Лечение аутоиммунного гепатита при вич

Обновлено: 18.04.2024

М.И. МИХАЙЛОВ, член-корреспондент РАЕН, профессор, руководитель лаборатории.
В соавторстве с Т.А. СЕМЕНЕНКО. Гепатит В - широко распространенная вирусная инфекция, в клинически выраженных случаях характеризуется симптомами острого поражения печени и интоксикации, отличается многообразием клинических проявлений и исходов заболевания (выздоровление, развитие хронического гепатита, цирроза и рака печени).

Для исследователя, занимающегося вирусными инфекциями человека, гепатит В представляет особый интерес. Отвечая на вопрос, почему это так, можно привести следующие основные доводы:
- вирус гепатита В (HBV) - самый изменчивый ДНК-содержащий вирус;
- разнообразие антигенов вируса и антител к ним позволяет проводить диагностику, предсказание характера течения и исходов заболевания и профилактику постгрансфузионного гепатита, при этом требуя новых, наиболее информативных тестов индикации;
- множественность путей передачи возбудителя, определяющих его глобальное, но неравномерное распространение, что вызывает повышенный интерес эпидемиологов;
- существующие параллели между гепатитом В и ВИЧ-инфекцией делают правомерным определение, сформулированное как "гепатит В - кузина ВИЧ", заставляя организаторов здравоохранения разрабатывать новые подходы в работе;
- HBV - этиологический агент первичного рака печени.

Кроме того, наличие эффективной вакцины против гепатита В и ее применение позволяют получить удовлетворение от работы, реально ощущая воможность защиты людей от этой страшной инфекции.

Вирус, его размножение и мутантные формы

HBV - основной представитель семейства гепаднавирусов, от "hepar" - печень; "dna" - ДНК. Помимо вируса гепатита В человека в это семейство входят вирусы гепатита сурков, земляных белок, сусликов, пекинских уток и других животных. Объединяющие характеристики этих вирусов: сходное строение; циркулярная дезоксирибонуклеиновая кислота (ДНК); общая стратегия размножения вируса; преимущественное размножение в клетках печени; возможность длительной (иногда пожизненной) циркуляции вируса в организме; взаимосвязь с развитием первичного рака печени.

Частицы вируса гепатита В представляют собой сферические частицы размером 42 нм, имеющие ядро и оболочку, состоящую из поверхностного антигена вируса гепатита В (HBsAg). Информация о вирусных антигенах и белках, необходимых для его существования, заключена в небольшой (всего 3200 нуклеотидов) двуцепочечной кольцевой молекуле ДНК. В ней выделяют 4 гена - несущих информацию о HBsAg (S-ген); ядерном антигене - НВсАд (С-ген), ферменте ДНК - полимеразе (Р-ген) и Х-белке (Х-ген).

Заражение гепатитом В происходит при непосредственном попадании вируса в кровь, через слизистые оболочки или поврежденные кожные покровы. Считается, что любой человек, не имеющий антител к HBsAg, может заболеть гепатитом В. Чрезвычайно высокая инфекционность вируса (некоторые образцы сывороток крови с наличием HBV могут вызвать заболевания в разведениях 10 -7 - 10 -8 и устойчивость к различным физико-химическим воздействиям определяют широкое распространение гепатита В. Достигая по кровеносным сосудам клеток печени, вирус адсорбируется на их поверхности. Изучение механизма адсорбции и проникновения в клетку позволило выявить несколько специфических рецепторов на HBsAg и гепатоците. Помимо рецепторов, информация о которых заложена непосредственно в ДНК вируса (Pre-S1 и Pre-S2), в процессе адсорбции принимает участие печеночный белок аннексии V. В последние два года определено, что процесс адсорбции и проникновения вируса гепатита В представляет собой сложный механизм, вовлекающий несколько клеточных белков. Кроме того, установлено, что размножение вируса гепатита В может происходить не только в гепатоцитах, но и в других клетках организма человека: клетках крови, селезенки, поджелудочной железы и др.

Из всех известных ДНК-содержащих вирусов человека вирус гепатита В имеет самый сложный цикл размножения. Для того, чтобы получить новые вирусные частицы, репликация ДНК включает в себя дополнительный этап, когда с ДНК синтезируется РНК и лишь только с нее считывается информация о ДНК-HBV. Этот дополнительный этап репликации, не свойственный для других ДНК-содержащих вирусов, приводит к возможному появлению мутантных форм вируса гепатита В.

Изучение изолятов вируса гепатита В, выявленных в различных регионах мира, позволило установить наличие 6 основных генотипов, обозначенных А, В, С, D, Е и F. Определено, что HBV генотип F чаще выявляется у больных с тяжелым течением заболевания. В последние годы интерес исследователей вируса гепатита В был сконцентрирован на мутантной форме, обозначенный как Pre Core мутант вируса гепатита В. Установлено, что эта мутация возникает из-за замены одной аминокислоты (гуанин) на другую (аденин) в участке С-гена. У носителей вируса это приводит к прекращению синтеза НВеАg, атаке иммунных клеток на пораженные клетки и ухудшению самочувствия пациента. В подавляющем большинстве случаев эти больные плохо поддаются лечению препаратами интерферона. Всесте с тем продемонстрировано, что применяемые вакцины против гепатита В защищают человека от заражения различными генотипами и Pre Core мутантом вируса гепатита В.

Более тяжелому течению острого гепатита В способствуют следующие факторы: сопутствующие заболевания, такие, как сахарный диабет, язвенная болезнь, системные заболевания крови, прием наркотиков, тяжелые физические нагрузки и др.

Заражение вирусом гепатита В приводит к развитию инфекции с острым или хроническим течением заболевания. Причем инфекция может протекать как в желтушной, так и безжелтушной форме, их соотношение 1:6 - 1:8. Считается, что поражение гепатоцитов в основном связано не с непосредственным действием вируса, а с иммунопатологическими процессами. Так, механизм разрушения гепатоцитов в самых общих чертах может быть описан следующим образом: попав в кровь, вирус вызывает активацию В- и Т-клеточного звена иммунитета человека. Т-киллеры взаимодействуют с антигенами вируса гепатита В и антигенами главного комплекса гистосовместимости, представленными на поверхности печеночной клетки, вызывая разрушение гепатоцитов.

Кроме этого, значительную роль в развитии патологического процесса гепатита В играют аутоиммунные реакции, т.е. реакции на собственные компоненты гепатоцитов (полиальбумин, липополипротеид, фрагменты мембран митохондрий и др.). При этом происходит разрушение не только зараженных, но и незараженных гепатоцитов. В данном случае HBV играет пусковую роль в развитии аутоиммунного компонента гепатита В. Определенную роль имеют и циркулирующие иммунные комплексы HBsAg с антителами к нему. Считается, что эти комплексы определяют внепеченочные поражения при гепатите В, такие, как гломерулонефрит, узелковый периартериит и др.

Гепатит В может иметь легкое, средне-тяжелое и тежелое течение заболевания, включая фульминантный гепатит, который в большинстве случаев заканчивается смертью больного. Летальность при гепатите В составляет 0,4-1%. Более тяжелому течению острого гепатита В способствуют следующие факторы: сопутствующие заболевания, такие, как сахарный диабет, язвенная болезнь, системные заболевания крови, прием наркотиков, тяжелые физические нагрузки и др. К утяжелению инфекции приводит одновременное заражение вирусами гепатитов А, С и D. Так, например, известно, что острый гепатит С в подавляющем большинстве случаев имеет легкое течение, однако при сочетании с гепатитом В он протекает тяжело, иногда с летальным исходом.

Особенностью гепатита В является возможное развитие хронического гепатита В, который регистрируется в 5-10% случаев, при этом, очевидно, большая часть из них ассоциирована с присоединением дельта вирусной инфекции. Причины развития хронического процесса окончательно не установлены. Считается, что прежде всего это может быть связано с наличием у больного нарушений в клеточном звене иммунитета и с низкой продукцией эндогенно синтезированного интерферона. При гепатите В существует общая закономерность - чем в более раннем возрасте человек инфицируется вирусом, тем больше вероятность развития хронического гепатита. Так, при перинатальном инфицировании новорожденных, чьи матери помимо HBsAg имели НВеАg, хронический гепатит формируется в 80-90% случаев. У 15-20% больных хроническим гепатитом В происходит постепенное (5-20 лет) прогрессирование в цирроз, а у части из них - в первичный рак печени.

Гепатит В - "кузина СПИД"

Пaраллели между этими заболеваниями очень велики. Наличие вируса специфического фермента - ДНК-полимеразы, обладающей функцией обратной транскриптазы, позволяет называть вирус гепатита В как скрытый ретровирус. Обращает на себя внимание общность многих эпидемиологических характеристик СПИДа и гепатита В. Они касаются, в первую очередь, способов передачи заразного начала при обеих инфекциях: половой контакт, контаминированные вирусами инструменты при парентеральных манипуляциях, контаминированная кровь и ее продукты; передача от матери плоду или новорожденному. Соответственно, СПИД и гепатит В имеют общие группы риска. В случаях заражения гепатитом В лиц, инфицированных ВИЧ, инфекция быстро переходит в активную форму.

Первичный рак печени

Исследования, проведенные в различных странах мира, выявили, что около 80% всех случаев первичного рака печени связано с вирусом гепатита В. Наиболее часто он возникает у лиц старше 40-50 лет, страдающих циррозом печени. Вместе с тем необходимо отметить тенденцию к более частой регистрации первичного рака печени среди лиц молодого возраста.

Теоретически предполагают несколько путей реализации онкогенного действия HBV. Это возможное наличие в ДНК HBV нуклеиновых последовательностей с онкогенной функцией, так называемых онкогенов. Обнаружение белков, кодированных Х-геном HBV, в крови больных с первичным раком печени косвенно свидетельствует о роли этого антигена в развитии рака. Кроме того, предполагают, что HBV имеет свойство биологического мутaгена, приводящего к развитию этой опухоли печени. Взаимосвязь вируса гепатита В и первичного рака печени позволила предположить, что вакцинация против гепатита В снизит заболеваемость и первичным раком печени.

Бессимптомное носительство вируса

О носительстве HBV судят по обнаружению HBsAg в течение более шести месяцев при отсутствии клинических, морфологических и биохимических признаков гепатита. В настоящее время носительство HBV однозначно рассматривается как патологическое состояние организма. Длительный синтез HBsAg, в ряде случаев в течение всей жизни, связан с интеграцией ДНК HBV в геном гепатоцитов. Впервые гипотеза об интегративной природе носительства HBV высказана В.М. Ждановым и С. Хиршманом в конце 70-х годов, в дальнейшем она была экспериментально подтверждена. Носители HBsAg составляют основной резервуар вируса гепатита В. В настоящее время на земном шаре проживает более 300 млн бессимптомных носителей вируса, из них около 5 млн - в нашей стране. Многочисленные исследования продемонстрировали повсеместное, но неравномерное распространение носительства HBsAg. В России частота выявления колеблется от 1,5% в европейской части страны до 4-5% в Якутии и на Дальнем Востоке.

Состояние носительства может длиться до 10 лет и более. Ежегодно 1-2% носителей HBsAg спонтанно эллиминирует антиген. Причины и механизмы этого явления до сих пор не выяснены. В настоящее время отсутствуют эффективные методы и средства, способные исключить из гепатоцита интегрированный геном ДНК HBV.

Вакцины против гепатита В

Категории МКБ: Болезнь, вызванная вирусом иммунодефицита человека [вич] (B20-B24), Острый гепатит a (B15), Острый гепатит b (B16), Острый гепатит c (B17.1), Хронический вирусный гепатит b без дельта-агента (B18.1), Хронический вирусный гепатит b с дельта-агентом (B18.0)

Общая информация

Краткое описание

В некоторых регионах вирусный гепатит С все чаще становится основной причиной заболеваемости и смертности среди людей, живущих с ВИЧ (ЛЖВ), в том числе среди людей, получающих АРТ.

более быстрое прогрессирование фиброза печени, особенно если уровень лимфоцитов CD4 меньше 200 клеток/мкл;
повышенный риск декомпенсации заболеваний печени у ЛЖВ даже на фоне успешной АРТ (т. е. снижение ВН в крови до неопределяемого уровня).

По этой причине следует рассматривать всех лиц с ко-инфекцией ВИЧ и ВГС как кандидатов на лечение ВГС. При принятии решения о начале АРТ у людей с сочетанной инфекцией ВИЧ и ВГС следует руководствоваться теми же принципами, как и при моноинфекции ВИЧ 2 .

В мире из 36 миллионов людей, живущих с ВИЧ, 5-20% страдают от хронического вирусного гепатита B (ВГВ). Заболеваемость сочетанной инфекцией ВИЧ и ВГВ является наибольшей в странах с низким и средним уровнями доходов, особенно в Юго-Восточной Азии и в странах Африки, расположенных к югу от Сахары (5).

В странах Африки и Азии с высокой распространенностью ВГВ-инфекции (>5%) заражение обычно происходит перинатально или в раннем детстве и в большинстве случаев предшествует инфицированию ВИЧ. В этих условиях распространенность ВГВ-инфекции у ВИЧ-положительных лиц близка к наблюдаемой в общей популяции.

быстрое прогрессирование ВГВ-инфекции в стадию цирроза и ГЦК, приводя к повышению уровня смертности от болезни печени;
снижение ответа на противовирусную терапию (ПВТ) ВГВ;
развитие перекрестной устойчивости к препаратам для лечения ВИЧ- и ВГВ-инфекции;
более тяжелое повреждение печени либо за счет прямой гепатотоксичности АРВП, либо из-за воспалительного синдрома восстановления иммунитета (ВСВИ) связанного с АРТ, влияющего на повышение активности АЛТ и даже развитие фульминантного гепатита, если АРТ не включает препараты, влияющие на обе инфекции;
высокая частота хронизации после острой ВГВ-инфекции;
более высокий уровень репликации ВГВ и частота реактивации;
уменьшение доли случаев спонтанного излечения;
высокая частота латентной инфекции (когда определяется ДНК ВГВ, но отсутствует сывороточный HBsAg).

Врачи-инфекционисты, семейные врачи, эпидемиологи, гинекологи, медицинские работники станций скорой медицинской помощи, дерматовенерологи, организаторы здравоохранения, педиатры, эксперты ФОМС, преподаватели, ординаторы, аспиранты, студенты и др.

2 Руководство по скринингу, оказанию помощи и лечению при хронической инфекции, вызванной вирусом гепатита С, обновленная версия, ВОЗ, Женева, 2016.

Руководство по хроническому гепатиту В, профилактика, помощь и лечение, Март, 2015. Женева: ВОЗ; 2015

Диагностика

Большинство пациентов с хроническим вирусным гепатитом (ХВГС) не предьявляют жалоб, не имеют клинических признаков болезни и выявляются при обследовании по поводу хронического заболевания печени или скринингового исследования.

Хронический вирусный гепатит С у ЛЖВ, не активная форма
Клинические критерии:

Отсутствие клинических проявлений как острого 4 , так и хронического гепатита.

Обнаруживаются антитела к вирусу гепатита С (HCV), Ig G;
Не обнаруживается РНК HCV;
Обнаруживаются антигены и/или антитела к ВИЧ;
Показатели АЛТ в пределах нормы;

Хронический вирусный гепатит С у ЛЖВ, активная форма
Клинические критерии:

Отсутствие клинических проявлений острого гепатита;
Наличие у некоторых больных симптомов и признаков хронического гепатита С 5 ;
Утомляемость (от лёгкой до изнуряющей), депрессия, эмоциональная лабильность;
Снижение аппетита, тошнота, боли в животе, расстройство пищеварения;
Головные боли, боли в мышцах или суставах;
Внепеченочные проявления.

Обнаруживаются антитела к вирусу гепатита С (HCV), Ig G;
Обнаруживаются РНК HCV;
Обнаруживаются антигены и/или антитела к ВИЧ;
Обнаруживаются повышенные показатели АЛТ.

Показания к тестированию ЛЖВ на вирусный гепатит С
В программу скринига на ВГC входит тест на антитела к вирусу гепатита C (anti-HCV), методом иммуноферментного анализа (ИФА). Если результат этого теста положителен, то определяют наличие РНК ВГC и генотип ВГС, методом полимеразноцепной реакции (ПЦР).

Скрининг на ВГC должен проводиться при установлении диагноза ВИЧ-инфекции. В случае принадлежности пациента к группе риска заражения ВГС (например, ЛУИН, МСМ, реципиенты крови и др.) скрининг должен повторяться ежегодно.
Для раннего обнаружения острой инфекции пациентам из группы риска (активное употребление наркотиков внутривенно, травмирующий слизистые оболочки секс, незащищенный анальный секс, недавно перенесенные ИППП), с необъяснимым увеличением трансаминаз (АЛТ, АСТ), несмотря на отрицательные результаты теста на антитела к ВГC (ИФА), следует провести тест на наличие РНК ВГC (ПЦР)
Тест на наличие РНК ВГC также рекомендован ежегодно для людей с высоким риском повторного инфицирования после успешного лечения или спонтанного самовыздоровления.

Стандартные определения случая ко-инфекции ВИЧ и ВГВ 11
Хронический вирусный гепатит В у ЛЖВ, неактивная форма
У большинства пациентов с хронической BГВ-инфекцией симптомы болезни не наблюдаются долгие годы.

отсутствие клинических проявлений острого гепатита;

наличие симптомов и признаков хронического гепатита В (от легкой степени до выраженной):

быстрая утомляемость, слабость;
снижение аппетита, тошнота, боль в животе, расстройство пищеварения;
желтуха;
увеличение печени и селезёнки;
эмоциональная лабильность.

обнаружение антигенов и/или антител к ВИЧ
обнаружение HBsAg;
ДНК ВГВ
нормальная активность АЛТ.

отсутствие клинических проявлений острого гепатита
наличие симптомов и признаков хронического гепатита В (см. выше).

обнаружение антигенов и/или антител к ВИЧ
обнаружение HBsAg;
ДНК ВГВ ≥ 2000 МЕ/мл;
повышенная активность АЛТ;
ДНК ВГВ

Показания к тестированию ЛЖВ на вирусный гепатит В

Скрининг на ВГВ должен проводиться при установлении диагноза ВИЧ-инфекции.
В случае принадлежности пациента к группе риска заражения ВГВ (например, ЛУИН, МСМ, реципиенты крови и др.) скрининг должен повторяться ежегодно при отсутствии вакцинации.

Скрининг на ВГВ проводится путем исследования на HBsAg методом ИФА.

При положительном результате этого теста необходимо определить наличие антител к вирусному гепатиту D (по возможности).
При отрицательном результате этого теста необходимо провести исследование на анти-HBs для выявления показаний к вакцинации против гепатита В.

3. Показания к тестированию ЛЖВ на вирусный гепатит А

Лицам с вновь диагностированной ВИЧ-инфекцией, независимо от статуса по ВГВ и ВГС, рекомендуется скрининг на антитела к вирусу гепатита А (ВГА) IgM (маркер острой стадии) и IgG (наличие постинфекционного иммунитета) по возможности.

При наличии результатов:

положительного IgM, отрицательного IgG на фоне высоких показателей АЛТ и АСТ

Лечение

Новейшие схемы лечения ХВГС с помощью пероральных препаратов прямого противовирусного действия (ПППД) обеспечивают схожие показатели стойкого вирусологического ответа независимо от ВИЧ-статуса (таблица 1).

Таблица 1. Схемы противовирусной терапии ХВГС у ЛЖВ
(лица без цирроза, ранее не получавших ПППД и/или не ответившие на PegIFN и рибавирин)

Генотип 1
Даклатасвир 60 мг+Софосбувир 400 мг в течение 12 недель ИЛИ
Ледипасвир 90 мг+ Софосбувир 400 мг, в течение 12 недель
Генотип 2
Даклатасвир 60 мг+Софосбувир 400 мг в течение 12 недель ИЛИ
Софосбувир 400 мг+Рибавирин*, в течение 12 недель
Генотип 3
Даклатасвир 60 мг+Софосбувир 400 мг в течение 12 недель ИЛИ
Софосбувир 400 мг+Рибавирин*, в течение 24 недель
Генотип 4или 5 или 6
Даклатасвир 60 мг+Софосбувир 400 мг в течение 12 недель ИЛИ
Ледипасвир 90 мг+ Софосбувир 400 мг, в течение 12 недель

* Рибавирин – ежесуточно в дозе, зависящей от массы тела:

Для большинства пациентов с ко-инфекцией ВИЧ и ВГС, в том числе имеющих цирроз печени, польза АРТ перевешивает опасения, связанные с риском развития лекарственного поражения печени (таблица 2).

Таблица 2. Схемы противовирусной терапии при наличии компенсированного и декомпенсированного цирроза печени в исходе ХВГС у ЛЖВ
(лица, ранее не получавшие ПППД и/или не ответившие на PegIFN и рибавирин)
Генотип 1
Даклатасвир 60 мг+Софосбувир 400 мг в течение 24 недель ИЛИ
Даклатасвир 60 мг+Софосбувир 400 мг+Рибавирин*, в течение 12 недель ИЛИ
Ледипасвир 90 мг+Софосбувир 400 мг, в течение 24 недель ИЛИ
Ледипасвир 90 мг+Софосбувир 400 мг+Рибовирин*, в течение 12 недель
Генотип 2
Даклатасвир 60 мг+Софосбувир 400 мг в течение 12 недель ИЛИ
Софосбувир 400 мг+Рибавирин*, в течение 16 недель
Генотип 3
Даклатасвир 60 мг+Софосбувир 400 мг+Рибавирин*, в течение 24 недель
Генотип 4 или 5 или 6
Даклатасвир 60 мг+Софосбувир 400 мг в течение 24 недель ИЛИ
Даклатасвир 60 мг+Софосбувир 400 мг+Рибавирин*, в течение 12 недель ИЛИ
Ледипасвир 90 мг+Софосбувир 400 мг, в течение 24 недель ИЛИ
Ледипасвир 90 мг+Софосбувир 400 мг+Рибовирин*, в течение 12 недель

*Рибавирин - ежесуточно в дозе, зависящей от массы тела:

Отслеживание взаимодействий лекарственных средств между препаратами для лечения ВИЧ-инфекции и ВГС

Важно тщательное изучение лекарственных взаимодействий (ВЛС), чтобы избежать токсичности и обеспечить эффективность схем, используемых для лечения как ВИЧ- инфекции, так и гепатита С.

Между ПППД и антиретровирусными препаратами происходит небольшое взаимодействие, а частота достижения устойчивого вирусологического ответа (УВО) при применении схем терапии на основе ПППД лиц с ко-инфекцией ВИЧ превышает 95% даже у пациентов с выраженным фиброзом печени или неэффективностью терапии ВГС в анамнезе. (таблица 3).

Таблица 3. Лекарственные взаимодействия при совместном применении препаратов для лечения ВГС и ВИЧ-инфекции 7

Риск развития побочных эффектов терапии ВГС у пациентов с ко-инфекцией ВИЧ значительно выше, поэтому они нуждаются в пристальном наблюдении. Необходимо внимательно оценить ВЛС в этой группе пациентов еще до назначения терапии по поводу ВГС (таблица 4).

Таблица 4. Противопоказания/предостережения при лечении ПППД

Лекарственное средство	Противопоказания/предостережения
Ледипасвир/ софосбувир	Одновременный прием амиодарона Индукторы Р–гликопротеина (P–gp) Почечная недостаточность (рСКФ
Даклатасвир	Индукторы или ингибиторы CYP3A
Софосбувир	Одновременный прием амиодарона (следует также соблюдать осторожность при совместном применении с бета-блокаторами) Почечная недостаточность (рСКФ

Необходимо заменить антиретровирусный препарат до начала лечения ВГС, если вероятность возникновения ВЛС высока.

В связи с риском развития тяжелой анемии, крайне нежелательно совмещать прием зидовудина и рибавирина.

- Peg-IFN α2a:180 мкг/1,73 м², подкожно, 1 раз в неделю (макс. доза 180мкг)
Или
- Peg-IFN α2b: 60 мкг/м 2 , подкожно, 1 раз в неделю.

- Рибавирин (перорально) 7,5 мг/кг массы тела два раза в день.
Рекомендуется следующая фиксированная доза рибавирина по весу:

25-35 кг: по 200 мг утром и вечером;
36 - 48 кг: 200 мг утром и 400 мг вечером;
49 - 60 кг: по 400 мг утром и вечером;
61 - 74 кг: 400 мг утром и 600 мг вечером;
≥ 75 кг: по 600 мг утром и вечером.

Расчет площади поверхности тела можно провести, используя формулу Мостеллера или посчитать online калькулятором на сайте juxtra.info/diagnostics/body_surface_area.php

Примечание: Нормальные значения площади поверхности тела9:
Новорождённый 0.25м²; Ребёнок 2 года 0.5м²; Ребёнок 9 лет 1.07м²; Ребёнок 10 лет1.14м²; Ребёнок 12-13 лет 1.33м²; Для мужчин 1.9м²; Для женщин 1.6м²

ИФН - противопоказан детям с декомпенсированной болезнью печени, выраженной цитопенией, почечной недостаточностью, тяжелыми сердечными расстройствами и аутоиммунными заболеваниями, не связанными с ВГС.

Рибавирин противопоказан детям с нестабильной сердечно-легочной болезнью, тяжелой ранее существующей анемией или гемоглобинопатией (рибавирин и зидовудин усиливают развитие анемии, комбинированное их использование противопоказано).
Воспалительный синдром восстановления иммунитета (ВСВИ) у пациентов с ВИЧ и ВГС, получающих АРТ, может проявляться в резком увеличении трансаминаз, поскольку количество лимфоцитов CD4 возрастает в течение первых 6-12 недель лечения. Необходимо провести дифференциальную диагностику между ВСВИ и лекарственной гепатотоксичностью или другими причинами гепатита.

Мониторинг эффективности лечения ВГС
Для мониторинга уровней РНК ВГС вовремя и после лечения следует использовать ПЦР с нижним порогом чувствительности

На фоне ПВТ: РНК ВГС следует измерять в начале терапии, на 4-й неделе, 12-й неделе и у пациентов с циррозом печени на 24-й неделе противовирусного лечения.
После окончания курса ПВТ: через 12 и 24 недель.

Препарат	Доза	Активность против ВИЧ
Интерферон (ИФН)-α2b	5 млн Ед/сутки или 10 млн Ед 3 раза в неделю п/к в течение 16–48 недель	Есть а
ПЕГ-ИФН-α2a	180 мкг 1 раз в неделю п/к в течение 48 недель	Есть а
Энтекавир	0,5 мг x 1 раз в сутки (при устойчивости к ламивудину 1,0 мг/сут)	Есть б
Эмтрицитабин в	200 мг x 1 раз в сутки	Есть б
Ламивудин	300 мг x 1 раз в сутки г	Есть б
Телбивудин	600 мг x 1 раз в сутки	Нет д
Тенофовир дизопроксилфумарат	300 мг x 1 раз в сутки	Есть б
Тенофовир алафенамид	25 мг х 1 раз в сутки е	Есть б,

При иммунодефиците, вызванном ВИЧ-инфекцией, снижается воспалительный процесс в печени у пациентов с ко-инфекцией ВГВ и ВИЧ.
Подавление репликации ВИЧ на фоне АРТ приводит к развитию ВСВИ, при котором в первые несколько недель после начала АРТ развивается клинически выраженный гепатит.
Этот синдром наблюдается у пациентов с очень низким исходным числом лимфоцитов CD4 и/или очень высоким уровнем РНК ВИЧ до начала АРТ.
Этих симптомов удается избежать, включив в схему АРТ препарат с двойной активностью.

Прекращение лечения гепатита В (особенно при приеме ламивудина) не рекомендуется, т. к. это может привести к реактивации ВГВ, всплескам уровня АЛТ и, в редких случаях, к печеночной недостаточности.

При необходимости замены АРВ-препарата из-за развития устойчивости ВИЧ или токсичности следует продолжать лечение тенофовиром с ламивудином или тенофовиром с эмтрицитабином вместе с другими АРВ-препаратами.

У пациентов с ко-инфекцией ВГВ и ВИЧ в терминальной стадии заболевания печени требуются те же меры по лечению асцита, гепаторенального синдрома, кровотечений из варикозно расширенных вен, печеночной энцефалопатии и других проявлений печеночной декомпенсации, как у неинфицированных ВИЧ пациентов с ВГВ-инфекцией.

Ко-инфекция ВГВ с дельта агентом (ВГD) у ЛЖВ
В настоящее время недостаточно данных, которые бы позволили сформулировать четкие принципы ведения лиц с ВГD-инфекцией.

Стойкая репликация ВГD является самым важным предиктором повышения риска смертельного исхода и необходимости противовирусного лечения.

Пег-ИФН – единственный препарат, эффективный в отношении ВГD, оптимальная продолжительность лечения не менее 48 недель.

Противовирусные нуклеоз(т)идные аналоги (энтекавир, тенофовир и др.) неэффективны или недостаточно подавляют репликацию ВГD.

повышенная исходная активность АЛТ, которая может быть связано с оппортунистическими инфекциями, обусловленными ВИЧ-инфекцией;
гепатотоксичность препаратов, использующихся для АРТ или лечения ТБ;
употребление алкоголя;
развитие лекарственной устойчивости;
ВСВИ.

Рекомендации по замене лечения ВГВ
Пациентов, получающих тенофовир (TDF), в случае развития существенной токсичности для почек или костного мозга — перевести на TAF или энтекавир. При назначении энтекавира вместо TDF, в схему АРТ необходимо включить другой препарат из группы НИОТ, чтобы обеспечить достаточное подавление ВИЧ.

Активная иммунизация вакцинацией против ВГА
Полный курс включает две дозы: начальную дозу и вторую – через 6-12 месяцев, который должен обеспечить максимальную выработку антител.

Эффективность вакцины против ВГА может отсутствовать во время клинических проявлений ВИЧ-инфекции или при высокой вирусной нагрузке ВИЧ, в связи с чем желательно назначать курс вакцинации против ВГА на ранних стадиях ВИЧ-инфекции или при CD4 >300 клеток/мкл. Если у пациента число CD4

Последующее определение уровня антител к ВГА необходимо у лиц группы высокого риска по ВГА для оценки эффективности вакцины и для отбора пациентов для повторной вакцинации.

Пассивная иммунизация иммуноглобуном против ВГА
Необходимо назначить иммуноглобулин (0.02 мл/кг в/м) для постконтактной профилактики ВГА неиммунным (постинфекционный иммунитет) или невакцинированным пациентам в течение 2-х недель после вероятного бытового и/или сексуального контакта с пациентом ВГА. Вакцина против ВГА не показана для постконтактной профилактики, однако, вакцина может быть использована одновременно с иммуноглобулином для длительной профилактики для лиц, имеющих наибольший риск 13 .

Аутоиммунный гепатит (АИГ) – хроническое заболевание печени неизвестной этиологии, характеризующееся перипортальным или более обширным воспалением, и протекающее со значительной гипергаммаглобулинемией и появлением в сыворотке широкого спектра аутоантител. Современные представления о патогенезе АИГ предусматривают взаимодействие факторов окружающей среды, нарушения механизмов иммунной толерантности и генетической предрасположенности. Это взаимодействие индуцирует Т-клеточные иммунные реакции против антигенов гепатоцитов, что ведет к развитию прогрессирующих некровоспалительных и фибротических изменений в печени.

Классификация

На основании профиля серологических маркеров различают 2 типа АИГ. Выделение 3-го типа АИГ большинством специалистов не поддерживается, так как его серологический маркер (анти-SLA) встречается как при АИГ 1-го типа, так и при АИГ 2-го типа.

При АИГ 1-го типа встречаются АNА и SMA или оба вида аутоантител; 80% всех случаев АИГ относятся к 1-му типу. 70% пациентов – женщины, пик заболеваемости приходится на возраст от 16 до 30 лет. 50% пациентов старше 30 лет, 23% старше 60 лет. Часто (15-34% случаев) встречаются ассоциации с другими аутоиммунными заболеваниями, такими как аутоиммунный тиреодит, ревматоидный артрит, целиакия, язвенный колит и другие. На момент установления диагноза цирротическая стадия болезни констатируется у 24%.

АИГ 2-го типа характеризуется положительными анти-LKM-1 и/или анти-LC1 и/или анти-LC3 аутоантителами. Подавляющее большинство (80-96%) больных АИГ 2-го типа – дети. Данный тип характеризуется высокой частотой сопутствующих иммуноопосредованных заболеваний, нередко острым дебютом и быстрым прогрессированием до стадии цирроза.

Диагностика

Скрининговое обследование на АИГ не проводится ввиду относительной редкости заболевания и отсутствия надежных скрининговых маркеров. Вместе с тем АИГ следует включать в круг дифференциального диагноза в случаях любого гепатита неуточненной этиологии, а также известной этиологии при атипичном течении, принимая во внимание возможность развития перекрестных синдромов. Следует учитывать, что женщины болеют чаще мужчин (3-4 : 1).

Диагностические критерии АИГ и система оценки были разработаны Международной группой по изучению АИГ (IAIGH) в 1993 и пересмотрены в 1999 (таблица 1).

Таблица 1. Диагностические критерии АИГ (IAIGH, 1999)

Перипортальный гепатит с умеренной и выраженной активностью с лобулярным гепатитом или без него, либо с наличием центропортальных мостовидных некрозов, но без поражения желчных протоков, четко определяемых гранулем или других заметных изменений, предполагающих другую этиологию

Повышение активностисывороточных аминотрансфераз сыворотки, особенно (но не исключительно) при незначительном повышении ЩФ. Нормальное содержание в сыворотке

Серопозитивность по ANA, SMA или анти-LKM-1 в титре более 1:80. Низкие титры (особенно по анти-LKM-1) могут быть у детей. Серонегативность по AMA

Потребление алкоголя менее 50 г/сут, нет сведений о недавнем применении гепатотоксических лекарств. Могут быть включены пациенты, которые употребляли большее количество алкоголя и потенциально

гепатотоксические препараты, если доказано повреждение печени после отказа от алкоголя и отмены лекарств

Пересмотренная международная система оценки была создана специально для проведения клинических исследований, чтобы их можно было сравнивать между собой (таблица 2); также она может быть применима в диагностически неясных случаях, когда описательных критериев, приведенных в таблице 1, недостаточно (Уровень В).

Таблица 2. Международная система оценки для диагностики АИГ (IAIGH, 1999)

Таблица 3. Упрощенные диагностические критерии АИГ

Определенный АИГ ≥7 баллов
Вероятный АИГ ≥6 баллов

Для установления диагноза АИГ необходимо наличие определенных клинических и лабораторных признаков, а также исключение других причин, которые могут вызывать развитие хронического гепатита или цирроза печени. Необходимо уточнить количество потребляемого алкоголя и применение гепатотоксичных препаратов. При оценке лабораторных показателей следует обратить внимание на изменения в показателях АЛТ, АСТ, ЩФ, уровня альбумина, γ-глобулинов, IgG и билирубина. АИГ может протекать бессимптомно в 34-45% случае. Как правило, эти пациенты – мужчины, уровень АЛТ у них значительно ниже в момент дебюта заболевания, чем у пациентов с клиническими проявлениями. Гистологические изменения, включая частоту перехода в цирроз, одинаковы как у бессимптомных больных, так и у пациентов с клиническими проявлениями. Учитывая тот факт, что у 70% бессимптомных пациентов в дебюте по мере прогрессирования болезни развиваются клинические проявления, эта группа должна находиться под тщательным наблюдением.

Рекомендуется проведение биопсии печения в дебюте болезни всем больным как для постановки диагноза, так и для принятия решения о проведения терапии. В случае острого дебюта отсутствие гистологических данных не должно быть препятствием для начала терапии. Основным гистологическим признаком АИГ является межуточный (перипортальный, interface) гепатит, к типичным признакам также относят лимфоплазмацитарную инфильтрацию. Необходимо отметить, что специфических гистологических признаков АИГ не существует, и отсутствие плазмацитарной инфильтрации не исключает диагноз. В инфильтрате могут присутствовать эозинофилы; наблюдаются ступенчатые, мостовидные, мультилобулярные некрозы. Портальные повреждения обычно не затрагивают желчные протоки, гранулемы встречаются редко. Иногда встречаются центролобулярные (в 3-й зоне ацинуса) повреждения. При всех формах заболевания присутствует выраженный в той или иной степени фиброз.

Антинуклеарные аутоантитела (АNА), антигладкомышечные аутоантитела (SMA), антитела к микросомам печени и почек 1 типа (анти-LKM-1) и антитела к печеночно-цитозолному антигену (анти-LC1) являются основными серологическими маркерами диагностики АИГ. У 96% взрослых пациентов с АИГ определяются ANA, SMA или оба маркера, у 4% имеются анти-LKM-1 или анти-LC1. Обычно при наличии анти-LKM-1 аутоантител ANA и SMA отрицательные.

Аутоантитела неспецифичны для АИГ, и их образование зависит от особенностей течения болезни. Низкий титр аутоантител не исключает диагноз АИГ, также как только их высокий титр при отсутствии других признаков не подтверждает этот диагноз. У серонегативных пациентов выработка аутоантител может манифестировать позднее, по мере прогрессирования заболевания. У взрослых титр аутоантител слабо коррелирует с активностью, характером течения болезни и ответом на проводимую терапию.

Лечение

Три РКИ продемонстрировали, что у пациентов с активностью АСТ выше нормы в 10 раз или у пациентов с повышением АСТ более чем в 5 раз в сочетании с повышением уровня γ-глобулинов в 2 раза в отсутствие адекватного лечения смертность достигает 60% в течение 6 мес. Наличие в дебюте гистологических признаков в виде мостовидных некрозов или мультилобулярных некрозов приводит к прогрессированию в цирроз у 82% нелеченых пациентов и ассоцированы с 45%-ной смертностью в течение 5 лет. Данные лабораторные и гистологические признаки активности болезни в дебюте служат абсолютным показанием для лечения глюкокортикостероидами (ГКС). Системные проявления АИГ, такие как выраженная слабость и артралгия, также являются абсолютным показанием к лечению, вне зависимости от других показателей (Уровень А).

Иммуносупрессивная терапия эффективна только у больных с клиническими, лабораторными или гистологическими признаками активного воспаления в печени. У пациентов с неактивным циррозом эффект от терапии сомнителен (Уровень С). При этом у них имеется повышенный риск развития побочных эффектов: гипоальбуминемия и портосистемное шунтирование крови могут повлиять на связывание преднизолона с белками крови и распределение свободного преднизолона. У пациентов с декомпенсированным сахарным диабетом, остеопенией, психическими расстройствами или выраженным остеопорозом надо тщательно обосновать необходимость назначения ГКС. Азатиоприн не следует назначать больным с выраженной цитопенией (лейкоциты ниже 2,5×109/л, тромбоциты ниже 50×109/л) или с известной непереносимостью препарата (таблица 4).

Таблица 4. Показания к проведению иммуносупрессивной терапии

Бессимптомное течение с нормальными или субнормальными показателями сывороточной АСТ и уровня γ-глобулинов

Компрессионные переломы, психоз, декомпенсированный диабет, неконтролируемая артериальная гипертензия, непереносимость азатиоприна

Остеопения, эмоциональная лабильность, гипертензия, диабет или цитопения (лейкоциты ≤ 2,5×109/л, тромбоциты ≤ 50×109/л)

Препаратами выбора служат преднизолон или метилпреднизолон; применение последнего может быть сопряжено с меньшими побочными эффектами ввиду практически отсутствующей минералокортикоидной активности. С целью повышения эффективности иммуносупрессии и уменьшения дозы и, соответственно, побочного действия кортикостероидов к терапии нередко добавляется азатиоприн, представляющий собой производное 6-меркаптопурина и обладающий антипролиферативной активностью (таблица 5). В случае недостаточной эффективности стандартных схем иммуносупрессии возможно повышение дозы азатиоприна до 150 мг в сутки, что не сопровождается существенным увеличением частоты побочных эффектов.

Таблица 5. Схемы лечения аутоиммунного гепатита

Обе схемы лечения продемонстрировали одинаковую эффективность: 5- и 10-летняя выживаемость больных на фоне адекватной иммуносупрессии составляет 94% и 90% соответственно (Уровень В). Однако полное исчезновение биохимических, серологических и гистологических признаков заболевания, позволяющее ставить вопрос об отмене препаратов, наблюдается лишь у 31%. Морфологическая ремиссия АИГ запаздывает на 3-6 мес по отношению к биохимической, поэтому перед отменой иммуносупрессоров обязательно выполнение биопсии печени для констатации исчезновения гистологических признаков активности АИГ.

Результаты стандартной иммуносупрессии могут быть представлены 4 вариантами: ремиссией, рецидивом, резистентностью и стабилизацией.

Ремиссия представляет собой полную нормализацию всех параметров, отражающих активность гепатита, включая гистологические. В связи с невозможностью с патогенетической позиции достижения полного выздоровления от АИГ, данный исход является оптимальным вне зависимости от режима терапии и ассоциирован с наилучшим отдаленным прогнозом. Через 24 мес лечения ремиссия констатируется у 65-75% больных.

Рецидив констатируется по повышению активности аминотрансфераз, с клинической симптоматикой либо без нее, во время лечения, в период снижения доз иммуносупрессоров или на фоне полной отмены препаратов. По обобщенным литературным, а также нашим собственным данным, рецидив наблюдается у 50% пациентов в течение 6 мес после прекращения терапии и у 80% через 3 года. Он ассоциирован с формированием цирроза у 38% больных и развитием печеночной недостаточности у 14%. Рецидив нередко требует возвращения к инициирующим дозам преднизолона и азатиоприна, либо, по крайней мере, их повышения по сравнению с исходными.

Резистентность характеризуется прогрессированием клинических, биохимических и гистологических проявлений болезни на фоне адекватной иммуносупрессивной терапии. Данный вариант наблюдается у 10% больных и требует тщательной ревизии первоначального диагноза, предусматривающей исключение других причин острого или хронического гепатита. Если диагноз АИГ подтверждается, такой пациент рассматривается в качестве кандидата на альтернативные методы терапии, либо, в случае неуклонного прогрессирования, на трансплантацию печени.

Альтернативная терапия

Будесонид. Синтетический ГКС, характеризующийся активным печеночным метаболизмом, высокой аффинностью к глюкокортикоидным рецепторам и низкой частотой системных побочных эффектов. При пероральном приеме препарат на 90% задерживается печенью, где в высоких концентрациях воздействует на патогенные лимфоциты. Исследования продемонстрировали неоднозначные результаты относительно частоты достижения ремиссии АИГ. Формирование портосистемных шунтов увеличивает системную концентрацию препарата. По-видимому, основное преимущество будесонида перед преднизолоном заключается в возможности длительной поддерживающей терапии у больных на доцирротической стадии с рано проявляющимся побочным действием системных стероидов (Уровень С).

Микофенолат мофетила. Конкурентный ингибитор инозин-монофосфат-дегидрогеназы, необходимой для синтеза пуриновых нуклеотидов. Действие микофенолата ограничено активированными Т- и В-лимфоцитами, что обусловливает ограничение нежелательной системной иммуносупрессии. Ретроспективный анализ 37 пациентов, не ответивших или не переносивших лечение азатиоприном, установил, что ответ на микофенолат наблюдался лишь у половины, а в случае отсутствия эффекта от азатиоприна терапия микофенолатом не привела к желаемому результату в 75% случаев. Дозировка – 2 г/сут (Уровень С).

Циклоспорин А. Липофильный циклический 11-аминокислотный пептид, продуцируемый Tolipocladium inflatum. Механизм его действия определяется влиянием на Са2+-зависимую передачу внутриклеточного сигнала и следующим за этим подавлением Т-клеточного звена иммунного ответа посредством репрессии гена, кодирующего интерлейкин-2. В ряде исследований продемонстрирована индукция стойкой ремиссии АИГ на фоне лечения циклоспорином как у детей, так и взрослых. Дозировка – 2,5-5 мг/кг/сут. Широкое применение циклоспорина в качестве препарата первой линии ограничено серьезными нежелательными явлениями, такими как артериальная гипертензия, нефропатия, гиперлипидемия, инфекционные осложнения и др (Уровень С).

Такролимус. Макролидное лактоновое соединение, имеющее аналогичный циклоспорину механизм действия, но более выраженный и опосредованный связыванием с другим иммунофиллином. Пилотные исследования продемонстрировали возможность достижения биохимической ремиссии на фоне длительного применения такролимуса, в том числе у стероидорезистентных больных АИГ. Дозировка – 0,05-0,1 мг/кг/сут Из нежелательных явлений чаще всего отмечается умеренное повышение креатитнина и азота мочевины (Уровень С).

Циклофосфамид. Назначается вместе с преднизолоном в дозе 1–1,5 мг/кг/сут, как правило, у пациентов с непереносимостью азатиоприна. У некоторых больных возможен альтернирующий прием (50 мг через день). Длительное лечение нежелательно ввиду риска гематологических побочных эффектов (Уровень С).

Другие альтернативные стратегии лечения АИГ включают назначение метотрексата, 6-тиогуанина, инфликсимаба (анти-TNFα) и ритуксимаба (анти-CD20), однако клинических данных на сегодняшний день недостаточно для оценки профиля эффективности и безопасности.

Возможность отмены иммуносупрессоров рассматривается у пациентов не ранее чем через 6 мес после достижения полной клинической, биохимической и иммунологической ремиссии. Перед отменой целесообразно выполнение биопсии печени для констатации отсутствия некровоспалительных изменений. Учитывая высокую частоту рецидива заболевания, обязательно динамическое наблюдение за пациентом с исследованием биохимических показателей (АЛТ, АСТ) 1 раз в 3 мес, иммунологических (γ-глобулинов, IgG) – 1 раз в 6 мес.

Приблизительно у 10% больных АИГ трансплантация печени является единственным способом ликвидации непосредственной угрозы жизни. Обычно основанием для включения в лист ожидания служит появление признаков декомпенсации цирроза или кровотечение из варикозномрасширенных вен пищевода. Однако явная резистентность к проводимой терапии и неуклонное прогрессирование заболевания позволяют рассматривать в качестве кандидатов на пересадку печени больных на доцирротической стадии. В этих случаях показания определяются как множественными рецидивами на фоне применения стандартных и альтернативных схем медикаментозной иммуносупрессии, так и выраженными побочными эффектами стероидной и цитостатической терапии: остеопорозом, артериальной гипертензией, изъязвлениями пищеварительного тракта, диабетом, лейкопенией. В качестве признаков угрожающей печеночной недостаточности рассматриваются нарастающая гипербилирубинемия и мультилобулярные некрозы в биоптате.

Прогноз трансплантации благоприятный: 5-летняя выживаемость превышает 90%. Вместе с тем следует учитывать возможность рецидива, частота которого составляет в среднем 10-35%. Риск рецидива выше у HLA DR3-позитивных больных, при наличии анти-LKM-1, дискордантности донора и реципиента по HLA, ранней отмене кортикостероидов, применении такролимуса в посттрансплантационном периоде. Он также возрастает по мере увеличения срока после трансплантации. С другой стороны, фульминантная печеночная недостаточность в дебюте болезни снижает вероятность ее повторной манифестации. Рецидив АИГ сопряжен с существенным риском гибели трансплантата. В то же время посттрансплантационная иммуносупрессия, в первую очередь ГКС, не только предотвращают отторжение, но и позволяют купировать рецидив.

Прогноз

Данные по естественному течению заболевания без лечения получены преимущественно из исследований, опубликованных до широкого применения иммуносупрессоров при лечении АИГ и до открытия вируса гепатита С. Из этих исследований следовало, что до 40% пациентов с тяжелым течением заболевания без лечения умирали в течение 6 мес от момента установления диагноза. У выживших с высокой частотой развивался цирроз с прогрессированием печеночной недостаточности и портальной гипертензии.

Нелеченый АИГ имеет плохой прогноз: 5-летняя выживаемость составляет 50%, 10-летняя – 10%. В среднем у 30% взрослых пациентов на момент установления диагноза имеются гистологические признаки цирроза. Цирроз формируется через 5 лет только у 17% больных с перипортальным гепатитом по данным первой биопсии, но при наличии мостовидных или мультилобулярных некрозов такой исход вероятен у 82%. Цирротическая трансформация в случае адекватного лечения, по-видимому, не снижает 10-летнюю выживаемость, что определяет обоснованность агрессивной терапевтической тактики у этих пациентов (Уровень С). Применение современных схем иммуносупрессии позволяет эффективно контролировать течение заболевания. Так, по данным 1990-х гг., 20-летняя выживаемость больных АИГ на фоне терапии превышает 80%.

Информация

Источники и литература

Информация

Патогенез АГ сложен. Полагают, что это ответ генетически предрасположенного организма на какой-то внешний агент, который является пусковым моментом в развитии аутоиммунных процессов, вызывающих прогрессирующие воспалительно-некротические изменения, приводящие к фиброзу и циррозу печени (ЦП). Генетически детерминированная предрасположенность к этому заболеванию выявлена во многих исследованиях. Доказано, что большая часть больных АГ имеют фенотип по антигенам главного комплекса гистосовместимости HLA-B8, HLA-DR4, DR3 и DR52a. Пусковой агент пока неизвестен, однако есть некоторые данные о роли вирусов гепатита [31, 26], кори [27], Эпштейн-Барр вируса [32], а также интерферона (ИФН) [14] как инициаторов начала АГ.

Аутоиммунный гепатит (АГ) — хроническое воспалительное заболевание печени невыясненой этиологии, характеризующееся определенными лабораторными, клиническими и гистологическими признаками. Болеют им в основном женщины молодого возраста

АГ — это прогрессирующее воспаление печени, характеризующееся наличием некрозов в перипортальной, септальной зонах (ступенчатые некрозы) или, более широко, лобулярным гепатитом (ЛГ), гипергаммаглобулинемией и аутоантителами в сыворотке крови [7]. Портальные тракты печени на биоптатах находят расширенными с накоплением в них обширных инфильтратов, имеющих разный клеточный состав: лимфоциты, макрофаги, плазматические клетки. ЛГ — дольковый гепатит, когда некрозы выявляются во второй и третьей зонах ацинусов, а также обнаруживается внутридольковая лимфоидноклеточная инфильтрация, которая выражена значительно больше, чем инфильтрация портальных трактов. ЛГ является частью гистологической картины АГ, если он выявляется одновременно с перипортальным гепатитом. По гистологической картине на АГ может указывать, кроме вышеперечисленного, наличие многоядерных гепатоцитов [2].

Наконец, картина фиброза может присутствовать в той или иной степени даже при умеренной степени активности АГ, а в запущенных случаях, особенно при отсутствии эффективной терапии, формируются мостовидные некрозы и, в конце концов, ЦП.

Хотя гистологическая картина при АГ очень характерна, все-таки она неспецифична. Отличительной чертой АГ является обнаружение в биоптатах преимущественно плазматических клеток, так как выраженная инфильтрация в портальной, перипортальной зоне, вовлечение в процесс долек печени — в равной мере присущи и хроническому вирусному гепатиту (ХВГ).

Одной из основных клинических характеристик АГ является обнаружение аутоантител к клеточным и субклеточным структурам клеток разных органов [22]. Типичным маркером АГ являются антитела к ядрам клеток — ANA. Из других маркеров выявляются антитела к клеткам гладкой мускулатуры (SMA), антитела к микросомам клеток печени и эпителиальных клеток клубочкового аппарата почек (LKM), антитела к растворимому печеночному антигену (SLA), антитела к антигенам (цитокератины 8, 18) мембран гепатоцитов — LMA.

Клинические проявления АГ очень разнообразны [1, 3, 4]. С одной стороны, встречаются бессимптомные формы, когда случайно выявляется повышение АЛТ, АСТ, а с другой — острое начало болезни с тяжелым течением вплоть до развития фульминантного гепатита (ФГ).

Нередко заболевание начинается незаметно с астеновегетативных проявлений, болей в области правого предреберья, незначительной желтухи. Однако у большинства больных АГ начало болезни острое, как при остром вирусном гепатите (ОВГ), и при осмотре пациента врач впервые выявляет признаки хронического гепатита (ХГ) — телеангиоэктазии, пальмарную эритему, увеличение печени и селезенки, а также изменения в анализах крови — гипергаммаглобулинемию, увеличение IgG, снижение содержания общего белка, резкое увеличение СОЭ. Лейкопения и тромбоцитопения наблюдаются у больных на поздних стадиях болезни или при развившихся гиперспленизме и синдроме портальной гипертензии.

Когда АГ впервые проявляется желтухой, как при ОВГ, приходится дифференцировать его от гепатитов А, В, Е и особенно С, при котором антитела в сыворотке крови могут появляться через достаточно продолжительное время после начала болезни. Желтуха у пациентов с АГ может быть разной степени выраженности, часто появляется на поздних стадиях заболевания, бывает непостоянной и усиливается в период обострений. В общем же у большинства больных чаще всего изменяются аминотрансферазы, нежели щелочная фосфотаза (ЩФ) или билирубин.

Аутоиммунный гепатит был выделен из группы болезней печени и впервые описан как отдельная нозология в начале 50-х годов [33]. В научной литературе существовал под разными названиями. Термин люпоидный гепатит, который часто использовался в нашей стране, ввел в 1956 году Дж. Маккей с соавторами в журнале Lancet, так как при этом заболевании нередко в сыворотке крови больных выявлялись волчаночные клетки. Потом, в последующие годы, люпоидный, или классический, АГ стали называть аутоиммунным активным хроническим гепатитом, но в 1993 году Международная группа по изучению болезней печени предложила термин АГ, а также критерии установления его диагноза [17]

Для АГ характерно поражение кожи в виде геморрагической сыпи, оставляющей после себя пигментацию. Из других симптомов встречаются волчаночная и узловатая эритемы, очаговая склеродермия, пальмарная эритема и телеангиоэктазии. У всех больных выявляются изменения в эндокринной системе — аменорея, угри, гирсутизм, стрии. Диагностическое значение отдельных симптомов болезни при АГ неодинаково. К наиболее значимым относятся длительная лихорадка и арталгии. В большинстве случаев АГ они присутствуют одновременно, являясь наиболее частыми и постоянно встречающимися жалобами больных [4].

Один из вариантов начала АГ — появление лихорадки с внепеченочными проявлениями, из которых следует назвать аутоиммунный тиреоидит, язвенный колит, гипертиреоидизм, гемолитическая анемия, идеопатическая тромбоцитопения, сахарный диабет, целиакия, полимиозит, фиброзирующий альвеолит, гломерулонефрит и т. д. Желтуха при этом варианте появляется позже [20].

Часто АГ сопровождается бесплодием, однако при возникновении беременности и последующих родах на фоне компенсированного процесса это не влияет на течение АГ и судьбу ребенка даже при постоянном приеме преднизолона (ПР) [30]. Беременность на стадии сформировавшегося ЦП и синдрома портальной гипертензии, которые выявляются у трети больных на момент выявления АГ, нежелательна [3].

В отличие от ХВГ течение АГ у больных непрерывно прогрессирующее, без самопроизвольных ремиссий. Улучшения самочувствия бывают кратковременными, нормализации биохимических процессов не происходит. Прогноз течения АГ хуже у пациентов с острым началом болезни по типу ОВГ, с наличием признаков холестаза, асцитом, повторными эпизодами острой печеночной энцефалопатии (ОПЭ). Как правило, больные, пережившие критический период, имеют лучший прогноз.

Диагноз АГ выставляется на основании соответствия лабораторных и гистологических данных, отсутствия маркеров ВГ, исключения злоупотребления алкоголем и контактов с препаратами крови, гипотоксическими веществами, повышения гамма-глобулинов не менее чем в 1,5 раза выше нормы. Повреждение желчных протоков, отложение меди, гемосидероз, при которых также могут выявляться ЛГ и ступенчатые некрозы, предполагают другую причину ХГ и исключают диагноз АГ. ANA, SMA и LRM-1 должны быть в титрах не менее 1:80 у взрослых и 1:20 у детей (рекомендации Международной группы, 1993).

Дифференциальный диагноз между АГ и другими аутоиммунными заболеваниями, в основном первичным билиарным циррозом (ПБЦ), первичным склерозирующим холангитом (ПСХ), ХВГ основывается на клинических, гистологических и иммунологических параметрах. Однако нередко выявляется так называемый overlap-синдром, когда одновременно у пациентов выявляются признаки АГ и вышеперечисленных хронических заболеваний печени. Далее они будут описываться как варианты АГ [7, 13]. Предполагаемый диагноз АГ в данном случае подразумевает сходство с клиникой АГ (жалобы на слабость, арталгии, миалгии), а биохимический анализ крови отражает преимущественно изменения холестатического порядка, имеет место кожный зуд разной степени выраженности. Пациенты с такими вариантами АГ могут быть обоего пола, любого возраста, но все же чаще это женщины в возрасте до 40 лет и моложе. На гистологии находят перипортальный гепатит с или без ЛГ, часто с поражением желчных протоков, жировой дистрофией гепатоцитов и лимфоидной инфильтацией портальных трактов в виде гранулем [7, 10].

Деление АГ на подтипы практического значения не имеет, однако следует иметь в виду, что подтип 2 АГ может быть связан с гепатитом С либо HCV может индуцировать появление АГ у генетически предрасположенных лиц. Нет данных о различиях гистологической картины при отдельных подтипах АГ

Большинство больных с ПБЦ можно точно отделить от пациентов с АГ с помощью характерных лабораторных и иммунологических данных. Однако при этом варианте наряду с характерными параметрами АГ нередко выявляются гистологические признаки холангита и АМА (антитела к антигенам внутренней поверхности мембраны митохондрий), что очень характерно для ПБЦ. Наиболее важным для подтверждения диагноза ПБЦ является обнаружение АМА подтипа М2 [6]. АМА выявляются у 20-27% больных АГ в разных титрах [19]. Это может отражать диагностические ошибки в определении иммуносерологических маркеров, другие заболевания или одну из стадий ПБЦ. Если у больного повышена щелочная фосфатаза (ЩФ), IgM сыворотки крови и обнаружена АМА — вероятен диагноз ПБЦ. Трех-шестимесячный курс лечения стероидами помогает расшифровать преобладающую патологию — при реакции на лечение можно говорить о превалировании АГ.

Установлено, что у 16% больных АГ выявляется язвенный колит (ЯК), наличие которого характерно для пациентов с ПСХ (от 40 до 60% больных). К тому же при таком сочетании — АГ и признаки ПСХ (наличие ЯК, поражение желчных протоков, слабый ответ на стероиды) — также обнаруживают фенотип HLA-B8, HLADR3, HLA DR4. Поэтому наличие кожного зуда у больных АГ и повышение ЩФ более чем в четыре раза против нормы указывают на необходимость проведения холангиографии (ХГР) и вероятность развития варианта АГ и ПСХ. Поражения желчных протоков несовместимы с диагнозом АГ. Они редки, но когда появляются у больных АГ с сопутствующей патологией кишечника или атипичным повышением ЩФ, можно допустить этот вариант АГ. Окончательный диагноз зависит от результатов ХГР. ХГР выявляет признаки склерозирующего холагнита у 42% больных АГ и ЯК. Но иногда ХГР бывает в норме у 14% больных ПСХ при гистологически подтвержденном диагнозе. Об этом необходимо помнить [24].

АГ считается заболеванием невирусной этиологии, но у 4% больных АГ выявляются антиHCV и еще у 4% — маркеры вируса гепатита В. Больные АГ, имеющие атипичное течение болезни либо плохо отвечающие на терапию стероидами, нередко имеют в сыворотке крови HCV RNA. Любопытно, что 11% больных ХВГ имеют SMA и 28% — ANA. У 62% выявляются аутоантитела к щитовидной железе и ревматоидный фактор. Большая часть этих больных имеют низкие титры SMA и ANA (1:80 и ниже), а пациенты с точным диагнозом АГ — SMA в титрах 1:160 и ANA 1:320. Поэтому больные АГ и с выявляемыми SMA или ANA в титрах ниже 1:320 могут быть отнесены к группе с превалированием вирусного заболевания [11].

Тем не менее пациенты с АГ имеют более выраженную инфильтрацию портальных трактов плазматическими клетками, более выраженные воспалительные изменения в дольках и больше ступенчатых и перисептальных некрозов по сравнению с пациентами ХВГ, особенно ХГС. У больных ХВГ/ХГС наоборот — в портальных трактах преобладает лимфоидноклеточная инфильтрация, чаще выявляется стеатоз и повреждения желчных протоков, особенно при ХГС.

У 13% взрослых больных с признаками АГ не обнаруживаются аутоантитела, а все остальные признаки — иммунологические, биохимические и гистологические, а также возраст и пол соответствуют критериям постановки диагноза АГ. Что важно, эти больные также хорошо реагируют на лечение стероидами [8, 9]. Отмечено, что с течением времени при динамическом наблюдении у некоторых из них появляются соответствующие аутоантитела, характерные для АГ.

Несмотря на разнообразие клинической картины, при АГ основой лечения является назначение преднизолона (ПР). Ответ на данную терапию — один из критериев постановки диагноза АГ. Целесообразность назначения ПР при АГ доказана в многочисленных исследованиях и обусловлена редкими самопроизвольными ремиссиями в течении болезни, высокой смертностью и ухудшением качества жизни [12, 18, 23, 28, 29]. При назначении ПР смертность удается снизить в течение пяти лет с 50 до 20%, а частоту индуцированных ремиссий довести до 80%. У большинства больных ремиссии появляются в течение первых двух лет терапии и почти у всех в последующие четыре года лечения.

Лечение ПР следует назначать всем больным АГ высокой степени активности с фиброзом и циррозом или без. У больных с умеренной степенью активности болезни назначение ПР часто определяется наличием жалоб и симптомов болезни. Больные без симптомов и с умеренной степенью активности процесса по гистологической картине не нуждаются в лечении, но должны тщательно и регулярно наблюдаться для своевременного выявления признаков прогрессирования болезни.

Как правило, начальная доза ПР составляет 20-30 мг/сутки с последующим постепенным снижением ее до поддерживающей — обычно 10 мг/сутки. Из всех схем лечения предпочтителен ежедневный прием однократно утром. Осложнения терапии наблюдаются при дозе более 10 мг/сутки. Нет точных рекомендаций по отмене или снижению дозы иммуносупрессоров, некоторые больные могут долго оставаться в ремиссии после отмены ПР.

Однако было установлено, что у большей части больных в дальнейшем, даже спустя несколько лет после ремиссии, появляются признаки обострения и часто требуется большая доза для ее достижения [15].

Комбинация ПР с азатиоприном (АЗА) может уменьшить побочные эффекты (при этом требуется небольшая доза ПР). Лучше давать 10 мг/сутки ПР с 50 мг/сутки АЗА, чем один ПР, но в большей дозе. Сам АЗА не способен индуцировать ремиссию, но его добавление к ПР поддерживает ее даже в дозе 1 мг/кг/сутки. При неэффективности лечения АЗА назначали 6-меркаптопурин с хорошим эффектом [25]. У 20% больных АГ не удается достигнуть ремиссии — чаще всего у пациентов с признаками ЦП, лиц молодого возраста, при длительном анамнезе болезни до начала терапии ПР и у больных с фенотипом HLA-B8, DR3 [28]. Побочные эффекты при назначении иммунодепрессантов редкие, это в основном диспепсический синдром, сыпи, кушингоидизм, нарушение роста и развития у детей, сахарный диабет и остеопороз у женщин в менопаузе. АЗА может индуцировать миелосупрессию, возникновение катаракты, обладает онкогенным и, возможно, тератогенным эффектами.

Лечение вариантов АГ представляет определенные трудности. Основа терапии, препарат выбора для начала лечения — и здесь ПР. При сочетании АГ и ПБЦ назначают ПР в дозе 20 мг/сутки от трех до шести месяцев, а при отсутствии эффекта — урсодезоксихолевую кислоту (УДХК) или ее коммерческие препараты (урсофальк, урсосан, урсодиол и др.) по 13-15 мг/сутки от трех до шести месяцев.

Тактика лечения больных с вариантом АГ и ПСХ та же, что и при АГ и ПБЦ. Больные АГ и ЯК отвечают на терапию ПР хуже, чем больные с одним АГ (не столь часты ремиссии, чаще и быстрее выявляют прогрессирование к ЦП). Эти пациенты, возможно, должны лечиться УДХК большими дозами (до 15-20 мг/кг/сутки), если признаки холестаза выражены.

При сочетании АГ и ХВГ назначают ПР 20 мг/сутки или 10 мг/сутки ПР и 50 мг/сутки АЗА на три–шесть месяцев, если превалируют признаки АГ. Рекомбинантный ИФН в дозе 3 млн. МЕ/сутки три раза в неделю до 6 месяцев назначают при выявлении признаков ХВГ и маркеров репликации вируса либо неэффективности стероидной терапии [21, 5]. Лечение таких больных представляет собой сложную задачу, так как ПР усиливает вирусную репликацию, а ИФН может усилить иммуноопосредованный печеночно-клеточный некроз, перевести ХВГ в АГ, который до этого мог быть в латентном состоянии, обострить течение болезни с развитием внепеченочных аутоиммунных проявлений, индуцировать выброс антител с неясным клиническим значением. Поэтому лечение состоит в правильном определении преобладания тех или иных клинических синдромов или признаков. В любом случае обострение болезни печени или внезапное появление признаков аутоиммунного заболевания у пациентов с признаками АГ, но с преобладанием вирусного поражения указывает на необходимость прерывания лечения ИФН.

Тактика лечения больных криптогенным ХГ состоит в назначении ПР 10-20 мг/сутки вместе с 50 мг/сутки АЗА до появления ремиссии или максимального эффекта.

Литература

Читайте также: