Лечение гепатита с боцепревиром

Обновлено: 19.04.2024

Эра противовирусных препаратов прямого действия была открыта одним из ингибиторов протеазы – боцепревиром, применение которого и в настоящее время обоснованно. На симпозиуме, организованном компанией MSD (Москва, 1 апреля 2015 г.), эксперты представили концепцию оценки профиля пациентов с хроническим гепатитом C, у которых применение тройной терапии с боцепревиром позволяет достигать устойчивого вирусологического ответа более чем в 90% случаев.

КЛЮЧЕВЫЕ СЛОВА: вирусный гепатит, гепатит С, боцепревир

Ведение пациентов в условиях ограниченных ресурсов

Директор Центра изучения печени медицинского факультета Российского университета дружбы народов (РУДН), заведующий кафедрой госпитальной терапии РУДН, д.м.н., профессор Павел Петрович ОГУРЦОВ рассказал о рациональном и обоснованном подходе к оптимизации терапии хронического гепатита C, предусматривающем использование боцепревира.

Основным подходом к выбору терапии служит определение предикторов эффективности у конкретного пациента. Один из таких предикторов – ответ на вводный период.

Период вводного лечения, предусматривающий применение двойной терапии – пегилированного интерферона (ПЭГ-ИФН) и рибавирина, продолжается четыре недели. Затем к терапии добавляют боцепревир. По мнению докладчика, в тройной терапии в первую очередь нуждаются пациенты, не достигшие быстрого вирусологического ответа (БВО) на фоне двойной терапии.

Достижение БВО служит предиктором устойчивого вирусологического ответа (УВО) как при тройной, так и при двойной терапии, что позволяет на текущем этапе лечения принять решение о применении третьего компонента.

Профессор П.П. Огурцов подчеркнул важность вводного периода (lead-in) в схеме лечения больных ХГС. Он позволяет не только достичь стабильного состояния пациентов, но и определить оптимальную тактику последующей терапии. У больных ХГС-1 БВО определяется в 25–30% случаев. У пациентов с ХГС-1 и низким уровнем вирусной нагрузки ( 1 .

Оптимизация противовирусной терапии (ПВТ) должна начинаться с максимально полного использования возможностей ПЭГ-ИФН. Именно благодаря вводному периоду выделяют кандидатов для тройной терапии ХГС с применением боцепревира.

Прогностическая ценность БВО намного выше, чем благоприятный генотип, ИЛ-28B, стадии фиброза, уровень виремии 2 . Даже комбинация нескольких неблагоприятных факторов нивелируется достижением БВО, а применение боцепревира еще и позволяет значительно сократить срок лечения.

Профессор П.П. Огурцов обратил внимание на корреляционную зависимость между дефицитом витамина D и УВО у ранее не леченных пациентов с ХГС-1. Так, в ходе двойной терапии с дополнительным приемом витамина D₃ частота достижения УВО у названной категории больных возрастала в два раза 5 . Нормальный уровень витамина D служит независимым позитивным предиктором достижения БВО (64%) и УВО (76%) при ПВТ 6 . Витамин D₃ повышает чувствительность ХГC-инфицированных гепатоцитов к терапии ПЭГ-ИФН и рибавирином за счет экспрессии ИФН-стимулирующих генов и снижения продукции ИФН-гамма-индуцируемого белка 10 мононуклеарными клетками периферической крови. Следовательно, можно оптимизировать эффективность лечения первичных пациентов с ХГС-1 и дефицитом витамина D и повысить в полтора-два раза шансы на излечение, добавив к комбинации ПЭГ-ИФН и рибавирина витамин D₃.

Итак, именно максимизация эффективности ПЭГ-ИФН-альфа и наличие вводного периода позволяют обоснованно назначать или не назначать тройную терапию ХГС с ингибитором протеазы.

Согласно данным регистрационных исследований тройной терапии с применением боцепревира, в частности исследования SPRINT-2, при добавлении боцепревира к ПЭГ-ИФН и рибавирину уже к восьмой неделе тройной терапии диагностирована авиремия у 62% пациентов, ранее не получавших лечения, с фиброзом печени стадий F0–F2 по шкале METAVIR. 89% из них достигли УВО 7 .

Профессор П.П. Огурцов представил алгоритм принятия решения о длительности терапии c добавлением боцепревира на основании диагностики РНК ХГC на восьмой неделе:

1) при РНК(-) – короткий курс:

вводный период + 32 недели тройной терапии с боцепревиром у пациентов с неэффективной предшествующей терапией;

2) при РНК(+) – увеличение продолжительности:

вводный период + 32 недели тройной терапии с боцепревиром + 12 недель ПЭГ-ИФН + рибавирин у пациентов с неэффективной предшествующей терапией;

вводный период + 44 недели тройной терапии с боцепревиром у пациентов с нулевым ответом и циррозом печени.

Боцепревир подлежит отмене, если:

количество РНК ХГC ≥ 1000 МЕ/мл на восьмой неделе 9 ;

количество РНК ХГC ≥ 100 ME/мл на 12-й неделе;

определяемая РНК(+) ультрачувствительным методом на 24-й неделе.

Хотя тройная терапия с боцепревиром снижает уровень гемоглобина (Hb) у больных ХГС, анемия в ходе ранней терапии служит предиктором УВО, и ее можно корректировать простым снижением дозы рибавирина без применения эритропоэтинов, что уменьшает финансовую нагрузку на пациентов (рис. 2) 10 .

При снижении уровня Hb 11 . Это подтверждают и результаты исследования, проведенного в 2013 г. сотрудниками Центра изучения печени. Оценка динамики количества тромбоцитов на фоне ПВТ ХГС показала достоверный (р 7 .

Безусловно, курс лечения по тройной схеме с боцепревиром будет более продолжительным (36 недель). Вместе с тем при наличии у этих больных продленного БВО частота достижения УВО составляет 91% 10 .

Сегодня боцепревир представляет хороший вариант в составе тройной ПВТ для пациентов, отвечающих на такое лечение. В то же время схема применения боцепревира имеет и классические точки отмены терапии, которые позволяют при отсутствии ответа на лечение вовремя прервать терапию и снизить финансовые затраты.

В настоящее время к двум классическим точкам остановки терапии (12-я и 24-я недели) на основе анализа всех клинических исследований рассматривается поправка, касающаяся третьей точки остановки лечения, которая приходится на восьмую неделю ПВТ. Таким образом, если на восьмой неделе тройной терапии (то есть на четвертой неделе с момента добавления боцепревира к двойной терапии) РНК ВГC ≥ 1000 МЕ/мл 9 , это дает основание оперативно остановить неэффективное лечение.

Если же в данной точке (восьмая неделя) достигнута авиремия, пациент может рассчитывать на эффективность терапии более 90%, что абсолютно сопоставимо с новыми противовирусными препаратами.

Исходя из сказанного, портрет пациента с ХГС выглядит следующим образом:

ранее не леченный пациент с БВО – кандидат на двойную терапию;

тяжелый пациент – кандидат на тройную терапию с симепревиром;

между ними – пациент, которому предназначена тройная терапия с боцепревиром.

В ближайшей перспективе наиболее рентабельной в лечении пациентов, инфицированных ВГС-1, будет пошаговая терапия с добавлением после вводного периода боцепревира.

Дорогие друзья! В 2001 году на нашем сайте была опубликована статья Татьяны Михайловны Игнатовой "Хронический гепатит С. Теперь это не приговор", которая вызвала больший отклик у посетителей сайта - за это время ее прочли уже более 30000 человек. Безусловно, медицина не стоит на месте – появляются новые технологии, методы диагностики и лечения, новые лекарственные препараты. Поэтому сегодня мы снова возвращаемся к обсуждению этого серьезного, но теперь, в большинстве случаев, излечимого заболевания.

Гепатит излечим?

Препараты, обладающие противовирусным действием, применяются для лечения хронического гепатита уже более 20 лет. Смысл их применения заключается в устранении причины развития хронического гепатита – удалении вируса. Удалив из организма вирус, можно добиться прекращения воспалительного процесса в печени и предотвратить прогрессирование болезни до развития цирроза и рака печени. За последние годы в мировой практике лечения хронических вирусных гепатитов, особенно хронического гепатита "С", наблюдается значительный прогресс. Если при хроническом гепатите "В" удается достичь излечения у 30-40%, а при хроническом гепатите "D" (дельта) лишь у 15-20% больных, то при хроническом гепатите "С" - более чем у 70% больных!
А ведь еще в начале 90-х годов прошлого века хронический гепатит "С" считали неизлечимым заболеванием. На раннем этапе применения противовирусного лечения его эффективность едва достигала 6-7%. Сегодня же, в XXI веке, обобщение результатов использования современных схем лечения и новейших препаратов показало, что удается вылечить 60-70% больных хроническим гепатитом "С". Таким образом, результативность лечения этого опасного заболевания повысилась в 10 раз!

Можно ли предсказать результат лечения?

Известно, что эффективность лечения зависит от многих факторов. Большое значение имеет генотип (разновидность) вируса гепатита "С". В России наиболее часто встречается генотип 1b, реже генотипы 1а, 2а, 3а. Наиболее высокая эффективность лечения (до 95%) у больных с генотипами 2а, 3а. Результат лечения зависит также от степени активности вируса (вирусная нагрузка). Поэтому исследования генотипа вируса и количественного анализа вирусной РНК обязательны перед началом лечения.
Результативность лечения зависит от возраста больного, длительности и стадии заболевания (эффективность ниже у больных циррозом печени), степени употребления алкоголя, наличия ожирения и некоторых других факторов.
Чрезвычайно важными в достижении успешного результата являются готовность больного к лечению, полное взаимопонимание с лечащим врачом (линк на расписание), четкое соблюдение рекомендованных доз препаратов и длительности лечения, регулярность контроля лабораторных показателей и посещений врача с целью своевременной коррекции лечения.
Большое значение имеет личный опыт врача в применении современных схем лечения, разработанных в мировой науке и практике. Только многолетний стаж работы позволяет индивидуализировать подход к лечению, достичь его максимального результата даже в самых сложных случаях, минимизировать побочные эффекты и предотвратить его преждевременную отмену.
Обширный мировой опыт показывает, что среди больных с высокой приверженностью к лечению, к которым относят пациентов, получивших не менее 80% рекомендуемых доз лекарственных препаратов на протяжении не менее 80% от рекомендуемой длительности лечения, результативность лечения превышает 70%.
Перечисленные здесь хорошо известные факторы, влияющие на эффективность лечения, помогают предсказывать его результат. Однако наиболее достоверное прогнозирование успеха лечения основывается на определении скорости исчезновения РНК вируса при исследовании методом полимеразной цепной реакции (ПЦР) в первые недели лечения.

Нужно ли лечиться?

Хронический гепатит "С" очень часто выявляется при случайном обследовании у людей, которые считают себя абсолютно здоровыми. В таких случаях больные нередко не понимают, для чего им нужно дорогостоящее и длительное лечение.
Пациенты должны знать, что гепатит "С" - это, как правило, медленно прогрессирующее заболевание. Цирроз печени формируется в среднем через 20-30 лет после инфицирования. Однако у лиц, употребляющих алкоголь, наркотики, принимающих "тяжелые" для печени медикаменты, формирование цирроза печени происходит значительно быстрее – в течение первых 10 лет после инфицирования. "Коварство" вируса гепатита "С" заключается в том, что на протяжении нескольких лет после заражения человек может себя чувствовать здоровым, и иногда первые симптомы заболевания появляются лишь на поздней стадии цирроза печени, когда лечение представляет большие трудности и прогноз неблагоприятен. После формирования цирроза, заболевание приобретает значительно более быстрые темпы прогрессирования с развитием осложнений: желтухи, скопления жидкости в животе, кровотечений, нарушений сознания. На этой стадии болезни требуются более радикальные меры, в частности операция по пересадке печени. У части больных вирус гепатита "С" поражает не только печень, но и другие органы. Он может вызвать развитие некоторых болезней крови, почек, суставов, кожи еще до формирования цирроза печени.
Если у пациента впервые выявлен хронический гепатит "С", это, конечно, не значит, что лечение должно быть начато немедленно. Однако необходимо знать, что эффективность лечения выше на ранних стадиях заболевания.
Несколько лет назад, когда эффективность противовирусной терапии была значительно ниже, лечение не было показано больным с нормальными биохимическими показателями и низкой активностью печеночного процесса по данным биопсии печени. Как правило, не лечились и больные циррозом печени, инфицированные генотипом 1а и 1b из-за очень низкой эффективности противовирусной терапии. В последнее время с применением новейших комбинированных схем лечения круг показаний к проведению противовирусной терапии существенно расширился. Противовирусное лечение показано большинству больных хроническим гепатитом "С" (в том числе с низкой активностью заболевания и на стадии компенсированного цирроза печени) за исключением пациентов, продолжающих злоупотреблять алкоголем, наркотиками, имеющих противопоказания к лечению.

Побочные эффекты возможны, но легко контролируются.

Пациенты должны знать, что общее самочувствие у большинства больных во время лечения несколько хуже, чем до лечения. Это обусловлено возможностью развития таких побочных эффектов, как повышение температуры (в начале лечения), снижение уровня гемоглобина, изменения в состоянии нервной системы (раздражительность, бессонница, снижение настроения), изменение функции щитовидной железы. Снижается аппетит, и, как правило, наблюдается небольшое снижение веса. Реже беспокоят сухость кожи и высыпания, сухость слизистых, кашель. Все побочные эффекты контролируются врачом и не опасны для жизни. Некоторые побочные эффекты могут потребовать дополнительных медикаментозных назначений, например препараты для регуляции функции щитовидной железы, нервной системы, для повышения уровня гемоглобина. Все побочные эффекты полностью исчезают в первые недели после завершения лечения.

Есть ли альтернатива противовирусному лечению?

На сегодняшний день альтернативы противовирусному лечению нет. Существует ряд препаратов, которые предлагаются в качестве альтернативы противовирусному лечению, но ни для одного из них не доказана возможность устранения вируса и излечения заболевания.
Наш век – век бурно развивающихся медицинских технологий. За последние два десятилетия разработаны и стали применяться десятки новых препаратов, обладающих противовирусным действием при различных вирусных инфекциях. Разрабатываются новые противовирусные препараты и для лечения хронического гепатита "С". Они появятся, по-видимому, через несколько лет. Но уже сегодня можно с уверенностью сказать, что диагноз гепатита не является смертельным или пожизненным приговором. Желание пациента и профессионализм врача сегодня могут победить болезнь и вернуть организму чистое и безоблачное небо здоровья.

ИП — ингибитор протеазы

ПВТ — противовирусная терапия

ПППД — препарат прямого противовирусного действия

ХГС — хронический гепатит С

ПЭГ-ИФН — пегилированный интерферон-α

УВО — устойчивый вирусологический ответ

Противовирусная терапия (ПВТ) хронического гепатита С (ХГС) в последние годы эволюционирует очень быстрыми темпами. В 2011 г. на смену комбинации пегилированного интерферона-α (ПЭГ-ИФН) с рибавирином (РБВ), в течение десятилетия являвшейся практически безальтернативным вариантом лечения, пришли трехкомпонентные схемы ПВТ, включающие (кроме ПЭГ-ИФН и РБВ) ингибитор вирусной протеазы (ИП) — препарат непосредственно действующий на вирус (рис. 1).

Рис. 1. Эволюция ПВТ ХГС. УВО — устойчивый вирусологический ответ.

В настоящее время существует 3 основных класса препаратов прямого противовирусного действия (ПППД): ингибиторы NS¾A-протеазы, ингибиторы NS5В-полимеразы (нуклеоз (т)идные и ненуклеоз (т)идные) и ингибиторы NS5A- комплекса вируса гепатита С (HCV).

В 2013—2014 гг. за рубежом появились схемы ПВТ, в которых ПЭГ-ИФН не является обязательным компонентом (так называемые безинтерфероновые варианты лечения, состоящие только из комбинаций ПППД различных классов). Вероятно, сейчас уже можно задумываться и о появлении идеального препарата для лечения больных гепатитом С. Однако ближайшие перспективы лечения больных ХГС, очевидно, связаны именно с применением комбинаций ПППД.

До недавнего времени в нашей стране основной стратегией лечения больных, инфицированных HCV 1-го генотипа, являлась трехкомпонентная терапия, состоящая из комбинации ПЭГ-ИФН и РБВ с одним из ИП (телапревиром, боцепревиром или симепревиром) [1].

В отличие от ПЭГ-ИФН и РБВ, влияющих на вирус преимущественно через иммунную систему организма больного, ПППД (в том числе ингибиторы NS¾A-протеазы) непосредственно подавляют вирусные белки. С началом применения ПППД для лечения больных ХГС появилась новая для этого заболевания проблема (хорошо знакомая специалистам, занимающимся гепатитом В и ВИЧ-инфекцией) — резистентность вируса. Этот феномен обусловлен формированием мутаций, позволяющих вирусу изменять свои свойства, в результате чего противовирусный препарат теряет эффективность.

Важной характеристикой любого ПППД является его генетический барьер, определяющийся минимальным количеством мутаций, которые одновременно должны присутствовать в геноме вируса, для приобретения им резистентности. Если для формирования резистентности достаточно лишь одной мутации, то препарат расценивается как имеющий низкий генетический барьер. Препарат, для возникновения устойчивости к которому необходимо одновременно наличие нескольких мутаций в геноме вируса, считается обладающим высоким генетическим барьером.

Ингибиторы NS¾A-протеазы как первой, так и второй волны относятся к препаратам с низким генетическим барьером (табл. 1).

Таблица 1. Основные характеристики ингибиторов NS¾A-протеазы HCV

Исходно в организме больного ХГС существует гетерогенная популяция вируса (в том числе различные резистентные к ПППД варианты). При монотерапии ПППД с низким генетическим барьером (например, одним из ингибиторов NS¾A-протеазы) вирусная нагрузка (ВН) вначале быстро, затем плавно снижается за счет эффективного ингибирования чувствительных вариантов HCV (дикого типа), доминирующих в начале ПВТ. При достаточной продолжительности такого воздействия можно добиться полной элиминации вируса дикого типа. Популяция резистентных (устойчивых к действию ПППД) вариантов HCV, присутствующих в начале терапии в незначительном количестве, при этом может расти в геометрической прогрессии.

Описано значительное количество мутаций в регионе NS¾A-протеазы HCV, в том числе ассоциированных с резистентностью вируса к ИП [2—4]. Аминокислотные замены, связанные со значительным снижением чувствительности к действию каждого из препаратов, выделены на рис. 2 жирным шрифтом.

Рис. 2. Варианты мутаций в гене NS¾A-протеазы вируса, ассоциированные с резистентностью к ИП.

Мутации в регионе NS¾A-протеазы HCV приводят к нарушению связывания препарата с каталитическим центром указанного фермента и как следствие ослаблению ингибирующего влияния ИП на репликацию вируса.

Формирование резистентности зависит не только от характеристик препарата, но также от особенностей вируса. Одним из основных свойств вируса является его способность выживать и размножаться в организме. Для формирования клинически значимой резистентности варианты вируса, устойчивые к действию ПППД в силу наличия определенных мутаций, должны быть способны заполнить собой пространство, освобожденное диким типом HCV под влиянием ПВТ. Поэтому штаммы вируса, обладающие высокой устойчивостью к действию препарата, в сочетании со слабой способностью к репликации, клинически не столь значимы (в плане неэффективности лечения), как варианты HCV, менее устойчивые к терапии, но способные на ее фоне активно размножаться.

Непременным условием эффективного воздействия на HCV является достаточная концентрация противовирусного препарата в организме. При адекватном количестве действующего вещества подавляется репликация не только дикого штамма HCV, но и его менее чувствительных к терапии вариантов. В связи с этим при проведении ПВТ с применением ПППД особое значение имеет точное соблюдение больным схемы приема лекарственного препарата.

Хорошо известно, что залогом успеха при проведении терапии ПЭГ-ИФН с РБВ является чувствительность пациента к действию интерферона (ИФН). При безинтерфероновых вариантах лечения эффективность напрямую зависит от наличия клинически значимой резистентности к применяемым ПППД.

Значение резистентности вируса при использовании схем ПВТ, сочетающих ПЭГ-ИФН/РБВ с ПППД (ИП), неясно. В клинических исследованиях II и III фаз показано, что у большинства пациентов, не достигших УВО в результате трехкомпонентной терапии с телапревиром и боцепревиром, после окончания лечения доминирует вирусная популяция, резистентная к действию ИП [5—7]. Несмотря на это отдельные специалисты при терапии ПЭГ-ИФН/РБВ и ИП решающую роль отводят чувствительности больного к действию ИФН, пренебрегая при этом вкладом резистентности в эффективность (или неэффективность) лечения [8].

Мы согласны, что при использовании схем ПВТ, включающих ПЭГ-ИФН (в любых сочетаниях), именно чувствительность пациента к ИФН в основном определяет успешность лечения. Вместе с тем считаем, что в некоторых случаях (в частности, при трехкомпонентной терапии с ИП) решающее значение для результата терапии может иметь наличие или отсутствие у вируса резистентности к ПППД.

При высокой чувствительности пациента к ИФН наличие мутаций устойчивости к ИП незначимо, так как подавление всех штаммов вируса (диких и резистентных) обеспечивается ПЭГ-ИФН/РБВ.

При низкой чувствительности к ИФН выявление мутаций резистентности незначимо в силу того, что проводимая в данном случае по сути монотерапия ИП дает слабый эффект и всегда обречена на неудачу.

Очевидно, что решающее значение для результата лечения устойчивость к действию ИП (наряду с продолжительностью ПВТ) может иметь при умеренной чувствительности к ИФН. Предполагаемая динамика концентрации чувствительных и резистентных вариантов вируса на фоне терапии ПЭГ-ИФН/РБВ в сочетании с ПППД, имеющим низкий генетический барьер (например, с ИП), представлена на рис. 3.

Рис. 3. Динамика В.Н. на фоне терапии с ИП при умеренной чувствительности к ИФН.

Материалы и методы

Обследовали 8 больных ХГС (4 мужчин и 4 женщины европеоидной расы) в возрасте от 21 года до 65 лет (медиана 52,5 года), инфицированных HCV генотипа 1b. Из 8 участников 7 имели генотип СТ IL-28B. Ни у кого из обследованных не выявлено ожирения и/или инсулинорезистентности.

Все 8 человек перед включением в исследование получили курс ПВТ с ИП (3 с боцепревиром, 4 с телапревиром, 1 с симепревиром), в результате которого они не достигли УВО. У 4 больных ранее имелся безуспешный опыт лечения ПЭГ-ИФН/РБВ. В сроке до 1 года после завершения лечения с применением ИП всем участникам проведено исследование для выявления мутаций в регионе NS¾A-протеазы HCV.

Результаты и обсуждение

У 5 из 8 обследованных обнаружены мутации в регионе NS¾A-протеазы вируса: у 2 человек не влияющие на эффективность действия препарата, у 3 существенно снижающие чувствительность к И.П. Сведения о предыдущем курсе лечения и основные результаты обследования пациентов приведены в табл. 2. Мутации в геноме HCV, ассоциированные с резистентностью к действию ИП, выделены жирным шрифтом.

Таблица 2. Данные анамнеза и основные результаты обследования* Примечание. * — подробное описание клинических случаев см. в тексте. P — пегинтерферон-α; R — рибавирин; BОС — боцепревир; TVR — телапревир; SMV — симепревир; МВО — медленный вирусологический ответ; НО — нулевой ответ; н/д — нет данных.

Почти всех участников нашего исследования на основании генотипа IL-28B, стадии фиброза, а также (главным образом) по ответу на курс ПВТ можно отнести к лицам с умеренной чувствительностью к ИФН. Исключение составил пациент № 5, исходно представлявшийся как идеальный кандидат для лечения. Молодой возраст, генотип СС IL-28B, отсутствие фиброза, отрицательный результат теста на РНК HCV после 4-недельной вводной фазы перед добавлением боцепревира внушали оптимизм относительно успешности результата лечения. Однако за 1 мес до окончания ПВТ у данного пациента произошел вирусологический прорыв. Благоприятное сочетание исходных характеристик, хорошая чувствительность к ИФН (подтвержденная достижением быстрого вирусологического ответа после вводной фазы) и отсутствие мутаций устойчивости в регионе NS¾A-протеазы HCV не позволяют объяснить неудачу лечения в данном случае ничем иным, кроме несоблюдения больным графика приема лекарственных препаратов (хотя сам больной это отрицает).

Анализируя результаты курса терапии у остальных 7 пациентов, следует отметить, что наряду с умеренной чувствительностью к действию ИФН решающими факторами неэффективного лечения у них стали наличие резистентности вируса к ИП и/или недостаточная продолжительность периода, в течение которого применялись 3 препарата.

Участники № 1, 4 и 7 нашего исследования, у которых обнаружены мутации в геноме HCV (см. табл. 2), существенно снижающие чувствительность к действию ИП (см. рис. 2), очевидно, имели очень скромные шансы на достижение УВО. Наличие у вируса резистентности к ИП по сути превращало их трехкомпонентную терапию в лечение лишь ПЭГ-ИФН с РБВ, безуспешный опыт которого у пациентов № 1 и 4 уже имелся. Несомненно, выявление резистентности вируса в начале периода применения трех препаратов обеспечило бы более точное раннее прогнозирование эффективности лечения и способствовало бы принятию адекватного решения о досрочном прекращении бесперспективного курса ПВТ у этих больных.

Вместе с тем участникам № 2, 3, 6 и 8 (см. табл. 2) отсутствие мутаций в регионе NS¾A-протеазы HCV, ассоциированных с клинически значимой резистентностью, давало шанс на успешное лечение, но только при достаточной продолжительности приема ИП.

У пациентки № 2 после вводной фазы, предусмотренной схемой терапии, в крови продолжала выявляться РНК HCV, что указывало на сниженную чувствительность больной к действию ИФН. При этом уже после 4 нед терапии с боцепревиром был достигнут ответ на лечение (в крови отсутствовала РНК HCV), который сохранялся до конца лечения. Однако спустя 3 мес после окончания курса ПВТ отмечен рецидив репликации вируса. Вероятно, продление периода терапии тремя препаратами, которая у данной пациентки была эффективной, могло бы существенно повысить ее шансы на выздоровление.

В исследовании SPRINT-2 показано, что у не леченных ранее пациентов ответ на 4-недельную терапию ПЭГ-ИФН/РБВ (по сути отражающий чувствительность к действию ИФН) является мощным прогностическим фактором достижения УВО. Больные ХГС, отвечающие снижением после вводной фазы уровня РНК HCV ≥1 log 10 от исходного, имеют значительно более высокие шансы на выздоровление при ПВТ с боцепревиром по сравнению с лицами, отвечающими снижением ВН р<0,001) [9].

У участников № 3, 6 и 8, получавших терапию с телапревиром, РНК HCV не обнаруживалась с 4-й недели лечения и в последующем в течение всех 12 нед периода применения 3 препаратов, после завершения которого (на фоне лечения ПЭГ-ИФН/РБВ) у всех 3 пациентов отмечен вирусологический прорыв.

Очевидно, что и у этих пациентов отсутствие клинически значимой резистентности давало шанс на успешный исход лечения, однако 12-недельная продолжительность терапии с телапревиром оказалась для них недостаточной.

Заключение

С началом применения ПППД для лечения больных ХГС возникла новая для этого заболевания проблема — резистентность вируса. Этот феномен обусловлен наличием у вируса мутаций, изменяющих его свойства и снижающих эффективность ингибирующего влияния ПППД. Мутации устойчивости описаны для всех трех классов ПППД: ингибиторов NS¾A-протеазы, ингибиторов NS5В-полимеразы и ингибиторов NS5A-комплекса HCV. Для нашей страны (с учетом текущих стандартов ПВТ) пока наибольший интерес представляет резистентность вируса к ингибиторам NS¾A-протеазы первой и второй волны (телапревиру, боцепревиру и симепревиру).

В связи с этим необходимо использовать все возможности для достижения максимального результата, в том числе при проведении трехкомпонентной терапии с ИП.

Наше исследование показало, что у больных ХГС, имеющих умеренную чувствительность к действию ИФН и получающих терапию с ИП, наличие резистентности к ИП может в некоторых случаях иметь решающее значение для эффективности лечения.

В отсутствие быстрого ответа на фоне терапии ПЭГ-ИФН/РБВ в комбинации с ИП определение мутаций устойчивости HCV может способствовать раннему прогнозированию эффективности лечения. При выявлении клинически значимой резистентности целесообразно досрочное прекращение ПВТ.

Пациентам с умеренной чувствительностью к ИФН, не имеющим клинически значимой резистентности к ИП, продление периода, на протяжении которого применяются три препарата, может повысить вероятность достижения УВО.

Безусловно, наши выводы носят предварительный характер и для их подтверждения нужны более масштабные исследования.

УВО — устойчивый вирусологический ответ

ХВГС — хронический вирусный гепатит С

HCV — вирус гепатита С

NPT — неомициновая фосфотрансфераза

Хронический вирусный гепатит С (ХВГС) — заболевание, имеющее высокую медико-социальную значимость и связанное с высокой распространенностью, трудностями диагностики, лечения и серьезными осложнениями. ХВГС страдают около 190 млн человек в мире, а по некоторым данным реальное число пациентов еще больше [1]. В США и странах Европейского Союза ХВГС — самая частая причина пересадки печени и заболеваемости гепатоцеллюлярным раком [2, 3]. Ежегодно от осложнений терминальной стадии цирроза печени, ассоциированного с ХВГС, умирают около 0,5 млн человек [4].

Краткие аспекты жизненного цикла вируса гепатита С (HCV). HCV относится к семейству Flaviviridae и представляет собой мелкий вирус, покрытый липидной оболочкой. HCV содержит линейную плюс-цепь РНК, состоящую из 9600 пар оснований, которая кодирует один большой полипротеин. После расщепления клеточными и вирусными протеазами из него образуется не менее 10 полноценных структурных и неструктурных белков (рис. 1) [3, 5]. Рисунок 1. Геном HCV и потенциальные области ингибирования вируса. UTR — нетранслируемый участок. Структурные белки E1 и Е2 — оболочечные гликопротеиды, входящие в состав вирусной оболочки; данные белки необходимы для реализации механизмов связывания вирусов с клеточной мембраной и проникновения вируса в клетку. Слияние вируса с клеточной мембраной — важнейший механизм в процессе высвобождения вирусного нуклеокапсида в цитоплазму и начала трансляции вирусного полипротеина в мембранной сети, состоящей из неструктурных и клеточных белков, которая называется комплексом репликации и расположена в тесном контакте с околоядерными мембранами [5]. Нетранслируемый 5'-участок HCV содержит высокоструктурированный элемент, так называемый внутренний сайт связывания с рибосомой (IRES), необходимый для начала трансляции полипротеина HCV [7]. Два таких важных белка, как сериновая протеаза NS3 и РНК-зависимая РНК-полимераза (RdRp), кодируемая областью NS5, необходимы для процессов репликации вируса и поэтому могут являться идеальной мишенью для разработки противовирусных препаратов прямого действия (ПППД) [8, 9]. Инкапсидация генома HCV происходит в эндоплазматической сети, нуклеокапсид же покрывается оболочкой и полностью формируется в аппарате Гольджи прежде чем вирус выйдет в околоклеточное пространство путем экзоцитоза [10].

Эволюция противовирусного лечения ХВГС. С момента открытия интерферонов именно α-интерферон стал одним из главных агентов противовирусной терапии хронического гепатита С. Затем в практику клинициста вошла его комбинация с рибавирином, позднее появились пегилированные аналоги α-интерферон (ПЕГ-ИФН-α), которые также применяются в сочетании с рибавирином. Таким образом, до недавнего времени лечение гепатита С было ограничено методами воздействия на иммунную систему и неспецифического воздействия на репликацию вируса. Стандартом лечения ХВГС, вызванного, например, вирусом 1-го генотипа, служит применение ПЕГ-ИФН-α и рибавирина в течение 48 нед, что обеспечивает устойчивый вирусологический ответ (УВО) приблизительно у 40—50% пациентов [11—14]. Следует подчеркнуть, что частота достижения УВО у представителей негроидной расы при стандартной терапии составляет исходно более низкий уровень — 28—30% [15—16]. Дефиниция УВО ассоциирована с улучшением отдаленного прогноза, снижением риска развития осложнений, улучшением качества жизни, а по мнению некоторых специалистов, достижение УВО снимает проблему хронического гепатита С как таковую [12, 13]. Клинические исследования и ежедневная практика показали, что длительность лечения может быть изменена в зависимости от вирусной кинетики в процессе лечения. Так, у пациентов с отрицательными тестами на РНК HCV (использовались высокочувствительные тесты с порогом определения 5—10 МЕ/мл) на 4-й неделе (быстрый вирусологический ответ — БВО) продолжительность лечения может быть короче, чем у пациентов с элиминацией вируса к 12-й неделе терапии (полный ранний вирусологический ответ — ПРВО) [17].

Область IRES служит основным посредником в процессе синтеза белка, она напрямую связывается с рибосомами. Данный процесс реализуется в трансляцию РНК в полипротеин из 3000 аминокислот, из которого после протеолитического расщепления образуется 4 структурных и 6 неструктурных белков (см. рис. 1). Структурные белки используются для сборки новых вирионов, а неструктурные обеспечивают репликацию вирусной РНК [18]. NS3/4A — это сериновая протеаза (NS3) и кофактор (NS4A), которые катализируют посттрансляционный процессинг неструктурных белков из полипротеина, имеющих основное значение для репликации вируса. Протеаза NS3 расщепляет связи NS4a—NS4B, NS4B—NS5A и NS5A—NS5B. Появившиеся в результате этого процесса продукты образуют репликативный комплекс, который обеспечивает собственно формирование РНК вируса. Будучи необходимым для репликации HCV структура NS3/4A представляет собой идеальную мишень для противовирусной терапии ХВГС. Изучение пептидных субстратов позволило констатировать, что N-концевой пептидный продукт способен ингибировать фермент [19, 20]. Это и стало отправной точкой для разработки потенциального ингибитора, сначала путем оптимизации аминокислотной последовательности пептидного ингибитора [21], а затем с применением и непептидных заменителей. Основная сложность в разработке препаратов против HCV заключалась в отсутствии у вируса репликационной системы. В конечном итоге данная сложность была преодолена благодаря созданию новой системы репликонов, обеспечивающих постоянную репликацию в культуре клеток [22]. Еще в 1999 г. V. Lohmann и соавт. [22] описали надежный метод репликации HCV с субгеномной РНК вируса в линии гепатомных клеток. Имея в виду, что в других моделях вирусной репликации структурные белки для репликации РНК не требуются, геном РНК HCV был модифицирован. Структурные белки заменены избирательным маркером, в этом случае им был ген, кодирующий неомициновую фосфотрансферазу (NPT), которая инактивирует цитостатик G418. Затем выполнили трансфекцию репликона субгеномной РНК в культуру гепатомных клеток и поместили последние в среду с G418. Продуцировать NPT и противостоять G418 могли только те клетки, в которых амплификация была успешной. Выжившие клетки изолировали для формирования колоний клеточных клонов, несущих стабильно реплицирующиеся репликоны HCV. Этот метод как раз и позволил испытывать терапевтические средства, подавляющие репликацию вируса, а также изучать проблему мутаций устойчивости [18]. С помощью такой системы удалось продемонстрировать противовирусную активность ингибитора NS3/4A в культуре клеток и показать его эффективность в комбинации с α-ИФН [23]. В одном из первых клинических испытаний ингибитора протеазы NS3 (это был ингибитор протеазы BILN2061) получены данные, подтверждающие концепцию, а также свидетельства о его выраженной прямой противовирусной активности против HCV 1-го генотипа. Правда, дальнейшие исследования у человека были прекращены из-за обнаруженной кардиотоксичности у животных [24, 25].

Боцепревир (SCH503034): результаты клинических исследований. Боцепревир — новый по структуре пептидоподобный кетоамид, который ингибирует протеазу NS3 HCV за счет ковалентного связывания с активной областью NS3 [26]. В. Malcolm и соавт. [26] продемонстрировали выраженную противовирусную активность боцепревира на репликонах HCV. Воздействие боцепревира на репликоны HCV привело к снижению уровня вирусной РНК на 1,5—2,0 log за 72 ч и на 3,5—4,0 log к 15-му дню. Следует подчеркнуть, что токсическое действие на гепатоциты при этом не наблюдалось. В клетках, на которые воздействовал боцепревир и α-ИФН, супрессия репликона HCV была выражена значительно сильнее, чем в клетках, на которые эти препараты воздействовали по отдельности, при этом эффект был адаптивным, а не синергичным. На основании этих благоприятных результатов исследования in vitro были начаты клинические исследования боцепревира у пациентов с ХВГС, инфицированных вирусом 1-го генотипа.

Исследования II фазы: боцепревир и ПЕГ-ИФН-α2b с рибавирином или без него. На основании предварительных данных начато исследование II фазы по подбору дозы боцепревира, преследовавшего несколько целей: 1) определить оптимальную дозу боцепревира; 2) оценить необходимость добавления рибавирина к комбинации боцепревира и ПЕГ-ИФН-α2b; 3) определить оптимальную продолжительность лечения у пациентов без ответа на предыдущую терапию [29]. В данном исследовании участвовали 357 пациентов, у которых не было ни РВО, ни элиминации вируса более чем через 12 нед терапии ПЕГ-ИФН-α2b и рибавирином. Участники исследования получали ПЕГ-ИФН-α2b/рибавирин + плацебо, либо ПЕГ-ИФН-α2b + боцепревир в нарастающих дозах (100/200/400/800 мг) 3 раза в сутки либо ПЕГ-ИФН-α2b + рибавирин + боцепревир 400 мг 3 раза в сутки. После промежуточного анализа, выполненного независимым комитетом по мониторингу данных и безопасности, была сделана поправка к протоколу и всем пациентам, ответившим на лечение (снижение вирусной нагрузки до уровня менее 10 000 ME/мл на фоне исходной терапии), были назначены ПЕГ-ИФН-α2b, рибавирин и боцепревир в дозе 800 мг 3 раза в сутки курсом 24 нед. И хотя общая частота УВО была низкой, исследование позволило разработать ряд важных правил для лечения гепатита С боцепревиром у пациентов без ответа. Во-первых, для улучшения результатов лечения таких пациентов ингибиторы протеазы NS3, в частности боцепревир, нужно сочетать с рибавирином. Во-вторых, оптимальная доза боцепревира, установленная в этом исследовании, составляет 800 мг 3 раза в сутки (у всех участников исходная доза была ниже). Кроме того, быстрое снижение уровня РНК HCV и более длительное лечение при неопределяемом уровне РНК HCV служат прогностическим фактором достижения УВО. И, наконец, пациенты без ответа на предыдущее лечение, рандомизированные в контрольную группу (ПЕГ-ИФН-α2b/рибавирин без боцепревира), у которых наблюдался ответ на ПЕГ-ИФН-α2b (снижение виремии на 1—2 log₁₀ к 13-й неделе), после добавления боцепревира чаще достигали УВО.

Исследование SPRINT-1. С учетом результатов предварительных исследований был разработан план клинического исследования II фазы SPRINT-1. В данном исследовании проводилась оценка эффективности боцепревира в комбинации с ПЕГ-ИФН и рибавирином у не получавших ранее лечения пациентов с ХВГС, инфицированных вирусом 1-го генотипа. В этом международном исследовании с несколькими группами терапии пациенты были рандомизированы в группу терапии ПЕГ-ИФН-α2b, рибавирином в дозе, подобранной по массе тела, и боцепревиром в дозе 800 мг 3 раза в сутки в течение 28 нед (ПРБ28) и 48 нед (ПРБ48) либо в группу терапии с 4-недельным вводным периодом лечения ПЕГ-ИФН-α2b и рибавирином и последующим назначением боцепревира 800 мг 3 раза в сутки с ПЕГ-ИФН-α2b и рибавирином на 24 нед (ПР4ПРБ24) или 44 нед (ПР4ПРБ44). Эти группы сравнивали со стандартной терапией ПЕГ-ИФН-α2b и рибавирином в течение 48 нед (ПР48) (рис. 2). Рисунок 2. Структура исследования SPRINT-1. ПЕГ-ИФН — пегилированный ИФН; РБВ — рибавирин. Кроме того, в данном исследовании была группа пациентов, получавших рибавирин в низкой дозе (от 400 до 1000 мг) с ПЕГ-ИФН-α2b и боцепревиром, которую сравнивали с группой ПРБ48.

Устойчивость HVС к боцепревиру. Основное опасение, связанное с добавлением боцепревира и других ПППД к ПЕГ-ИФН-α2b и рибавирину, касается развития мутаций, вызывающих устойчивость. В ранних исследованиях II фазы при использовании низких (недостаточно эффективных) доз боцепревира в комбинации с ПЕГ-ИФН-α2b без рибавирина у штаммов HCV, которым инфицированы пациенты, не достигшие УВО, обнаружены мутации устойчивости к боцепревиру [29]. В идеале оптимально подобранные дозы боцепревира, ПЕГ-ИФН-α2b и рибавирина обеспечивают супрессию вируса до появления и доминирования устойчивых штаммов или сократят его способность к репликации таким образом, что устойчивые штаммы сохранят чувствительность к ПЕГ-ИФН-α2b и рибавирину. В исследовании SPRINT-1 популяционное секвенирование домена NS3 показало, что V36M, T54S и R155K были основными мутациями и составили более 25% наряду с T54A, V55A, R155T, A156S, V158I, V170A, обнаруженными в 5—25% образцов. Кроме того, в группе с низкой дозой рибавирина наблюдалась высокая частота развития рецидивов и низкая — УВО, и хотя окончательные результаты секвенирования пока недоступны, вероятно, что при низких дозах рибавирина применение комбинации ПППД и ПЕГ-ИФН-α2b приведет к повышенной частоте устойчивости. Во избежание отбора устойчивых штаммов HCV необходимо назначать оптимальные дозы рибавирина. Данные об устойчивости в исследованиях III фазы пока не опубликованы, но в дальнейшем помогут прояснить столь важный вопрос. Кроме того, наилучшим способом предупреждения устойчивости может стать применение комбинаций ПППД разных классов.

Заключение

Читайте также: