Лечение гепатита с виктрелис

Обновлено: 24.04.2024

Стандартная противовирусная терапия препаратами интерферона и рибавирина за последние годы спасла жизнь огромному количеству пациентов с вирусным гепатитом С. Эффективность этих препаратов позволила объявить вирусный гепатит ИЗЛЕЧИМЫМ ЗАБОЛЕВАНИЕМ. Однако, далеко не все пациенты могут получить такой результат. Он зависит от давности заболевания, степени поражения печени на момент обращения к врачу-гепатологу, пола, возраста, генотипа интерлейкина 28В, генотипа вируса.

Наиболее проблемными группами для лечения являются пациенты с генотипом вируса 1, с циррозом печени, а также пациенты, не ответившие на терапию или после успешного лечения получившие рецидив.

Именно для таких пациентов продолжается поиск новых препаратов, дающих и этим категориям больных надежду на выздоровление.

В реальной практике вне испытаний, ожидаемые результаты увеличения эффективности лечения у всех групп составляет около 40-50 %, а при циррозе и фиброзе F3 – 55 %.

Рекомендована доза препарата 800 мг , принимается перорально 3 раза в день с едой. Прием препарата без еды может сопровождаться снижением его эффективности вследствие недостаточной его концентрации в крови.

Длительность терапии определяется в зависимости от вирусологического ответа через 8, 12 и 24 недели. Для всех пациентов с циррозом печени и пациентов с нулевым ответом на предшествующую терапию рекомендована длительность терапии 48 недель, из них первые 4 недели препаратами пегилированых интерферонов и рибавирина (двойная терапия) с последующей тройной терапией 44 недели в комбинации с Виктреликс.

Длительность тройной терапии у не леченых пациентов без цирроза после первых 4 недель двойной терапии в случае раннего ответа должна составлять не менее 24 недель.

В случае позднего ответа общая длительность терапии составляет 48 недель: после первых 4 недель двойной терапии, тройная терапия до 28 недель и затем продолжается двойная терапия с 28 по 48 неделю.

Тройная терапия должна быть прекращена, если содержание вируса в крови через 12 недель лечения составит >100 МЕ/мл, а также, если через 24 недели есть определяемый уровень HCV-РНК в крови.

Побочные действия препарата Виктрелис изучены в клиническом исследовании с участием 1500 пациентов. Наиболее распространенными нежелательными реакциями были анемия, бронхит, поражение щитовидной железы (гипотериоз). Кроме того, наблюдали нарушение липидного обмена, расстройства сна, внимания, памяти. Реже были выражены кашель, отдышка, стоматит, мышечные спазмы, боли в костях, снижение массы тела.

вспомогательные вещества: натрия лаурилсульфат, целлюлоза микрокристаллическая, лактозы моногидрат, натрия кроскармелоза, крахмал прежелатинизированный, магния стеарат; состав капсулы: желатин, титана диоксид (Е171), железа оксид желтый (Е172), железа оксид красный (Е172).

состав чернил: шеллак, железа оксид красный (Е172).

Описание

Фармакологическое действие

Боцепревир является ингибитором NS3-протеазы вируса гепатита С. Боцепревир ковалентно, но обратимо, связывается с серином активного центра (серии 139) NS3- протеазы посредством (альфа)-кетоамидной функциональной группы, ингибируя репликацию вируса в клетках организма хозяина, инфицированных вирусом гепатита С.

Антивирусная активность в клеточной культуре

Антивирусная активность боцепревира оценивалась в биохимическом тесте медленно связывающихся ингибиторов NS3-npoTea3bi и в тесте репликонной системы вируса гепатита С генотипов 1а и lb. В 72-часовом тесте культуры клеток значения IC50 и IC90 для боцепревира в отношении различных репликонов генотипа lb колебались в пределах от 200 до 600 нмоль и от 400 до 900 нмоль, соответственно. Относительно сроков лечения, потеря РНК репликона имеет, по-видимому, первостепенное значение. Лечение при IC90 на протяжении 72 часов приводит к снижению на 1-logio в РНК репликона. Пролонгированная экспозиция приводит к снижению уровней РНК на 2-log j о к 15-му дню. В репликоне генотипа 1а значения IC50 и IC90 для боцепревира составляли 900 нмоль и 1 400 нмоль, соответственно.

Резистентность к боцепревиру изучалась в биохимических тестах и тестах с репликоном. В тестах с репликоном активность боцепревира была снижена (в 2-16 раз) при следующих основных, ассоциированных с резистентностью, аминокислотных вариантах: V36M, Т54А, R155K, A156S и V170A. Потеря активности (более чем в 50 раз) наблюдалась при ассоциированном с резистентностью варианте аминокислоты А156Т. Следует отметить, что репликоны, содержащие вариант А156Т, обладают меньшей выносливостью, чем репликоны, содержащие другие, ассоциированные с резистентностью, аминокислотные варианты. Аналогичные результаты для боцепревира были получены in vitro в ферментных исследованиях NS3, в которых наблюдалось снижение активности (в 2-17 раз) при ассоциированных с резистентностью аминокислотных вариантах V36M, Т54А, T54S, V55A, R155K, A156S и V170A. Потеря активности, ассоциированная с А156Т, была более чем в 50 раз выше. Кратность повышения резистентности при двойных ассоциированных с резистентностью аминокислотных вариантах приблизительно соответствовала кратности повышения резистентности для отдельных ассоциированных с резистентностью аминокислотных вариантов.

В объединенных анализах пациентов, ранее не получавших лечения, и пациентов с неэффективным предшествующим лечением, которые на протяжении четырех недель получали пегинтерферон альфа-2Ь и рибавирин с последующим приемом препарата Виктрелис по 800 мг три раза в сутки в комбинации с пегинтерфероном альфа-2Ь и рибавирином в двух исследованиях Фазы III, после начала курса лечения ассоциированные с резистентностью аминокислотные замены были выявлены у 15 % от общего количества пациентов. Среди пациентов, получавших лечение препаратом Виктрелис, у которых не был достигнут стойкий вирусологический ответ и были проанализированы образцы, у 53 % после начала лечения были выявлены ассоциированные с резистентностью аминокислотные варианты.

После начала лечения наиболее часто (> 25 % пациентов) обнаруживаемыми ассоциированными с резистентностью аминокислотными заменами были V36M (61 %) и R155K (68 %) у пациентов, инфицированных вирусами с генотипом 1а, и Т54А (42 %), T54S (37 %), A156S (26 %) и V170A (32 %) у пациентов, инфицированных вирусами с генотипом lb.

У пациентов, получавших лечение препаратом Виктрелис, наличие ответа на терапию интерфероном (определялся по > 1-logio снижению вирусной нагрузки к концу 4 недели лечения) ассоциировалось с выявлением меньшего количества ассоциированных с резистентностью аминокислотных замен, 6 % из этих пациентов, имевших ассоциированные с резистентностью аминокислотные замены, по сравнению с 41 % пациентов с < 1-logio снижением вирусной нагрузки к концу 4 недели лечения (с недостаточным ответом на терапию интерфероном).

У пациентов, получавших лечение препаратом Виктрелис, у которых не был достигнут стойкий вирусологический ответ и у которых после начала лечения были проанализированы образцы на наличие ассоциированных с резистентностью аминокислотных вариантов, наличие ответа на терапию интерфероном ассоциировалось с выявлением меньшего количества ассоциированных с резистентностью аминокислотных вариантов, у 31 % из этих пациентов после начала лечения выявлены ассоциированные с резистентностью по сравнению с 68 % пациентов с < 1-logiо снижением вирусно^нагрз^ШГкош|у“4‘неД'ели лечения.

Ассоциированные с резистентностью аминокислотные варианты были выявлены у 7 % пациентов до начала лечения при определении в популяции последовательности аминокислотных остатков в белках. В целом, при наличии ассоциированных с резистентностью аминокислотных вариантов до начала лечения не выявлено заметной ассоциации с ответом на лечение у пациентов, получавших комбинацию препарата Виктрелис с пегинтерфероном альфа-2Ь и рибавирином.

Однако, среди пациентов с недостаточным ответом на терапию пегинтерфероном альфа- 2Ь/рибавирином на протяжении 4 недель предварительного лечения выявлено снижение эффективности препарата Виктрелис у пациентов, у которых перед лечением выявлены аминокислотные варианты V36M, Т54А, T54S, V55A или R155K. Пациенты с этими вариантами перед лечением и со сниженным ответом на лечение пегинтерфероном альфа-2Ь/рибавирином составляли приблизительно 1 % от общего количества пациентов, получавших лечение препаратом Виктрелис. При наличии ассоциированных с резистентностью аминокислотных вариантов до начала лечения не выявлено заметной ассоциации с ответом на лечение у пациентов, получавших комбинацию препарата Виктрелис с пегинтерфероном альфа-2Ь и рибавирином.

Эффективность препарата Виктрелис при лечении хронического гепатита С (генотип 1) была оценена приблизительно у 1 500 взрослых пациентов, которые ранее не получали лечение (SPRINT 2), или с неэффективным предшествующим лечением (RESPOND-2) в Фазе III клинических исследований. В обоих исследованиях добавление препарата Виктрелис к текущей стандартной схеме лечения (пегинтерферон альфа и рибавирин) значительно повышало показатели стойкого вирусологического ответа по сравнению с применением только текущей стандартной схемы лечения. Следует отметить, что на основании ретроспективных анализов, объединивших данные двух основных исследований, были разработаны рекомендации по дозированию, которые отличаются от схемы лечения, использованной в исследованиях у некоторых подгрупп пациентов

Фармакокинетика

У здоровых людей, получавших только боцепревир в дозе 800 мг три раза в сутки, экспозиция препарата характеризовалась такими показателями: AUC(t) составлял 6 147 нгхчас/мл, C_max - 1 913 нг/мл

Абсолютная биодоступность препарата Виктрелис не изучалась.

Влияние приема пищи на абсорбцию при пероральном приеме

Виктрелис следует применять во время еды. При применении препарата во время еды экспозиция боцепревира повышается на 60 % при дозировке 800 мг 3 раза в сутки, по сравнению с применением натощак. Биодоступность боцепревира не зависит от характера пищи (например, пища с высоким или низким содержанием жиров), и от того, принят ли препарат за 5 минут до приема пищи, во время еды или непосредственно после приема пищи.

В равновесном состоянии средний видимый объём распределения боцепревира составляет 772 л. После однократного приема препарата Виктрелис в дозе 800 мг связывание с белками плазмы крови у человека составляет приблизительно 75 %. Боцепревир применяется как смесь двух диастереоизомеров в приблизительно равном соотношении, которые быстро взаимопревращаются в плазме крови. В равновесном состоянии соотношение показателей экспозиции этих двух диастереоизомеров составляет приблизительно 2:1, с преобладанием диастереоизомера, являющегося фармакологически активным.

Исследования in vitro указывают на то, что боцепревир преимущественно метаболизируется посредством альдокеторедуктазы (АКР) до кетон-редуцированных метаболитов, которые неактивны в отношении вируса гепатита С. После однократного перорального приема 800 мг боцепревира, меченного 14 С, наиболее распространенными циркулирующими метаболитами была диастереоизомерная смесь кетон-редуцированных метаболитов со средней экспозицией приблизительно в 4 раза большей, чем у боцепревира. В меньшей степени боцепревир также подвергается окислительному метаболизму, опосредованному CYP3A4/5.

Боцепревир выводится со средним значением периода полувыведения (t‘/₂) из плазмы крови приблизительно 3,4 часа. Средний общий клиренс боцепревира составляет приблизительно 161 л/час. После однократного перорального приема 800 мг боцепревира, меченного 14 С, приблизительно 79 % и 9 % от общей дозы выводится с калом и мочой, соответственно, а приблизительно 8 % и 3 % принятого радиоуглерода выводится в виде боцепревира с калом и мочой. Данные указывают на то, что боцепревир выводится преимущественно печенью.

Отдельные группы пациентов Нарушение функции печени

В исследовании с участием пациентов с различными степенями стабильного хронического нарушения функции печени (легкой, умеренной и тяжелой степени тяжести) клинически значимых отличий в фармакокинетических показателях не обнаружено, коррекция дозы препарата не требуется. Виктрелис в комбинации с пегинтерфероном альфа и рибавирином противопоказан пациентам с циррозом печени и > 6 баллами по шкале Чайлд - Пью (класс В и С).

Показания к применению

- хронический гепатит С, вызванный вирусом1 генотипа, в комбинации с пегинтерфероном альфа и рибавирином, у взрослыхпациентов старше 18 лет с компенсированным заболеванием печени, ранее неполучавших лечение или у которых предшествующее лечение было неэффективным

Противопоказания

Виктрелис в комбинации с пегинтерфероном альфа и рибавирином

- повышенная чувствительность к активному иливспомогательным компонентам препарата

- одновременное применение с препаратами, клиренс которыхзависит от CYP3A4/5 и повышенные плазменные концентрации которых ассоциированыс серьезными и/или опасными для жизнипобочными реакциями – перорально применяемые мидазолам и триазолам, бепридил,пимозид, люмефантрин, халофантрин, ингибиторы тирозинкиназы и производныеспорыньи (дигидроэрготамин, эргоновин, эрготамин, метилэргоновин)

- детский и подростковый возраст до 18 лет

- противопоказания поприменению пегинтерферона альфа и рибавирина

- наследственная непереносимость галактозы, дефицит лактазыЛаппа или мальабсорбция глюкозы/галактозы.

Беременность и период лактации

Должно быть принято решение либо о прекращении грудноговскармливания, либо о прекращении лечения препаратом Виктрелис, принимая вовнимание преимущество кормления грудью для ребенка и преимущество лечения дляженщины.

Способ применения и дозы

Лечение препаратом Виктрелис должен назначать и контролировать врач с опытом лечения хронического гепатита С.

Виктрелис следует применять в комбинации с пегинтерфероном альфа и рибавирином. Перед началом лечения препаратом Виктрелис следует ознакомиться с инструкциями по медицинскому применению пегинтерферона альфа и рибавирина.

Рекомендуемая доза препарата Виктрелис составляет 800 мг, перорально, три раза в сутки во время еды (во время основного приема пищи или легкой закуски). Максимальная суточная доза препарата Виктрелис составляет 2 400 мг. Применение вне приема пищи может быть связано со снижением эффективности вследствие недостаточно оптимальной экспозиции.

Пациенты без цирроза печени, раннее не получавшие лечениеили у которых предшествующее лечение было неэффективным Всепациенты с циррозом печени и без вирусологического ответа

Рекомендованнаядлительность терапии – 48 недель: 4 недели двойной терапии с применением PegIFN+RBV+ 44 недели тройнойтерапии с применением PegIFN+RBV + препарат Виктрелис. (Ознакомьтесь с правилом остановки в Таблице1, касающимся всех пациентов.)

Продолжительностьтройной терапии после первых 4 недель двойной терапии должна быть не менее32 недель. Учитывая возрастающий риск возникновения побочных реакций приприменении препарата Виктрелис (особенно анемии), в случае если пациент неможет перенести лечение, может быть рассмотрен вопрос о проведении двойной терапиив течение 12 недель на протяжении последних 12 недель лечения, вместотройной терапии.

Если пациент пропустил прием препарата и до приема следующейдозы менее 2 часов, пропущенную дозу принимать не следует.

Если пациент пропустил прием препарата и до приема следующейдозы более 2 часов, пациенту следует принять пропущенную дозу во время приемапищи и возобновить нормальный режим приема препарата.

Уменьшение дозы препарата Виктрелис не рекомендовано.

Если у пациента возникла серьезная побочная реакция,потенциально связанная с применением PegIFN и/или RBV, дозу PegIFN и/или RBV следует снизить. Ознакомьтесь синструкциями на PegIFN и RBV дляполучения дополнительной информации о снижении дозы и/или отмене PegIFN и/или RBV.Виктрелис нельзя применять без PegIFN+RBV.

Отдельные группы пациентов

Нарушение функции почек

У пациентов с нарушениями функции почек любой степенитяжести коррекции дозы препарата Виктрелис не требуется.

Нарушение функции печени

У пациентов с нарушениями функции печени легкой, умеренной итяжелой степени тяжести коррекции дозы препарата Виктрелис не требуется.Применение препарата Виктрелис не изучалось у пациентов с декомпенсированнымциррозом печени.

Безопасность и эффективность применения препарата Виктрелису детей в возрасте до 18 лет не установлены.

Пациенты пожилого возраста

В клинических исследованиях препарата Виктрелис не принималоучастие достаточное количество пациентов в возрасте 65 лет и старше.Однако другой клинический опыт не выявил отличий в вирусологическом ответе упожилых и более молодых пациентов.

Пациенты с ВИЧ ко-инфекцией

Безопасность и эффективность Виктрелиса одного или вкомбинации с PegIFN+RBV для лечения хронического гепатипа С генотипа 1 неисследовалась у пациентов, ко-инфицированных вирусом гепатита С и ВИЧ.

Пациенты с трансплантированными органами

Безопасность и эффективность Виктрелиса одного или вкомбинации с PegIFN+RBV для лечения хронического гепатипа С генотипа 1 неисследовалась у пациентов с трансплантированной печенью или другими органами.

Виктрелис следует принимать перорально во время еды (вовремя основного приема пищи или легкой закуски).

Вирус гепатита С обычно проявляется в двух формах: острой или хронической.

Острая инфекция ВГС чаще всего бессимптомная и лишь иногда приводит к угрозе для жизни. Около 15%–45% инфицированных людей, переживающих острую стадию заболевания, избавляются от вируса в течение полугода после заражения. Причем — без какого-либо лечения. Способность победить болезнь в этом случае зависит от состояния иммунитета и образа жизни инфицированного.

Но 60%–80% больных переходят к хронической стадии заболевания, и в этом случае речь идет о серьезном пожизненном заболевании. У людей с хронической инфекцией вируса гепатита С риск цирроза печени составляет около 15%–30%. Болезнь развивается, как правило, в пределах 20 лет.

По данным Всемирной организации здравоохранения от хронической инфекции гепатита С в мире страдает 71 миллион человек.

Чем опасно заболевание

Соответственно, чем лучше работает иммунная система, тем больше клеток печени повреждается.

Как можно заразиться гепатитом С

Вирус гепатита С — гемотрансмиссивный, т.е. заразиться можно при контакте даже с небольшим количеством крови. Например:

после употребления инъекционных наркотиков (при совместном использовании устройств для инъекций);
при переливании зараженной (непроверенной) крови и ее продуктов. Сегодня это уже не очень актуальная проблема. Она была распространена до 1992 года (тогда донорскую кровь еще не проверяли на вирус);
при незащищенном половом акте, который приводит к контакту с кровью инфицированного (процент заражения низкий, не более 10%);
в результате бытового заражения: во время некачественного маникюра или педикюра нестерильным инструментом, а также татуажа и пирсинга. При использовании чужих бритвенных станков и зубных щеток, а также любых предметов, где может быть чужая инфицированная кровь.

Как заразиться нельзя:

при употреблении грудного молока младенцем;
при еде и питье (даже употребляя пищу и напитки с инфицированным человеком);
при поцелуях и объятиях.

Симптомы проявления болезни

Острое развитие гепатита С в подавляющем большинстве случаев проходит практически бессимптомно. Характерен лишь астенический синдром — беспричинная слабость, быстрая психическая и физическая утомляемость.

Многие люди списывают подобное состояние на авитаминоз или простуду, переутомление, потому и не задумываются о сдаче анализов. А это крайне важно: при своевременном обращении доля излечившихся доходит до 98%.

Иногда (не более 20%) зараженных гепатитом С могут ощущать:

жар, потливость
отсутствие аппетита
тошноту
дискомфорт (боль) в области живота

Иногда к этим симптомам прибавляются такие, как:

моча темного цвета
серый кал
ноющая боль суставов

Если болезнь из острой стадии перешла в хроническую, то спустя годы, она превращается в стадию декомпенсации ( нарушения нормального функционирования органа, в частности, печени — прим. ред. ). Тогда могут появиться:

отеки
увеличение живота
кровотечения
желтуха
далее — цирроз и фиброз печени

Как диагностируется заболевание

На начальной стадии заболевания гепатит С, как правило, проходит бессимптомно. Именно поэтому если человек заразился, условно, месяц назад, диагноза не будет.

Нередко пациент узнает о болезни случайно, сдав кровь на антитела и антигены вируса гепатита С. Например, при подготовке к операции или при расширенных обследованиях организма.

Если результат анализа на антитела и антигены ВГС положительный, то врач назначает еще один скрининг. Это необходимо, чтобы подтвердить или опровергнуть хроническую инфекцию. Проводится новый анализ крови. В частности, специфический тест, который позволяет узнать присутствие в организме РНК вируса (рибонуклеиновой кислоты), т.е. его концентрацию.

Если в результате этих анализов у пациента диагностируется хроническая инфекция гепатита С, следует еще один этап диагностики. В частности, медики определяют степень поражения печени. Это делается с помощью неинвазивных медицинских методов, например, молекулярной диагностики. Метод позволяет узнать о стадии фиброза. Что касается биопсии, то такая процедура проводится сегодня крайне редко.

О методах лечения

Острая инфекция вируса гепатита С, как правило, не требует лечения. Около 30% заболевших благодаря хорошей работе иммунитета избавляются от болезни в течение 6 месяцев. Другое дело, что в острой стадии болезнь почти никогда не обнаруживается, ведь она — бессимптомна. Остальные 70% заболевших переходят к хронической стадии заболевания.

Хроническое заболевание требует лечения. Основная сложность в том, что вирус быстро перестает реагировать на препараты и продолжает разрушать печень .

По данным ВОЗ за 2018 год, рекомендуется проводить терапию в хронической стадии на основе специальных пангенотипных препаратов прямого противовирусного действия (ПППД).

Курс лечения занимает от 12 до 24 недель и считается коротким. Однако пангенотипные препараты весьма дорогостоящие.

В Беларуси таких больных около 30-33 тысяч. В случае своевременного обращения полного выздоровления достигают в 95–98 % пациентов.

Кроме того, Беларусь поддерживает Программу ВОЗ по ликвидации вирусного гепатита С к 2030 году. Борьба с гепатитом С проходит в основном за счет средств государственного бюджета. Порядка 3000 минчан с хроническим гепатитом С приняли помощь и уже избавились от болезни.

Кроме того, с 2009 года на базе Минской городской инфекционной больницы открыт Минский городской центр инфекционной гепатологии. Специалисты готовы ответить на любые вопросы заболевших.

Что будет с печенью, если не лечить гепатит С

Если не лечить хроническую инфекцию гепатита С, то больной в большинстве случаев получит цирроз или рак печени.

По оценкам ВОЗ, в 2016 г. от ВГС умерли приблизительно 399 000 человек, главным образом от цирроза печени и гепатоцеллюлярной карциномы (первичного рака печени).

Полное излечение существует!

Сегодня есть возможность полностью избавиться от болезни. Противовирусные препараты позволяют добиться этого в более чем 95% случаев. Это снижает риск смертности от цирроза или рака печени. К сожалению, доступность к обследованиям и лечению все равно низкая.

Плюс сегодня еще не существует профилактической прививки от гепатита С, ученые лишь работают над ее созданием.

О профилактике

Следует тщательно выбирать места и мастеров по маникюру и педикюру. Внимательно относится к процедурам, которые связаны с инъекциями (например, мезотерапии).
Нельзя пользоваться предметами личной гигиены совместно с другими людьми (например, бритвенными станками, зубными щетками, инструментом для маникюра).

Вирус гепатита С давно перестал быть заболеванием, связанным только с наркоманией. Теоретически, при несоблюдении перечисленных выше правил безопасности заразиться может каждый. Однако стоит помнить, что сегодня заболевание — излечимо. Противовирусные препараты позволяют добиться этого более чем в 95% случаях. Естественно, при условии обнаружения на ранней стадии. Вот почему при малейшем подозрении на заражение лучше сдать кровь и помнить, что инкубационный период болезни в среднем длится 150 суток.

Лечение хронического вирусного гепатита С (генотип 1 вируса гепатита С) в комбинации с пэгинтерфероном альфа и рибавирином у взрослых пациентов (18 лет и старше) с компенсированным заболеванием печени, которые ранее не получали противовирусную терапию, либо пациентам, у которых предшествующее противовирусное лечение оказалось неэффективным.

Противопоказания к применению Виктрелис

Повышенная чувствительность к боцепревиру или любому другому компоненту препарата;
аутоиммунный гепатит;
печеночная недостаточность (функциональный класс В и С по системе Чайлд-Пью, более 6 баллов);
комбинированное применение лекарственных препаратов, клиренс которых опосредован действием изоферментов CYP3A4/5, и для которых повышенные плазменные концентрации связаны с серьезными и/или опасными для жизни побочными реакциями. Например, принимаемые перорально препараты мидазолам, амиодарон, астемизол, бепридил, пимозид, пропафенон, хинидин, симвастатин, ловастатин и производные спорыньи (дигидроэрготамин, эргометрин, эрготамин, метилэргоновин);
детский возраст до 18 лет (эффективность и безопасность не изучены);
беременность.

Сообщалось о случаях развития анемии при лечении пэгинтерфероном альфа/рибавирином. Добавление препарата Виктрелис в схему лечения с пэгинтерфероном альфа и рибаирином приводит к дополнительному снижению концентрации гемоглобина в сыворотке крови. Перед началом комбинированной терапии с применением препарата Виктрелис и через 4 и 8 недель лечения, а также в дальнейшем в течение курса лечения при необходимости, требуется провести полный анализ крови. Снижение концентрации гемоглобина в крови до менее 10г/дл может служить основанием для уменьшения дозы или прекращения приема рибавирина и/или назначении терапии эритропоэтином (эпоэтин альфа).

В проспективном рандомизированном контролируемом исследовании частота достижения устойчивого вирусологического ответа и общая переносимость препарата Виктрелис была сопоставима при снижении дозы рибавирина или при приеме эритропоэтина.
Для получения информации относительно уменьшения дозы и/или прерывания лечения рибавирином необходимо обратиться к инструкции по применению препарата рибавирина.

В ходе клинических исследований фаз II и III концентрация нейтрофилов составила менее 0,5 х 10 9 клеток/л у 7% пациентов, получавших лечение комбинацией препарата Виктрелис с пэгинтерфероном альфа-2b и рибавирином, по сравнению с 4% пациентов, получавших лечение только пэгинтерфероном альфа-2b и рибавирином. У трех пациентов развились связанные с нейтропенией серьезные или жизнеугрожающие инфекции. У двух
пациентов при приеме препарата Виктрелис в комбинации с пэгинтерфероном альфа-2b и рибавирином была зафиксирована угрожающая жизни нейтропения. Перед началом
комбинированной терапии с применением препарата Виктрелис всем пациентам необходимо провести общий анализ крови. Полный анализ крови необходимо проводить через 4, 8 и 12 недель лечения и далее, при наличии клинической целесообразности. В случае снижения концентрации нейтрофилов может потребоваться уменьшение дозы или отмена пэгинтерферона альфа и рибавирина.

Для получения информации относительно уменьшения дозы и/или прерывания лечения рибавирином необходимо обратиться к инструкции по применению препаратов пэгинтерферона альфа и рибавирина.

Препараты, содержащие дроспиренон

Следует соблюдать осторожность при назначении препарата Виктрелис у пациентов, принимающих препараты, содержащие дроспиренон и пациентов, принимающих калиевые диуретики умеренного действия, поскольку возможен риск развития гиперкалиемии. Следует рассмотреть возможность применения альтернативных методов контрацепции.

Индукторы изофермента CYP3A4

Не рекомендуется одновременное применение препарата Виктрелис с сильными индукторами изофермента CYP3A4 (рифампицином, карбамазепином, фенобарбиталом и фенитоином).

Монотерапия ингибиторами протеазы вируса гепатита С

На основании результатов клинических исследований, препарат Виктрелис не должен применяться в качестве монотерапии вирусного гепатита С, поскольку существует большая вероятность возникновения резистентности к препарату.
Неизвестно, какое действие окажет препарат Виктрелис на активность последовательно применяемых ингибиторов протеазы вируса гепатита С, включая повторное назначение препарата Виктрелис.

Применение у пациентов с редкими наследственными заболеваниями

Пациентам с редкими наследственными заболеваниями, такими как непереносимость галактозы, врожденная лактазная недостаточность или синдром мальабсорбции глюкозы и галактозы, не следует принимать препарат Виктрелис.

Применение Виктрелис при беременности и кормлении грудью

Влияние препарата Виктрелис на фертильность человека не изучалось. Имеющиеся фармакодинамические/токсикологические данные показали, что влияние препарата Виктрелис на фертильность крыс было обратимым.

Препарат Виктрелис не оказывал влияния на развитие плода у крыс и кроликов. Не изучалось влияние препарата Виктрелис на беременных женщин в рамках отвечающих требованиям контролируемых клинических исследований. Женщины детородного возраста должны принимать препарат Виктрелис только при применении надежных средств контрацепции.

Препарат Виктрелис в комбинации с пэгинтерфероном альфа и рибавнрином противопоказан беременным женщинам.

Период кормления грудью

Имеющиеся фармакодинамические/токсикологические данные показали наличие боцепревира и его производных в молоке крыс.

Решение относительно прекращения кормления грудью или лечения препаратом Виктрелис следует принимать с учетом соотношения пользы грудного вскармливания для ребенка и проводимой терапии для женщины.

Фармакологическое действие

Боцепревир является ингибитором NS3-протеазы вирусагепатита С. Боцепревир ковалентно, но обратимо, связывается с серином (Ser 139), активным центром NS3-протеазы, посредством(альфа)-кетоамидной функциональной группы, ингибируя репликацию вируса вклетках организма хозяина, инфицированных вирусом гепатита С.

Антивирусная активность в клеточной культуре.

Антивирусная активность боцепревира оценивалась методом биохимического анализа медленно связывающихсяингибиторов NS3-протеазы и репликационнойсистемы генотипа 1а и 1b вируса гепатита С. В 72-часовой культуре клетокзначения ингибирующей концентрации 50 (IC50) и ингибирующей концентрации 90 (IC90)для боцепревира при различных репликациях генотипа 1b колебались в пределах от 200 до 600 нм и от400 до 900 ммоль, соответственно.

Потеря способности к репликации РНК может иметьпервостепенное значение перед временем лечения.

Лечение при IC90 на протяжении 72 часов приводит кснижению уровня РНК на 1log10. Более длительное воздействие приводит к снижениюуровня РНК на 2log10 к 15-му дню. При генотипе 1а уровень IC50 и IC90 длябоцепревира был соответственно 900 ммоль и 1400 ммоль.

Оценка различных комбинаций боцепревира и интерферона альфа-2b,которые приводят в 90% случаев к подавлению репликации РНК, демонстрирующихаддитивный эффект, не выявила доказательств синергизма или антагонизма.

Резистентность к боцепревиру изучалась в биохимическихтестах и репликационных анализах. Эффективность боцепревира снижалась (в 2-10раз) следующими резистентными типамиаминокислот (RАV): V36M, T54A, R155K и V170A. Потеря эффективности (в>50 раз) наблюдалась при резистентных типах аминокислот A156T и А156V.Следует отметить, что репликоны, содержащие тип A156T, менее эффективны, чемрепликоны, переносящие другие RАV. Двухкратноеувеличение резистентности для двойных RАV было практически равно произведениюдвухкратного сопротивления для отдельных RАV.

При анализе двух исследований фазы III у пациентов, ранее неполучавших лечения, и пациентов с неэффективным предшествующим лечением,которые на протяжении четырех недель получали пегинтерферон альфа-2b ирибавирин (PegIFN+RBV) с последующим приемом препарата Виктрелис по 800 мгтри раза в сутки, ассоциированные с резистентностью аминокислотные замены (мутации)были выявлены у 15% от общего количества пациентов после начала курса лечения. Упациентов, получавших лечение препаратом Виктрелис и не достигших стойкого вирусологическогоответа после начала лечения были выявлены ассоциированные с резистентностьюаминокислотные замены (мутации) в 53% случаев.

После начала лечения у этих пациентов наиболее часто(> 25% пациентов) обнаруживались резистентные аминокислоты (замены) типаV36M (61%) и R155K (68%) (у пациентов, инфицированных вирусами сгенотипом 1a), и T54A (42%), T54S (37%), A156S (26%) и V170A (32%) (упациентов, инфицированных вирусами с генотипом 1b).

Побочные действия Виктрелис

Очень часто (≥ 1/10)

- беспокойство, депрессия, бессонница, раздражительность

- головокружение, головная боль

- тошнота, рвота, сухость во рту, дисгевзия, диарея

- алопеция, сухость кожи, зуд, сыпь

- астения, озноб, усталость, пирексия, гриппоподобное заболевание

- снижение массы тела

- бронхит, целлюлит, простой герпес, грипп, микоз слизистойполости рта, синусит

- дегидратация, гипергликемия, гипертриглицеридемия,гиперурикемия

- аффективная лабильность, ажитация, изменение настроения,нарушение сна

- гипестезия, парестезия, обморок, амнезия, нарушениевнимания, ухудшение памяти, мигрень, паросмия, тремор, вертиго

- сухость глаз, ретинальный выпот, нечеткость зрения,ухудшение зрения

- артериальная гипотензия, артериальная гипертензия

- носовое кровотечение, заложенность носа, боль в зеве,скопление слизи в дыхательных путях, скопление слизи в придаточных пазухахноса, свистящее дыхание

- хейлит, глоссалгия, изъязвления в полости рта, боль вполости рта, стоматит, нарушения со стороны зубов, афтозный стоматит, боль вживоте, боль в верхней части живота, запор, гастроэзофагеально-рефлюкснаяболезнь, геморрой, абдоминальный дискомфорт, вздутие живота, аноректальныйдискомфорт, диспепсия,

- поражение кожи: папулезная сыпь, зудящая сыпь, эритематознаясыпь, пятнистая сыпь, пятнисто-папулезная сыпь, дерматит, экзема, эритема,гипергидроз, ночная потливость, периферический отек, псориаз

- боль в спине, боль в конечностях, мышечные спазмы,мышечная слабость, боль в шее

- эректильная дисфункция, нарушения либидо

- дискомфорт в грудной клетке, боль в грудной клетке,недомогание, изменение температуры тела, сухость слизистых полости рта и носа

Нечасто (≥ 1/1 000, < 1/100)

- гастроэнтерит, пневмония, стафилококковая инфекция,кандидоз, инфекции уха

- инфекции кожи, грибковые заболевания кожи, онихомикоз

- ринит, ринофарингит, фарингит, инфекции дыхательных путей

- инфекции мочевыводящих путей

- геморрагический диатез, лимфаденопатия, лимфопения

- гипокалиемия, нарушение аппетита, сахарный диабет,подагра, гиперкальциемия

- агрессия, паническая атака, паранойя, суицидальноемышление, аномальное поведение, злость, апатия, спутанность сознания, снижениеумственной деятельности, изменение ментального статуса, когнитивные нарушения, беспокойство

- периферическая нейропатия, гиперестезия, летаргия, потерясознания, невралгия, предобморочноесостояние

- ишемия сетчатки, ретинопатия, неприятные ощущения в глазу,кровоизлияние в конъюнктиву, конъюнктивит, боль в глазах, зуд в глазах,отечность глаз, отек века, усиленное слезотечение, покраснение глаз,светобоязнь

- глухота, дискомфорт в ухе, ухудшение слуха

- тахикардия, аритмия, сердечно-сосудистые нарушения

- тромбоз глубоких вен, приливы крови, бледность, зябкостьконечностей

- боль в плевральной области, легочная эмболия, сухость вгорле, дисфония, увеличение выделения мокроты в верхних дыхательных путях,образование волдырей во рту и глотке

- боль в нижней части живота, гастрит, панкреатит, анальныйзуд, колит, дисфагия, изменение цвета каловых масс, усиление перистальтикикишечника, кровоточивость десен, боль в деснах, гингивит, глоссит, сухость губ,дисфагия, гиперсаливация, чувствительность зубов, изменение цвета языка,образование язв на языке, прокталгия, кровотечение из прямой кишки

- реакции фоточувствительности, язвы на коже, крапивница

- боль в грудной клетке, артрит, боль в костях, отечностьсуставов, мышечно-скелетная боль

- аменорея, меноррагия, метроррагия

- ухудшение процессов заживления, боль в грудной клеткенекардиологического происхождения

- шум в сердце, повышение частоты сердечных сокращений

- эпиглоттит (воспаление надгортанника), средний отит,сепсис

- новообразования щитовидной железы (узелковый зоб)

- саркоидоз, порфирия не острая

- биполярное расстройство, попытка суицида, суицид, слуховыегаллюцинации, зрительные галлюцинации, психическая декомпенсация

- церебральная ишемия, энцефалопатия

- отек диска зрительного нерва

- острый инфаркт миокарда, мерцание предсердий, ишемическаяболезнь сердца, перикардит, перикардиальный выпот

- плевральный фиброз, ортопноэ, дыхательная недостаточность

- нарушение функции поджелудочной железы

Особые указания

При применении препарата Виктрелис допускается его хранение при температуре не выше 25°С не более 3 месяцев.

Влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами

Влияние препарата Виктрелис в комбинации с пэгинтерфероном альфа и рибавирином на способность управлять транспортными средствами и использовать различные механизмы не изучалась. Однако некоторые побочные реакции, наблюдаемые у пациентов, могут оказать воздействие на способность управлять транспортными средствами и работать с различными механизмами. Индивидуальная реакция на препарат Виктрелис в сочетании с пэгинтерфероном альфа и рибавирином может различаться. Пациентов следует проинформировать, что применение препарата может вызвать утомляемость, головокружение, обморок и нечеткость зрения.

Передозировка

У здоровых добровольцев, принимавших в течение 5 дней суточные дозы препарата до 3600 мг, каких-либо последующих неблагоприятных клинически выраженных реакций не возникало.

Специфического антидота для случаев передозировки препаратом Виктрелис не существует. Лечение передозировки должно включать в себя общую поддерживающую терапию, мониторинг основных показателей жизненно важных функций и наблюдение за клиническим состоянием пациента.

Лекарственное взаимодействие

Препарат Виктрелис является сильным ингибитором изофермеитов CYP3A4/5. Одновременное применение препарата Виктрелис и препаратов, в основном метаболизируемых изоферментами CYP3A4/5, может привести к повышению их концентрации в плазме и способствовать усилению или продлению их терапевтического эффекта и появлению нежелательных побочные реакций (см.Таблица 4). Препарат Виктрелис in vitro не ингибирует изофермепты CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 или CYP2E1 и не индуцирует изоферменты CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 или CYP3A4/5.

В исследовании лекарственных взаимодействий, включающих дигоксин, препарат Виктрелис показал ограниченную способность ингибировать р-гликопротеин в клинически значимых концентрациях.

Препарат Виктрелис частично метаболизируется под действием изофермента CYP3A4/5. Совместное применение препарата Виктрелис с препаратами, индуцирующими или ингибирующими активность изофермеитов CYP3A4/5, может способствовать увеличению или уменьшению концентрации боцепревира.

В исследованиях in vitro было показано, что боцепревир является субстратом р-гликопротеина.

Препарат Виктрелис в комбинации с пэгинтерфероном альфа и рибавирином, противопоказан в случае совместного применения с препаратами, выведение которых в большой степени зависит от активности изофермеитов CYP3A4/5, и для которых повышенные плазменные концентрации связаны с серьезными и/или опасными для жизни нежелательными побочными реакциями. Например, принимаемые перорально препараты мидазолам, амиодарон, астемизол, бепридил, пимозид, пропафенон, хинидин, ловастатин, правастатин и производные соединения спорыньи (дигидроэрготамин, эргометрин, эрготамин, метилэргоновин)

Условия хранения

Хранить при температуре от 2° до 8° С. Хранить в недоступном для детей месте. Срок годности - 2 года.

Читайте также:

Лечение гепатита с виктрелис

Описание

Фармакологическое действие

Фармакокинетика

Показания к применению

Противопоказания

Беременность и период лактации

Способ применения и дозы

Противопоказания к применению Виктрелис

Рекомендации по применению

Применение Виктрелис при беременности и кормлении грудью

Фармакологическое действие

Побочные действия Виктрелис

Особые указания

Передозировка

Лекарственное взаимодействие

Условия хранения