Лечение гепатита с лайффероном и рибавирином

Обновлено: 18.04.2024

Гепатит С - излечимое заболевание! Главное - вовремя начать лечение

Вирус гепатита С представляет угрозу для жизни, так как через несколько лет после заражения высока вероятность поражение печени с исходом в цирроз и гепатоцеллюларную карциному. При этом заболевание проходит бессимптомно и часто обнаруживается слишком поздно. Это особенно трагично, так как благодаря достижениям современной медицинской науки, вирусный гепатит С признан полностью излечимым заболеванием!

Современное лечение вирусного гепатита С не только высокоэффективно (вероятность выздоровления близка к 100 %), но и хорошо переносится, не ухудшая качество жизни на момент лечения. При отсутствии цирроза назначается короткий курс лечения 3 месяца, а в некоторых случаях всего 8 недель.

Главная цель лечения – полное удаление вируса из организма, что подтверждается отсутствием вируса в крови при обследовании на РНК вируса ультра чувствительным методом полимеразной цепной реакции (ПЦР).

Медикаментозное комбинированное лечение гепатита С современными препаратами прямого противовирусного действия (ПППД) значительно снижает риск развития цирроза и рака печени, увеличивает продолжительность и качество жизни.

Обследование для назначения лечения гепатита С

Полное обследование вируса гепатита С (генотип и вирусная нагрузка);
Анализы на вирус гепатита В для того, чтобы сделать прививку, если позволят результаты анализов;
Полное обследование печени: биохимические анализы, отражающие структурное и функциональное состояние печеночных клеток, УЗИ брюшной полости с допплерографией, оценка степени фиброза (Эластометрия, ФиброМакс, фибротест). Обследование в нашем центре проводится на аппарате Фиброскан нового поколения;
Анализы для исключение противопоказаний для назначения терапии: клинический анализ крови, гормоны и УЗИ щитовидной железы, состояние почек, аутоиммунные антитела (для схем лечения с применением интерферона и рибавирина).
Для пациентов старше 40 лет назначается обследование сердца, сосудов и дыхательной системы.

с 9:00 до 17:30 по будням
с 9:00 до 15:00 в субботу

Обследование проводится в день обращения и занимает около 2-х часов. Ориентировочная стоимость полного обследования 25000 руб (может изменяться при наличии у Вас уже сделанных анализов либо при необходимости других анализов дополнительно к стандартному обследованию).

Преимущества обследования в нашем центре:

Обследование проводится в день обращения за 2 часа, АНОНИМНО;
на аппаратуре экспертного класса и с использованием самых современных аналитических технологий;
при обследовании для назначения противовирусной терапии гепатитов В и С исследуются показатели, влияющие на выбор тактики лечения, на повышение эффективности терапии и соответствующие рекомендациям профессиональных ассоциаций гепатологов;
Вам не назначат ненужные анализы для увеличения стоимости обследования, в то же время Вам будут рекомендованы только необходимые и достаточные для принятия решений анализы и обследования.

СОВРЕМЕННЫЕ СХЕМЫ ЛЕЧЕНИЯ ВИРУСНОГО ГЕПАТИТА С:

БЕЗИТЕРФЕРОНОВАЯ ТЕРАПИЯ ПРЕПАРАТАМИ ПРЯМОГОПРОТИВОВИРУСНОГО ДЕЙСТВИЯ.

КОМБИНИРОВАННАЯ ТЕРАПИЯ: ПРЕПАРАТЫ ПРЯМОГО ПРОТИВОВИРУСНОГО ДЕЙСТВИЯ В СОЧЕТАНИИ С ПЕГИЛИРОВАННЫМ ИНТЕРФЕРОНОМ И РИБАВИРИНОМ.

ПРЕПАРАТЫ ПРЯМОГО ПРОТИВОВИРУСНОГО ДЕЙСТВИЯ В СОЧЕТАНИИ С ИНТЕРФЕРОНОМ И РИБАВИРИНОМ

СИМЕПРЕВИР + ПЕГ-ИНТЕРФЕРОН + РИБАВИРИН позволяет получить УВО за 12 недель у пациентов с генотипом 1 при фиброзе F0-2 в 83% случаев, при F3 – 78%, при F-4 – 58%/

ДАКЛАТАСВИР + ПЕГ-ИНТЕРФЕРОН + РИБАВИРИН + АСУНАПРЕВИР за 24 недели у пациентов с генотипом 1 и ранее не ответивших на двойную терапию УВО было получено в 93% случаев, при этом генотип 1а – 87%, генотип 1в - 99%.

ДАКЛАТАСВИР +ПЕГ-ИНТЕРФЕРОН+РИБАВИРИН – назначаются с генотипом 1 на 24 недели с вероятностью УВО более 80%.

НАРЛАПРЕВИР/РИТОНАВИР + ПЕГ-ИНТЕРФЕРОН + РИБАВИРИН показал УВО за 24 недели при генотипе 1 в зависимости от показателей фиброза у ранее леченых с F0-1 – 94%, с фиброзом F2-3 около 75%. У первичных пациентов с фиброзом F0-2 УВО на 24 неделе достигли около 90 % пациентов.

СОФОСБУВИР + ПЕГ-ИНТЕРФЕРОН + РИБАВИРИН – 12 недель терапии показал УВ0 больше 95% при любом генотипе вируса гепатита С.

ПЕГ-ИНТЕРФЕРОН + РИБАВИРИН – 24 недели

Двойная противовирусная терапия препаратами интерферона и рибавирина за последние годы спасла жизнь огромному количеству пациентов с вирусным гепатитом С. Эффективность препаратов используемых при лечении позволила объявить вирусный гепатит излечимым заболеванием. Однако, далеко не все пациенты могут получить полное выздоровление. Результат зависит от давности заболевания, степени поражения печени на момент обращения к врачу-гепатологу, пола, возраста, генотипа интерлейкина 28В, генотипа вируса.
Наиболее проблемными группами для лечения являются пациенты с генотипом вируса 1, с циррозом печени и тяжелыми сопутствующими заболеваниями, а также пациенты, не ответившие на терапию или после успешного лечения получившие рецидив.

Именно для таких пациентов особенно важным является применение препаратов прямого противовирусного действия, дающих и этим категориям больных надежду на выздоровление.

В условиях клинических испытаний и клинической практики получены многообещающие данные. В особенности это важно для достаточно тяжелых случаев уже сформированного цирроза, а также для пациентов, ранее не ответивших на стандартную терапию препаратами интерферона и рибавирина.

Исследования показали, что важным предиктором ответа на комбинированную противовирусную терапию с применением препаратов прямого противовирусного действия является интерлейкин 28В. Генотип СС характеризуется более высокой частотой достижения устойчивого ответа на терапию чем СТ или тем более ТТ у ранее не леченых пациентов с хроническим гепатитом С и генотипом 1. Хотя препараты прямого противовирусного действия значительно увеличивают эффективность лечения, но генетические характеристики пациента должны учитываться врачем-специалистом при назначении терапии.

Авиремия достигается на 4-й недели терапии при всех схемах с применением препаратов прямого противовирусного действия. При этом результат не зависит от предшествующей терапии (отсутствие вирусологического ответа, рецидив или вирусологический прорыв). Частота рецидивов была на 20 % ниже у пациентов, получавших препараты прямого противовирусного действия. Отмечено, что в зависимости от ответа к 12-й неделе противовирусной терапии можно сократить до 12 недель при сохранении одинаково высоких шансов на получение устойчивого вирусологического ответа. У пациентов с циррозом печени, ранее не получавших противовирусную терапию, частота устойчивого ответа на терапию составила 90 процентов.

Вовремя начатое лечение вирусного гепатита Ц позволяет в подавляющем большинстве случаев добиться выздоровления.

Схема противовирусного лечения назначается гепатологом в зависимости от характеристик вируса и состояния печени. Даже начальные стадии цирроза хорошо поддаются лечению, однако после удаления вируса при циррозе необходим пожизненный контроль состояния печени.

Исследование гепатита С показали, что при неудачной терапии могут произойти мутации вируса с формированием устойчивости к противовирусным препаратам. Это превращает излечимое заболевание в неизлечимое.

Лечение хронического гепатита С современными противовирусными препаратами требует высокой квалификации врача. Во время терапии необходим контроль эффективности и безопасности препаратов, так как побочные действия существуют, хотя и редко проявляются, но могут затрагивать жизненно важные органы – сердце и почки.

Консультация гепатолога - Лечение лечение гепатита С (Видеоуроки)

Кажущаяся простота и доступность лечения новыми препаратами, к сожалению, приводит к самолечению.

Лечение назначают продавцы препаратов по телефону и скайпу, без учета сопутствующих заболеваний, что может проявиться в побочных действиях, иногда смертельно опасных.

Неправильно подобранные схемы лечения и отсутствие правильного контроля безопасности во время лечения – основная причина неудач, связанных с генетическими изменениями вируса и формированием устойчивости вируса к препаратам

Высокой практической значимостью обладают работы по изучению сравнительной эффективности схемы золотого стандарта лечения гепатита С препаратами интерферона альфа и рибавирина. Препарат Лайфферон, благодаря отсутствию в его составе человеческого альбумина, обладает низкой иммуногенностью и лучшим профилем безопасности.

Материалы и методы исследования

На базе кафедры инфекционных болезней факультета повышения квалификации Сибирского государственного факультета (СибГМУ) под наблюдением находился 41 пациент ХВГ С в возрасте от 23 до 52 лет: основная группа (n = 21) получала Лайфферон, группа сравнения (n = 20) — Реаферон-ЕС. Препараты вводились внутримышечно по 3 млн МЕ 3 раза в неделю в сочетании с рибавирином (Рибапег) — 1000–1200 мг/сутки в течение 48 недель.

В основной группе 1-й генотип HCV встречался в 52% случаев, не 1-й генотип — в 48%, в группе сравнения — в 55% и 45% случаев соответственно. Низкая степень активности ХВГ С подтверждена у 86% больных, получающих Лайфферон, умеренная — у 14%, а в группе сравнения 70% и 25% соответственно и в 5% — выраженная степень активности. При статической сцинтиграфии печени у 38% и 30% соответственно были видимые признаки фиброза печени.

Результаты и их обсуждение

После первых инъекций препаратов, независимо от группы исследования, наблюдали развитие гриппоподобного синдрома, длительность его в группе принимавших Реаферон-ЕС (67%) была выше (р < 0,005), чем в основной группе больных (16%).

Через 12 недель терапии в основной группе отмечалось снижение активности аланинаминотрансферазы (АЛТ) и аспартатаминотрансферазы (АСТ) до нормальных значений (р < 0,05), в группе сравнения активность АЛТ снизилась в 2 раза (р < 0,05), а АСТ в 2,4 раза (р < 0,05), различия в группах не достоверны (p >0,05). Нормализацию биохимической активности регистрировали в 80,9% и 80% случаев соответственно, что является одним из ранних критериев эффективности противовирусной терапии при ХВГ С.

Через 48 недель (из числа ответивших на лечение с РВО) вирусологический ответ был получен у 92% больных в основной группе и у 85% в группе сравнения. Биохимический ответ на этом этапе наблюдения был получен у всех ответивших на лечение больных.

Устойчивый вирусологический ответ (УВО) через 24 недели после завершения терапии регистрировали у 83% больных, получавших Лайфферон, и у 69% больных, получавших Реаферон-ЕС. Среди пациентов из основной группы с 1-м генотипом вируса гепатита С УВО наблюдался у 60%, не 1-го генотипа — у 100%; среди пациентов группы сравнения с 1-м и не 1-м генотипами — у 50% и 86% соответственно.

Выводы

При сравнительном изучении препаратов Лайфферон и Реаферон-ЕС в комбинации с Рибапегом значимых различий по эффективности не установлено, при назначении препарата Лайфферон в целом переносимость терапии и частота нежелательных лекарственных реакций была несколько лучше, чем при назначении Реаферон-ЕС. Таким образом, назначение препаратов Лайфферон, Реаферон-ЕС является эффективным методом лечения ХГС, обеспечивая высокую частоту (69–83%) формирования УВО.

Е. И. Петрова*, К. И. Чуйкова*, С. Н. Таргонский**, О. Н. Мухина**, М. Г. Шарыпова**

Проведен анализ существующих схем комбинированной противовирусной терапии хронического гепатита С. Комбинирование агентов с прямым противовирусным действием значительно снижает риск резистентности, увеличивая вероятность эрадикации вируса. Проведена оценк

This article contains analysis of current combination treatment regimens for chronic hepatitis C. Combination of agents with direct antiviral effect considerably reduces risk of resistance, increasing probability of virus eradication. A critical estimation of interferon-free modes of antiviral therapy of chronic hepatitis C according to the analysis of clinical studies. Interferon-free variants of treatment have certain advantages over modes of interferon-? based treatment.

Значимость проблемы хронического гепатита С (ХГС) определяется не только самим заболеванием, но и ростом риска формирования отдаленных неблагоприятных последствий в исходе заболевания, что влечет за собой огромные человеческие, социальные и экономические затраты. Около 170 млн человек инфицированы вирусом гепатита С (ВГС), в 10 раз больше, чем ВИЧ; более 350 тысяч человек умирают ежегодно от болезней, связанных с гепатитом C [1, 2]. Показано, что хроническая форма инфекции вызывает формирование цирроза (ЦП) до 20% случаев, а гепатоцеллюлярной карциномы у 1–5% пациентов [2, 3].

ХГС является одной из наиболее серьезных проблем здравоохранения РФ в связи с широким распространением, потенциальной угрозой жизни, а также отсутствием государственных программ противовирусного лечения. Общее число больных ХГС в Российской Федерации оценивается на сегодняшний день в 2,5–3,2 млн, из которых более половины инфицировано 1-м генотипом вируса [4, 5]. В настоящее время установить индивидуальный для пациента риск развития прогрессирующего заболевания печени невозможно, поэтому все больные ХГС (при компенсированной ее функции), ранее не получавшие лечения, вне зависимости от исходной биохимической активности, должны рассматриваться как кандидаты для проведения противовирусной терапии (ПВТ). Причинная связь между заболеванием печени и инфекцией ВГС должна быть доказана. Перед началом ПВТ необходимо оценить тяжесть поражения печени (стадию заболевания) и базовые вирусологические параметры (уровень вирусной нагрузки, генотип ВГС, а также субтип 1-го генотипа ВГС). Особого внимания требует стадия заболевания, поскольку жизненный прогноз и вероятность ответа на ПВТ у пациента с циррозом существенно отличаются от таковых у пациентов без ЦП [1, 5, 6].

Долгое время золотым стандартом терапии ХГС считалась комбинированная двойная терапия пегилированными интерферонами с рибавирином, которая наименее эффективна у больных с 1-м генотипом и продвинутым фиброзом печени [1, 5–7]. Появление за рубежом, а затем и в России препаратов прямого противовирусного действия (ПППД) привело к революционным изменениям в терапии больных ХГС и расширило показания к лечению пациентов, ранее не имевших шансов [8, 9]. Включение ПППД в схемы тройной терапии ХГС, вызванного вирусом 1-го генотипа, значительно повысило эффективность (до 69–85%), но не улучшило безопасность и качество жизни пациентов во время терапии [9–11]. Появившиеся в 2012 г. данные об эффективности ПППД дали начало новой безинтерфероновой эры лечения ХГС, а с 2014 г. по результатам клинических исследований началась регистрация безинтерфероновых режимов противовирусной терапии во всем мире. В настоящем обзоре представлены данные об основных классах ПППД, а также наиболее актуальные режимы безинтерфероновой ПВТ для лечения больных с ХГС без ЦП.

Препараты прямого противовирусного действия — это вещества, которые специфическим образом нарушают репликацию вируса за счет прямого взаимодействия с вирусными протеинами или нуклеиновыми кислотами [8, 9, 12]. За основу их классификации взяты белки-мишени, с которыми непосредственно взаимодействуют препараты (табл. 1). Выделяют классы ингибиторов протеазы NS3/4A, ингибиторов NS5A, ингибиторов полимеразы NS5B и другие (табл. 1).

Ингибиторы полимеразы NS5B (табл. 1), связываясь с РНК-зависимой РНК-полимеразой, нарушают жизненный цикл вируса [14, 19]. Данный класс препаратов делится на две группы: нуклеоз(т)идные и ненуклеозидные ингибиторы полимеразы NS5B. Мишенью нуклеоз(т)идных аналогов является высококонсервативный для всех генотипов ВГС каталитический сайт фермента; они прекращают синтез РНК, характеризуются мощной противовирусной активностью в отношении всех генотипов (1–6), высоким барьером резистентности, низким потенциалом межлекарственных взаимодействий [15]. Софосбувир — это уридиновый нуклеозидный аналог, единственный из этой группы ПППД, для которого завершены клинические исследования (КИ) третьей фазы, и в настоящее время он одобрен для применения в США, европейских и других странах, а с марта 2016 г. и в РФ [14, 16, 21]. В КИ софосбувиром было пролечено в общей сложности около 3 тысяч пациентов, в том числе с ЦП и ожидающих трансплантации печени. При клиренсе креатинина более 30 мл/мин, а также при тяжелом поражении печени (тяжелый фиброз и цирроз) коррекции дозы софосбувира не требуется. Прием пищи не оказывает существенного влияния на фармакокинетику [16, 21]. Софосбувир, как препарат с высоким барьером резистентности, может применяться в качестве основного препарата в комбинациях ингибиторов протеазы с NS3/4A, ингибиторами NS5A, рибавирином. Ненуклеозидные аналоги (ННА), мишенью для которых является один из четырех аллостерических сайтов полимеразы NS5B, ингибируют начальную стадию синтеза РНК, обладают узкой направленностью (в основном действуют на 1b генотип), меньшей противовирусной активностью и низким барьером резистентности. В связи с чем дальнейшая разработка некоторых препаратов данной группы (делеобувир (BI), филибувир, тегобувир) была остановлена [12, 15].

Ингибиторы NS5A блокируют репликацию вируса, вирусную сборку и высвобождение из клетки. Двойной механизм действия обеспечивает быстрое снижение вирусной нагрузки непосредственно после начала приема препаратов [17–19]. Ингибиторы первого поколения (табл. 1) эффективны в отношении 1-го и 4-го генотипов, некоторые активны и в отношении 2-го и/или 3-го генотипов, характеризуются низким барьером резистентности, особенно в отношении 1а и 3-го генотипов. Даклатасвир, первый в своем классе, обладает высокой противовирусной активностью, может применяться в составе интерферон-содержащих и безинтерфероновых режимов [19–21].

Эффективность безинтерфероновой ПВТ зависит от высокой противовирусной активности комбинации ПППД и их барьера резистентности. Препараты прямого действия всех классов имеют выраженную противовирусную активность и обеспечивают выраженное снижение вирусной нагрузки в первые три дня приема препарата и ее дальнейшее постепенное снижение во вторую фазу. В то же время их профиль резистентности существенно отличается. Высокий барьер резистентности является отличительной чертой всех представителей класса нуклеоз(т)идных ингибиторов NS5B. Ингибиторы NS3/4А, ингибиторы NS5A второго поколения характеризуются уже значительно более высоким барьером резистентности [21]. В процессе исследований возникло понимание необходимости применения комбинаций ПППД для преодоления вирусной резистентности, которая может стать значимой проблемой в связи с особенностями репликации возбудителя. Сочетая препараты ПППД разных классов, можно предотвратить развитие лекарственной устойчивости [21].

С 2015 г. доступные безинтерфероновые режимы терапии более предпочтительны за счет эффективного вирусологического ответа, простоты применения и хорошей переносимости [1, 5, 21]. Показания к терапии зависят от генотипа/субтипа ВГС, тяжести заболевания печени и/или результатов предшествующей терапии (табл. 2).

Полный анализ результатов лечения 513 больных ХГС с 1-м генотипом и компенсированным ЦП, прошедших лечение комбинированным препаратом с рибавирином и без него, выявил, что средняя частота УВО 12 недель составила 95% (305/322) после 12 недель лечения и 90% после 24 недель терапии (188/191). Отмечено, что ни продолжительность лечения, ни включение рибавирина в схему терапии не оказали действия на частоту достижения УВО у пациентов без предшествующей терапии в анамнезе. В группе с предшествующей интерферонотерапией частота УВО12 была достигнута в 90% случаев после 12 недель лечения без рибавирина и в 96% случаев с рибавирином. После 24 недель терапии УВО был в 98% случаев лечения без рибавирина и в 100% случаев с рибавирином этой комбинации. Результаты исследования показали равную эффективность схем с рибавирином и без него при длительности лечения 8 и 12 недель у больных без ЦП. Исключение из схемы лечения рибавирина снижало частоту НЛЯ [26–28].

Таким образом, в настоящее время для лечения ХГС в мире и в России начали успешно применяться безинтерфероновые режимы с высокой эффективностью, минимальным влиянием на качество жизни и существенным повышением безопасности и переносимости. Частота достижения УВО при назначении комбинаций препаратов прямого противовирусного действия практически не зависит от негативных факторов пациента и вируса, которые определяли эффективность терапии пегелированным интерфероном и рибавирином. Это позволило полностью исключить интерфероны из схемы и достигнуть значительного повышения эффективности лечения. При этом сократилась продолжительность терапии, повысилось удобство, исчезли правила отмены, отпала необходимость оценки большинства предикторов эффективности, появилась возможность назначать лечение пациентам, не ответившим на ПВТ, с ЦП и без него, с сопутствующей патологией [27]. Удачный опыт использования безинтерфероновых режимов вселяет оптимизм и позволяет с надеждой смотреть на перспективу более широкого применения комбинаций препаратов прямого противовирусного действия в терапии больных хроническим гепатитом С.

Литература

Ж. Б. Понежева, доктор медицинских наук
И. В. Семенова 1 , доктор медицинских наук

ФБУН ЦНИИ эпидемиологии Роспотребнадзора РФ, Москва

Число инфицированных вирусом гепатита С (HCV) неуклонно растет. "Роковая цепочка": острый вирусный гепатит С (ОВГС), хронический гепатит С (ХГС), цирроз печени, обусловленный HCV (ЦПС), гепатоцеллюлярная карцинома (ГЦК) - требует максимально раннего диагностирования и эффективного лечения. Однако именно при заболеваниях печени, этиологически связанных с HCV, своевременный диагноз очень труден. Это обусловлено преобладанием безжелтушной формы ОВГС (75% случаев) и длительным латентным течением ХГС и ЦПС (клинически выраженная болезнь печени лишь у 29% больных).

Интерферон и (ИФНа) в дозе 3 млн ME 3 раза в неделю на протяжении 6-12 месяцев приводит к стойкому ответу максимально у 20% больных. Увеличение дозы препарата до 5 млн ME и удлинение курса лечения до 18 месяцев малорезультативно (стойкий ответ не превышает 25%). В основе низкой эффективности вышеуказанной терапии ХГС - высокая скорость репродукции HCV и уникальная генетическая гетерогенность вируса (способность к образованию большого числа квазивидов), диктующие принципиально новые подходы к терапии ХГС. Это ежедневный режим введения высоких доз ИФНа (5-6-10 млн ME), особенно в первые 2-4 недели лечения, и комбинированная терапия ИФН альфа-2b и Рибавирином.

Рибавирин (рибавирин) - аналог гуанозина. Являясь ингибитором инозинмонофосфата дегидрогеназы, тормозит синтез вирусных РНК и ДНК. Монотерапия рибавирином дает лишь непосредственный ответ на лечение, который исчезает после отмены препарата. Сочетание разных механизмов противовирусного действия ИФН альфа-2b А и Рибавирина делает комбинацию этих препаратов наиболее эффективной при ХГС, увеличивая число стойко ответивших на лечение как минимум вдвое по сравнению с монотерапией ИФНа. Это убедительно иллюстрирует мультицентровое исследование с участием 43 центров 12 стран Европы, Америки, Азии, Австралии, включающее 832 больных ХГС (1998). Оба препарата - ИФН альфа-2b и Рибавирин производит фирма Шеринг-Плау/США.

В рамках клинических испытаний впервые в России в клинике им. Е.М. Тареева изучена эффективность и переносимость комбинированной терапии ИФН альфа-2b и Рибавирином.

В исследование включены 20 больных (8 женщин и 12 мужчин в возрасте от 17 до 55 лет) с морфологически верифицированным ХГС (у 1 - на стадии формирующегося, у 3 - сформированного ЦП). Морфологические признаки высокой степени активности имели место в 1, умеренной - в 6, низкой - в 13 случаях. Уровень аминотрансфераз был постоянно нормальным у 2, не превышал 2,5-3 нормы у 15 и составил 5-7 норм у 3 больных.

В соответствии с протоколом международных испытаний в группу не включались больные, не получавшие ранее противовирусную терапию. В нее вошли 7 больных с обострением после успешного 6-24 месячного курса монотерапии ИФНа, 7-не ответивших на это лечение и 6-не ответивших на 3-месячный курс ИФН альфа-2b А (3 млн ME 3 раза в неделю).

Особенно важной представлялась оценка эффективности комбинированной терапии у "неответчиков" на монотерапию ИФН альфа-2b, в том числе на 3-месячный курс, и у больных с постоянно нормальным уровнем аминотрансфераз. Хорошо известна малая результативность монотерапии ИФН а в указанных группах больных. В 1997 году на международном форуме в Бетезде (США) было решено, что больные ХГС с постоянно нормальным уровнем аминотрансфераз (иммунная толерантность к HCV) не должны получать ИФН а, а "неответчикам" на 3-месячный курс этого препарата терапию следует прекратить в силу ее бесперспективности. Вместе с тем установлено, что при ХГС отсутствует достоверная разница и гистологической активности и выраженности фиброза у больных с повышенным и нормальным уровнем аминотрансфераз (С. Pioti с соавт., 1998; G. Mechkov с соавт., 1998). Уровень виремии также достоверно не отличается при повышенных и нормальных значениях ACT и АЛТ (A. Shakil с соавт., 1995; Н. Zylberberg с соавт., 1998). Совершенно очевидна необходимость лечения таких больных.

20 больных ХГС, включенных нами в клинические испытания, получали комбинированную терапию ИФН альфа-2b (3 млн ME 3 раза в неделю) и Рибавирином (1000-1200 мг/с в зависимости от массы тела). Длительность лечения составила 12 месяцев.

Из 20 больных, леченных ИФН альфа-2b и Рибавирином, стойкий ответ получен у 10 (50%).

Представляет интерес изолированная оценка эффективности терапии у "обострившихся", "неответчиков", в том числе на 3-месячный курс ИФН альфа-2b А, и у больных с постоянно нормальным уровнем аминотрансфераз.

Наилучший результат получен в группе из 7 больных, "обострившихся" после первичного ответа на 6-24-месячный курс ИФНа. Стойкий ответ на комбинированную терапию "ИФН альфа-2b + Рибавирин" получен у 6 из 7 больных. Иллюстрирует сказанное следующее клиническое наблюдение.

Больной К., 32 лет. с ХГС низкой степени активности, с обострением через 4 месяца после 24-месячного курса ИФНа. Исходный уровень аминотрансфераз - 1,5 нормы. Генотип HCV - 1b. После 12-месячного курса комбинированной терапии - стойкий ответ в течение 2 лет 2 месяцев.

Хуже результат лечения у "неответчиков" на 6-24-месячный курс ИФНа. Из 7 больных, получивших комбинированную терапию, стойкий ответ достигнут лишь у 2.

В группе из 6 больных - "неответчиков" на 3-месячный курс ИФН альфа-2b А стойкий ответ получен у 2 из 6 больных.

Больной А., 22 лет, с исходным уровнем АСТ/АЛТ - 2/2,5 нормы, не ответивший на 3-месячный курс ИФН альфа-2b А, дал стойкий ответ на комбинированную терапию "ИФН альфа-2b + Рибавирин", который длится 1 год 8 месяцев.

У 2 больных с постоянно нормальным уровнем аминотрансфераз - "неответчиков" на 17-й 10-месячные курсы ИФНа - ответа на комбинированную терапию ИФН альфа-2b и Рибавирином также не получено.

Сопоставление данных морфологического исследования биоптата печени, полученного до и через 6-12 месяцев после курса терапии, показало, в основном, соответствие динамики клинико-лабораторной и морфологической картин заболевания. Положительная "гистологическая динамика" отмечена у всех больных со стойким ответом на лечение. Положительная динамика морфологических изменений наблюдалась также у 3 больных (2 - с ХГС, 1 - с ЦП), не ответивших на комбинированную терапию. После лечения у этих больных получена картина неактивных ХГ и ЦП. Это, по-видимому, объясняется снижением под влиянием терапии уровня виремии в отсутствие стойкого вирусологического ответа на лечение. Иллюстрирует сказанное следующее клиническое наблюдение.

Больная М., 53 лет. Диагноз: "ХГС низкой степени активности". После отсутствия ответа на 24-месячный курс ИФНа проведен 12-месячный курс комбинированной терапии ИФН альфа-2b и Рибавирином. Исходный уровень аминотрансфераз составлял 3-4 нормы. Ответа получено не было. Однако проведенная через 6 месяцев после прекращения лечения повторная биопсия печени показала картину неактивного ХГ.

Побочные эффекты ИФН альфа-2b А не отличались от общеизвестных. Прием Рибавирина вызвал тошноту и снижение аппетита в первые 2-8 недель лечения у 4 больных. В 2 случаях отмечен гемолиз со снижением гемоглобина на 2 г/л, потребовавший лишь уменьшения суточной дозы препарата на 50% в течение 2 недель. Как известно, Рибавирин вызывает доброкачественный гемолиз у 17-19% больных, но лишь у 7% требуется уменьшение дозы или отмена препарата.

Опыт комбинированной терапии ИФН альфа-2b ("стандартные дозы") и Рибавирином четко показал несомненные преимущества этого комбинированного лечения по сравнению с монотерапией ИФН альфа-2b. Комбинированная терапия "ИФН альфа-2b + Рибавирин" необходима: 1) у больных с обострением после курса монотерапии ИФНа 2) у "неответчиков" на монотерапию ИФНа; 3) у "неответчиков" на 3-месячный курс этой терапии; 4) при комплексе неблагоприятных прогностических факторов ответа на лечение (наличие комплекса благоприятных прогностических факторов ответа позволяет рассчитывать на эффективность монотерапии ИФН альфа-2b А). Комбинированная терапия желательна у первичных, ранее не леченных больных ХГС. У больных с постоянно нормальным уровнем аминотрансфераз представляется целесообразным испытание больших доз ИФН альфа-2b А, вводимых ежедневно в комбинации с Рибавирином.

Вне программы клинических испытаний мы располагаем небольшим опытом комбинированной терапии ИФН альфа-2b и Рибавирином с использованием нестандартных схем. Приводим 3 клинических наблюдения.

Больной А., 25 лет. Морфологически верифицированный диагноз - ХГС низкой степени активности. Ранее не лечен противовирусными препаратами. Исходный уровень ACT/AЛT - 1/1,5 нормы. Лечение ИФН альфа-2b (3 млн ME ежедневно) в сочетании с Рибавирином (1200 мг/с). Через 2 месяца получен полный ответ (нормализация АЛТ и отрицательный результат HCV RNA), который сохраняется на протяжении 5 месяцев.

Больной Ж., 49 лет. Диагноз: ХГС умеренной степени активности (подтвержден морфологически). Исходный уровень АСТ/АЛТ - 4,5/9,5 норм. Противовирусная терапия проводится впервые. Лечение: ИФН альфа-2b 6 млн ME ежедневно в течение 1 месяца, далее - 3 млн ME ежедневно. Рибавирин 1200 мг/сутки. Нормализация аминотрансфераз и отрицательный результат HCV RNA после 1 месяца терапии сохраняется на протяжении 5 месяцев.

Лечение описанных выше больных не завершено, однако очевидно, что "нестандартная" схема введения ИФН альфа-2b А в сочетании с Рибавирином предпочтительна, особенно у "неответчиков" на монотерапию ИФНа, в том числе на 3-месячный курс, и при комплексе неблагоприятных прогностических факторов ответа на лечение.

Пути оптимизации терапии ХГС: увеличение периода начальных больших доз ИФН альфа-2b А, максимально длительное ежедневное введение и продолжительная терапия этим препаратом (не менее 12 месяцев) в комбинации с Рибавирином. Несомненно, возможность проведения описанной выше "нестандартной" схемы ИФН альфа-2b А определяется ее переносимостью.

В заключение можно с уверенностью утверждать, что в настоящее время комбинированная терапия "ИФН альфа-2b + Рибавирин" является терапией выбора при ХГС.

Больная С. 28 лет оперирована в 1991 г. по поводу гнойного аднексита (резекция правого яичника), проводились гемотрансфузии. В 1992 г. выполнена резекция 2-х метров тонкой кишки (острая кишечная непроходимость). В 1995 г. перенесла ОВГ А, после реконвалесценции оставалось умеренное повышение содержания билирубина. В апреле 1997 г. обнаружено повышение аминотрансфераз и наличие анти-HCV. При обследовании в гепатологическом центре г. Ростова произведена пункционная биопсия печени: хронический активный гепатит С - вирусной этиологии. Дополнительное обследование с помощью метода ПЦР позволило выявить у больной РНК HCV, генотип 1b. Больная направлена в ЦНИИГ для проведения противовирусной терапии.

Госпитализирована 24.11.97 г. При поступлении жалобы на тупые боли в правом подреберье, общую слабость. Объективно: состояние удовлетворительное. Склеры субиктеричны. Кожные покровы обычной окраски. Система дыхания и кровообращения без отклонений от нормы. Живот умеренно болезненный при пальпации в эпигастрии. Печень выступает из-под края реберной дуги по грудинно-ключичной линии на 3-4 см, несколько уплотнена. Селезенка не пальпируется. Со стороны других органов патологии не выявлено. Проведенное УЗИ органов брюшной полости выявило диффузное изменение паренхимы печени без признаков портальной гипертензии. Проведенная эзофагогастродуо-деноскопия позволила диагностировать умеренно выраженный хронический гастрит. Консультация гинеколога: хронический кольпит. Исследование крови: Нв 140 г/л; эр. 4,6; ЦП 0,92; лейкоциты 5,2; эозинофилы 2; п/я 2; с/я 58; лимфоциты 32; моноциты 6. Тромбоциты 276, СОЭ 6 мм. Протромбин 86%. Сахар 4,0 мг%. Общий билирубин 37 мкмоль/л (прямой 6,0), холестерин 4,4 мг%, щелочная фосфатаза 2,4 (N 2,2), АсАТ 0,42, АлАТ 0,58 (N 0,40), тимоловая проба 3,1, формоловая проба - отр, общий белок 78 г%, альбумины 52, глобулины 48, альфа1 - 5,2, альфа2 - 8,3, (бета - 10,9, гамма - 26,6. Маркеры вирусной инфекции: HBsAg (-), anti-HCV (+). Генотип 1b. lgM - 150 мг%, lgG - 1500 мг%, lgA - 210 мг%. РНК ПЦР HCV (+).

Клинический диагноз: Хронический активный гепатит С - вирусной этиологии, генотип Ib, фаза репликации вируса. Хронический умеренно выраженный гастрит. Хронический кольпит. Частично резецированная тонкая кишка.

Результаты обследования больной в ЦНИИ гастроэнтерологии свидетельствовали о прямых показаниях к проведению более эффективной сочетанной противовирусной терапии интерфероном и рибавирином. Интрон А (интерферон - 2бета) назначался по 3 млн. ЕД 3 раза в неделю. Рибавирин - по 200 мг 3 раза в день, ежедневно. Через 2 месяца после проводимого лечения в отделении патологии печени ЦНИИГ отмечена нормализация аминотрансфераз, методом ПЦР выявлено исчезновение РНК HCV. Рекомендовано продолжить лечение в течение 6 мес. под контролем картины периферической крови и функциональных проб печени.

Повторная госпитализация в ЦНИИГ 14.4.98 г (через 6,5 мес.). На фоне проводимого лечения больная отметила значительное уменьшение общей слабости, ноющие боли в правом подреберье приняли эпизодический характер. Объективно: состояние удовлетворительное. Склеры субиктеричны. Кожные покровы обычной окраски. Система дыхания и кровообращения без отклонений от нормы. Живот мягкий, безболезненный при пальпации во всех отделах. Печень выступает из-под края реберной дуги по грудинно-ключичной линии на 1,5-2 см. Со стороны других органов патологии не выявлено. УЗИ: признаки диффузного поражения печени. Исследование крови: Нв 115 г/л; эр. 4,0; ЦП 0,85; лейкоциты 3,8; эозинофилы 4; п/я 4; с/я 54; лимфоциты 32; моноциты 6. Тромбоциты 120. СОЭ 13 мм. Протромбин 85%. Сахар 4,3. Общий билирубин 24,0 (прямой 4,0 мкмоль/л), холестерин 3,5, щелочная фосфотаза 1,9, АсАТ 33,7, АлАТ 26,0, тимоловая проба 3,4 (N до 5), общий белок 81 г%, альбумины 49,5, глобулины 50,0, (альфа1 - 3,8, альфа2 - 9,2, бета - 11,7, гамма - 25,6. HBsAg (-), anti-HCV (+), РНК ПЦР HCV (-).

В результате сочетанного лечения интроном А и рибавирином в течение 6,5 мес. получена ремиссия, стабильность которой предполагалось оценить через 6 месяцев. Рибавирин отменен. Лечение интроном А рекомендовано продолжить в течение последующих 6 месяцев. Контрольное исследование крови, проведенное 11.11.98 г, т.е. через 11 мес. показало: анти-HCV (+), РНК ПЦР HCV (-). Общий билирубин 41,0 мкмоль/л (прямой 10,0), холестерин 2,6, щелочная фосфатаза 0,96, АсАТ 40,0, АлАТ 37,0, тимоловая проба 5,7, формоловая проба - отр. Общий белок 92,0, альбумины 50,3, глобулины 49,7, (альфа1 - 5,6, альфа2 - 9,3, бета - 13,1, гамма - 21,0.

Приводим результаты морфологического исследования ткани печени до лечения (Рис. 1) и через 6,5 мес. после лечения (Рис. 2).

Рисунок 1
Инфильтрация портального тракта лимфоцитами, проникновение инфильтрата в дольку (до лечения). Окр. гематоксилин-эозин, х 300

Рисунок 2
Незначительно выраженная лимфоидноклеточная инфильтрация портального тракта, пограничная пластинка сохранена (после лечения). Окр. гематоксилин-эозин, х 300

В первой биопсии (1997 г, до лечения) наблюдалось поражение портальных трактов. Наряду с умеренно расширенными, склерозированными и умеренно инфильтрированными портальными трактами встречались значительно расширенные и существенно инфильтрированные. В одном из них инфильтрат имел вид лимфатического фолликула. На серийных срезах можно было проследить как один из умеренно расширенных и значительно инфильтрированных портальных трактов на последующих срезах был значительно расширен, обильно инфильтрирован лимфоидными клетками, имелась выраженная пролиферация дуктул. Пограничная пластинка в некоторых портальных трактах была разрушена проникающим на небольшую глубину в дольку инфильтратом. Несмотря на незначительную инфильтрацию портальных трактов, желчные протоки в них отсутствовали или эпителий их был фрагментарно дистрофически изменен. Внутридольковые лимфо-идно-клеточные инфильтраты были единичны, "растекание" инфильтрата наблюдалось только в одном из них. Ядра многих гепатоцитов содержали крупные вакуоли. Паренхима была представлена в основном, "светлыми" клетками.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ: Умеренно выраженный портальный, незначительно выраженный перипортальный и лобулярный гепатит С - вирусной этиологии.

Во второй биопсии, проведенной больной через год, в морфологической картине ткани печени отмечалось меньшее расширение портальных трактов, снижение интенсивности воспалительного инфильтрата, наряду с этим встречались расширенные, склерозированные, но неинфильтрированные портальные тракты. Не наблюдалось и разрушения пограничной пластинки. Желчные протоки не выявлялись только в некоторых портальных трактах. В одном незначительно инфильтрированном портальном тракте наблюдалась пролиферация дуктул. Внутридольковая инфильтрация отсутствовала. Вакуоли в ядрах наблюдались лишь в единичных гепатоцитах.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ: Умеренно выраженный портальный гепатит. Сравнение морфологической картины обоих биоптатов позволяет сделать заключение о снижении выраженности портального воспаления, исчезновении перипортальной и внутридольковой инфильтрации, вакуолизации ядер гепатоцитов.

Обнаружение РНК HCV с помощью ПЦР не является однозначным свидетельством экспрессии вирусного генома, поэтому исследованиям, направленным на определение вируса гепатита С в клетках печени человека придается особое значение. Существует мнение, согласно которому, определение вируса в ткани печени должно быть проведено после лечения гепатита, так как критерием эффективности терапии служит отсутствие инфекционного агента в печени [15]. Специально проведенное исследование в НИИ Вирусологии РАМН с помощью моноклональных антител (А.А. Кущ и соавторы) не обнаружило в ткани печени данной больной С-вирусного белка, что позволяет с большей уверенностью допускать возможность полной элиминации вируса С из организма больной и ее выздоровления.

В заключение отметим, что в представленном случае мы располагаем ближайшими результатами сочетанного лечения интроном А и рибавирином хронического активного гепатита С - вирусной этиологии, генотип 1b, свидетельствующими о достижении клинико-лабораторно-морфологической ремиссии.

Литература

Читайте также: