо переносится. Назначается в дозе 10 - 15 мг/кг массы тела на протяжении не менее 6 месяцев. По предварительным данным, такая комбинированная терапия позволяет в два раза снизить частоту рецидивов. УДХК особенно полезна при синдроме внутрипеченочного холестаза, нередко сопутствующего хроническому гепатиту С.

Характеризуется высокой резистентностью к противовирусной терапии. Разработана схема назначения a- ИФН, предусматривающая применение препарата в дозе 9 - 10 МЕ трижды в неделю в течение 12 - 18 месяцев. Последние результаты более оптимистичны: первичный биохимический и вирусологический ответ достигается у 40- 50%, стойкий ответ - у 25% и более. В то же время высокая курсовая доза увеличивает риск развития побочных эффектов и значительно повышает стоимость лечения. Одновременная репликация HBV и HDV не ухудшает прогноз. Следует заметить, что эффект ИФН при гепатите D развивается медленно, поэтому оценка результатов должна проводиться не ранее, чем через 12 месяцев после начала терапии.

Аутоиммунный гепатит

При постановке диагноза важное значение имеет тщательное исключение вирусной инфекции, принимая во внимание принципиально различную тактику лечения. Этиологический фактор аутоиммунного гепатита неизвестен, поэтому проводится патогенетическая иммуносупрессивная терапия.
Препаратами выбора являются глюкокортикоиды - преднизолон или метилпреднизолон, практически не обладающий минералокортикоидной активностью. Основой иммуносупрессивного действия глюкокортикоидов является нарушение выработки цитокинов, участвующих во взаимодействии иммунокомпетентных клеток. При умеренной активности преднизолон назначается в дозе 1 мг на 1 кг массы тела. При снижении уровня трансаминаз доза преднизолона уменьшается на 10 мг в неделю до суточной дозы 30 мг, затем на 5 мг в неделю до суточной дозы 10 - 15 мг, которая рассматривается как поддерживающая.
Недостаточная эффективность глюкокортикоидов или развитие побочных эффектов стероидной терапии (синдром Кушинга, изъязвления пищеварительного тракта, остеопороз, стероидный диабет) служат показаниями к назначению азатиоприна, являющегося производным 6-меркаптопурина и обладающего антипролиферативным действием. Азатиоприн в дозе 1 мг/кг позволяет снизить дозу преднизолона, однако его длительное применение (поддерживающая доза составляет 50 мг) вызывает серьезные побочные эффекты, наиболее опасными из которых являются лейкопения и возрастание риска развития злокачественных опухолей. При отсутствии достаточного эффекта или непереносимости азатиоприна применяются другие препараты с иммуносупрессивным действием - циклофосфамид, 6-меркаптопурин, а также циклоспорин А (селективно подавляющий Т-клеточное звено иммунного ответа).
Целью лечения служит достижение полной клинической и биохимической (определяемой в первую очередь нормализацией трансаминаз) ремиссии. Состояние ремиссии обычно требует постоянного приема поддерживающей дозы глюкокортикоидов (с азатиоприном или без него), однако у 10 - 30% больных возможна полная отмена препаратов после не менее чем 4-летнего курса терапии. Перед отменой терапии обязательно выполнение биопсии печени: при гистологическом исследовании не должно наблюдаться воспалительных изменений. В последующем такие больные подлежат наблюдению с обязательным проведением клинического и биохимического обследования не реже 2 раз в год, учитывая возможность возникновения поздних рецидивов.

Алкогольный гепатит

Обязательным условием является полное прекращение употребления алкоголя, без чего прогрессирование заболевания почти неизбежно. Во многих случаях выполнение только этого условия приводит к регрессии патологических изменений в печени.
Учитывая часто сниженный питательный статус лиц, злоупотребляющих алкоголем, обеспечение адекватного поступления питательных веществ является важным компонентом лечения. Энергетическая ценность диеты должна быть не менее 2000 калорий в сутки, с содержанием белка 1 - 1,5 г на 1 кг массы тела и адекватным количеством витаминов. При наличии анорексии применяется энтеральное зондовое питание или внутривенное введение аминокислотных смесей. При выраженном упадке питания и невысокой активности процесса возможно применение анаболических стероидов.
Для нормализации липидного обмена в печени используются липотропные препараты, такие как эссенциале-форте (средняя доза 4 - 6 капсул в день, курс лечения 6 - 8 недель). Назначается при отсутствии признаков внутрипеченочного холестаза. Положительный клинический и биохимический эффект оказывает также мембраностабилизирующий препарат легалон; при выраженном цитолитическом синдроме назначается в суточной дозе 420 мг, затем дозу снижают до 210 мг в день. Курс лечения 3 - 6 недель.
Хорошо зарекомендовал себя в качестве средства для лечения различных форм алкогольной болезни печени адеметионин (S-аденозил-L-метионин). Механизм его действия состоит в стабилизации мембран гепатоцитов и снижении повреждающего эффекта свободных радикалов, так как он принимает участие в синтезе фосфолипидов, являющихся строительным материалом для клеточных мембран (в частности, фосфатидилхолина в реакции трансметилирования), и восстановленного глутатиона - мощного внутриклеточного антиоксиданта (в реакции транссульфурирования). Адеметионин назначается в виде внутривенных инъекций (800 мг однократно в течение 16 дней) с последующим переходом на пероральный прием 1600 мг в день (по 2 таблетки утром и вечером). Особенно заметен его положительный эффект при наличии сопутствующего внутрипеченочного холестаза. Адеметионин обладает также антидепрессивным действием, в связи с чем на фоне лечения им улучшается психологическое состояние больных. Побочные эффекты при его применении незначительны и не требуют коррекции терапии.
Имеются данные об улучшении клинико-биохимической и гистологической картины при хроническом алкогольном гепатите урсодеоксихолиевой кислоты на фоне приема УДХК, уменьшающей токсическое действие на гепатоциты гидрофобных желчных кислот. Назначается в дозе 10 - 15 мг/кг массы тела в течение 6 - 12 месяцев.

Лекарственные и токсические гепатиты

В первую очередь необходима отмена препарата или прекращение контакта с токсическим веществом, вызвавшим гепатит. Элиминация этиологического фактора приводит к постепенному затуханию патологического процесса и восстановлению структуры и функции печени. Отсутствие положительной динамики или, тем более, прогрессирование заболевания указывают на необходимость поиска другой причины хронического гепатита. Необходимо отметить, что возобновление приема препарата, вызвавшего поражение печени нередко приводит к быстрому развитию более тяжелой патологии.
В качестве вспомогательного средства для ускорения регенерации паренхимы печени используются гепатопротективные средства типа легалона (доза 210 - 420 мг в день, курс лечения 3 - 6 недель). При наличии клинических симптомов внутрипеченочного холестаза назначаются антихолестатические препараты (УДХК, адеметионин).


Хронические гепатиты - полиэтиологическое диффузное заболевание печени, обусловленное первичным поражением ее клеток, продолжающееся без улучшения не менее 6 месяцев и характеризующееся воспалительно-дистрофическими, а также дегенеративными изменениями как паренхимы, так и интерстиция органа без нарушения дольковой архитектоники печени, имеющее стационарное или прогрессирующее в циррозе печени течение.


Протокол "Хронический гепатит"

Коды МКБ-10: К 73

Классификация

Классификация хронических гепатитов и цирроза печени (принята конгрессом гепатологов, Лос-Анджелес 1994).

- хронический вирусный гепатит (с указанием вызвавшего его вируса В, С, Д);

- хронический вирусный гепатит (не идентифицируемый);

- хронический гепатит (не идентифицируемый ни как аутоиммунный, ни как вирусный);

- хронический медикаментозный, лекарственно-индуцированный гепатит;

- первичный билиарный цирроз;

- первичный склерозирующий холангит;

- болезнь недостаточности ά1 антитрипсина.

- смешанный (макро- и микронодулярный);

- причина не установлена.

- активный (минимальная степень активности, умеренная степень активности, резко выраженная степень активности).

Диагностика

Диагностические критерии


Жалобы и анамнез: боли в правом подреберье, увеличение печени и уплотнение ее края, тошнота при приеме пищи, слабость, носовые и другие кровотечения, преходящая желтуха, асцит, печеночные знаки, внепеченочные проявления.


Лабораторные исследования: умеренное повышение активности трансаминаз, увеличение тимоловой пробы, гипергаммаглобулинемия, гипоальбуминемия, снижение протромбинового индекса, анемия, лейкопения, тромбоцитопения, повышение преимущественно непрямого билирубина, холестерина, глутаматдегидрогеназы, признаки репликации вирусов (положительные серологические маркеры гепатитов В, С, Д), повышение активности щелочной фосфотазы.


Инструментальные исследования: увеличение печени, повышение ее плотности (диффузные изменения).

Компьютерная томография - изменение структуры печени, увеличение печени.


Показания для консультации специалистов:

- гематолог (по показаниям);

- невропатолог (по показаниям);

- окулист (по показаниям);


Минимум обследования при направлении в стационар:

- УЗИ органов брюшной полости;

- АЛТ, АСТ, билирубин;

- кал на яйца гельминтов;

- соскоб на энтеробиоз.


Перечень основных диагностических мероприятий:

1. Общий анализ крови (6 параметров).

2. Определение свертываемости капиллярной крови.

3. Определение гаммаглютамил транпептидазы.

4. Определение щелочной фосфотазы.

5. Определение билирубина.

6. Определение холестерина.

7. Гистологическое исследование ткани печени.

8. Тимоловая проба.

9. ПЦР HCV-РНК (генотип).

10. ПЦР HCV-РНК (колич.).

11. УЗИ органов брюшной полости.

12. Общий анализ мочи.

14. Протромбиновый индекс.

15. Определение общего белка.

16. Определение белковых фракций.

17. Определение железа.

20. ИФА HDV IG M.

21. Определение АЛТ.

22. Определение АСТ.

23. Определение креатинина.

24. Определение ост. азота.

25. Определение В-липопротеидов.

27. Определение церулоплазмина.

28. Определение меди в сыворотке.

29. Определение меди в моче.

32. Гематолог (по показаниям).

33. Невропатолог (по показаниям).

34. Окулист (по показаниям).

35. Инфекционист-гепатолог (по показаниям).


Перечень дополнительных диагностических мероприятий:

1. Определение глюкозы.

2. Биопсия (по согласию родителей).

3. ИФА на суммарные аутоантитела.

4. Определение на ВИЧ.

5. Определение диастазы.

6. Исследование кала на скрытую кровь.

7. Компьютерная томография.

Дифференциальный диагноз

Дифференциальная диагностика хронических гепатитов требует исключения ряда заболеваний, сопровождающихся гепатомегалией и желтухой.

Заболевания, проявляющиеся преимущественным увеличением печени можно разделить на 3 группы (Подымова, 1998):

1. Болезни печени и ее сосудов: острый вирусный гепатит, хронический вирусный гепатит В, С, Д и др., аутоиммунный гепатит, цирроз (латентная форма), эхинококкоз, рак, доброкачественные опухоли, непаразитарные кисты, туберкулезный гранулематоз, болезнь Бадда-Киари, туберкулома.

2. Болезни накопления: жировой гепатоз, гемохроматоз, гепатолентикулярная дегенерация, амилоидоз.

3. Болезни сердечно-сосудистой системы: констриктивный перикардит, недостаточность кровообращения 2 и 3 степени различной этиологии (застойная печень).

Острый вирусный гепатит. Имеет острое начало, неблагоприятный эпидемиологический анамнез, указание на гемотрансфузии, инъекции и операции. В крови - повышение активности аминотрансфераз, обнаруживаются маркеры гепатитов А, В или D антигенов.

Цирроз печени. В анамнезе - острый вирусный гепатит, токсические отравления. При осмотре - отмечаются внепеченочные сосудистые знаки, гинекомастия. В крови - повышение содержания глобулинов, аминотрансфераз, понижение уровня альбуминов, протромбина. Наблюдаются признаки портальной гипертензии: расширение вен пищевода, желудка, геморроидальных вен, увеличение диаметра портальной и селезеночной вен. Прицельная биопсия печени позволяет выявить мультилобулярные узлы до 5 мм в диаметре при макронодулярной форме, узлы одинаковых размеров до 3 мм и фибринозные септы при микронодулярной форме цирроза.

Жировая дистрофия печени. В анамнезе - сахарный диабет, заболевания желудочно-кишечного тракта. Печень увеличена с закругленным краем, гладкой поверхностью. Жировая дистрофия хорошо диагностируется при УЗИ и КТ. Характерных функциональных критериев диагностики нет. Наблюдается диффузное ожирение гепатоцитов в биоптате печени.

Гемохроматоз. В начальной стадии характерные клинические симптомы могут отсутствовать. Отмечается значительное увеличение содержания железа в сыворотке крови, повышенное насыщение железом трансферрина, резкий рост уровня ферритина с сыворотке. В биоптатах печени наблюдается обильное отложение железа, дающего положительную реакцию Периса. В последующем отмечается гаптомегалия, сахарный диабет, гиперпигментация кожи и кардиомиопатия.

Гепатолентикулярная дегенерация (болезнь Вильсона - Коновалова). При абдоминальной форме характерных клинических симптомов нет. Выявляется неврологическая симптоматика, дрожательно-ригидный симптом или гиперкинезы, снижение интеллекта. При осмотре роговицы с помощью щелевой лампы наблюдается кольцо Кайзера-Флейшера (темно-зеленый ободок, содержащий медь). В сыворотке крови - снижение содержания сывороточного церулоплазмина (

Амилоидоз печени. Характерно повышение α-2- и γ-глобулинов в сыворотке крови. В биоптате печени обнаруживается амилоид в виде гомогенных масс, окрашивающихся Конго красным в розовый цвет.

Наследственные пигментные гепатозы. Для семейной гипербилирубинемии Жильбера (аутосомно-доминантный тип наследования) характерно повышение непрямого билирубина крови, после эмоционального или физического стресса, острых инфекций, операций. Возможны жалобы астенического и диспепсического характера. Основные проявления - иктеричность и субиктеричность склер. Желтуха часто носит перемежающий характер. Диагностическая проба с введением индукторов транспортных белков и глюкуронилтрансферазы, фенобарбитала или зиксорина позволяет установить истинную причину желтухи. Решающим в диагностике является пункционная биопсия печени - выявляются отложения желтовато-коричневого пигмента по ходу желчных капилляров в центре долек.

Клиническая симптоматика при синдромах Дабина-Джонсона и Ротора сходна и включает астенический, диспепсический, болевой, абдоминальный синдром. Желтуха, постоянная или интермиттирующая, сопровождается нерезким кожным зудом, чаще наблюдается в подростковом и молодом возрасте. При синдроме Дабина-Джонсона в крови повышается содержание прямого билирубина вследствие нарушения его выделения из гепатоцитов в желчь. Отмечается увеличение печени и селезенки, отсутствие контрастирования желчного пузыря при пероральной холецистографии, накопление в печени крупнозернистого меланинподобного темно-коричневого пигмента.

Хронический вирусный гепатит – воспаление ткани печени, сохраняющееся в течение длительного (более 6-ти месяцев) периода времени.


Код протокола: Н-T-026 "Хронический вирусный гепатит"
Для стационаров терапевтического профиля

- Другие уточненные хронические вирусные гепатиты В18.8
- Другие неуточненные хронические вирусные гепатиты В18.9

Классификация

- хронический вирусный гепатит В (ХВГВ): HbeAg-позитивный и HBeAg-негативный (с мутацией pre-cor зоны); HbsAg-негативный (с мутацией по гену S);

- хронический вирусный гепатит С (ХВГС): 1b / 1а / 2 / 3 / 4 генотип; с высокой или низкой вирусной нагрузкой;

- хронический вирусный гепатит, не классифицируемый другим образом.

- иммунной толерантности (для вирусного гепатита В).

4. По стадии:

*Степени активности хронического гепатита определяют по выраженности некроза паренхимы и воспалительной клеточной инфильтрации применением полуколичественного (рангового) анализа, оценивая выраженность гистологических признаков в баллах (индекс Knodell, шкала METAVIR).

**Оценка индекса гистологической активности

Компоненты индекса Пределы баллов
1. Перипортальные некрозы с мостовидными некрозами или без них 0-10
2. Внутридольковая дегенерация и фокальные некрозы 0-4
3. Портальное воспаление 0-4
4. Фиброз 0-4

Факторы и группы риска

В группу риска входят:
- наркоманы;
- лица с беспорядочными половыми связями;
- пациенты отделений гемодиализа;
- больные, нуждающиеся в повторных трансфузиях крови или ее компонентов;
- медицинские работники;
- члены семьи носителя вирусов.

Наиболее значимые пути заражения, по которым происходит массивная передача возбудителя, - переливание крови и ее продуктов (70% случаев посттрансфузионного гепатита), инъекции и другие инвазивные вмешательства, гемодиализ, трансплантация органов, татуаж. Роль полового, вертикального и перинатального путей заражения более существенна для ХВГВ. В 40% случаев не удается установить путь передачи возбудителя. Основной путь передачи HCV - парентеральный: трансфузии, трансплантации органов от инфицированных доноров, внутривенное введение наркотиков.

Диагностика


Жалобы и анамнез
ХВГВ чаще протекает с явлениями астеновегетативного синдрома, пациентов беспокоят слабость, утомляемость, бессонница или гриппоподобный синдром, мышечные и суставные боли, тошнота. Менее характерны боли в эпигастральной области, диарея, кожная сыпь, желтуха.

У большинства пациентов с ХГС даже на фоне высоких уровней сывороточных трансаминаз заболевание зачастую протекает бессимптомно либо с явлениями астеновегетативного синдрома. Реже отмечается тошнота, потеря аппетита, кожный зуд, артралгии и миалгии.

ХВГД является исходом суперинфекции вирусом гепатита Д у пациентов с ХВГВ и имеет, по сравнению с ХВГВ и ХВГС более выраженные клинические проявления.

При физикальном обследовании основным объективным симптомом является гепатомегалия, повышение плотности печени. При высокой активности процесса, а также формировании цирроза печени возможны спленомегалия, иногда – лимфаденопатия, наличие печеночных знаков (пальмарная и подошвенная эритема, сосудистые звездочки, гиперпигментация).

- эндоскопическое исследование, контрастное исследование пищевода с барием (варикозное расширение вен пищевода);

- ультразвуковое исследование гепатобилиарной системы (гепатомегалия, спленомегалия, изменение структуры печени);

Формирование и прогрессирование портальной гипертензии: спонтанного бактериального перитонита, портосистемной энцефалопатии, гепаторенального синдрома, гепатопульмонального синдрома, вторичного гиперспленизма с цитопенией (аплазия костного мозга), коагулопатия (потребления), ДВС-синдром.

- общий анализ крови;
- общий анализ мочи;
- копрограмма;
- биохимические пробы печени (АЛТ, АСТ, щелочная фосфатаза, ГГТП или ГГТ, билирубин, белки сыворотки крови, коагулограмма или протромбиновое время, креатинин или мочевина);
- серологические маркеры (HBsAg, HBeAg, анти-HBc, HBe IgG, анти-HBc IgM, анти HBe IgG, DNA HBV, анти-HCV total, RNA HCV, анти-HDV, RNA HDV);

Лабораторная диагностика

Изменения общего анализа крови малохарактерны и чаще наблюдаются в качестве побочных эффектов противовирусной терапии.
Биохимические изменения крови включают:
- синдром цитолиза (повышение активности АЛТ, АСТ, альдолазы, ЛДГ,4,5-орнитинкарбамилтрансферазы);
- синдром холестаза (повышение активности/содержания ЩФ, 5-нуклеотидазы, ГГТП, билирубина (прямой фракции), желчных кислот, холестерина, b-ЛП, фосфолипидов);
- синдром печеночно-клеточной недостаточности (снижение содержания альбуминов, холинестеразы, протромбина, проконвертина, задержка выделения бромсульфалеина);
- синдром иммунного воспаления (повышение содержания g-глобулинов, IgA, IgM, IgG, увеличение тимоловой пробы, снижение сулемовой пробы, наличие аутоантител: антинуклеарных (ANA), антигладкомышечных (ASMA), к микросомам печени и почек 1 типа (LKM-1), к растворимому антигену печени (SLA));
- синдром шунтирования (повышение содержания аммиака, фенолов, свободных аминокислот).

- анти-HDV, RNA HDV.

Дифференциальный диагноз

1. Болезни печени и ее сосудов: аутоиммунный гепатит, латентный цирроз печени, эхинококкоз печени, рак печени, доброкачественные опухоли печени, непаразитарные кисты печени, туберкулезный гранулематоз, туберкулома печени, болезнь Бадда-Киари.


3. Болезни сердечно-сосудистой системы: констриктивный перикардит, недостаточность кровообращения II и III степени ("застойная печень").

Лечение

- щадящий режим (избегать физических перегрузок, перегреваний, переохлаждений);
- диета №5;
- обязательное исключение любых алкогольсодержащих напитков.

В лечении хронического вирусного гепатита ведущую роль играет противовирусная терапия с использованием интерферонов и аналогов нуклеозидов/нуклеотидов. Учитываются активность процесса, клинико-биохимические и гистологические изменения печени.

- гистологические признаки активности.

- анемия или невозможность переносимости анемии.

- отсутствие ИФН-терапии в анамнезе.

- большая давность заболевания (свыше 10 лет);
- рецидив.

Факторы пациента:

Для лечения ХВГВ используются пегилированные интерфероны в монотерапии и аналоги нуклеотидов/нуклеозидов.

Стандартная доза пегилированного интерферона α2а составляет 180 мкг 1 раз в неделю, пегилированного интерферона α2b - 1,5 мкг/кг 1 раз в неделю. Стандартная длительность терапии – 24 недели, однако в настоящее время она пересматривается в сторону увеличения до 48 и даже 96 недель.

В качестве альтернативы, а также при наличии противопоказаний к интерферонотерапии используют аналоги нуклеотидов/нуклеозидов (ламивудин 100 мг/сутки или адефовир 10 мг/сут. или энтекавир 0,5 мг/сут.). Лечение у HBe-позитивных пациентов длится до достижения сероконверсии (появление anti-HBe) и исчезновения DNA HBV, у HBe-негативных пациентов - до исчезновения DNA HBV на протяжении не менее 24 недель. При отсутствии сероконверсии и отрицательной качественной ПЦР эффективность терапии оценивают по снижению вирусной нагрузки (не более 104), а длительность терапии в этих случаях может быть неопределенно долгой.

На фоне лечения аналогами нуклеотидов/нуклеозидов возможно возникновение резистентности (чаще к ламивудину) в виде ухудшения течения заболевания, подъема АЛТ, увеличения вирусной нагрузки. В этих случаях дальнейшее лечение ламивудином комбинируют с адефовиром.

При ХВГС используют комбинированную противовирусную терапию интерферонами и рибавирином. Продолжительность лечения при 1,4,5 и 6 генотипах составляет 48 недель, а при генотипах 2 и 3 – 24 недели. Стандартная доза пегилированного интерферона α2а составляет 180 мкг 1 раз в неделю, пегилированного интерферона α2b - 1,5 мкг/кг 1 раз в неделю. Доза рибавирина при лечении пациентов с генотипами 1,4,5 и 6 составляет 1200 мг в сутки, с генотипами 2 и 3 - 1000 мг в сутки.

При ХВГД используют стандартные дозы пегилированных интерферонов. Рекомендуемая длительность лечения - от 48 до 96 недель.

В случаях сопутствующего холестаза у пациентов с хроническими вирусными гепатитами доказана эффективность урсодезоксихолевой кислоты (500-1000 мг/сутки). При возникновении серьезных побочных эффектов терапии, не поддающихся коррекции (лейкопения менее 1,8, тромбоцитопения менее 80, анемия тяжелой степени, глубокая депрессия, аутоиммунные заболевания), рассматривают вопрос об отмене терапии. У пациентов с ХВГС терапию отменяют также при отсутствии вирусологического ответа после 12 недель лечения.

Диспансеризация проводится поликлиническим терапевтом, гатроэнтерологом, инфекционистом. Осмотры с определением биохимических показателей активности воспаления, маркеров вирусной репликации и других тестов проводятся не реже 1 раза в полгода, а при проведении ПВТ – 1 раз в месяц.
Через 6 месяцев после окончания курса лечения исследуют уровень АЛТ, HCV RNA и HBV DNA. Если уровень АЛТ нормален, HCV RNA и HBV DNA отрицателен, то эффект расценивают как стойкий положительный.

В противном случае дальнейшую тактику ведения пациента выбирают индивидуально. У больных на стадии вирусного цирроза печени каждые 6 месяцев проводят исследование α-фетопротеина и УЗИ.

3. Рибавирин 200 мг

Перечень дополнительных медикаментов:

5. Лактулоза 200,0

- ответ на момент окончания лечения – эффективность лечения оценивают непосредственно на момент завершения его курса;

- стойкий ответ – сохранение нормального уровня АЛТ и отрицательные результаты HCV RNA и HBV DNA через 6 месяцев после завершения курса лечения.

Госпитализация

Госпитализация при необходимости коррекции печеночной дисфункции, уточнения активности процесса, подбора противовирусной терапии и ее коррекции при возникновении нежелательных явлений – в гастроэнтерологические или терапевтические стационары.

Профилактика

Проводится с помощью рекомбинантной HBV-вакцины, которая вводится трехкратно (0-1-6 месяцев).
Иммунизации подлежат:

- наркоманы, проститутки, гомосексуалисты (обеспечить полную иммунизацию данной категории невозможно, но при всяком удобном случае им нужно предлагать вакцинацию).
Поддерживающие дозы вакцины следует вводить каждые 5-10 лет.

Заключается во введении двух доз гипериммунного HBV-иммунноглобулина (500 МЕ внутримышечно с интервалом в 1 месяц).
Категории лиц, подлежащие данному виду иммунизации:

- ранее не иммунизированный медицинский персонал, получивший травмы кожных покровов при оказании помощи пациентам, инфицированным вирусом гепатита В. Иммуноглобулин следует вводить в течение первых 7 суток с последующим проведением активной иммунизации. Если пациент является HBV- негативным, необходимо провести активную иммунизацию и проанализировать действия персонала для предупреждения повторных травм;

- новорожденные от HBV-позитивных матерей. В первые 12 ч. с момента рождения в разные участки тела вводят 200 МЕ иммуноглобулина и 0,5 мл (10 мкг) рекомбинантной вакцины. Вторую и третью дозы вакцины вводят через 1 и 6 месяцев.

Информация

Источники и литература

Информация

Нерсесов А.В. д.м.н., профессор, кафедра внутренних болезней, факультет усовершенствования врачей, КазГМА

Петрова Н.П., доцент кафедры инфекционных болезней Алматинского государственного института усовершенствования врачей

Хронический гепатит неуточненный (синдром хронического гепатита, криптогенный хронический гепатит) - группа воспалительных болезней печени, вызываемых различными причинами, характеризующаяся различной степенью выраженности гепатоцеллюлярного некроза и воспаления с преобладанием лимфоцитов в инфильтрате Инфильтрат - участок ткани, характеризующийся скоплением обычно не свойственных ему клеточных элементов, увеличенным объемом и повышенной плотностью.
.


Примечание
Из данной подрубрики исключены все хронические гепатиты с выявленной этиологией, а именно:
- В15-В19 Вирусные гепатиты
- B25.1+ Цитомегаловирусный гепатит (K77.0*)
- B58.1+ Токсоплазмозный гепатит (K77.0*)
- B94.2 Отдаленные последствия вирусного гепатита
- K70.1 Алкогольный гепатит
- K71-. Токсическое поражение печени
- K75.2 Неспецифический реактивный гепатит
- K75.3 Гранулематозный гепатит, не классифицированный в других рубриках
- O98.4 Вирусный гепатит, осложняющий беременность, деторождение или послеродовой период
- P35.3 Врожденный вирусный гепатит
- Z22.5 Носительство возбудителя вирусного гепатита
- K75.9 Воспалительная болезнь печени неуточненная
- K76.9 Болезнь печени неуточненная
- K77.0* Поражения печени при инфекционных и паразитарных болезнях, классифицированных в других рубриках
- K77.8* Поражение печени при других болезнях, классифицированных в других рубриках
- R94.5 Отклонения от нормы, выявленные при исследовании функции печени
- T86.4 Отмирание и отторжение трансплантата печени
- K76.0 Жировая дегенерация печени, не классифицированная в других рубриках
- R93.2 Отклонения от нормы, выявленные при получении диагностического изображения в ходе исследования печени и желчных протоков

Период протекания

Минимальный период протекания (дней): 180

Максимальный период протекания (дней): не указан

Классификация

I. Классификация по МКБ-10
- K73.0 Хронический персистирующий гепатит, не классифицированный в других рубриках;
- K73.1 Хронический лобулярный гепатит, не классифицированный в других рубриках;
- K73.2 Хронический активный гепатит, не классифицированный в других рубриках;
- K73.8 Другие хронические гепатиты, не классифицированные в других рубриках;
- K73.9 Хронический гепатит неуточненный.


II. Принципы классификации, выдержки (Лос-Анджелес, 1994)

1. По степени активности (морфологические критерии):
- минимальная;
- низкая;
- умеренная;
- высокая.

2. По стадии заболевания (морфологические критерии):
- фиброз отсутствует;
- слабый;
- умеренный;
- тяжелый;
- цирроз.

Активность и стадию воспалительного процесса (кроме цирроза) определяют только на основании гистологического исследования. При предварительном диагнозе, в случае отсутствия гистологии, возможно предварительное (оценочное) определение по уровню АЛТ.


Определение степени активности по уровню АЛТ:
1. Низкая активность - увеличение АЛТ менее 3 норм.
2. Умеренная - от 3 до 10 норм.
3. Выраженная - больше 10 норм.

Степень активности криптогенного гепатита в этих случаях может быть также описана как минимальная, слабо- и умеренно выраженная, выраженная.

III. Для определения степени активности также используются гистологический индекс активности Кнодела.

Компоненты индекса:
- перипортальный некроз с наличием мостовидных некрозов или без них (0-10 баллов);
- внутридольковая дегенерация и фокальный некроз (0-4 балла);
- портальный некроз (0-4 балла);
- фиброз (0-4 балла).
Первые три компонента отражают степень активности, четвертый компонент - стадию процесса.
Гистологический индекс активности считается путем суммирования первых трех компонентов.

Различают четыре степени активности:
1. Минимальная степень активности - 1-3 балла.
2. Низкая - 4-8 баллов.
3. Умеренная - 9-12 баллов.
4. Выраженная - 13-18 баллов.


IV. Хронические гепатиты различают по стадии (шкала METAVIR):
- 0 - фиброз отсутствует;
- 1 - слабовыраженный перипортальный фиброз
- 2 - умеренный фиброз с порто-портальными септами;
- 3 - выраженный фиброз с порто-центральными септами;
- 4 - цирроз печени.

Ранее по морфологии выделяли два вида хронического гепатита:

1. Хронический персистирующий гепатит - когда инфильтрация была только в портальных зонах.
2. Хронический активный (агрессивный) гепатит - когда инфильтрация заходила на дольки.
Потом эти термины были заменены степенью активности. Эта же классификация используется и в МКБ-10. Минимальная активность соответствует персистирующему гепатиту, умеренная и высокая активность - активному.

Примечание. Определение стадии активности и морфологических особенностей позволяет более точно кодировать криптогенный гепатит в соответствующих подрубриках рубрики K73 "Хронический гепатит, не классифицированный в других рубриках".

Этиология и патогенез

Поскольку хронический гепатит является неуточненным, этиология заболевания не указана или не определяется.

Морфологическое определение: хронический гепатит - диффузное воспалительно-дистрофическое поражение печени, характеризующееся лимфоплазмоцитарной инфильтрацией портальных полей, гиперплазией купферовских клеток, умеренным фиброзом в сочетании с дистрофией печеночных клеток при сохранении нормальной дольковой структуры печени.

Эпидемиология

Возраст: преимущественно у взрослых

Признак распространенности: Редко

Истинная распространенность или значительно варьирует или неизвестна.
По мере совершенствования методов диагностики становится очевидным, что криптогенный хронический гепатит прерогатива в основном взрослых пациентов. У детей, как правило, хронический гепатит удается верифицировать как вирусный и/или аутоиммунный.
В одном исследовании указывается на небольшое преобладание мужчин зрелого возраста среди пациентов с этим диагнозом.

Факторы и группы риска


Факторы и группы риска для хронического гепатита не определены. Безусловно важную роль играют:
- генетически детерминированные изменения метаболической активности гепатоцитов;
- аутоиммунные заболевания и другие нарушения иммунного ответа;
- вирусные инфекции;
- токсические повреждения.

Клиническая картина

Клинические критерии диагностики

слабость; дискомфорт в животе; снижение массы тела; тошнота; отрыжка; боли в правом подреберье; лихорадка; желтуха; телеангиоэктазиии; вздутие живота; гепатомегалия

Cимптомы, течение

Клиническая картина хронического гепатита многообразна. Заболевание может иметь различное течение - от субклинических форм с минимальными лабораторными изменениями до симптомокомплекса обострения (острого гепатита).

Диагностика

Диагноз хронического криптогенного гепатита является диагнозом исключения.

Пункционная или более безопасная трансюгулярная биопсия с гистологическим исследованием позволяет верифицировать диагноз хронического гепатита, определить его активность и стадию.

Лабораторная диагностика


К лабораторным синдромам при хроническом гепатите относятся синдромы цитолиза, печеночноклеточной недостаточности, иммуновоспалительный синдром и синдром холестаза.


Синдром цитолиза - основной показатель активности воспалительного процесса в печени, маркерами которого являются повышение активности АЛТ, АСТ, ГГТП, глутаматдегидрогеназы, ЛДГ и ее изоферментов ЛДГ4 и ЛДГ5.


Синдром печеночно-клеточной недостаточности характеризуется нарушением синтетической и обезвреживающей функции печени.
Нарушение синтетической функции печени отражается снижением содержания альбуминов, протромбина, проконвертина и других факторов свертывания крови, холестерина, фосфолипидов, липопротеидов.

В связи с диспротеинемией нарушается устойчивость коллоидной системы крови, на оценке которой основаны осадочные или флоккуляционные пробы. В СНГ получили распространение тимоловая и сулемовая пробы.

Резкое снижение протромбина и проконвертина (на 40% и более) свидетельствует о выраженной печеночно-клеточной недостаточности, угрозе печеночной прекомы и комы.
Оценку обезвреживающей функции печени проводят с помощью нагрузочных проб: бромсульфалеиновой, антипириновой и других проб, а также определения аммиака и фенолов в сыворотке крови. О нарушении детоксикационной функции печени свидетельствуют задержка бромсульфалеина в плазме, снижение клиренса антипирина, повышение концентрации аммиака и фенолов.


Иммуновоспалительный синдром характеризуется прежде всего изменениями лабораторных данных:
- гипергаммаглобулинемия;
- изменение осадочных проб;
- повышение содержания иммуноглобулинов;
- появление антител к ДНК, гладкомышечным клеткам, митохондриям;
- нарушения клеточного иммунитета.


Синдром холестаза:
- кожный зуд, потемнение мочи, ахоличный стул;
- повышение концентрации в крови компонентов желчи - холестерина, билирубина, фосфолипидов, желчных кислот и ферментов - маркеров холестаза (ЩФ, 5-нуклеотидазы, ГГТП.
При превышении уровня ЩФ/ АЛТ>3, следует подумать об исключении других причин выраженного холестаза.

Анализы мочи и кала: при холестазе в моче может определяться билирубин при отсутствии уробилина в моче и стеркобилина в кале.

Дифференциальный диагноз

Дифференциальный диагноз хронического гепатита неуточненного проводится со следующими заболеваниями:

I. Поражения печени, этиология которых определена:

1. Алкоголизм. Имеет значение прямое токсическое действие алкоголя при стойкой ежедневной алкоголизации, образование в гепатитах алкогольного гиалина, на который развивается иммунный ответ.


2. Вирусная инфекция. В 70% случаев, доказана хронизация воспаления, вызванного вирусами гепатита В, С, дельта и их сочетанием. Если через 3 месяца после перенесенного острого гепатита у больного находят маркер гепатита австралийский антиген (HBs), вероятность развития хронического гепатита достигает 80%. В случае гепатита А хронизации практически не наблюдается.


3. Токсические (в том числе - лекарственные) повреждения:
- отравление грибами;
- отравления препаратами, нарушающими метаболизм гепатоцита (противотуберкулезные, психотропные, таблетированные контрацептивы, парацетамол, противоаритмические, сульфаниламиды, антибиотики - эритромицин, тетрациклины);
- производственные интоксикации трихлористым углеродом, продуктами перегонки нефти, тяжелыми металлами.


6. Аутоиммунные, при которых нет четкой связи с токсическим поражением и вирусом, но диагностируются симптомы иммунного воспаления.

II. Уточненные морфологически и лабораторно формы хронического гепатита внутри рубрики "Хронический гепатит, не классифицированный в других рубриках" - K73.

1. Хронический активный гепатит, не классифицированный в других рубриках (K73.2).

Хронический активный гепатит (ХАГ) - длительно текущий воспалительный процесс с некрозом и дистрофией гепатоцитов.

Для ХАГ свойственен полиморфизм клинических проявлений - от скудных до значительных, с потерей трудоспособности, лихорадкой и появлением печеночных знаков - “звездочек” на плечевом поясе, пальмарной эритемы.
Печень остается безболезненной, увеличена в размере и выступает из-под края реберной дуги на 2-3 см и более, край ее несколько заостренный. У большинства больных удается пальпировать селезенку.

Патоморфологические характеристики ХАГ, приводящие к нарушению дольковой архитектоники печени:

- разрушение ограничительной пластинки гепатоцитов;
- лимфоидно-клеточной пролиферация;
- портальный и перипортальный фиброз;
- ступенчатые некрозы.

Морфологическое исследование биоптатов печени необходимо для подтверждения клинического диагноза ХАГ и проведения дифференциальной диагностики с другими поражениями, в первую очередь, с хроническим персистирующим гепатитом и циррозом.
Диагностические ошибки при морфологическом исследовании могут быть возникать при биопсии малоповрежденного участка печени или при ее проведении в период ремиссии.

Результаты биохимического исследования крови больных ХАГ свидетельствуют о нарушении различных функций печени:
- белково-синтетической - гипоальбуминемия и гиперглобулинемия;
- регуляции пигментного обмена - гипербилирубинемия (приблизительно у каждого четвертого больного);
- ферментативной - 5-10-кратное повышение уровня АЛТ и АСТ.

Формы ХАГ по характеру течения:
- с умеренной активностью процесса;
- с высокой активностью процесса (агрессивный гепатит).
Клинические проявления активности процесса: повышение температуры, артралгия , выраженные печеночные знаки.

2. Хронический лобулярный гепатит, не классифицированный в других рубриках (K73.1).

Хронический лобулярный гепатит - форма хронического гепатита, соответствующая незавершенному острому гепатиту.
Основной морфологический признак - преимущественное развитие воспалительной инфильтрации внутри дольки печени при длительном повышении уровня трансаминаз.
Выздоровление регистрируется у 5-30% больных, у остальных наблюдается переход в хронический активный гепатит или хронический персистирующий гепатит.
Понятие "хронический лобулярный гепатит" имеет место, когда патологический процесс сохраняется более 6 месяцев. Современная классификация хронических гепатитов обозначает его как хронический гепатит с минимальной морфологической и лабораторной активностью процесса.

3. Хронический персистирующий гепатит, не классифицированный в других рубриках (K73.0).

Хронический персистирующий гепатит (ХПГ) - длительно текущий (более 6 месяцев) доброкачественный диффузный воспалительный процесс с сохранением структуры дольки печени.
Типично отсутствие ярко выраженных клинических признаков заболевания. Лишь около 30% больных отмечают общее недомогание и слабость. Печень несколько увеличена ( на 1-2 см). Печеночные “знаки” отсутствуют.

Патоморфологические характеристики ХПГ: мононуклеарные, в основном лимфоцитарные, инфильтраты портальных трактов с умеренными дистрофическими изменениями и слабо выраженным некрозом гепатоцитов (или его отсутствием). Слабо выраженные морфологические изменения могут сохраняться в течение нескольких лет.

Биохимическое исследование крови больных ХПГ (изменения свидетельствует о нарушении функции печени, но менее выражены чем при ХАГ):
- АЛТ и АСТ повышены в 2-3 раза;
- билирубин несколько повышен (около 1/4 больных ХПГ);
- возможно незначительное повышение уровня ГГТП и ЛДГ;
- другие биохимические показатели остаются в пределах нормы.

Современная классификация хронических гепатитов обозначает ХПГ как хронический гепатит с минимальной активностью процесса или слабовыраженный.

Читайте также: