Кто придумал лекарство от гриппа
Обновлено: 25.04.2024
Этиология гриппа
Грипп — острое респираторное вирусное заболевание, этиологически связанное с представителями трех родов — Influenza A virus (вирусы гриппа А), Influenza В virus (вирусы гриппа В) и Influenza С virus (вирусы гриппа С) — из семейства Orthomyxoviridae [2, 26].
Вирус гриппа А был впервые изолирован от свиней американским вирусологом Ричардом Шоупом (1901–1966) в 1930 г.; от людей — тремя годами позже группой английских ученых: Вильсоном Смитом (1897–1965), Кристофером Эндрюсом (1896–1987) и Патриком Лейдлоу (1881–1940) [26].
| Рис. 1. Структура вириона вируса гриппа А (Orthomyxoviridae, Influenza A virus) |
На поверхности вириона (вирусной частицы) вируса гриппа А имеются две функционально-важные молекулы (рис. 1): гемагглютинин (с помощью которого вирион прикрепляется к поверхности клетки-мишени); нейраминидаза (разрушающая клеточный рецептор, что необходимо при почковании дочерних вирионов, а также для исправления ошибок при неправильном связывании с рецептором) [2, 24, 26].
В настоящее время известны 16 типов гемагглютинина (обозначаемые как Н1, Н2, …, Н16) и 9 типов нейраминидазы (N1, N2, …, N9). Комбинация типа гемагглютинина и нейраминидазы (например, H1N1, H3N2, H5N1 и т. п.) называется субтипом: из 144 (16 × 9) теоретически возможных субтипов на сегодняшний день известны 115 [24].
Природным резервуаром вируса гриппа А являются дикие птицы водно-околоводного экологического комплекса (в первую очередь, речные утки, чайки и крачки), однако вирус способен преодолевать межвидовой барьер, адаптироваться к новым хозяевам и длительное время циркулировать в их популяциях [9–12]. Эпидемические варианты вируса гриппа А вызывают ежегодный подъем заболеваемости и раз в 10–50 лет — опасные пандемии [1, 11, 16].
Вирус гриппа В был открыт в 1940 г. американским вирусологом Томасом Фрэнсисом-младшим (1900–1969). Вирус гриппа В не вызывает пандемии, но является возбудителем крупных эпидемических вспышек [26].
Вирус гриппа С был открыт в 1947 г. американским вирусологом Ричардом Тейлором (1887–1981). Вирус гриппа С вызывает локальные эпидемические вспышки в детских коллективах. Наиболее тяжело инфекция протекает у детей младшего возраста [26].
Вирусы гриппа занимают важное место в структуре заболеваемости людей острыми респираторными вирусными инфекциями (ОРВИ), составляющими до 90% от всех других инфекционных болезней. По данным Всемирной Организации Здравоохранения (ВОЗ), только тяжелыми формами гриппа в мире ежегодно заболевают 3–5 млн человек. Заболевает ежегодно гриппом и другими ОРВИ в РФ — 25–35 млн, из них 45–60% — дети. Экономический ущерб РФ от сезонного эпидемического гриппа составляет до 100 млрд руб./год, или порядка 85% экономических потерь от инфекционных болезней [2–8, 20–23].
История гриппозных пандемий
В первый постпандемический эпидсезон 2010–2011 гг. пандемический грипп А(H1N1) swl стал причиной более 70% случаев ОРВИ в мире, грипп А(H3N2) — 1–5%, грипп В — 10–20%.
Состав противогриппозных вакцин в эпидсезоне 2011–2012 гг. (как и в 2010–2011 гг.): A/California/07/2009 (H1N1) swl; A/Perth/16/2009 (H3N2); B/Brisbane/60/2008.
Пандемический вирус гриппа А(H1N1) swl резистентен к Ремантадину и Амантадину, но чувствителен к Тамифлю, Релензе, Ингавирину, Арбидолу и Рибавирину [13–16, 18, 19, 23].
Высоковирулентный грипп А(H5N1) птиц — возможный возбудитель очередной пандемии.
Вероятность преодоления вирусом гриппа А межвидового барьера и проникновения в человеческую популяцию с опасными последствиями резко увеличивается в период эпизоотий 3 . Поэтому высоковирулентный вирус гриппа А(H5N1) птиц, ставший причиной современной масштабной эпизоотии среди диких и домашних птиц Старого Света и имеющий повышенную способность репродуцироваться в клетках млекопитающих, рассматривается как наиболее вероятный возбудитель очередной пандемии гриппа [10, 11, 17]. Дальнейшее распространение этого вируса может иметь катастрофические последствия в случае появления у него эпидемического потенциала (способности передаваться от человека к человеку), так как, во-первых, у человечества отсутствует коллективный иммунитет к вирусам гриппа А (Н5), а во-вторых, из 563 лабораторно подтвержденных случаев заболевания людей в 15 странах мира в результате заражения вирусом гриппа А(H5N1) птичьего происхождения за 2003–2011 гг. 330 умерли, т. е. летальность приближается к 60% [11, 24].
Патогенез гриппа
У человека вирусы гриппа поражают эпителиальные клетки слизистой оболочки респираторного тракта, а также бокаловидные клетки (секретирующие слизь), альвеолоциты и макрофаги [3, 4, 7]. Все эти клетки имеют на своей поверхности рецептор, с которым связывается вирусный гемагглютинин (рис. 1), — концевой остаток сиаловой, или N-ацетилнейраминовой, кислоты (Neu5Ac) (рис. 2), в составе полисахаридных цепочек, входящих в состав ганглиозидов и гликопротеинов. Концевой остаток сиаловой кислоты может связываться со следующим моносахаридом двумя способами: с помощью альфа2-3- или альфа2-6-связи (рис. 2) [14, 18].
Рис. 2. Структурные формулы сиаловой, или N-ацетилнейраминовой кислоты (Neu5Ac) и двух способов ковалентной связи со следующим моносахаридом (в данном случае — галактозой, Gal): альфа2-3- или альфа2-6-связью
Клетки эпителия верхних отделов респираторного тракта человека содержат, в основном, альфа2-6-сиалозиды; нижних отделов — альфа2-3-сиалозиды (рис. 3). Поэтому эпидемические штаммы вирусов гриппа, имея альфа2-6-специфичность, легко репродуцируются в верхних отделах респираторного тракта человека, активно выделяются в окружающую среду при речи, чихании, кашле и эффективно заражают других людей капельно-воздушным путем.
Варианты вируса гриппа А, адаптированные к птицам, имеют альфа2-3-специфичность (рис. 3). Концевые альфа2-3-сиалозиды содержатся у птиц, в основном, на поверхности эпителиальных клеток слизистой кишечника, поэтому у птиц грипп протекает в форме энтерита; вирус выделяется во внешнюю среду с фекалиями, а заражение происходит алиментарным путем. Альфа2-3-специфичность птичьих вариантов вируса гриппа А объясняет их неспособность эффективно поражать эпителий верхних отделов респираторного тракта человека и, как следствие, — передаваться капельно-воздушным путем в человеческой популяции. Вместе с тем, если высоковирулентный вирус гриппа А птиц каким-либо образом сумел вызвать продуктивную инфекцию в человеческом организме, то он будет эффективно поражать нижние отделы респираторного тракта, становясь причиной тяжелой первичной вирусной пневмонии (по данным ВОЗ, в 60% случаев — летальной).
Эпителиоциты свиней одновременно содержат и альфа2-6-, и альфа2-3-сиалозиды (рис. 3), поэтому в организме могут одновременно циркулировать и эпидемические, и птичьи варианты вируса гриппа А. Вследствие этого в свиных популяциях могут, во-первых, формироваться реассортанты 4 человеческих и птичьих штаммов с новыми биологическими свойствами; во-вторых, селектироваться штаммы со смешанной альфа2-6/альфа2-3-специфичностью. Именно такой смешанной альфа2-6/альфа2-3-специфичностью обладают штаммы пандемического вируса гриппа А(H1N1) swl, и, как следствие, они обладают способностью распространяться капельно-воздушным путем и вызывать тяжелые пневмонии [13–15, 18, 19, 23].
Рис. 3. Сиалозиды-рецепторы вирусов гриппа А на поверхности эпителиоцитов людей (альфа2-6 — на слизистой верхних, альфа2-3 — на слизистой нижних отделов респираторного тракта), свиней (альфа2-6/альфа2-3-смесь на слизистой респираторного тракта) и птиц (альфа2-3 — на слизистой кишечника)
Инфицирование эпителиоцитов имеет следствием быстрый рост вирусной нагрузки, апоптоз, дегенерацию и некроз этого типа клеток с последующим развитием токсических и токсико-аллергические реакций. У людей характерно повреждение клеток цилиндрического эпителия трахеи и бронхов. Главным звеном в патогенезе гриппа А является поражение сосудистой и нервной систем, возникающее вследствие токсического действия вируса. При этом одним из основных механизмов влияния вируса гриппа А на сосудистую систему является образование активных форм кислорода, которые взаимодействуют с фосфолипидами клеточных мембран, вызывая в них процесс перекисного окисления липидов, нарушение мембранного транспорта и барьерных функций, способствуя дальнейшему развитию вирусной инфекции. Лизосомальные ферменты дополнительно повреждают эпителий капилляров, базальную мембрану клеток, что способствует распространению гриппозной инфекции и виремии. Повышение проницаемости сосудов, ломкость их стенок, нарушение микроциркуляции является причиной возникновения геморрагических проявлений — от носовых кровотечений до геморрагического отека легких и кровоизлияний в вещество головного мозга. Циркуляторные расстройства, в свою очередь, вызывают поражения ЦНС: патоморфологическая картина характеризуется наличием лимфомоноцитарных инфильтратов вокруг мелких и средних вен, гиперплазией глиальных элементов и очаговой демиелинизацией, что свидетельствует о токсико-аллергической природе патологического процесса в ЦНС при гриппе [3–8, 23].
Важным фактором патогенеза при гриппе является продукция вирусного белка PB1-F2, который вызывает апоптоз тканевых макрофагов легких и тем самым способствует развитию вторичных бактериальных пневмоний (у современного пандемического варианта вируса гриппа А(H1N1) swl продукция PB1-F2, к счастью, отсутствует, что снижает — но не отменяет! — вероятность развития вторичных пневмоний, оставляя в силе опасность первичных вирусных пневмоний — см. далее) [2, 26].
Клиническая картина гриппа у людей
Начало острое, с озноба, быстрого повышения температуры до высоких цифр, резкого нарастания симптомов интоксикации. Температура достигает максимальных значений (39,0–40,0 °С) в первые сутки заболевания. В этот же период нарастают признаки интоксикации: озноб, сильная головная боль, головокружение, миалгии, артралгии, выраженная слабость. При внешнем осмотре: лицо гиперемировано, одутловато, сосуды склер инъецированы, определяется гиперемия конъюнктив, цианоз губ и слизистой оболочки ротоглотки, возможны точечные геморрагии на мягком небе. Цианоз вообще является важным симптомом при гриппе: следует обращать внимание не только на цианоз губ, но и на цианотичный оттенок язычка, миндалин, небных дужек на фоне яркой гиперемии слизистой ротоглотки; слизистая оболочка мягкого неба также имеет цианотичный оттенок, хорошо видна мелкая зернистость, инъекция сосудов и мелкоточечные геморрагические элементы; на задней стенке глотки — умеренная гиперплазия лимфоидной ткани.
Локализация головной боли: в лобно-височной области и в глазных яблоках (при легком надавливании на них или при их движении). Нередко определяются менингеальные знаки, которые постепенно исчезают с уменьшением интоксикации и снижением температуры тела. Диапазон клинических проявлений со стороны нервной системы достаточно широкий: от функциональных расстройств до серозных менингитов и тяжелых менингоэнцефалитов.
При развитии вторичных пневмоний на фоне вирусной инфекции определяются признаки бактериального воздействия, подтверждаемого обнаружением в мокроте бактерий Streptococcus pneumoniae, Staphylococcus aureus и др. Как правило, вторичная пневмония развивается после 5–7 сут гриппа и характеризуется повторным подъемом температуры до фебрильных значений, усилением кашля, появлением слизисто-гнойной мокроты, часто с прожилками крови, рентгенологически — очаговыми и очагово-сливными инфильтратами, нередко с признаками деструкции и абсцедирования. Позже 10 сут пневмония имеет, как правило, бактериальную этиологию и чаще всего связана с грамотрицательной микрофлорой.
Одним из главных факторов, способствующих тяжелому течению гриппа, является сопутствующая патология. В частности, у пациентов, умерших в период двух последних эпидсезонов 2009–2011 гг., преобладали болезни сердца и сосудов, сахарный диабет, метаболический синдром (ожирение), алкоголизм и табакокурение. Особую группу риска составляют беременные, у которых пневмония может развиваться стремительно, а потому они требуют особого внимания клиницистов и безотлагательной терапии.
Литература
М. Ю. Щелканов, доктор биологических наук, доцент
Л. В. Колобухина, доктор медицинских наук, профессор
Д. К. Львов, доктор медицинских наук, профессор, академик РАМН
1 Для сравнения: в результате военных действий за 5 лет Первой мировой войны (1914–1918 гг.) погибли 8,3 млн человек.
3 Эпизоотия — процесс распространения инфекционного заболевания в популяциях животных.
4 Вирус гриппа А имеет геном, состоящий из 8 отдельных молекул РНК. Реассортацией называется формирование штамма, у которого источником различных генетических сегментов стали различные родительские штаммы, одновременно инфицировавшие одну и ту же клетку.
Эпидемии гриппа уносили жизни людей миллионами, веками ученые не могли выяснить причину и научиться побеждать эту болезнь. Казалось бы, в современном мире не должно остаться вопросов, но ежегодно происходит 3-5 миллионов случаев болезни с тяжелым течением и 390-650 тысяч смертей! А тема вакцинации продолжает обрастать мифами. Почему вакцина не защищает на 100%, зачем нужно каждый год разрабатывать новую и почему в условиях COVID-19 особенно важно привиться от гриппа? Ответы в нашем обзорном материале.
Начало XX века: испанка
Самая известная пандемия гриппа, которая на слуху у всех – испанка. Откуда началась пандемия, доподлинно неизвестно. Есть мнение, что в числе первых стран был Китай. Чуть позже – Америка и Франция, и только спустя несколько месяцев – Испания, Италия, Швейцария и далее весь мир.
Отличительной чертой болезни было быстрое развитие тяжелой пневмонии. Испанка уносила жизни молодого поколения, почти не затрагивая людей 50-60 лет. Позднее медицина объяснит эту загадку тем, что у старшего поколения уже был сформирован иммунитет за счет ранее перенесенного гриппа с похожими штаммами.
В те времена врачи были почти бессильны. Они искали различные способы лечения, но единственное, что хоть как-то помогало, было переливание крови от уже переболевших и выздоровевших.
1-я половина ХХ века: открытие причины болезни
Как ни странно, такие бедствия влекут за собой еще и важные открытия в развитии науки. В 1933 году исследования британских ученых: Патрика Лэйдло, Уилсона Смита и Кристофера Эндрюса – привели к открытию вируса. Они провели эксперименты на лабораторных хорьках (а позднее – мышах) и доказали, что виновник заболевания не бактерия, а вирус.
В разработке первой вакцины принял участие шеффилдский профессор, Чарльз Стюарт-Харрис (автор классических учебников по вирусологии).
Еще одной сложностью стало то, что вирус быстро мутирует, но тогда ученые еще об этом не знали и грипп возвращался снова и снова.
Середина ХХ века: раскрыт секрет вируса
К этому времени ученые уже выделили 3 типа вируса гриппа. Их обозначили А, В и С.
1957 год. Американский вирусолог, Морис Хиллеман с коллегами при открытии очередной разновидности вируса гриппа обнаружили, что люди, пережившие пандемию 1889-1890 годов, имели устойчивость к новому вирусу. Ученые выявили, какие именно белки отвечают за формирование иммунитета и разработали подходящую вакцину.
Оказалось, что вирус гриппа состоит из поверхностных и внутренних антигенов. Поверхностные антигены изменчивы, а внутренние – постоянны.
Поверхностные антигены – это:
гемагглютинин (в наименовании штамма обозначается Н) – обеспечивает способность вируса присоединяться к клетке;
нейраминидаза (обозначается N) – отвечает за способность вирусной частицы проникать в клетку-хозяина и за способность вирусных частиц выходить из клетки после размножения.
Комбинации разных поверхностных антигенов определяют разные штаммы одного вируса A (H1N5, H1N1 и др.). Один из последних выявленных штаммов H18N11 обнаружен в 2013 году у летучих мышей в Центральной Америке.
Внутренние антигены составляют сердцевину (геном) вируса в виде рибонуклеопротеинового комплекса (нуклеопротеин в комплексе с вирусной РНК) и определяют тип вируса (А, В или С).
Однако страны, не имеющие вакцину, продолжали страдать от возвращения вируса, вспышки зафиксированы в конце 1969, в 1970 и 1972 годах. Однако, таких разрушительных последствий уже не было, ведь к этому времени существовали антибиотики, спасавшие от вторичных инфекций; была вакцинация в ряде государств; а также у многих переболевших сформировался иммунитет.
Необычное решение
Если для защиты от большинства вакциноуправляемых инфекций (корь, дифтерия, полиомиелит и т.д.) десятки лет применяется один и тот же состав вакцины, и при этом бывает достаточно 1 курса, а иногда и одной инъекции препарата для выработки у человека иммунитета на всю жизнь, то в ситуации с постоянно мутирующим гриппом ученым нужно было искать иной способ изготовления эффективной вакцины.
Найденное решение поражает своей трудоемкостью и масштабностью. Каждый год к сезону подъема заболеваемости гриппом нужно производить вакцины с новым составом! А для уменьшения риска ошибок предложено включать в вакцину не один штамм, а набор (обычно из трех) наиболее вероятных штаммов. Потребовалась система мониторинга и прогноза циркуляции вируса гриппа во всех странах на всех континентах.
В 1952 году в структуре ВОЗ была создана Глобальная система эпиднадзора за гриппом и принятия ответных мер (Global Influenza Surveillance and Response System (GISRS). Её работа заключается в сборе информации о вирусах со всех уголков мира. Полученные данные вносят в единую базу, и специальная комиссия принимает решение о прогнозе, какие штаммы гриппа будут активно циркулировать и могут вызвать эпидемию в предстоящем сезоне. Учитывается масса факторов, включая и агрессивность вновь выявленных вирусов, и схожесть с ранее циркулирующими штаммами, и наличие иммунитета в популяции.
Именно с участием этой системы появилась возможность эффективной вакцинопрофилактики гриппа.
Как это происходит
Каждый год в феврале происходит заседание ВОЗ, на котором по данным GISRS выдаются рекомендации производителям о штаммах вируса гриппа, которые следует включать в вакцину. В конце февраля-начале марта начинается выращивание штаммов. Почти все изготовители вакцин используют для этого старую проверенную технологию: вирус гриппа размножается в куриных эмбрионах. Если рекомендованный штамм хорошо культивируется – его и берут в производство. Иногда из-за плохого роста какого-либо типа вируса срочно подбирается хорошо растущий аналог со сходной антигенной структурой.
После этого процесс изготовления вакцины включается на полную мощность. Как правило, около 4 месяцев уходит на производство трех (или четырех) штаммов, обезвреживание (разными способами для разных типов вакцин), очистку, контроль качества, смешивание компонентов и расфасовку. Процесс производства вакцины рекомендуем посмотреть в ролике наших партнеров Sanofi Pasteur:
Конец ХХ – начало XXI вв.: врасплох
В таких редких случаях, когда происходят непредвиденные мутации гриппа, вакцины создают в экстренном порядке, чтобы не дать инфекции распространиться масштабно, и применяют отдельно, или включают новый штамм в сезонную вакцину.
В целом за почти 70 лет существования GISRS, система великолепно оправдала себя и показала правильность принятой стратегии по профилактике гриппа путем адаптации производства вакцины под мутации вируса.
На графике наглядно видно снижение заболеваемости в прямой зависимости от количества получивших прививку:
Почему вакцина не защищает на 100%?
Ранее мы уже разбирали случаи, когда привитые тоже могут болеть. Повторяясь, отметим, что любые вакцины не дают гарантии 100%. В инструкции к препаратам вы увидите показатели эффективности всегда выше 80%, близкие к 95-99%.
На эффективность влияют исходные характеристики вакцины и иммунный статус конкретного человека. В случае с гриппом, мы описали дополнительные риски и сложности, связанные с ежегодным прогнозированием и обновлением штаммов.
Ученые имеют богатый опыт борьбы с этим неуловимым врагом, в мире известно более 2000 серотипов вирусов гриппа. Однако риск появления совершенно новой мутации существует всегда, и пока ученые не могут этим управлять. Также как и не могут создать такую вакцину, которая бы защитила от гриппа пожизненно и на 100%.
Стоит ли прививаться, когда вы не уверены в прогнозах Глобальной системы эпиднадзора за гриппом – решать вам. Возможно, сделать сложный выбор помогут цифры: в России среди заболевших гриппом А – непривитые составили 91,8%, а среди умерших – 100%.
Сегодня: современные вакцины
Производство вакцин от гриппа — это вообще постоянная эволюция. Первые вакцины были живые. При производстве использовались ослабленные вирусы. Применялись в виде спрея в нос. Имели очень много побочных эффектов.
Представитель: Ультравак (Россия).
Затем – стали применять инактивированные вакцины. Первые из них содержали хоть и очищенные, но цельные вирусы (цельновирионные вакцины). Их реактогенность (способность оказывать побочные эффекты) была очень высока.
Представитель: Грипповак (Россия).
Позднее стали производить вакцины с разрушенным вирусом (расщепленные или сплит-вакцины). Они имеют меньше побочных реакций и достаточно высокую иммуногенность. В состав таких вакцин входят все вирионные белки вируса (и поверхностные, и внутренние антигены), но вследствие высокой очистки в них отсутствуют вирусные липиды и белки куриного эмбриона.
Представители: Ультрикс (Россия), ФЛЮ-М (Россия), Ваксигрип (Франция), Флюарикс (Германия), Флюваксин (Китай).
Следующий класс вакцин — субъединичные. Они содержат только очищенные поверхностные антигены вируса гриппа. Удалены не только белки вириона и куриного эмбриона, но и внутренние антигены. За счет этого достигнуто значительное снижение реактогенности. Для увеличения длительности и напряженности иммунитета производители субъединичных вакцин нередко в состав добавляют адъювант – вещество, которое усиливает иммунный ответ.
Представители: Инфлювак (Нидерланды),Гриппол плюс (Россия), Совигрипп (Россия).
Помимо обновления технологии инактивации, сборки, очистки гриппозных вакцин, ведутся и иные научные работы по поиску путей повышения качества, переносимости и эффективности противогриппозных вакцин.
Одним из способов повышения эффективности стала рекомендация ВОЗ переориентировать производства с 3-валентных на 4-валентные вакцины. Квадривалентные вакцины содержат белки сразу четырех опасных штаммов.
Примеры: Ультрикс Квадри (Россия), Гриппол квадривалент (Россия).
Кому нельзя?
У всех вакцин против гриппа имеются абсолютные и временные противопоказания, которые указываются в инструкциях к препаратам.
Вакцинация не проводится:
- Если у вас гиперчувствительность к куриному белку, и есть тяжёлая аллергическая реакция на вакцину. Ключевое здесь — тяжёлая.
- При острой болезни, простуде, которая протекает с температурой выше 38°С.
- Если у врача есть основания, что не будет сформирован иммунный ответ организма. Например, если пациент принимает терапию, которая подавляет иммунный ответ.
- Живая вакцина не применяется у детей до 3 лет, беременных женщин и у людей с нарушениями иммунитета.
Помните: Вводимая вакцина не вызывает заболевание и не способствует более тяжелому течению гриппа и других ОРВИ.
Почему особенно важно привиться в условиях COVID-19?
Какую вакцину от гриппа выбрать?
Грипп – смертельно опасная болезнь, важно в принципе сделать прививку ЛЮБОЙ ДОСТУПНОЙ ВАМ вакциной. Все вакцины сезона 2020-2021 будут содержать актуальные штаммы вирусов: (A/Guangdong-Maonan/SWL1536/2019(H1N1)pdm09; A/HongKong/2671/2019 (H3N2); B/Washington/02/2019 (B/Victorialineage). Для четырехвалентных вакцин ВОЗ рекомендовал дополнительно штамм подобный B/Phuket/3073/2013 (B/Yamagatalineage), который присутствовал в аналогичной вакцине в эпидемическом сезоне 2019-2020 годов.
Обзор
Автор
Редакторы
Спонсором приза зрительских симпатий выступила компания BioVitrum.
Мутации и вариации
Известно три разновидности вируса гриппа, опасных для человека:
- тип А (Alphainfluenzavirus) — наиболее подвержен мутациям и является постоянной головной болью Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ);
- тип В (Betainfluenzavirus) — более стабилен, но все же может видоизменяться;
- тип С (Gammainfluenzavirus) — наиболее стабилен, поэтому к нему вырабатывается длительный иммунитет. Эпидемичных вспышек не дает, чаще всего приводит к нетяжелому заболеванию у детей.
Если бы все типы вируса гриппа были похожи на тип С, больших проблем с ними не было. Однако тип А постоянно мутирует, поэтому довольно часто появляются его новые вариации (штаммы), с которыми наша иммунная система еще не знакома [2]. Из-за этой изменчивости классификация вирусов гриппа достаточно сложная: внутри каждого типа существуют подтипы (в случае с типом В — линии), в которые объединяют штаммы вируса. Причем, штаммы подтипов могут быть как родственными (то есть эволюционно недалеко ушедшими друг от друга), так и непохожими.
Кому опасен грипп?
Причем в случае с беременными женщинами риск касается не только будущей мамы, но и ее ребенка: грипп во время беременности более чем в 7 раз повышает риск госпитализации, а также может привести к преждевременным родам (около 30% случаев), мертворождению и малому весу при рождении [2], [6]. Поэтому во многих странах мира (США, Великобритания, Австралия, Италия) беременным рекомендована вакцинация против гриппа. Делают это по двум причинам:
Рисунок 1. Строение вируса гриппа (типы А и В)
Когда лучше сделать прививку?
Вакцинация против гриппа — это ежегодная прививка , которая защищает от трех или четырех наиболее распространенных в данной местности штаммов вируса. Это значит, что каждый год на основании рекомендаций ВОЗ и региональной ситуации национальные комитеты по контролю над гриппом составляют рекомендации антигенного состава будущей вакцины [15], [16]. Однако чаще всего эти рекомендации совпадают с рекомендациями ВОЗ, которые публикуются отдельно для северного и южного полушарий.
Большинству людей прививают одну дозу вакцины, однако детям от шести месяцев до двух лет (и до девяти лет в случае их первой вакцинации [17]) рекомендованы две дозы с минимальным интервалом в один месяц. Исследования показывают, что в этом случае эффективность вакцинации увеличивается [18], [2].
Состав противогриппозных вакцин все время меняется: например, в сезоне 2019–2020 были заменены оба штамма вируса типа А, и в итоге в четырехкомпонентную вакцину вошли:
- A/Brisbane/02/2018 (H1N1);
- A/Kansas/14/2017 (H3N2);
- B/Colorado/06/2017 (линия B/Victoria/2/87);
- B/Phuket/3073/2013 (линия B/Yamagata/16/88).
В трехкомпонентную вакцину, соответственно, рекомендовано включить первые три штамма вируса [16]. Однако бывает и так, что каждый год в составе вакцин повторяется название одного из штаммов. Значит ли это, что постоянно прививают одно и то же? Нет, даже в этом случае штаммы могут существенно различаться, в том числе и по генам, не входящим в классификацию.
Как долго длится иммунитет после вакцинации и имеет ли он пролонгированный эффект на будущий год? К сожалению, эффективность прививок против гриппа недолговечна. Она зависит от времени, прошедшего с момента прививки и штамма вируса: в среднем, считается, что защита снижается примерно на 7% в месяц для H3N2 и штаммов линии В и на 6–11% — для H1N1 [17]. Конечно, скорость и степень снижения могут различаться, но эффективной защиты, скорее всего, хватает на год [11].
Как выбирают штаммы и почему четыре лучше трех?
В течение всего года специалисты NICs анализируют циркулирующие штаммы вирусов на основании лабораторных анализов пациентов с респираторными заболеваниями, выделяют из общей массы пробы с вирусом гриппа и выбирают подходящих кандидатов для дальнейшего изучения в одном из пяти центров ВОЗ (WHO CCs) [19]. Отбор идет по принципу типичности вируса для данного региона и новизне, которую определяют по его реакции с антителами из набора ВОЗ. Дальнейшая работа осуществляется уже в центрах ВОЗ, где штаммы культивируют, анализируют, сравнивают между собой, составляют карты антигенности, строят математические модели и в итоге на основании всех этих данных выбирают претендентов в состав вакцины [19]. Как происходит этот процесс и сколько времени занимает каждая стадия, показано на рисунке 2.
Рисунок 2. Процесс отбора штаммов для противогриппозной вакцины
И наконец, дважды в год проходят Сезонные совещания ВОЗ, посвященные составам противогриппозных вакцин (Seasonal influenza vaccine composition meeting), на которых объявляют рекомендации для будущего сезона: в феврале — для северного полушария, в сентябре — для южного. Как только составы обнародованы, и производители получают вакцинные штаммы, запускается процесс производства, на который уходит около полугода (видео 1). Однако ошибки в планировании могут задержать весь цикл, что скажется на количестве произведенной вакцины или на сроках ее поставки.
Видео 1. Производство противогриппозных вакцин
Почему все-таки четырехкомпонентная вакцина лучше трехкомпонентной, если циркулирующих штаммов гораздо больше? Все дело в линии В, вирусы которой обычно циркулируют вместе, но в разных пропорциях [3], поэтому в случае с вакцинами, состоящими из трех компонентов, штамм линии В всегда является компромиссным вариантом. Экспертам ВОЗ приходится выбирать большее из двух зол, но так как невозможно точно предсказать ситуацию, которая будет наблюдаться через восемь месяцев, периодически случаются ошибки, сказывающиеся на эффективности вакцины. Например, в сезоне 2017–2018 она оказалась ниже ожидаемой, так как ВОЗ прогадала со штаммом вируса типа В, предположив, что доминировать будет линия Victoria, а оказалось — Yamagata [20]. Кроме того, уже не первый год наблюдается низкая эффективность вакцины в отношении штамма H3N2. Точная причина неизвестна, но существует несколько предположений:
- Адаптация штамма во время производства может приводить к некоторым изменениям (антигенному несоответствию), и иммунитет развивается уже к новому штамму, который отличается от циркулирующего.
- Циркулирующие штаммы подтипа H3N2 меняются быстрее, чем другие — им хватает полугода (то есть времени, прошедшего с момента объявления рекомендаций ВОЗ), чтобы измениться и стать менее похожим на вакцинный штамм.
- Стандартной дозы, содержащейся в вакцине, может быть недостаточно для эффективной защиты [18], [21].
Какой должна быть идеальная вакцина?
Вакцины против гриппа бывают живыми (интраназальные вакцины, применяются редко) и инактивированными. Современные инактивированные делятся на нескольких категорий:
Рисунок 3. Виды антигенов инактивированных вакцин. а — Инактивированный вирусный вирион в цельновирионной вакцине. б — Расщепленный инактивированный вирион в сплит-вакцине. в — Частички антигена в субъединичной вакцине.
Все вышеперечисленные вакцины являются вакцинами против сезонного гриппа .
В отдельную группу выделяют препандемические и пандемические вакцины. Их производят в случае возникновения угрозы пандемии. Препандемические (зоонозные) состоят из штамма зарождающегося вируса животного происхождения, который, по мнению экспертов, обладает пандемическим потенциалом, пандемические — из штамма, вызвавшего пандемию (такие вакцины появляются на волне заболеваемости) [15].
Однако выбрать штаммы для состава — лишь полдела. Главное, чтобы вакцина была эффективной. Для этого существуют определенные критерии.
Во-вторых, существуют требования к титрам антител после вакцинации (в том числе и для вакцин с адъювантами), которые указаны в таблице 1.
| Показатель | Люди от 18 до 60 лет | Люди старше 60 лет |
|---|---|---|
| 1. Кратность нарастания среднего геометрического титра антител после вакцинации (GMT increase) | 2,5 раза | 2 раза |
| 2. Уровень сероконверсии * (процент привитых с нарастанием титра антител минимум в четыре раза по сравнению с исходым) | 40% | 30% |
| 3. Уровень серопротекции (число лиц с защитным титром) ** | 70% | 60% |
| * — В тестах, измеряющих ингибирование гемагглютинина (HI), сероконверсия соответствует отрицательной сыворотке до вакцинации (HI < 1:10) и сыворотке крови после вакцинации HI ≥ 1:40. ** — Серопротекция соответствует проценту привитых с сывороткой HI ≥ 1:40. | ||
Для сезонных вакцин необязательно соблюдение всех трех условий; соответствие всем требованиям необходимо только для пандемических [24]. Мало того, сейчас титр HI ≥ 1:40 уже не считается надежным фактором для определения эффективности защиты (50–70% против клинических симптомов гриппа), так как уровни защиты могут варьировать в зависимости от индивидуальных характеристик, групп населения, возрастных групп и даже от типа вакцины [25].
В-третьих, есть отдельные требования к вакцинам, содержащим адъюванты:
- Совместимость адъюванта с антигенными компонентами вакцины.
- Доказательство последовательной связи адъюванта с вакцинными антигенами во время производства и в течение срока годности.
- Данные о влиянии адъюванта на эффективность вакцины.
- Биохимическая чистота адъюванта [23].
Если все это суммировать, то идеальная вакцина должна быть безопасной (низкореактогенной ), содержать 15 мкг гемагглютинина на дозу, вызывать определенные уровни титров антител у привитых в зависимости от их возраста (при этом количество эффективно привитых должно быть не менее 70% среди взрослого населения до 60 лет). Если же вакцина содержит адъювант, он должен быть безопасным, связанным с антигенами и вызывать иммунный ответ в соответствии со строгими стандартами.
Что касается безопасности, то благодаря широкому использованию сплит- и субъединичных вакцин, прививки против гриппа демонстрируют низкую реактогенность. В основном наблюдаются местные реакции (у 10–64 привитых из 100) и повышение температуры (чаще всего у детей: 12 из 100 привитых) [26].
Вакцинация против гриппа и аллергия на куриный белок
В противопоказаниях к вакцинам против гриппа указано, что их нельзя прививать людям, у которых есть аллергические реакции на любой из компонентов, в том числе и на белок куриного яйца [27]. Однако в международной практике людей с аллергией на куриный белок совершенно спокойно прививают как против гриппа, так и против кори, краснухи и паротита, хотя вирусы для этих вакцин выращивают с использованием куриных эмбрионов. Вакцинации аллергиков дали зеленый свет после серии исследований [28–30], в которых изучали реактогенность у людей с аллергическими реакциями на куриный белок: в итоге эти вакцины признали безопасными, и теперь прививают даже людям с анафилактической реакцией на куриный белок (единственное, таких пациентов нельзя прививать в аптеках или школах, как это делают в некоторых странах — только в медицинских центрах, где есть противошоковые медикаменты).
Во время производства вакцины клеточную культуру подвергают сериям центрифугирований и ультрафильтраций, которые позволяют отделить вирусные частицы от остальных белков. Конечно, эта технология не идеальна, но даже если в препарат вдруг что-то и попадает, то лишь следовые количества овальбумина — основного белка куриного яйца: ≤ 1 мкг на 0,5 мл дозы инактивированной и 0,24 мкг на 0,2 мл дозы живой вакцины [31]. Поэтому основным противопоказанием для вакцинации против гриппа являются только тяжелые реакции на введение этих вакцин в прошлом (реакция на предыдущую дозу и аллергия на куриный белок не всегда связаны между собой: человек мог отреагировать на другой компонент, например, на неомицин) [27], [31].
Чем же прививаться?
Это вопрос, который волнует многих. В России прививают следующими вакцинами:
В какие противогриппозные вакцины добавляют адъюванты?
Муки выбора
Но, честно говоря, таких исследований единицы, поэтому выводы приходится делать по косвенным данным — официальной статистике заболеваемости гриппом в зависимости от количества привитых в нашей стране (рис. 4).
Рисунок 4. Заболеваемость гриппом и количество привитых против гриппа в России за 1996–2018 годы
Автор благодарит врача-биофизика Кирилла Скрипкина за помощь в подготовке материала.
Обзор
Такие маски в принудительном порядке носили в 1918—1919-х годах, во время крупнейшей пандемии гриппа, по современным подсчетам унесшей до 50 млн. человеческих жизней
Автор
Редакторы
Грипп
Среди наиболее трагических событий первой половины XX века — наряду с двумя мировыми войнами — выделяется пандемия гриппа 1918 года, ставшая не менее смертоносной, чем крупнейшие конфликты между людьми: в течение 18 месяцев около 50 млн. людей погибли от вирусной инфекции.
Гонки с гриппом
Ежегодно гриппом переболевает 5–15% всей мировой популяции. Наибольшему риску подвергаются дети до двух лет, пожилые люди от 65, а также больные астмой, диабетом или хроническими заболеваниями сердца вне зависимости от возраста. В то же время от болезни не застрахован никто — как показала пандемия 2009-го, когда больше всего пострадали как раз молодые люди с превосходной иммунной системой [4].
Гриппозный зоопарк
Это эстафета, которую ученые и органы здравоохранения уже так долго и с переменным успехом стараются прервать.
Ловец вирусов
— Что является самым главным в экологии вируса гриппа?
— Что еще мы узнали после встречи с птичьим гриппом?
— Болеют ли дикие птицы — природные носители вируса — гриппом?
— Как грипп передается между дикими птицами?
— Это неизвестно. Один из способов это выяснить — исследование природных очагов гриппа. Яркий пример, который наблюдаем мы с коллегами — залив Делавэр на востоке США. Птицы побережья во время сезонной миграции на север в мае останавливаются там, чтобы покормиться яйцами мечехвостов. По-видимому, в этом месте собирается критическая масса птиц, многие из которых еще не являются носителями гриппа, — что и становится определяющим фактором, позволяющим инфекции быстро распространяться. Есть и другие подобные места — в Австралии, Канаде, в других регионах. Потенциально подходит любое место массового скопления и кормления этой водной братии.
— Сколько разновидностей вируса гриппа циркулирует в природе?
— Над чем вы сейчас работаете?
Это исследование, в высшей степени ориентированное на практику. Используя наши диагностические методы, можно будет оперативно объявлять о появлении новых штаммов вируса и проводить грамотные кампании по вакцинации.
Рисунок 3. Во время пандемии поцелуи возможны только с защитой
— До сих пор птичий вирус гриппа H5N1 был не слишком активен, заражая людей. Какова вероятность, что в будущем эта его способность значительно возрастет?
— Вероятность пандемии вируса H5N1 значительно меньше, чем любого из H1, H2 или H3, потому что H5 далеко не так заразен для людей. Но если назвать вирус, который нам хотелось бы видеть пандемичным меньше всего, это будет как раз H5 из-за высокой смертности, причиной которой он становится. Одна из отличительных черт высокопатогенного вируса — молекулярные особенности строения гемагглютинина, позволяющие развиться системной инфекции, а не инфекции только дыхательных путей, как обычно [2]. Такая опасная способность числится только за вирусами H5 и H7.
У H5N1 было десять лет, чтобы переменить хозяина, а значит, это не одна-две и не три-четыре замены, которые должны произойти в нем, чтобы стать патогеном человека, а значительно больше. Есть примеры, когда для перемены хозяина вирусу требуется не одно десятилетие, несмотря на плотный контакт между видами, однако сейчас понятно хотя бы, что H5N1 не может передаться людям легко. Впрочем, совсем исключить эту вероятность нельзя, и если что-то и мешает нам спать спокойно по ночам, — то это вирус H5.
— Что, на ваш взгляд, наиболее удивительно в вирусе гриппа?
— Не устаю удивляться, как мало мы про него знаем, несмотря на то, что так давно и так активно изучаем. Это же сравнительно простые вирусы, — но до сих пор так и не понятно, что позволяет им периодически преодолевать межвидовые барьеры.
Читайте также: