Лечение хронического гепатита у вич-инфицированного

Обновлено: 28.03.2024

Chronic HCV co-infection is present in up to one third of HIV-positive patients in Europe. In recent years, apart from the traditional transmission route of intravenous drug abuse, outbreaks of sexually transmitted acute HCV infections, mainly among HIV-positive men who have sex with men, have contributed to the overall disease burden.

Because the natural course of HCV infection is substantially accelerated in HIV-co-infection, end-stage liver disease has become the most frequent cause of non-AIDS related death in this population. Therefore every HIV/HCV co-infected patient should be evaluated for possible anti-HCV therapy with the goal of reaching a sustained virological response and thus cure of hepatitis C infection. The standard of care for the treatment of chronic HCV infection in HIV-infected remains a pegylated interferon in combination with weight-adapted ribavirin.

HAART should not be withheld from HCV co-infected patients due to concerns of drug related hepatotoxicity and in patients with reduced CD4-cell counts HAART should be started first. Under pegylated interferon and ribavirin combination therapy drug to drug interactions and cumulated toxicity between nucleoside analogues and anti-HCV therapy may be observed and concomitant didanosine use is contraindicated and zidovudine and stavudine should be avoided if possible.

The development of new drugs for the treatment of chronic hepatitis C represents a promising perspective also for HIV positive patients. However, these substances will probably reach clinical routine for HIV patients later than HCV monoinfected patients. Therefore at present waiting for new drugs is not an alternative to a modern pegylated interferon/ribavirin therapy.

Introduction

With the availability of highly active antiretroviral therapy (HAART) in 1996 [1], a dramatic decline of AIDS-associated mortality has been observed. Accordingly, in the health management of the aging HIV-positive patient, co-morbidities such as chronic liver and cardiovascular disease are increasingly demanding clinical attention. In hepatitis C virus (HCV) co-infected patients liver-related disease has emerged as a leading cause of morbidity and mortality [2]. Owing to similar routes of transmission, HCV and HIV are often found in the same host. In Europe, up to one third of all HIV patients are co-infected with HCV [3].

The progression of chronic HCV infection to liver cirrhosis with subsequent risk for liver decompensation and hepatocellular carcinoma is substantially accelerated in HIV/HCV co-infected compared to HCV mono-infected individuals [4, 5]. The sequelae of chronic hepatitis C infection however may be stopped by successful treatment with pegylated interferon and ribavirin combination therapy so that every HIV/HCV coinfected patient should be evaluated for possible HCV treatment [6].

In the following review we want to summarize the current epidemiological and treatment data and discuss these with particular regard to the recently updated guidelines of the European AIDS Society in 2009 for the treatment of chronic hepatitis C infection in HIV coinfected patients.

Epidemiology

Little is known on the epidemiology of HCV infection in the setting of HIV co-infection. Recently the EuroSIDA cohort, the largest prospective cohort of HIV-positive patients in Europe, was analyzed to this regard [3]. Within EuroSIDA, of 14 310 patients who were tested at enrollment 3 375 (24%) were anti-HCV positive at baseline. There are, however, marked differences in the prevalence of positive anti-HCV antibodies throughout Europe, reflecting differences in the proportion of HIV infections transmitted via intravenous drug abuse, still the most important risk factor for the acquisition of hepatitis C in the European HIV-positive population [7]. Whereas countries with a traditionally high burden of HIV-positive intravenous drug abusers have high rates of HCV co-infection with 47% and 41% of patients in Eastern and Southern Europe positive for anti-HCV antibodies, respectively, countries with MSM being the prevailing mode of HIV-transmission have lower rates of chronic HCV infection with a prevalence of anti-HCV antibody of 20% and 23% of patients in Central and Northern Europe, respectively [8]. These rates are clearly higher compared to the HIV-negative population, where rates of HCV-prevalence have been reported to be between 2.5 - 10% in Romania and Ukraine and 1 - 2.5% in the remaining countries of the WHO region of Europe [9]. With the implementation of syringe exchange programs, opioid substitution and social prevention efforts a further expansion of intravenous drug abuse related HCV infections have been successfully contained in Western Europe. For instance, in Spain a significant decrease in the overall prevalence of HCV co-infection among Spanish patients newly diagnosed with HIV has been observed, decreasing from 24% in 2000 - 2002 down to 10% in the period 2006 - 2008 [10]. Unfortunately in Eastern Europe, where harm reduction strategies have not yet been installed on a large scale [11], the HIV and HCV epidemic among intravenous drug abusers is at risk to continue unbroken in some countries [12].

In Western Europe, and recently the USA and Australia, new outbreaks of sexually transmitted HCV infections have been reported among men who have sex with men [7, 13–22], which continue to increase the disease burden of HCV co-infection within the HIV community and worries have been raised that this epidemic may leap over and spread within the HIV-negative MSM community as a "new" sexually transmitted disease. These concerns may be overstated as in a recent epidemiological survey among genito-uterine medicine (GUM) and HIV clinics in London and Brighton area on acute HCV infections among MSM, of 395 acute HCV infections between 2002 and 2006, 389 had occurred in HIV-positive patients [15]. Similarly Urbanus and colleagues investigated into the prevalence of HCV infection among MSM attending the sexually transmitted disease clinic in Amsterdam [20]. They found a significantly higher HCV prevalence among those co-infected with HIV (28/157, 18%) and history of intravenous drug use, fisting, and the use of gamma hydroxy butyrate (GHB) were all significantly associated with an increased risk for HCV infection. Only two of 532 HIV-negative MSM were found to be HCV positive, and one of these reported previous intravenous drug and these observations would be in line with past longitudinal studies of HCV serodiscordant heterosexual partnerships, where the life-time risk for sexual transmission of HCV was estimated to be < 1% [23, 24]. Nevertheless in the MSM population due to different sexual practices the risk for sexually acquired HCV infection may be higher than among heterosexual couples and increases of acute HCV infections among HIV-negative MSM have been reported. Continued prevention efforts on sexual transmission of HCV within the MSM community, regardless of HIV serostatus, therefore only appear prudent [25].

Natural course of hepatitis C in HIV Co-infection

While hepatitis C infection does not have a relevant influence on the course of HIV infection, HIV infection accelerates the natural course of hepatitis C infection. HIV/HCV coinfected patients show a rapid progression of liver fibrosis in contrast to HCV monoinfected patients [4, 26]. Of 174 HIV/HCV coinfected patients which showed at the time-point of the first liver biopsy no or only minimal fibrosis, one third progressed more than two fibrosis stages on a scale from 0-6 (ISHAK score) [5]. Indeed in the HAART era end-stage liver-disease has become the main cause of morbidity and mortality in HIV/HCV coinfected patients [2]. Thus it is crucial for the future health of each HIV/HCV coinfected patient to assess risks and benefits of a pegylated interferon ribavirin combination therapy. A successful treatment of chronic hepatitis C has not only proven to stop the progression of liver fibrosis but to result in a survival benefit for patients [6, 27].

Pegylated interferon and ribavirin in the setting of HAART

Diagnostic procedures for HCV in HIV Co-infection

Due to the increased prevalence of HCV co-infection every HIV-positive patient should be evaluated for anti-HCV antibodies at the time of first presentation and on an annual basis thereafter (Table 1). It is important to remember that anti-HCV seroconversion after acute HCV infection may be significantly delayed in HIV-positive patients and 5% of patients had not developed anti-HCV antibodies despite ongoing viral replication for one year in a recent study [41]. Moreover, anti-HCV antibodies may be lost during follow-up, in particular with advanced degrees of immunode ficiency [42]. Therefore in patients with unexplained raised liver transaminases testing for HCV-RNA may be warranted in order to rule out occult or acute HCV-infection.

Before starting anti-HCV therapy determination of HCV genotype and HCV viral load is necessary to estimate the odds for SVR and to determine the rough grids for treatment duration. Current therapy is particularly recommended in patients with a high likelihood of achieving sustained virological response (SVR), i.e. genotypes 2 or 3 and patients infected with genotype 1 if the viral load is < 400 000 IU/ml (Table 1). Recently, first data suggested that the level of HCV-RNA may also influence the natural course of HCV infection in HIV-infected individuals [43]. In this analysis of the EuroSIDA cohort high HCV viral load above 800 000 IU/ml was associated with an increased rate of liver related death. As this is in contrast with all data from HCV-monoinfection it should, however, be discussed with caution.

Liver fibrosis staging may help to guide therapeutic decisions in co-infected patients. However, a liver biopsy is not mandatory for considering treatment of chronic HCV. In case of liver biopsy or FibroScan demonstrating lower stages of liver fibrosis (F0-1), regardless of HCV genotype, treatment can be deferred. In these cases, fibrosis assessment should be carried out at frequent intervals to monitor for fibrosis progression. Serum markers for liver fibrosis such as APRI, FIB-4, Fibrotest and others have been validated in HIV/HCV co-infected patients and may help to assess and monitor the extent of liver fibrosis. A liver disease stage assessment is especially important to perform in patients with a low chance of SVR. Patients who are diagnosed with liver cirrhosis must also be evaluated for oesophageal varices and hepatocellular carcinoma and monitored accordingly thereafter.

More recently, insulin resistance, which can be determined using the homeostasis model assessment of insulin resistance [44], has been repeatedly reported as a negative predictor of achievement of SVR [45, 46] and may therefore also be considered during pretreatment evaluation. Though currently there is no data suggesting that treatment of insulin resistance prior to start of pegylated interferon and ribavirin therapy actually translates into higher rates of SVR, experts recommend to effectively manage insuline resistance before treating HCV infection if possible [29].

Determination of antinuclear (ANA) and liver kidney microsome (LKM) autoantibodies can help to identify underlying autoimmune hepatitis [47], a disease which may significantly worsen under interferon therapy. Therefore patients with a homogenous pattern of ANA or positive anti-LKM should be further evaluated for autoimmune hepatitis, especially in the presence of ALT elevation during treatment. Similarly screening for thyroid autoantibodies will help to identify individuals at particular risk for the development of autoimmune thyroiditis [48–50]. Controlling thyroid stimulating hormone (TSH) at baseline and every 12 weeks under therapy helps to identify patients with thyroid dysfunction under interferon therapy and allows early therapeutic intervention.

During interferon and ribavirin therapy, the most common adverse events observed are flu-like symptoms, anemia, leucopenia and mood disorders. Flu-like symptoms may be severe and can require concomitant therapy with non-steroidal anti-inflammatory drugs (NSAID). Starting NSAID a few hours before the weekly injection of pegylated interferon and continue for another 24 - 48 hours after the injection may help to stop or relief symptoms in severely affected individuals. The maximum hemoglobin loss is usually observed within the first 12 weeks of interferon and ribavirin therapy and frequent monitoring at 1 - 2 week intervals is advised during this time in order to timely adjust ribavirin doses accordingly (Table 1). Particular attention must be given to patients with reduced creatinine clearance who have a higher risk for ribavirin associated anemia. In case of creatinine clearance < 50 ml/min ribavirin therapy should only be started with reduced doses and after consultation with an experienced hepatologist and/or nephrologist. Determination of week 2 hemoglobin concentrations may help to estimate the full extent of ribavirin induced anemia and allow dose modifications in patients at risk earlier [51]. Patients with preexisting coronary heart disease are more vulnerable to ribavirin associated anemia and subsequently lower thresholds of hemoglobin decay must be taken into account when assessing the need for ribavirin dose reductions. In patients with persisting anemia despite ribavirin dose reductions interferon induced auto-immune anemia should be a differential diagnosis. Observed leucopenia and thrombocytopenia are mainly due to the interferon associated bone marrow suppression and may require dose adaptations according to the summary of product characteristics of the interferon used.

Mood disorders are frequently encountered in HCV-positive patients undergoing interferon based therapies. Patients with preexistent psychiatric comorbidities should be evaluated prior and ideally monitored during interferon therapy by a psychiatrist. In case mood disorders such as depression occur during the treatment course, pharmacologic interventions have shown to be of great success and few patients have to stop interferon therapy due to psychiatric adverse events [52].

Therapy of hepatitis C infection

Current treatment of choice is pegylated interferon in combination with ribavirin. The standard dose for pegylated interferon alfa-2a is 180 μg once weekly, and for pegylated interferon alfa-2b it is 1.5 μg/kg body-weight once weekly. In contrast to HCV monoinfected patients in HIV/HCV coinfected patients a bodyweight-adapted dosage of ribavirin is recommended for all HCV genotypes because historical comparison demonstrated superiority of a weight-adapted dosage also in patients with genotype 2 or 3 infections [53]. Patients with a bodyweight < 75 kg should receive 1000 mg ribavirin, patients ≥ 75 kg 1200 mg per day.

The duration of treatment should be individualized according to HCV genotype, baseline HCV viral load, and response to treatment (Figure 1, [29]). Based on the data from the PRESCO trial patients with genotype 1 and 4 infections should be treated for 48 weeks in case of a rapid HCV-RNA clearance below the level of detection at week 4 (rapid virological response). In all other cases treatment should be prolonged to 72 weeks [54]. On the other side, in patients with a rapid virological response, i.e. a negative HCV-RNA at week 4 and a genotype 2 or 3 infection, the overall treatment course may be reduced to 24 weeks. However, this should be only done in patients with a low baseline HCV viral load < 400 000 I.U./ml and only minimal liver fibrosis [55]. All other patients with a genotype 2 or 3 infection should be treated for 48 weeks. Treatment may be stopped if insufficient virological response is observed. Thus, if the decay of HCVRNA is less than 2 log10 at week 12 or HCV-RNA is still positive at week 24 treatment should be stopped. Under these treatment modalities, the response rates in HIV/HCV coinfected patients have significantly improved over the years, closing the gaps between HCV monoinfected and HIV/HCV coinfected patients (Table 2). Currently in HIV/HCV coinfected patients a sustained virological response, i.e. a negative HCV-RNA 24 weeks after stop of treatment, is observed in genotype 1 or 4 infections in about 35% and in genotype 2 and 3 infections in about 70% of patients [56].

figure 1

Guidelines of the European AIDS Society (EACS) for the treatment of chronic hepatitis C infection in HIV/HCV coinfected individuals. W = week, neg = negative, pos = positive, G = HCV-genotype.

М.И. МИХАЙЛОВ, член-корреспондент РАЕН, профессор, руководитель лаборатории.
В соавторстве с Т.А. СЕМЕНЕНКО. Гепатит В - широко распространенная вирусная инфекция, в клинически выраженных случаях характеризуется симптомами острого поражения печени и интоксикации, отличается многообразием клинических проявлений и исходов заболевания (выздоровление, развитие хронического гепатита, цирроза и рака печени).

Для исследователя, занимающегося вирусными инфекциями человека, гепатит В представляет особый интерес. Отвечая на вопрос, почему это так, можно привести следующие основные доводы:
- вирус гепатита В (HBV) - самый изменчивый ДНК-содержащий вирус;
- разнообразие антигенов вируса и антител к ним позволяет проводить диагностику, предсказание характера течения и исходов заболевания и профилактику постгрансфузионного гепатита, при этом требуя новых, наиболее информативных тестов индикации;
- множественность путей передачи возбудителя, определяющих его глобальное, но неравномерное распространение, что вызывает повышенный интерес эпидемиологов;
- существующие параллели между гепатитом В и ВИЧ-инфекцией делают правомерным определение, сформулированное как "гепатит В - кузина ВИЧ", заставляя организаторов здравоохранения разрабатывать новые подходы в работе;
- HBV - этиологический агент первичного рака печени.

Кроме того, наличие эффективной вакцины против гепатита В и ее применение позволяют получить удовлетворение от работы, реально ощущая воможность защиты людей от этой страшной инфекции.

Вирус, его размножение и мутантные формы

HBV - основной представитель семейства гепаднавирусов, от "hepar" - печень; "dna" - ДНК. Помимо вируса гепатита В человека в это семейство входят вирусы гепатита сурков, земляных белок, сусликов, пекинских уток и других животных. Объединяющие характеристики этих вирусов: сходное строение; циркулярная дезоксирибонуклеиновая кислота (ДНК); общая стратегия размножения вируса; преимущественное размножение в клетках печени; возможность длительной (иногда пожизненной) циркуляции вируса в организме; взаимосвязь с развитием первичного рака печени.

Частицы вируса гепатита В представляют собой сферические частицы размером 42 нм, имеющие ядро и оболочку, состоящую из поверхностного антигена вируса гепатита В (HBsAg). Информация о вирусных антигенах и белках, необходимых для его существования, заключена в небольшой (всего 3200 нуклеотидов) двуцепочечной кольцевой молекуле ДНК. В ней выделяют 4 гена - несущих информацию о HBsAg (S-ген); ядерном антигене - НВсАд (С-ген), ферменте ДНК - полимеразе (Р-ген) и Х-белке (Х-ген).

Заражение гепатитом В происходит при непосредственном попадании вируса в кровь, через слизистые оболочки или поврежденные кожные покровы. Считается, что любой человек, не имеющий антител к HBsAg, может заболеть гепатитом В. Чрезвычайно высокая инфекционность вируса (некоторые образцы сывороток крови с наличием HBV могут вызвать заболевания в разведениях 10 -7 - 10 -8 и устойчивость к различным физико-химическим воздействиям определяют широкое распространение гепатита В. Достигая по кровеносным сосудам клеток печени, вирус адсорбируется на их поверхности. Изучение механизма адсорбции и проникновения в клетку позволило выявить несколько специфических рецепторов на HBsAg и гепатоците. Помимо рецепторов, информация о которых заложена непосредственно в ДНК вируса (Pre-S1 и Pre-S2), в процессе адсорбции принимает участие печеночный белок аннексии V. В последние два года определено, что процесс адсорбции и проникновения вируса гепатита В представляет собой сложный механизм, вовлекающий несколько клеточных белков. Кроме того, установлено, что размножение вируса гепатита В может происходить не только в гепатоцитах, но и в других клетках организма человека: клетках крови, селезенки, поджелудочной железы и др.

Из всех известных ДНК-содержащих вирусов человека вирус гепатита В имеет самый сложный цикл размножения. Для того, чтобы получить новые вирусные частицы, репликация ДНК включает в себя дополнительный этап, когда с ДНК синтезируется РНК и лишь только с нее считывается информация о ДНК-HBV. Этот дополнительный этап репликации, не свойственный для других ДНК-содержащих вирусов, приводит к возможному появлению мутантных форм вируса гепатита В.

Изучение изолятов вируса гепатита В, выявленных в различных регионах мира, позволило установить наличие 6 основных генотипов, обозначенных А, В, С, D, Е и F. Определено, что HBV генотип F чаще выявляется у больных с тяжелым течением заболевания. В последние годы интерес исследователей вируса гепатита В был сконцентрирован на мутантной форме, обозначенный как Pre Core мутант вируса гепатита В. Установлено, что эта мутация возникает из-за замены одной аминокислоты (гуанин) на другую (аденин) в участке С-гена. У носителей вируса это приводит к прекращению синтеза НВеАg, атаке иммунных клеток на пораженные клетки и ухудшению самочувствия пациента. В подавляющем большинстве случаев эти больные плохо поддаются лечению препаратами интерферона. Всесте с тем продемонстрировано, что применяемые вакцины против гепатита В защищают человека от заражения различными генотипами и Pre Core мутантом вируса гепатита В.

Более тяжелому течению острого гепатита В способствуют следующие факторы: сопутствующие заболевания, такие, как сахарный диабет, язвенная болезнь, системные заболевания крови, прием наркотиков, тяжелые физические нагрузки и др.

Заражение вирусом гепатита В приводит к развитию инфекции с острым или хроническим течением заболевания. Причем инфекция может протекать как в желтушной, так и безжелтушной форме, их соотношение 1:6 - 1:8. Считается, что поражение гепатоцитов в основном связано не с непосредственным действием вируса, а с иммунопатологическими процессами. Так, механизм разрушения гепатоцитов в самых общих чертах может быть описан следующим образом: попав в кровь, вирус вызывает активацию В- и Т-клеточного звена иммунитета человека. Т-киллеры взаимодействуют с антигенами вируса гепатита В и антигенами главного комплекса гистосовместимости, представленными на поверхности печеночной клетки, вызывая разрушение гепатоцитов.

Кроме этого, значительную роль в развитии патологического процесса гепатита В играют аутоиммунные реакции, т.е. реакции на собственные компоненты гепатоцитов (полиальбумин, липополипротеид, фрагменты мембран митохондрий и др.). При этом происходит разрушение не только зараженных, но и незараженных гепатоцитов. В данном случае HBV играет пусковую роль в развитии аутоиммунного компонента гепатита В. Определенную роль имеют и циркулирующие иммунные комплексы HBsAg с антителами к нему. Считается, что эти комплексы определяют внепеченочные поражения при гепатите В, такие, как гломерулонефрит, узелковый периартериит и др.

Гепатит В может иметь легкое, средне-тяжелое и тежелое течение заболевания, включая фульминантный гепатит, который в большинстве случаев заканчивается смертью больного. Летальность при гепатите В составляет 0,4-1%. Более тяжелому течению острого гепатита В способствуют следующие факторы: сопутствующие заболевания, такие, как сахарный диабет, язвенная болезнь, системные заболевания крови, прием наркотиков, тяжелые физические нагрузки и др. К утяжелению инфекции приводит одновременное заражение вирусами гепатитов А, С и D. Так, например, известно, что острый гепатит С в подавляющем большинстве случаев имеет легкое течение, однако при сочетании с гепатитом В он протекает тяжело, иногда с летальным исходом.

Особенностью гепатита В является возможное развитие хронического гепатита В, который регистрируется в 5-10% случаев, при этом, очевидно, большая часть из них ассоциирована с присоединением дельта вирусной инфекции. Причины развития хронического процесса окончательно не установлены. Считается, что прежде всего это может быть связано с наличием у больного нарушений в клеточном звене иммунитета и с низкой продукцией эндогенно синтезированного интерферона. При гепатите В существует общая закономерность - чем в более раннем возрасте человек инфицируется вирусом, тем больше вероятность развития хронического гепатита. Так, при перинатальном инфицировании новорожденных, чьи матери помимо HBsAg имели НВеАg, хронический гепатит формируется в 80-90% случаев. У 15-20% больных хроническим гепатитом В происходит постепенное (5-20 лет) прогрессирование в цирроз, а у части из них - в первичный рак печени.

Гепатит В - "кузина СПИД"

Пaраллели между этими заболеваниями очень велики. Наличие вируса специфического фермента - ДНК-полимеразы, обладающей функцией обратной транскриптазы, позволяет называть вирус гепатита В как скрытый ретровирус. Обращает на себя внимание общность многих эпидемиологических характеристик СПИДа и гепатита В. Они касаются, в первую очередь, способов передачи заразного начала при обеих инфекциях: половой контакт, контаминированные вирусами инструменты при парентеральных манипуляциях, контаминированная кровь и ее продукты; передача от матери плоду или новорожденному. Соответственно, СПИД и гепатит В имеют общие группы риска. В случаях заражения гепатитом В лиц, инфицированных ВИЧ, инфекция быстро переходит в активную форму.

Первичный рак печени

Исследования, проведенные в различных странах мира, выявили, что около 80% всех случаев первичного рака печени связано с вирусом гепатита В. Наиболее часто он возникает у лиц старше 40-50 лет, страдающих циррозом печени. Вместе с тем необходимо отметить тенденцию к более частой регистрации первичного рака печени среди лиц молодого возраста.

Теоретически предполагают несколько путей реализации онкогенного действия HBV. Это возможное наличие в ДНК HBV нуклеиновых последовательностей с онкогенной функцией, так называемых онкогенов. Обнаружение белков, кодированных Х-геном HBV, в крови больных с первичным раком печени косвенно свидетельствует о роли этого антигена в развитии рака. Кроме того, предполагают, что HBV имеет свойство биологического мутaгена, приводящего к развитию этой опухоли печени. Взаимосвязь вируса гепатита В и первичного рака печени позволила предположить, что вакцинация против гепатита В снизит заболеваемость и первичным раком печени.

Бессимптомное носительство вируса

О носительстве HBV судят по обнаружению HBsAg в течение более шести месяцев при отсутствии клинических, морфологических и биохимических признаков гепатита. В настоящее время носительство HBV однозначно рассматривается как патологическое состояние организма. Длительный синтез HBsAg, в ряде случаев в течение всей жизни, связан с интеграцией ДНК HBV в геном гепатоцитов. Впервые гипотеза об интегративной природе носительства HBV высказана В.М. Ждановым и С. Хиршманом в конце 70-х годов, в дальнейшем она была экспериментально подтверждена. Носители HBsAg составляют основной резервуар вируса гепатита В. В настоящее время на земном шаре проживает более 300 млн бессимптомных носителей вируса, из них около 5 млн - в нашей стране. Многочисленные исследования продемонстрировали повсеместное, но неравномерное распространение носительства HBsAg. В России частота выявления колеблется от 1,5% в европейской части страны до 4-5% в Якутии и на Дальнем Востоке.

Состояние носительства может длиться до 10 лет и более. Ежегодно 1-2% носителей HBsAg спонтанно эллиминирует антиген. Причины и механизмы этого явления до сих пор не выяснены. В настоящее время отсутствуют эффективные методы и средства, способные исключить из гепатоцита интегрированный геном ДНК HBV.

Вакцины против гепатита В

Вирусный гепатит С – воспалительное заболевание печени, вызванное соответствующим вирусом. В течение многих лет болезнь может протекать без симптомов, что делает ее особенно опасной: велика вероятность развития последствий – цирроза и рака печени. Именно поэтому так важно своевременно выявить заболевание и начать лечение.

Гепатит С может протекать в острой и хронической формах. Острая форма чаще всего проходит бессимптомно и диагностируется только случайно при обнаружении в крови маркеров острого гепатита С – анти-HCV-IgM, который сохраняется в крови не больше 6 месяцев после заражения вирусом.

После перенесенного острого вирусного гепатита C возможно три варианта развития событий.

Вариант 1.
Примерено у 20% пациентов происходит полное выздоровление.

Вариант 2.
У 20% пациентов развивается неактивный хронический вирусный гепатит С с отсутствием лабораторных маркеров воспалительного процесса в печени.

Вариант 3.
У остальных 60% наблюдается хронический гепатит с клиническими и лабораторными проявлениями поражения печени.

Переход заболевания в хроническую форму происходит незаметно. Повреждение печени с годами нарастает и у пациента формируется фиброз с последующим нарушением функции печени. Болезнь прогрессирует медленно, годами. У пациентов с активным гепатитом риск формирования цирроза в течение 20 лет достигает 20%, из них у 5% развивается рак печени.

Пути передачи гепатита С такие же, как и у гепатита В: через кровь, при половом контакте, от матери к ребенку. Большинство случаев заражения гепатитом С в России приходится на употребление инъекционных наркотиков. Заражение половым путем происходит реже, так же как и передача вируса от матери к ребенку во время беременности. Кормление при заболевании не запрещено, однако следует соблюдать осторожность при появлении крови на сосках.

При бытовых контактах заразиться вирусом гепатита С невозможно. Вирус не передается воздушно-капельным путем, при рукопожатии, объятиях и использовании общей посуды. Больные вирусным гепатитом С не нуждаются в изоляции и не представляют опасности для окружающих. В России они, однако, освобождаются от призыва в армию.

Особенность вируса гепатита С

Но сегодня гепатит С продолжает оставаться одной из главных причин, приводящих к пересадке печени, поэтому его лечение откладывать нельзя.

Кроме того, гепатит С часто является сопутствующим заболеванием при ВИЧ-инфекции, так как оба вируса распространяются через контакт с кровью. Такая коинфекция создает несколько особенных проблем:

  • гепатит С делает ВИЧ сильнее (отчасти это связано с повреждениями печени);
  • люди, у которых выявлены обе инфекции, более подвержены депрессиям;
  • у людей с ВИЧ гепатит С может протекать тяжелее и вызывать серьезные повреждения печени или полный ее отказ;
  • пациенты с ВИЧ с большей вероятностью инфицируют других гепатитом С, поскольку их вирусная нагрузка выше;
  • препараты для лечения ВИЧ тяжелее переносятся людьми, имеющими гепатит С;
  • гепатит С замедляет уровень роста клеток CD4 во время лечения ВИЧ-инфекции.


Качественное и своевременное лечения гепатита С имеет следующие преимущества:

  • есть вероятность полного излечения от вируса;
  • лечение в большинстве случаев позволяет замедлить патологический процесс в ткани печени и таким образом отдалить наступление необратимых тяжелых осложнений болезни, включая риск развития рака печени;
  • лечение снижает вероятность передачи инфекции окружающим, в частности, сексуальным партнерам;
  • успешная терапия гепатита С делает невозможной передачу вируса от матери к ребенку (при коинфекции ВИЧ/ВГС риск инфицирования ребенка вирусом гепатита значительно выше, чем при моноинфекции);
  • в случае коинфекции ВИЧ/ВГС раннее успешное лечение гепатита С (до начала приема антиретровирусных препаратов) существенно упростит в будущем выбор режима АРВ-терапии и уменьшит риск усугубления токсических эффектов некоторых препаратов на печень;
  • лечение гепатита С при достижении устойчивого вирусологического ответа снижает риски печеночных событий, в том числе приводящие к смерти, а также риски развития СПИД-индикаторных заболеваний, не связанных с заболеваниями печени.


Способы защиты от гепатита С:

  • не употреблять наркотики;
  • использовать только свои предметы личной гигиены (бритва, зубная щетка, маникюрные принадлежности);
  • использовать презервативы при каждом половом контакте;
  • внимательно следить за соблюдением стерильности инструментария при проведении любых медицинских и косметологических процедур, связанных с повреждением кожных покровов (в тату- и пирсинг-салонах, медучреждениях).


Действующей вакцины от гепатита С на сегодняшний день пока не создано, но ее поиски активно ведутся.

Категории МКБ: Болезнь, вызванная вирусом иммунодефицита человека [вич] (B20-B24), Острый гепатит a (B15), Острый гепатит b (B16), Острый гепатит c (B17.1), Хронический вирусный гепатит b без дельта-агента (B18.1), Хронический вирусный гепатит b с дельта-агентом (B18.0)

Общая информация

Краткое описание

В некоторых регионах вирусный гепатит С все чаще становится основной причиной заболеваемости и смертности среди людей, живущих с ВИЧ (ЛЖВ), в том числе среди людей, получающих АРТ.

  • более быстрое прогрессирование фиброза печени, особенно если уровень лимфоцитов CD4 меньше 200 клеток/мкл;
  • повышенный риск декомпенсации заболеваний печени у ЛЖВ даже на фоне успешной АРТ (т. е. снижение ВН в крови до неопределяемого уровня).

По этой причине следует рассматривать всех лиц с ко-инфекцией ВИЧ и ВГС как кандидатов на лечение ВГС. При принятии решения о начале АРТ у людей с сочетанной инфекцией ВИЧ и ВГС следует руководствоваться теми же принципами, как и при моноинфекции ВИЧ 2 .

В мире из 36 миллионов людей, живущих с ВИЧ, 5-20% страдают от хронического вирусного гепатита B (ВГВ). Заболеваемость сочетанной инфекцией ВИЧ и ВГВ является наибольшей в странах с низким и средним уровнями доходов, особенно в Юго-Восточной Азии и в странах Африки, расположенных к югу от Сахары (5).

В странах Африки и Азии с высокой распространенностью ВГВ-инфекции (>5%) заражение обычно происходит перинатально или в раннем детстве и в большинстве случаев предшествует инфицированию ВИЧ. В этих условиях распространенность ВГВ-инфекции у ВИЧ-положительных лиц близка к наблюдаемой в общей популяции.

  • быстрое прогрессирование ВГВ-инфекции в стадию цирроза и ГЦК, приводя к повышению уровня смертности от болезни печени;
  • снижение ответа на противовирусную терапию (ПВТ) ВГВ;
  • развитие перекрестной устойчивости к препаратам для лечения ВИЧ- и ВГВ-инфекции;
  • более тяжелое повреждение печени либо за счет прямой гепатотоксичности АРВП, либо из-за воспалительного синдрома восстановления иммунитета (ВСВИ) связанного с АРТ, влияющего на повышение активности АЛТ и даже развитие фульминантного гепатита, если АРТ не включает препараты, влияющие на обе инфекции;
  • высокая частота хронизации после острой ВГВ-инфекции;
  • более высокий уровень репликации ВГВ и частота реактивации;
  • уменьшение доли случаев спонтанного излечения;
  • высокая частота латентной инфекции (когда определяется ДНК ВГВ, но отсутствует сывороточный HBsAg).

Врачи-инфекционисты, семейные врачи, эпидемиологи, гинекологи, медицинские работники станций скорой медицинской помощи, дерматовенерологи, организаторы здравоохранения, педиатры, эксперты ФОМС, преподаватели, ординаторы, аспиранты, студенты и др.

2 Руководство по скринингу, оказанию помощи и лечению при хронической инфекции, вызванной вирусом гепатита С, обновленная версия, ВОЗ, Женева, 2016.

Руководство по хроническому гепатиту В, профилактика, помощь и лечение, Март, 2015. Женева: ВОЗ; 2015

Диагностика

Большинство пациентов с хроническим вирусным гепатитом (ХВГС) не предьявляют жалоб, не имеют клинических признаков болезни и выявляются при обследовании по поводу хронического заболевания печени или скринингового исследования.

Хронический вирусный гепатит С у ЛЖВ, не активная форма
Клинические критерии:

  • Отсутствие клинических проявлений как острого 4 , так и хронического гепатита.
  • Обнаруживаются антитела к вирусу гепатита С (HCV), Ig G;
  • Не обнаруживается РНК HCV;
  • Обнаруживаются антигены и/или антитела к ВИЧ;
  • Показатели АЛТ в пределах нормы;


Хронический вирусный гепатит С у ЛЖВ, активная форма
Клинические критерии:

  • Отсутствие клинических проявлений острого гепатита;
  • Наличие у некоторых больных симптомов и признаков хронического гепатита С 5 ;
  • Утомляемость (от лёгкой до изнуряющей), депрессия, эмоциональная лабильность;
  • Снижение аппетита, тошнота, боли в животе, расстройство пищеварения;
  • Головные боли, боли в мышцах или суставах;
  • Внепеченочные проявления.
  • Обнаруживаются антитела к вирусу гепатита С (HCV), Ig G;
  • Обнаруживаются РНК HCV;
  • Обнаруживаются антигены и/или антитела к ВИЧ;
  • Обнаруживаются повышенные показатели АЛТ.


Показания к тестированию ЛЖВ на вирусный гепатит С
В программу скринига на ВГC входит тест на антитела к вирусу гепатита C (anti-HCV), методом иммуноферментного анализа (ИФА). Если результат этого теста положителен, то определяют наличие РНК ВГC и генотип ВГС, методом полимеразноцепной реакции (ПЦР).

  1. Скрининг на ВГC должен проводиться при установлении диагноза ВИЧ-инфекции. В случае принадлежности пациента к группе риска заражения ВГС (например, ЛУИН, МСМ, реципиенты крови и др.) скрининг должен повторяться ежегодно.
  2. Для раннего обнаружения острой инфекции пациентам из группы риска (активное употребление наркотиков внутривенно, травмирующий слизистые оболочки секс, незащищенный анальный секс, недавно перенесенные ИППП), с необъяснимым увеличением трансаминаз (АЛТ, АСТ), несмотря на отрицательные результаты теста на антитела к ВГC (ИФА), следует провести тест на наличие РНК ВГC (ПЦР)
  3. Тест на наличие РНК ВГC также рекомендован ежегодно для людей с высоким риском повторного инфицирования после успешного лечения или спонтанного самовыздоровления.

Стандартные определения случая ко-инфекции ВИЧ и ВГВ 11
Хронический вирусный гепатит В у ЛЖВ, неактивная форма
У большинства пациентов с хронической BГВ-инфекцией симптомы болезни не наблюдаются долгие годы.

  • отсутствие клинических проявлений острого гепатита;
  • наличие симптомов и признаков хронического гепатита В (от легкой степени до выраженной):
    • быстрая утомляемость, слабость;
    • снижение аппетита, тошнота, боль в животе, расстройство пищеварения;
    • желтуха;
    • увеличение печени и селезёнки;
    • эмоциональная лабильность.
    • обнаружение антигенов и/или антител к ВИЧ
    • обнаружение HBsAg;
    • ДНК ВГВ
    • нормальная активность АЛТ.
    • отсутствие клинических проявлений острого гепатита
    • наличие симптомов и признаков хронического гепатита В (см. выше).
    • обнаружение антигенов и/или антител к ВИЧ
    • обнаружение HBsAg;
    • ДНК ВГВ ≥ 2000 МЕ/мл;
    • повышенная активность АЛТ;
    • ДНК ВГВ


    Показания к тестированию ЛЖВ на вирусный гепатит В

    • Скрининг на ВГВ должен проводиться при установлении диагноза ВИЧ-инфекции.
    • В случае принадлежности пациента к группе риска заражения ВГВ (например, ЛУИН, МСМ, реципиенты крови и др.) скрининг должен повторяться ежегодно при отсутствии вакцинации.
    • Скрининг на ВГВ проводится путем исследования на HBsAg методом ИФА.
      • При положительном результате этого теста необходимо определить наличие антител к вирусному гепатиту D (по возможности).
      • При отрицательном результате этого теста необходимо провести исследование на анти-HBs для выявления показаний к вакцинации против гепатита В.

      3. Показания к тестированию ЛЖВ на вирусный гепатит А

      Лицам с вновь диагностированной ВИЧ-инфекцией, независимо от статуса по ВГВ и ВГС, рекомендуется скрининг на антитела к вирусу гепатита А (ВГА) IgM (маркер острой стадии) и IgG (наличие постинфекционного иммунитета) по возможности.

      При наличии результатов:

      • положительного IgM, отрицательного IgG на фоне высоких показателей АЛТ и АСТ

      Лечение

      Новейшие схемы лечения ХВГС с помощью пероральных препаратов прямого противовирусного действия (ПППД) обеспечивают схожие показатели стойкого вирусологического ответа независимо от ВИЧ-статуса (таблица 1).

      Таблица 1. Схемы противовирусной терапии ХВГС у ЛЖВ
      (лица без цирроза, ранее не получавших ПППД и/или не ответившие на PegIFN и рибавирин)

      Генотип 1
      Даклатасвир 60 мг+Софосбувир 400 мг в течение 12 недель ИЛИ
      Ледипасвир 90 мг+ Софосбувир 400 мг, в течение 12 недель
      Генотип 2
      Даклатасвир 60 мг+Софосбувир 400 мг в течение 12 недель ИЛИ
      Софосбувир 400 мг+Рибавирин*, в течение 12 недель
      Генотип 3
      Даклатасвир 60 мг+Софосбувир 400 мг в течение 12 недель ИЛИ
      Софосбувир 400 мг+Рибавирин*, в течение 24 недель
      Генотип 4или 5 или 6
      Даклатасвир 60 мг+Софосбувир 400 мг в течение 12 недель ИЛИ
      Ледипасвир 90 мг+ Софосбувир 400 мг, в течение 12 недель

      * Рибавирин – ежесуточно в дозе, зависящей от массы тела:

      Для большинства пациентов с ко-инфекцией ВИЧ и ВГС, в том числе имеющих цирроз печени, польза АРТ перевешивает опасения, связанные с риском развития лекарственного поражения печени (таблица 2).

      Таблица 2. Схемы противовирусной терапии при наличии компенсированного и декомпенсированного цирроза печени в исходе ХВГС у ЛЖВ
      (лица, ранее не получавшие ПППД и/или не ответившие на PegIFN и рибавирин)
      Генотип 1
      Даклатасвир 60 мг+Софосбувир 400 мг в течение 24 недель ИЛИ
      Даклатасвир 60 мг+Софосбувир 400 мг+Рибавирин*, в течение 12 недель ИЛИ
      Ледипасвир 90 мг+Софосбувир 400 мг, в течение 24 недель ИЛИ
      Ледипасвир 90 мг+Софосбувир 400 мг+Рибовирин*, в течение 12 недель
      Генотип 2
      Даклатасвир 60 мг+Софосбувир 400 мг в течение 12 недель ИЛИ
      Софосбувир 400 мг+Рибавирин*, в течение 16 недель
      Генотип 3
      Даклатасвир 60 мг+Софосбувир 400 мг+Рибавирин*, в течение 24 недель
      Генотип 4 или 5 или 6
      Даклатасвир 60 мг+Софосбувир 400 мг в течение 24 недель ИЛИ
      Даклатасвир 60 мг+Софосбувир 400 мг+Рибавирин*, в течение 12 недель ИЛИ
      Ледипасвир 90 мг+Софосбувир 400 мг, в течение 24 недель ИЛИ
      Ледипасвир 90 мг+Софосбувир 400 мг+Рибовирин*, в течение 12 недель

      *Рибавирин - ежесуточно в дозе, зависящей от массы тела:

      Отслеживание взаимодействий лекарственных средств между препаратами для лечения ВИЧ-инфекции и ВГС

      Важно тщательное изучение лекарственных взаимодействий (ВЛС), чтобы избежать токсичности и обеспечить эффективность схем, используемых для лечения как ВИЧ- инфекции, так и гепатита С.

      Между ПППД и антиретровирусными препаратами происходит небольшое взаимодействие, а частота достижения устойчивого вирусологического ответа (УВО) при применении схем терапии на основе ПППД лиц с ко-инфекцией ВИЧ превышает 95% даже у пациентов с выраженным фиброзом печени или неэффективностью терапии ВГС в анамнезе. (таблица 3).


      Таблица 3. Лекарственные взаимодействия при совместном применении препаратов для лечения ВГС и ВИЧ-инфекции 7




      Риск развития побочных эффектов терапии ВГС у пациентов с ко-инфекцией ВИЧ значительно выше, поэтому они нуждаются в пристальном наблюдении. Необходимо внимательно оценить ВЛС в этой группе пациентов еще до назначения терапии по поводу ВГС (таблица 4).

      Таблица 4. Противопоказания/предостережения при лечении ПППД

      Лекарственное
      средство
      Противопоказания/предостережения
      Ледипасвир/ софосбувир Одновременный прием амиодарона
      Индукторы Р–гликопротеина (P–gp)
      Почечная недостаточность (рСКФ
      Даклатасвир Индукторы или ингибиторы CYP3A

      Софосбувир
      Одновременный прием амиодарона (следует также соблюдать осторожность при совместном применении с бета-блокаторами)
      Почечная недостаточность (рСКФ

      Необходимо заменить антиретровирусный препарат до начала лечения ВГС, если вероятность возникновения ВЛС высока.

      В связи с риском развития тяжелой анемии, крайне нежелательно совмещать прием зидовудина и рибавирина.

      - Peg-IFN α2a:180 мкг/1,73 м², подкожно, 1 раз в неделю (макс. доза 180мкг)
      Или
      - Peg-IFN α2b: 60 мкг/м 2 , подкожно, 1 раз в неделю.

      - Рибавирин (перорально) 7,5 мг/кг массы тела два раза в день.
      Рекомендуется следующая фиксированная доза рибавирина по весу:

      • 25-35 кг: по 200 мг утром и вечером;
      • 36 - 48 кг: 200 мг утром и 400 мг вечером;
      • 49 - 60 кг: по 400 мг утром и вечером;
      • 61 - 74 кг: 400 мг утром и 600 мг вечером;
      • ≥ 75 кг: по 600 мг утром и вечером.
      • Расчет площади поверхности тела можно провести, используя формулу Мостеллера или посчитать online калькулятором на сайте juxtra.info/diagnostics/body_surface_area.php

      Примечание: Нормальные значения площади поверхности тела9:
      Новорождённый 0.25м²; Ребёнок 2 года 0.5м²; Ребёнок 9 лет 1.07м²; Ребёнок 10 лет1.14м²; Ребёнок 12-13 лет 1.33м²; Для мужчин 1.9м²; Для женщин 1.6м²

      • ИФН - противопоказан детям с декомпенсированной болезнью печени, выраженной цитопенией, почечной недостаточностью, тяжелыми сердечными расстройствами и аутоиммунными заболеваниями, не связанными с ВГС.
      • Рибавирин противопоказан детям с нестабильной сердечно-легочной болезнью, тяжелой ранее существующей анемией или гемоглобинопатией (рибавирин и зидовудин усиливают развитие анемии, комбинированное их использование противопоказано).
      • Воспалительный синдром восстановления иммунитета (ВСВИ) у пациентов с ВИЧ и ВГС, получающих АРТ, может проявляться в резком увеличении трансаминаз, поскольку количество лимфоцитов CD4 возрастает в течение первых 6-12 недель лечения. Необходимо провести дифференциальную диагностику между ВСВИ и лекарственной гепатотоксичностью или другими причинами гепатита.

      Мониторинг эффективности лечения ВГС
      Для мониторинга уровней РНК ВГС вовремя и после лечения следует использовать ПЦР с нижним порогом чувствительности

      • На фоне ПВТ: РНК ВГС следует измерять в начале терапии, на 4-й неделе, 12-й неделе и у пациентов с циррозом печени на 24-й неделе противовирусного лечения.
      • После окончания курса ПВТ: через 12 и 24 недель.
      Препарат Доза Активность против ВИЧ
      Интерферон
      (ИФН)-α2b
      5 млн Ед/сутки или 10 млн Ед 3 раза в
      неделю п/к в течение 16–48 недель
      Есть а
      ПЕГ-ИФН-α2a 180 мкг 1 раз в неделю п/к в течение 48
      недель
      Есть а
      Энтекавир 0,5 мг x 1 раз в сутки (при устойчивости к
      ламивудину 1,0 мг/сут)

      Есть б
      Эмтрицитабин в 200 мг x 1 раз в сутки Есть б
      Ламивудин 300 мг x 1 раз в сутки г Есть б
      Телбивудин 600 мг x 1 раз в сутки Нет д
      Тенофовир
      дизопроксилфумарат
      300 мг x 1 раз в сутки Есть б
      Тенофовир
      алафенамид
      25 мг х 1 раз в сутки е Есть б,
      • При иммунодефиците, вызванном ВИЧ-инфекцией, снижается воспалительный процесс в печени у пациентов с ко-инфекцией ВГВ и ВИЧ.
      • Подавление репликации ВИЧ на фоне АРТ приводит к развитию ВСВИ, при котором в первые несколько недель после начала АРТ развивается клинически выраженный гепатит.
      • Этот синдром наблюдается у пациентов с очень низким исходным числом лимфоцитов CD4 и/или очень высоким уровнем РНК ВИЧ до начала АРТ.
      • Этих симптомов удается избежать, включив в схему АРТ препарат с двойной активностью.

      Прекращение лечения гепатита В (особенно при приеме ламивудина) не рекомендуется, т. к. это может привести к реактивации ВГВ, всплескам уровня АЛТ и, в редких случаях, к печеночной недостаточности.

      При необходимости замены АРВ-препарата из-за развития устойчивости ВИЧ или токсичности следует продолжать лечение тенофовиром с ламивудином или тенофовиром с эмтрицитабином вместе с другими АРВ-препаратами.

      У пациентов с ко-инфекцией ВГВ и ВИЧ в терминальной стадии заболевания печени требуются те же меры по лечению асцита, гепаторенального синдрома, кровотечений из варикозно расширенных вен, печеночной энцефалопатии и других проявлений печеночной декомпенсации, как у неинфицированных ВИЧ пациентов с ВГВ-инфекцией.

      Ко-инфекция ВГВ с дельта агентом (ВГD) у ЛЖВ
      В настоящее время недостаточно данных, которые бы позволили сформулировать четкие принципы ведения лиц с ВГD-инфекцией.

      Стойкая репликация ВГD является самым важным предиктором повышения риска смертельного исхода и необходимости противовирусного лечения.

      Пег-ИФН – единственный препарат, эффективный в отношении ВГD, оптимальная продолжительность лечения не менее 48 недель.

      Противовирусные нуклеоз(т)идные аналоги (энтекавир, тенофовир и др.) неэффективны или недостаточно подавляют репликацию ВГD.

      • повышенная исходная активность АЛТ, которая может быть связано с оппортунистическими инфекциями, обусловленными ВИЧ-инфекцией;
      • гепатотоксичность препаратов, использующихся для АРТ или лечения ТБ;
      • употребление алкоголя;
      • развитие лекарственной устойчивости;
      • ВСВИ.

      Рекомендации по замене лечения ВГВ
      Пациентов, получающих тенофовир (TDF), в случае развития существенной токсичности для почек или костного мозга — перевести на TAF или энтекавир. При назначении энтекавира вместо TDF, в схему АРТ необходимо включить другой препарат из группы НИОТ, чтобы обеспечить достаточное подавление ВИЧ.

      Активная иммунизация вакцинацией против ВГА
      Полный курс включает две дозы: начальную дозу и вторую – через 6-12 месяцев, который должен обеспечить максимальную выработку антител.

      Эффективность вакцины против ВГА может отсутствовать во время клинических проявлений ВИЧ-инфекции или при высокой вирусной нагрузке ВИЧ, в связи с чем желательно назначать курс вакцинации против ВГА на ранних стадиях ВИЧ-инфекции или при CD4 >300 клеток/мкл. Если у пациента число CD4

      Последующее определение уровня антител к ВГА необходимо у лиц группы высокого риска по ВГА для оценки эффективности вакцины и для отбора пациентов для повторной вакцинации.


      Пассивная иммунизация иммуноглобуном против ВГА
      Необходимо назначить иммуноглобулин (0.02 мл/кг в/м) для постконтактной профилактики ВГА неиммунным (постинфекционный иммунитет) или невакцинированным пациентам в течение 2-х недель после вероятного бытового и/или сексуального контакта с пациентом ВГА. Вакцина против ВГА не показана для постконтактной профилактики, однако, вакцина может быть использована одновременно с иммуноглобулином для длительной профилактики для лиц, имеющих наибольший риск 13 .

      Читайте также: