Лечение хронического вирусного гепатита с интерферонами

Обновлено: 28.03.2024

Больная С. 28 лет оперирована в 1991 г. по поводу гнойного аднексита (резекция правого яичника), проводились гемотрансфузии. В 1992 г. выполнена резекция 2-х метров тонкой кишки (острая кишечная непроходимость). В 1995 г. перенесла ОВГ А, после реконвалесценции оставалось умеренное повышение содержания билирубина. В апреле 1997 г. обнаружено повышение аминотрансфераз и наличие анти-HCV. При обследовании в гепатологическом центре г. Ростова произведена пункционная биопсия печени: хронический активный гепатит С - вирусной этиологии. Дополнительное обследование с помощью метода ПЦР позволило выявить у больной РНК HCV, генотип 1b. Больная направлена в ЦНИИГ для проведения противовирусной терапии.

Госпитализирована 24.11.97 г. При поступлении жалобы на тупые боли в правом подреберье, общую слабость. Объективно: состояние удовлетворительное. Склеры субиктеричны. Кожные покровы обычной окраски. Система дыхания и кровообращения без отклонений от нормы. Живот умеренно болезненный при пальпации в эпигастрии. Печень выступает из-под края реберной дуги по грудинно-ключичной линии на 3-4 см, несколько уплотнена. Селезенка не пальпируется. Со стороны других органов патологии не выявлено. Проведенное УЗИ органов брюшной полости выявило диффузное изменение паренхимы печени без признаков портальной гипертензии. Проведенная эзофагогастродуо-деноскопия позволила диагностировать умеренно выраженный хронический гастрит. Консультация гинеколога: хронический кольпит. Исследование крови: Нв 140 г/л; эр. 4,6; ЦП 0,92; лейкоциты 5,2; эозинофилы 2; п/я 2; с/я 58; лимфоциты 32; моноциты 6. Тромбоциты 276, СОЭ 6 мм. Протромбин 86%. Сахар 4,0 мг%. Общий билирубин 37 мкмоль/л (прямой 6,0), холестерин 4,4 мг%, щелочная фосфатаза 2,4 (N 2,2), АсАТ 0,42, АлАТ 0,58 (N 0,40), тимоловая проба 3,1, формоловая проба - отр, общий белок 78 г%, альбумины 52, глобулины 48, альфа1 - 5,2, альфа2 - 8,3, (бета - 10,9, гамма - 26,6. Маркеры вирусной инфекции: HBsAg (-), anti-HCV (+). Генотип 1b. lgM - 150 мг%, lgG - 1500 мг%, lgA - 210 мг%. РНК ПЦР HCV (+).

Клинический диагноз: Хронический активный гепатит С - вирусной этиологии, генотип Ib, фаза репликации вируса. Хронический умеренно выраженный гастрит. Хронический кольпит. Частично резецированная тонкая кишка.

Результаты обследования больной в ЦНИИ гастроэнтерологии свидетельствовали о прямых показаниях к проведению более эффективной сочетанной противовирусной терапии интерфероном и рибавирином. Интрон А (интерферон - 2бета) назначался по 3 млн. ЕД 3 раза в неделю. Рибавирин - по 200 мг 3 раза в день, ежедневно. Через 2 месяца после проводимого лечения в отделении патологии печени ЦНИИГ отмечена нормализация аминотрансфераз, методом ПЦР выявлено исчезновение РНК HCV. Рекомендовано продолжить лечение в течение 6 мес. под контролем картины периферической крови и функциональных проб печени.

Повторная госпитализация в ЦНИИГ 14.4.98 г (через 6,5 мес.). На фоне проводимого лечения больная отметила значительное уменьшение общей слабости, ноющие боли в правом подреберье приняли эпизодический характер. Объективно: состояние удовлетворительное. Склеры субиктеричны. Кожные покровы обычной окраски. Система дыхания и кровообращения без отклонений от нормы. Живот мягкий, безболезненный при пальпации во всех отделах. Печень выступает из-под края реберной дуги по грудинно-ключичной линии на 1,5-2 см. Со стороны других органов патологии не выявлено. УЗИ: признаки диффузного поражения печени. Исследование крови: Нв 115 г/л; эр. 4,0; ЦП 0,85; лейкоциты 3,8; эозинофилы 4; п/я 4; с/я 54; лимфоциты 32; моноциты 6. Тромбоциты 120. СОЭ 13 мм. Протромбин 85%. Сахар 4,3. Общий билирубин 24,0 (прямой 4,0 мкмоль/л), холестерин 3,5, щелочная фосфотаза 1,9, АсАТ 33,7, АлАТ 26,0, тимоловая проба 3,4 (N до 5), общий белок 81 г%, альбумины 49,5, глобулины 50,0, (альфа1 - 3,8, альфа2 - 9,2, бета - 11,7, гамма - 25,6. HBsAg (-), anti-HCV (+), РНК ПЦР HCV (-).

В результате сочетанного лечения интроном А и рибавирином в течение 6,5 мес. получена ремиссия, стабильность которой предполагалось оценить через 6 месяцев. Рибавирин отменен. Лечение интроном А рекомендовано продолжить в течение последующих 6 месяцев. Контрольное исследование крови, проведенное 11.11.98 г, т.е. через 11 мес. показало: анти-HCV (+), РНК ПЦР HCV (-). Общий билирубин 41,0 мкмоль/л (прямой 10,0), холестерин 2,6, щелочная фосфатаза 0,96, АсАТ 40,0, АлАТ 37,0, тимоловая проба 5,7, формоловая проба - отр. Общий белок 92,0, альбумины 50,3, глобулины 49,7, (альфа1 - 5,6, альфа2 - 9,3, бета - 13,1, гамма - 21,0.

Приводим результаты морфологического исследования ткани печени до лечения (Рис. 1) и через 6,5 мес. после лечения (Рис. 2).

Рисунок 1
Инфильтрация портального тракта лимфоцитами, проникновение инфильтрата в дольку (до лечения). Окр. гематоксилин-эозин, х 300

Рисунок 2
Незначительно выраженная лимфоидноклеточная инфильтрация портального тракта, пограничная пластинка сохранена (после лечения). Окр. гематоксилин-эозин, х 300

В первой биопсии (1997 г, до лечения) наблюдалось поражение портальных трактов. Наряду с умеренно расширенными, склерозированными и умеренно инфильтрированными портальными трактами встречались значительно расширенные и существенно инфильтрированные. В одном из них инфильтрат имел вид лимфатического фолликула. На серийных срезах можно было проследить как один из умеренно расширенных и значительно инфильтрированных портальных трактов на последующих срезах был значительно расширен, обильно инфильтрирован лимфоидными клетками, имелась выраженная пролиферация дуктул. Пограничная пластинка в некоторых портальных трактах была разрушена проникающим на небольшую глубину в дольку инфильтратом. Несмотря на незначительную инфильтрацию портальных трактов, желчные протоки в них отсутствовали или эпителий их был фрагментарно дистрофически изменен. Внутридольковые лимфо-идно-клеточные инфильтраты были единичны, "растекание" инфильтрата наблюдалось только в одном из них. Ядра многих гепатоцитов содержали крупные вакуоли. Паренхима была представлена в основном, "светлыми" клетками.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ: Умеренно выраженный портальный, незначительно выраженный перипортальный и лобулярный гепатит С - вирусной этиологии.

Во второй биопсии, проведенной больной через год, в морфологической картине ткани печени отмечалось меньшее расширение портальных трактов, снижение интенсивности воспалительного инфильтрата, наряду с этим встречались расширенные, склерозированные, но неинфильтрированные портальные тракты. Не наблюдалось и разрушения пограничной пластинки. Желчные протоки не выявлялись только в некоторых портальных трактах. В одном незначительно инфильтрированном портальном тракте наблюдалась пролиферация дуктул. Внутридольковая инфильтрация отсутствовала. Вакуоли в ядрах наблюдались лишь в единичных гепатоцитах.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ: Умеренно выраженный портальный гепатит. Сравнение морфологической картины обоих биоптатов позволяет сделать заключение о снижении выраженности портального воспаления, исчезновении перипортальной и внутридольковой инфильтрации, вакуолизации ядер гепатоцитов.

Обнаружение РНК HCV с помощью ПЦР не является однозначным свидетельством экспрессии вирусного генома, поэтому исследованиям, направленным на определение вируса гепатита С в клетках печени человека придается особое значение. Существует мнение, согласно которому, определение вируса в ткани печени должно быть проведено после лечения гепатита, так как критерием эффективности терапии служит отсутствие инфекционного агента в печени [15]. Специально проведенное исследование в НИИ Вирусологии РАМН с помощью моноклональных антител (А.А. Кущ и соавторы) не обнаружило в ткани печени данной больной С-вирусного белка, что позволяет с большей уверенностью допускать возможность полной элиминации вируса С из организма больной и ее выздоровления.

В заключение отметим, что в представленном случае мы располагаем ближайшими результатами сочетанного лечения интроном А и рибавирином хронического активного гепатита С - вирусной этиологии, генотип 1b, свидетельствующими о достижении клинико-лабораторно-морфологической ремиссии.

Литература


Для цитирования: Широкова Е.Н. КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ. ПРИМЕНЕНИЕ ИНТЕРФЕРОНА В ЛЕЧЕНИИ ХРОНИЧЕСКОГО ВИРУСНОГО ГЕПАТИТА С. РМЖ. 1998;19:9.

Обычно терапия хронического гепатита С проводится лимфобластным либо рекомбинантным a-интерфероном. Отбор больных для терапии труден и учитывает много факторов. Прогностическими признаками наступления ответа на лечение интерфероном являются: женский пол, нормальная масса тела, нормальный уровень g-глютамилтранспептидазы, недавнее инфицирование, отсутcтвие цирротических изменений по данным биопсии печени, низкий уровень виремии, генотип вируса гепатита II или III, отсутствие НСV-мутантов.


Плохие результаты у больных с генотипом вируса Ib связывают с мутацией гена N55А. Результаты работы по исследованию зависимости вирусологического ответа у больных с генотипом Ia и Ib от дозы интерферона показали, что с повышением дозы до 10 МЕ можно преодолеть интерферонорезистентность у этой категории больных [1].
Общепринятый стандарт терапии – a -интерферон по 3 МЕ 3 раза в неделю в течение 6 мес. Около половины пациентов не отвечают на лечение, а у 50 – 80% ответивших после прекращения курса наступает рецидив. Устойчивый ответ определяется как нормализация уровня АЛТ, отсутствие РНК гепатита С в крови и улучшение гистологической картины печени спустя год после окончания курса интерферонотерапии. Частичный ответ определяется как улучшение, но не нормализация уровня АЛТ сыворотки. Полный ответ наступает только у 25% пациентов. Лишь у 70 – 70% больных с биохимическим ответом наблюдают вирусологический ответ. Интересно, что максимальный эффект интерферона снижается через 24 ч после введения 3 МЕ. Это может давать вирусу шанс для быстрой репликации и мутации, что, соответственно, может привести к развитию устойчивости к интерферонотерапии [1].
При использовании строгих гистологических критериев улучшения положительная динамика после лечения отмечается у 28% больных. Уровень АЛТ (биохимический ответ) не всегда отражает гистологические изменения в печени после курса интерферонотерапии. Чувствительность и специфичность этого показателя для определения гистологических изменений составляют 70% и 66% соответственно. У 17% пациентов с повышенным уровнем АЛТ после курса интерферонотерапии может наступить гистологическое улучшение. Согласно менее строгим гистологическим критериям в 62% случаев наступает улучшение гистологической картины печени, а у 51% больных с повышенным уровнем АЛТ после лечения может наступить улучшение гистологической картины [2].
Интерферонотерапия улучшает гистологическую картину (уменьшение индекса гистологической активности на 5 баллов и более по шкале Knodell) у 69% больных с положительным биохимическим ответом и у 48% с отрицательным биохимическим ответом, что обычно коррелирует с уменьшением титра РНК гепатита С. Возможно, интерферонотерапия уменьшает фиброгенез в печени, что может предотвращать прогрессирование в цирроз [3].
Пилотное исследование итальянских авторов показало, что интерферонотерапия может быть эффективной у больных хроническим гепатитом С с нормальным уровнем АЛТ в отношении достижения как кратковременного, так и устойчивого вирусологического ответа [4].
Наиболее эффективные дозы интерферона и длительность терапии окончательно не определены. Метаанализ различных режимов введения интерферона выявил наилучшее соотношение эффективность/риск для схемы 3 МЕ интерферона 3 раза в неделю в течение 12 мес для пациентов, не леченных до этого интерфероном.
В контролируемом исследовании было показано, что среди пациентов, получавших 3 МЕ 3 раза в неделю на протяжении 12 мес достоверно чаще наблюдалась нормализация уровня АЛТ, исчезновение РНК гепатита С и улучшение гистологической картины печени [5]. В другом исследовании увеличение сроков терапии с 28 до 52 нед увеличивало частоту наступления долговременного ответа с 33 до 53,5%. Длительные курсы могут быть особенно полезны у больных с высоким уровнем виремии. Однако 38% больных резистентны к продолжительной интерферонотерапии.
Устойчивый биохимический ответ после 12-месячного курса интерферонотерапии в стандартном режиме наблюдается у 41% больных, в то время как после 6-месячного курса – у 16,5%. Устойчивый биохимический ответ не тождественен вирусологическому. Только 61% пациентов с нормальным уровнем АЛТ после курса лечения были РНК-отрицательны. И лишь у 78% с устойчивым биохимическим ответом отмечается длительный вирусологический ответ [6]. У трети пациентов отмечен поздний, более чем через 3 месяца, ответ на интерферонотерапию [6].
Для того чтобы оценить, увеличивают ли большие дозы интерферона вероятность или продолжительность ответа, исследовали различные дозы интерферона a -2b (3, 5 и 10 МЕ), вводимые 3 раза в неделю. Начальный ответ на интерферонотерапию не увеличивался при повышении дозы препарата. Пациенты, не ответившие на 3 МЕ препарата 3 раза в неделю в течение 12 нед, не отвечали на терапию в прежней дозе. В то же время известно, что определенная часть не ответивших на терапию с использованием дозы 3 или 5 МЕ может ответить на большую дозу препарата. Хотя устойчивый ответ увеличивается при увеличении дозы свыше 3 МЕ 3 раза в неделю, в этом случае возникают серьезные побочные эффекты [7].
Наряду с рекомбинантным интерфероном изучаются другие типы интерферона. Проводилось мультицентровое рандомизированное исследование по сравнению эффективности интерферона-консенсус (ненатуральный рекомбинантный интерферон 1 типа) и рекомбинантного интерферона a -2b. Было показано, что схема лечения по 9 мкг интерферона-консенсус 3 раза в неделю в течение 6 мес безопасна и эффективно снижает концентрацию НСV РНК в сыворотке. Аналогичный эффект отмечен и у больных хроническим вирусным гепатитом с генотипом вируса I. Более чем у половины больных наблюдалось улучшение гистологической картины: снижение активности по меньшей мере на 2 балла по индексу Knodell [8].
Лимфобластный интерферон a -n1 улучшает отдаленный ответ после 6-месячного курса стандартной терапии по 3 МЕ 3 раза в неделю по сравнению с рекомбинантным интерфероном a -2b. Улучшение гистологической картины печени было максимальным у пациентов с нормальным уровнем АЛТ и отсутствием виремии [9].
Терапия интерфероном a -n3 (натуральный a -интерферон) у прежде не леченных интерфероном больных отличается хорошей переносимостью. Ни у одного больного не обнаружено нейтрализующих аутоантител во время или по окончании курса терапии. Доза 10 МЕ эффективна в отношении нормализации уровня АЛТ у 67% больных и исчезновении РНК НСV у 59% [10].
Ведение пациентов с рецидивом после курса интерферонотерапии или неответивших на него является трудной задачей. У части больных может быть эффективно увеличение дозы интерферона до 6 МЕ 3 раза в неделю. В других случаях можно рекомендовать комбинированную терапию интерфероном и рибавирином.
Рибавирин – циклический нуклеоизид, аналог гуанозина, с широким спектром активности против РНК- и ДНК-вирусов. У больных хроническим гепатитом С рибавирин временно снижает уровень АЛТ, улучшает гистологическую картину печени, однако, препарат не влияет на уровень виремии [11]. Механизм положительного действия рибавирина в отношении клинико-гистологической картины без уменьшения уровня виремии не совсем понятен. Возможно, имеет значение влияние рибавирина на воспалительные цитокины и апоптоз. Преимуществами рибавирина являются возможность перорального приема препарата и небольшое число побочных проявлений (умеренные дискомфорт в животе и гемолитическая анемия, гиперурикемия).
Пилотные исследования показали, что комбинированная терапия усиливает антивирусный эффект, особенно в тех случаях, когда не удается достичь устойчивого ответа при применении одного интерферона. Рибавирин принимается в дозе 1000 – 1200 мг в сутки в два приема. Доза интерферона составляет 3 МЕ 3 раза в неделю. Продолжительность курса —
24 нед. У 40% больных отмечается исчезновение НСV РНК, уменьшаются уровень АЛТ и воспалительная активность по данным биопсии печени.
Сравнительный анализ монотерапии интерфероном, рибавирином и комбинацией этих препаратов показал, что использование только рибавирина дает лишь временный эффект, в то время как комбинированная терапия повышает уровень устойчивого полного ответа, сравнимого только с интерферонотерапией. Курс комбинированной терапии в течение 6 мес приводит у 78% больных к нормализации уровня трансаминаз, сохраняющейся на протяжении 5 мес после окончания курса. При применении интерферона такой ответ зафиксирован только у 33% пациентов и ни в одном случае не наблюдался при монотерапии рибавирином.
Исследование комбинированной терапии тимозином 1 (иммуномодуляторный пептид) и интерфероном показало биохимические, гистологические и вирусологические преимущества этой комбинации по сравнению с интерферонотерапией [12].
У больных хроническим гепатитом С с выраженным синдромом холестаза используется урсодезоксихолевая кислота в сочетании с интерфероном. Такая комбинация значительно удлиняет период нормализации уровня АЛТ, однако, не влияет на уровень виремии и гистологическую картину печени.
Применение нестероидных противовоспалительных средств (теноксикама) не увеличивает эффективность интерферона в лечении хронического гепатита С [13].

1. Lam NP, Neumann AU, Gretch DR, et al. Dose-dependent acute clearance of hepatitis C genotype I virus with interferon alfa. Hepatology 1997;6(1):226–31.
2. Bonis PAL, Ioannidis JPA, Cappelleri JC, et al. Correlation of biochemical response to interferon alpha with histological improvement in hepatitis C: a meta-analysis of diagnostic test characteristics. Hepatology 1997;26(4):1035–44.
3. Shiffman ML, Hofmann CM, Thompson EB, et al. Relationship between biochemical, virological, and histological response during interferon treatment of chronic hepatitis C. Hepatology 1997;26(3):780–5.
4. Rossini A, Ravaggi A, Biasi L, et al. Virological response to interferon treatment in hepatitis C virus carriers with normal aminotransferase levels and chronic hepatitis. Hepatology 1997;26(4):1012–7.
5. Poynard T, Leroy V, Cohard M, et al. Meta-analysis of interferon randomized trials in the treatment of viral hepatitis C: effects of dose and duration. Hepatology,1996.
6. Manesis EK, Papaioannou C, Gioustozi A, et al. Biochemical and virological outcome of patients with chronic hepatitis treated with interferon alpha-2b for 6 or 12 months: a 4-year follow-up of 211 patients. Hepatology 1997;26(3):734–9.
7. Lindsay KL, Davis GL, Schiff ER, et al. Response to higher doses of interferon alpha-2b in patients with chronic hepatitis C: a randomized multicenter trial. Hepatology, 1996.
8. Tong MJ, Reddy KR, Lee WM, et al. Treatment of chronic hepatitis С with consensus interferon: a multicenter, randomized, controlled trial. Hepatology 1997;26(3)747–54.
9. Farell GC, Bacon BR, Goldn RD, et al. Lymphoblastoid interferon alpha-n1 improves the long-term response to a 6-month course of treatment in chronic hepatitis C compared with recombinant interferon alpha-2b: results of an international randomized controlled trial. Hepatology, 1998.
10. Simon DM, Gordon SC, Kaplan MM, et al. Treatment of chronic hepatitis C with interferon alpha-n3: a multicenter, randomized, open-label trial. Hepatology, 1997.
11. Bodenheimer HC, Lindsay KL, Davis GL, et al. Tolerance and efficacy of oral ribavirin treatment of chronic hepatitis C: a multicenter trial. Hepatology 1997;26(2):473–7.
12. Sherman KE, Sjogren M, Creager R et al. Combination therapy with thymosin 1 and interferon for the treatment of chronic hepatitis C infection: a randomized, placebo-controlled double-blind trial. Hepatology,1998.
13. Zarski JP, Maynard-Muet M, Chousterman S, et al. Tenoxicam, a non-steroid anti-inflammatory drug, is unable to increase the response rate in patients with chronic hepatitis C treated by alpha interferon. Hepatology, 1998.

Professor Dame Sheila Sherlock, Department of Surgery, Royal Free Hospital School of Medicine, University of London, Hampstead, London NW3 2QG, UK.

Ключевые слова: альфа-интерферон, гепатит С, комбинированная терапия, рибавирин, РНК HCV, трансаминазы

Краткое содержание

От гепатита С во всем мире страдают по меньшей мере 200 млн человек. Его последствиями могут быть хронический гепатит, цирроз и первичный рак печени.
При оценке результатов контролированных испытаний антивирусной терапии используют следующие критерии: активность трансаминаз в сыворотке, присутствие в сыворотке РНК HCV, а также показатели биопсии печени.
Наиболее вероятен хороший ответ на антивирусную терапию у относительно молодых пациентов, имеющих низкий уровень РНК HCV и трансаминаз в сыворотке и не имеющих цирроза. У пациентов, инфицированных вирусом с генотипом 1b, вероятность ответа крайне мала.
Альфа-интерферон (3 млн ед. 3 раза в неделю в течение 6 мес) ассоциирован с частотой ответа и рецидива соответственно 50 и 50%; устойчивый ответ, таким образом, наблюдается у 25% больных. Увеличение продолжительности терапии может повысить уровень устойчивого ответа.
Рибавирин, вводимый перорально, может быть использован у пациентов, не отвечающих на лечение интерфероном, или у тех, у кого наблюдается рецидив болезни после прекращения интерферонотерапии. При использовании рибавирина побочные явления наблюдаются редко. Лечение приводит к снижению активности трансаминаз и некоторому уменьшению выраженности воспалительного процесса в печени, однако титр РНК HCV в сыворотке (вирусный титр) остается неизменным. Комбинация интерферона с рибавирином дает многообещающие результаты, увеличивая уровень устойчивого полного ответа.
После обнаружения причин гепатитов А и В стало понятно, что еще один крупный тип гепатита, названный ни А ни В, возможно, ответственен за повторяющиеся приступы гепатита у пациентов, которым часто проводят трансфузии, и у лиц, злоупотребляющих наркотиками. В 1987 г. стало возможно идентифицировать инфекционный агент благодаря разработке теста на антитела к вирусу гепатита С (HCV), затем последовала идентификация полипротеинов, кодируемых вирусом [1].
Считается, что гепатит С поражает 3, 5 млн человек в США и еще 3 млн в Европе. Установлено, что у 65% инфицированных развивается хроническое поражение печени, которое прогрессирует до хронического гепатита, цирроза (который может быть фатальным) или гепатоцеллюлярной карциномы [2, 3].
В США в год регистрируется от 8000 до 10 000 смертей от последствий хронического поражения печени, обусловленного инфекцией HCV; 1000 пациентов подвергается трансплантации печени [2].
Реципиенты крови или ее продуктов (например, больные гемофилией) формируют группу риска. В последние несколько лет эта проблема была решена благодаря введению тестирования крови, используемой для трансфузий или в виде продуктов переработки, на наличие антител к HCV.

Рисунок. Естественное течение гепатита С

Лица, злоупотребляющие наркотиками, могут получить инфекцию через нестерильные шприцы и иглы, однако роль сексуальной передачи, безусловно, ниже, чем в случае вирусного гепатита В. Имеющихся свидетельств сексуальной передачи инфекции HCV недостаточно для обоснования целесообразности изменения сексуальной практики в том случае, если существуют стабильные отношения. Вертикальная передача инфекции от матери к ребенку наблюдается редко, если ребенок не инфицирован также вирусом иммунодефицита человека. Однако у многих пациентов, обычно среднего или более старшего возраста, выходцев из Южной Европы, с Ближнего Востока или из Японии, явные факторы риска отсутствуют. Эти пациенты могли заразиться в детстве через загрязненные шприцы или иглы, используемые для вакцинации или лечения.
Существует острая необходимость в эффективной антивирусной терапии, и хорошо спланированные плацебо-контролированные клинические испытания должны проводиться и уже проводятся. Простейшими методом определения результата является •серийное измерение активности АлАТ в сыворотке (табл.
1). К сожалению, активность АлАТ не является удовлетворительным показателем улучшения, поскольку активность АлАТ в сыворотке может периодически быть нормальной, несмотря на то что по результатам биопсии в печени имеет место воспалительный процесс [4]. Более того, биохимический ответ не отражает вирусологического (РНК HCV) профиля [5].
Определение РНК HCV стало основным методом выявления пациентов с хронической инфекцией HCV и должно вытеснить такие неспецифичные методы, как, например, измерение активности АлАТ.
Доступный в настоящее время метод обнаружения HCV посредством ПЦР слишком сложен, требует больших затрат времени и слишком дорог для повседневного использования, кроме того, существует вероятность межлабораторной ошибки.
Новым количественным методом является амплификация сигнала разветвления ДНК. Этот метод тоже дорог, однако более доступен и легко выполним по сравнению с ПЦР. Его чувствительность ниже, чем таковая ПЦР. и порог чувствительности составляет 350 • 10 5 мэкв/мл. У пациента может иметь место виремия, несмотря на отрицательный результат теста ветвления ДНК [6]. У большинства доноров крови, у которых результаты теста ветвления ДНК положительны, положительна и ПЦР. Уровень РНК HCV, определенный посредством теста ветвления ДНК, не коррелирует с активностью трансаминаз, которая может быть нормальной при высоких титрах циркулирующего вируса, однако уровень РНК HCV коррелирует со степенью серьезности заболевания по данным гистологического исследования [7,8].
Биопсия, выполняемая до начала лечения , является обязательной для поддержания диагноза и позволяет выяснить, имеется цирроз или нет. Гистологическая активность определяется посредством биопсии до начала лечения, и последующие биопсии позволяют оценить эффективность лечения. Оценка по шкале Kno dell включает распространенность и распределение гепатоцеллюлярного некроза, воспаления, фиброза, а также архитектурные нарушения [9]. Последующие биопсии печени и дальнейшие измерения гистологической активности очень важны при проведении контролированных клинических испытаний, однако, возможно, излишни при лечении конкретного больного, не включенного в клиническое исследование.

Отбор пациентов для антивирусной терапии

Это очень сложная задача. В наиболее легких случаях при низком уровне виремии вероятность ответа выше всего, однако заболевание может протекать легко длительное время без лечения. Предикаторы хорошего ответа в настоящее время активно изучаются (табл. 3). Вероятно, ответ зависит от возраста пациента, что, возможно, соотносится с продолжительностью инфекции; следовательно, чем старше пациент, тем выше вероятность наличия основного хронического поражения печени циррозом. У пациентов, у которых уже развился цирроз, уровень ответа выражение снижен. У них часто наблюдаются осложнения во время лечения, такие как цитопения, инфекции и декомпенсация печени [10, II]. Ответ на лечение находится в обратной связи с уровнем РНК HCV в сыворотке. Низкий уровень РНК HCV, определенный посредством теста ветвления ДНК, ассоциирован с высокой частотой успешного лечения, а более высокие уровни (выше 3 • 10 6 мэкв/мл) связаны с отсутствием ответа [12, 13]. Высокая активность АлАТ также ассоциирована с плохим ответом.
HCV представляет собой вирус с вариабельной РНК и структурными и неструктурными протеинами; некоторые участки генома более изменчивы, чем остальные. Капсидный белок относительно хорошо сохранен. Устойчивый 5 '-некодирующий участок был амплифицирован для генотипирования [14], и результат лечения представляется зависимым от генотипа вируса - частота устойчивого ответа при заражении вирусом с генотипом 2a или 2b выше, чем таковая при заражении вирусом с генотипом 1Ь [15]. Полагают, что РНК-вирусы состоят из гетерогенной смеси близкородственных мутантных геномов, что является следствием высокой частоты ошибок при репликации РНК; данный феномен соответствует квазиштаммовой природе. HCV согласуется с такой моделью. Различные группы квазиштаммов HCV могут проявлять разную чувствительность к антивирусным препаратам [16].

Альфа-интерферон

Примерно у одной трети пациентов лечение интерфероном не дает стойкого результата, несмотря на увеличение продолжительности терапии. Альтернативой для таких больных является рибавирин - аналог гуанозина, обладающий широким спектром активности против РНК- и ДНК-вирусов, включая се мейство флавивирусов. Рибавирин назначают перорально (что является его преимуществом) в дозе 1000 - 1200 мг в день в 2 приема.
Препарат оказывает некоторые побочные действия, включая незначительный абдоминальный дискомфорт в 1-ю неделю лечения, легкую бессимптомную гемолитическую анемию (уровень гемоглобина 100120 г/л) и легкую бессимптомную гиперурикацидемию. Слабовыраженный гемолиз может обусловить увеличение накопления железа печенью в период лечения [22]. Рибавирин может быть полезен пациентам, не рецидивирует после прекращения терапии, а также больным с циррозом, которые предположительно не будут реагировать на лечение а-ИФН. Больным, имеющим противопоказания к лечению a -ИФН, такие как наличие тереоидных аутоантител или гиперспленизм (тромбоцитопения и лейкопения), также может быть назначен рибавирин (табл. 3).
Использование рибавирина при хронической инфекции HCV было впервые предложено О. Reichard и соавт. [23], которые продемонстрировали снижение активности АлАТ во время лечения рибавирином. В последующем испытании, в котором участвовало 13 пациентов, лечение рибавирином привело к постепенному снижению активности АлАТ в сыворотке, причем у 4 пациентов был достигнут нормальный ее уровень [24]. Два плацебо-контролированных испытания подтвердили, что рибавирин снижает активность трансаминаз в сыворотке [25,26].
Начальные исследования показали, что гистологическая активность, в особенности интралобулярное воспаление, могут быть снижены у пациентов, получающих лечение рибавирином [27]. Впоследствии, однако, два плацебо-контролированных испытания не показали, что рибавирин более эффективен с точки зрения улучшения гистологии печени [25,26].
После этих многообещающих ранних результатов в отношении активности АлАТ и гистологической активности влияние рибавирина на вирусный титр HCV в сыворотке разочаровало. Средний уровень РНК HCV в одном исследовании снизился только с 4,1 • 10 6 до 3,4 • 10 6 сразу после прекращения лечения, а титр РНК HCV не изменился у 5 из 10 леченных этим препаратом больных. Через 12 нед после окончания лечения только у 3 из 10 больных титр был ниже, чем до лечения [28]. Другой исследователь сообщает о значимом снижении титра РНК HCV во время лечения и после его окончания, однако титры вернулись к изначальному уровню через 6 мес после прекращения лечения [24]. И в то же время некоторые авторы сообщают об отсутствии влияния на РНК HCV [25, 26].
Монотерапия интерфероном или рибавирином не решает проблемы антивирусного лечения хронической инфекции HCV. Необходимы другие стратегии антивирусного лечения. Представляется целесообразным комбинировать рибавирин, который может подавлять репликацию вируса, и интерферон, который усиливает выход протеинов HLA класса 1 и может повышать активность интерлейкина-2 и разрушать пораженные гепатоциты.

Комбинация интерферона с рибавирином

Интерферон и рибавирин могут действовать синергически, и такая комбинация действительно снижает активность АлАТ, и этот уровень сохраняется после окончания лечения, как показали в своем исследовании S. Brillanti и соавт. [29]. Стойкое исчезновение РНК HCV из сыворотки наблюдалось у 40% пациентов, получавших комбинированное лечение, а результаты биопсии показали снижение некровоспалительной активности.
В другом исследовании комбинация a -ИФН (3 млн. ед. 3 раза в неделю) с рибавирином (0,6-1 г в день), назначенная пациентам без цирроза, у которых развился рецидив в течение 6 мес после лечения, причем у этих больных результаты теста на РНК HCV были отрицательными [30]. Сравнение монотерапии a -ИФН, рибавирином и комбинации препаратов показало, что монотерапия рибавирином дает лишь временный эффект, тогда как частота устойчивого ответа при комбинированном лечении была выше таковой при монотерапии a -ИФН [30]. В ходе 6-месячного испытания комбинации a -ИФН с рибавирином активность АлАТ нормализовалась у 7% пациентов, причем эффект сохранялся в течение 5 мес после окончания лечения, тогда как в группе получивших монотерапию a -ИФН данный показатель составил 33% (и 0% в контрольной группе) [31].
В большинстве этих испытаний были включены малочисленные группы больных. Будущие многоцентровые испытания должны включать пациентов, восприимчивых к a -ИФН, не отвечающих на лечение аИФН, и тех, у кого после окончания интерферонотерапии развивается рецидив. Серийное определение РНК HCV является основным методом. Эти испытания должны прояснить, является ли комбинированная терапия a -ИФН и рибавирином, будучи весьма дорогой, эффективным методом антивирусного лечения хронического гепатита С, имеющим преимущества перед уже используемыми.
Таблица 1. Оценка эффективности лечения"- Активность АлАТ

  • Серийное определение РНК HCV (количественное)
  • Биопсия печени (оценка по шкале Knodell) до и после лечения

Таблица 2. Факторы, связанные с хорошим ответом на антивирусную терапию

  • Молодой возраст
  • Child А и В
  • Отсутствие цирроза
  • Небольшая давность заболевания
  • Низкий уровень РНК HCV в сыворотке
  • НЕ генотип 1b

Таблица 3. Возможные показания к лечению рибавирином

  • Отсутствие эффекта при лечении интерфероном
  • Рецидив после интерферонотерапии
  • Цирроз
  • Тромбоцитопения
  • Наличие тиреиодных антител

Hepatitis С affects at least 200 million people worldwide. It can be followed by chronic hepatitis, cirrhosis, and primary liver cancer.
Out
come assessments in controlled trials of antiviral therapy are based on serum transaminase values, serum HCV-RNA determinations, and liver biopsy scores.
Patients most likely to respond to antiviral treatment are relatively young, have low serum HCV-RNA and transaminase levels, and do not have cirrhosis.
Patients whose disease is caused by genotype 1b HCV isolates are unlikely to respond.
Interferon alfa (3 million units [MU] three times a week for 6 months) is associated with a 50% response rate and a 50% relapse rate - an overall response rate of 25%. Increasing the duration of therapy may increase the sustained response rate.
Ribavirin, given orally, maybe used for patients who fail to respond to or relapse after interferon therapy.
Its side effects are few. Treatment results in a fall in transaminase levels and some decrease in hepatic inflammation, but serum HCV RNA (viral titer) is unaltered. Combinations of interferon with ribavirin are giving promising results with increased sustained, complete responses.

Взято из Journal of Hepatology 1995;23(suppL 2):3-7 с разрешения главной редакции.

Точные механизмы повреждающего действия при HCV-инфекции неизвестны. Предположение, что вирус обладает прямым цитопатическим действием, в отличие от HBV, подтверждается незначительной воспалительной инфильтрацией, наблюдающейся в ткани печени, 137 и зависимостью степени воспаления от концентрации вируса. 113 В то же время анализ специфических популяций Т-клеток дает основание предполагать иммунологическую опосредованность повреждения, зависящую от особенностей развития инфекции (медленная репликация, мутация вируса). 96 Иммунный ответ может быть также снижен за счет недостаточной продукции эндогенного интерферона. 140

Интерфероны представляют собой противовирусные и иммуномодулирующие белки, являющиеся частью защиты от вирусов, бактерий и других чужеродных агентов. Они взаимодействуют с клетками, связывая специфические рецепторы на их поверхности. Выделяют три субкласса интерферонов, обозначаемых как альфа, бета и гамма. 141, 142 В настоящее время интерферон альфа используется в лечении хронических гепатитов С и В. В инфицированных вирусом клетках интерфероны индуцируют продукцию противовирусных белков, подавляя синтез вирусной ДНК или РНК. Иммуномодулирующий эффект интерферона проявляется увеличением активности естественных киллеров, цитотоксических Т-лимфоцитов, а также повышением экспрессии антигенов HLA класса 1. 142 Противовирусное и иммуномодулирующее действие интерфероцов альфа играет важную роль в элиминации HCV. В настоящее время одним из широко используемых интерферонов альфа для лечения вирусных гепатитов является ИФН альфа-2b (рекомбинантный интерферон альфа-2b). ИФН альфа-2b разрешен для лечения больных с ХГС (ни А, ни В) в 42 странах, в том числе во всех странах Западной Европы и США.

Цели противовирусной терапии:

  • остановить прогрессирование гепатита;
  • предотвратить развитие цирроза печени и ГЦК.
  • исчезновение HCV РНК из сыворотки крови и ткани печени;
  • нормализация уровня аминотрансфераз;
  • уменьшение/разрешение воспалительных изменений в печени;
  • уменьшение фиброза;
  • снижение/исчезновение инфекциозности;
  • исчезновение клинической симптоматики.

РЕКОМЕНДАЦИИ ПО ЛЕЧЕНИЮ ИФН альфа-2b

Все больные хроническим гепатитом С и выявленной репликацией HCV (наличие HCV РНК в сыворотке крови, выявленной методом ПЦР) нуждаются в лечении ИФН альфа-2b. В настоящее время известны прогностические факторы, наиболее часто сочетающиеся с хорошим ответом на интерферонотерапию:

  • низкий титр HCV РНК до начала лечения; 166, 174
  • уровень аминотрансфераз ( не более 2-3 норм);
  • малая длительность инфекции; 175
  • невыраженный фиброз; 174
  • отсутствие холестаза; 175
  • нормальный уровень железа в сыворотке крови и ткани печени;
  • 2 и 4 генотип HCV. 7, 174

Схемы лечения ХГС ИФН альфа-2b

ИФН альфа-2b назначается в дозе 3 млн. ME 3 раза в неделю на протяжении 12 недель. При нормализации уровня трансаминаз и исчезновении или снижении концентрации HCV РНК в сыворотке крови - введение ИФН альфа-2b А продолжается в той же дозе в течение последующих 9-15 месяцев. Если через 3 месяца от начала терапии уровень АЛТ остается повышенным и продолжает определяться HCV РНК - рассматривается вопрос о повышении дозы (например, 5 млн. ME 3 раза в неделю). Лечение продолжается до 6 месяцев, и при отсутствии результатов терапия прекращается. Если же наблюдается улучшение - терапия ИФН альфа-2b продолжается в той же дозе в течение еще 6-12 месяцев (схема применения ИФН альфа-2b А показана на рис. 5).

Повторное лечение по первоначальной схеме рекомендуется больным, у которых имеет место рецидив заболевания (повышение АЛТ, сопровождающееся появлением HCV РНК и сыворотке крови) после окончания терапии. Большинство больных хорошо отвечает на повторный курс.

ИФН альфа-2b вводится подкожно или внутримышечно. Инъекция может быть выполнена больным самостоятельно. Это позволяет пациентам с ХГС (в особенности тем, у кого заболевание протекает бессимптомно или малосимптомно) лечиться амбулаторно и сохранять трудоспособность. 140

Рис. 5 Схема применения ИФН альфа-2b А при ХГС

Результаты испытаний интерферона альфа при ХГС показали, что 6-месячная терапия в дозе 3 млн. ME приводит к положительным результатам (нормализация уровня аминотрансфераз сыворотки крови, прекращение репликации HCV РНК, уменьшение числа лобулярных некрозов и воспалительной инфильтрации) примерно у 23- 48% больных. 146-153

Результаты применения ИФН альфа-2b А при ХГС отражены на рисунке 6.

Рис. 6 Результаты применения ИФН альфа-2b А при ХГС

На рисунке показана характерная кривая АЛТ у пациента, положительно ответившего на лечение. В отличие от типичного ответа на ИФН альфа-2b при хроническом гепатите В, при ХГС нет волнообразных подъемов уровня АЛТ. Устойчивое снижение АЛТ до нормальных величин происходит через 4 недели от начала лечения. Около половины больных, лечившихся по этой схеме и имевших положительный результат, сохраняли его после прекращения терапии. Имевшим рецидив назначался повторный курс в прежних дозах, что приводило к быстрой ремиссии у большинства. При сопоставлении результатов лечения в 3-х группах больных (1 группа - получающие 3 млн. ME ИФН альфа-2b А 3 раза в неделю, 2 группа - получающие 1 млн. ME ИФН альфа-2b А 3 раза в неделю, 3 группа - без лечения) наилучшие результаты наблюдались в 1 группе (рис. 7).

Рис. 7 Средний процент больных с полным ответом на лечение интерфероном альфа

Результаты длительных курсов лечения ИФН альфа-2b

В настоящее время большинство авторов считают, что более эффективны длительные курсы ИФН альфа-2b А , составляющие 12-18 месяцев. Результаты лечения ХГС ИФН альфа-2b в течение 12 месяцев и более представлены в табл. 9.

3-1 млн. ME 3 раза в неделю в течение 12 месяцев:
Среди больных ХГС без цирроза печени, лечившихся ИФН альфа-2b на протяжении 12 месяцев (6 месяцев - 3 млн. ME 3 раза в неделю, 3 месяца - 2 млн. ME 3 раза в неделю и затем 3 месяца по 1 млн. ME 3 раза в неделю), нормализация уровня АЛТ наблюдалась с большей частотой по сравнению с группой больных, получавших препарат только 6 месяцев в дозе 3 млн. ME 3 раза в неделю (22 из 37 - 59,5% против 17 из 36 - 47,2% соответственно). 143 Через 6 месяцев после прекращения лечения ИФН альфа-2b положительные результаты сохранялись у 15 из 22 ответивших больных (68%), прошедших 12-месячный курс, тогда как после 6-месячного курса - только 5 из 17 (29%).

Табл. 9 Результаты длительных курсов лечения ИФН альфа-2b

Авторы Дозы и длительность курса Количество больных Количество ответивших к концу лечения а Количество больных с сохраняющимся ответом через 6 месяцев после окончания терапии
Jouet et al 143 3-1 ME 3 раза в неделю, 12 мес 37 b 23/22 (59,5%) 15/22 (68%)
Piazza et al 154 3 ME 3 раза в неделю, 12 мес 24 14/24 (58%) 9/14 (64%)
Pounard et al 144 3 ME 3 раза в неделю, 72 недели 103 56/103 (54%) НД
Reichard et al 145 3 ME 3 раза в неделю, 60 недель 40 24/40 (60%) 15/24 (62,5%)
НД - нет данных
а - критерий ответа-нормализация уровня АЛТ
b - отсутствие цирроза печени (исследование включало 19 больных с циррозом печени, у 3 (16%) из которых был ответ. Ответ сохранялся в течение 6 месяцев у 1 больного).

3 млн. ME 3 раза в неделю в течение 12 месяцев:
Исследования, проведенные в Италии, 154 показали, что 12-месячный курс ИФН альфа-2b в дозе 3 млн. ME 3 раза в неделю дает лучшие результаты и более стойкую ремиссию, чем курс, проведенный по схеме: 3 млн. ME 3 раза в неделю - 2 месяца и 1,5 млн. ME 3 раза в неделю - 10 месяцев. У 14 из 24 (58%) пациентов, получавших ИФН альфа-2b на протяжении 12 месяцев, имела место нормализация уровня АЛТ против 16 из 33 (48%), получавших полную дозу только 2 месяца. Устойчивый ответ на лечение ИФН альфа-2b (через 6 месяцев после окончания лечения) наблюдался у 37,5% больных из 1 группы и у 21% из 2 группы.

ИСПОЛЬЗОВАНИЕ ВЫСОКИХ ДОЗ ИФН альфа-2b

Опыт использования высоких доз ИФН альфа-2b (вплоть до 10 млн. ME 3 раза в неделю) невелик. 154, 155 Однако в настоящее время высокие дозы ИФН альфа-2b А все чаще используются у больных, инфицированных 1b генотипом HCV, не ответивших на терапию интерфероном альфа в обычных дозах и обострившихся после первого курса противовирусной терапии. 179, 180 Наиболее распространенным является следующий режим введения ИФН альфа-2b А: 6 млн. ME ежедневно в течение месяца, затем 6 млн. ME 3 раза в неделю в течение 5 месяцев и по 3 млн. МЕЗ раза в неделю 6 месяцев (всего курс терапии составляет 12 месяцев). Исчезновение НСV РНК из сыворотки крови при таком режиме наблюдается уже в течение первого месяца. 181

ОЦЕНКА ОТВЕТА НА ЛЕЧЕНИЕ ИФН альфа-2b

Примерно у 40-45% взрослых больных хроническим гепатитом С наблюдается устойчивый ответ на лечение ИФН альфа-2b в обычных дозах: 3 млн. ME 3 раза в неделю в течение 12 месяцев. Полный ответ на лечение характеризуется следующими признаками:

  • исчезновение HCV РНК из сыворотки крови;
  • нормализация аминотрансфераз сыворотки крови;
  • исчезновение симптомов заболевания;
  • улучшение гистологической картины печени.

Антитела к HCV и ответ на лечение ИФН альфа-2b

Исследования показали, что титр антител к с-100 антигену HCV уменьшается у больных, положительно ответивших на лечение ИФН альфа-2b. 152, 162

Влияние генотипа на чувствительность к интерферону

Имеется предположение, что различие в генотипах HCV влияет на чувствительность больных к терапии интерфероном альфа. Несомненно, что определенные генотипы HCV более чувствительны к интерферону альфа, чем другие (см. также "Влияние генотипа на тяжесть заболевания"). Тип 1b, по-видимому, более устойчив к действию интерферона альфа, 5, 165 особенно в сравнении с типом 4. Зависимость результатов лечения от генотипа HCV была показана во многих исследованиях. 164, 166, 167

ИФН альфа-2b и рибавирин - новое в терапии ХГС

В настоящее время предпринимаются попытки улучшения результатов стандартной терапии ИФН альфа-2b путем не только увеличения дозы ИФН альфа-2b А и длительности терапии, но и путем сочетания ИФН альфа-2b А с аналогом гуанозина - рибавирином. Показано, что комбинация ИФН альфа-2b А с рибавирином вдвое улучшает результат лечения больных ХГС, в том числе у неответчиков на монотерапию ИФН альфа-2b и больных с обострением после успешного курса этой терапии. 182, 183

ИФН альфа-2b у больных с другими патологиями

Терапия ИФН альфа-2b больных с гемофилией и ХГС дает результаты, сходные с таковыми у больных без гемофилии. 168, 169 Это важно в связи с большим количеством больных гемофилией, инфицированных HCV через контаминированные факторы свертывания в период до идентификации вируса и введения предохраняющих процедур.

Известно, что эссенциальная смешанная криоглобулинемия часто связана с ХГС. 128 Большинство больных, попавших в эту категорию, хорошо реагируют (как клинически, так и биохимически) на лечение интерфероном альфа. 125, 127, 128 В исследовании, проведенном в Италии, 127 у 26 больных, получавших ИФН альфа-2b (2 млн. ME в день в течение 1 месяца и затем через день - 5 месяцев на фоне стероидной терапии), наблюдалось уменьшение геморрагического васкулита и уровня АЛТ, исчезновение репликации HCV. 127 Предполагается, что интерферон aльфа может быть препаратом выбора у таких больных. 129

При лечении ИФН альфа-2b (5-3 млн. ME 3 раза в неделю в течение 26 недель) 9 больных с бета-талассемией и ХГС у 7 больных произошла нормализация уровня АЛТ и исчезновение репликации HCV. 5 больных имели стойкий положительный ответ, включая уменьшение портального, перипортального и лобулярного воспаления. 170

ИФН альфа-2b при ОГС

Применение ИФН альфа-2b при лечении ОГС привело к выводу, что данная терапия уменьшает вероятность хронизации инфекции. 171, 172 Целью проводимых в настоящее время работ является определение оптимальных доз и продолжительности лечения. В зависимости от переносимости препарата предлагаются различные режимы лечения ОГС:

  • режим малых доз - 3 млн. ME ИФН альфа-2b А 3 раза в неделю в течение 3 месяцев;
  • режим средних доз - 5 млн. ME ИФН альфа-2b А ежедневно в течение 2 месяцев, затем 3 млн. ME 3 раза в неделю в течение 4-10 месяцев;
  • режим высоких доз - 10 млн. ME ИФН альфа-2b А до нормализации аминотрансфераз, далее 3 млн. ME ИФН альфа-2b А в течение 6 месяцев.

ПОБОЧНЫЕ РЕАКЦИИ

ИФН альфа-2b, как правило, хорошо переносится, и какие-либо побочные эффекты, которые могут иметь место, обычно легко купируются посредством простых профилактических мер.

Ранние побочные реакции

Ранние побочные реакции на лечение ИФН альфа-2b в виде гриппоподобного синдрома с лихорадкой, головными болями и ознобами обычно наблюдаются в течение 4- 6 часов после первых инъекций и могут быть уменьшены профилактическим приемом парацетамола. Преимущество парацетамола в том, что, будучи недорогим, он хорошо известен больному. Введение интерферона альфа непосредственно перед сном также способствует улучшению переносимости и может свести к минимуму проявления гриппоподобного синдрома. Данные проявления, как правило, полностью исчезают в течение первого месяца терапии.

Поздние побочные реакции

Поздние побочные реакции, такие как слабость, утомляемость и депрессия являются преимущественно дозозависимыми и могут регулироваться тщательным подбором дозы. Степень выраженности симптомов бывает различна, однако тяжелые проявления наблюдаются редко. Вероятность развития некоторых побочных эффектов выше у больных, имеющих аналогичные проявления до начала лечения. Например, серьезные психические отклонения имеют место, главным образом, у пациентов с предшествующими заболеваниями центральной нервной системы или психологическими проблемами. Подобно этому, у больных со склонностью к инфекциям (таким как хронический бронхит, рецидивирующая инфекция мочевых путей) увеличивается риск бактериальной инфекции. Снижение уровня лейкоцитов и тромбоцитов редко становится проблемой, если их уровень не был снижен до начала лечения. У большинства больных с тяжелыми побочными реакциями улучшение наступает сразу же после временной отмены или уменьшения дозы препарата.

Интерферонотерапия противопоказана больным с аутоиммунным гепатитом, тяжелыми заболеваниями сердца, сахарным диабетом и пациентам с выраженным нарушением синтетической функции печени.

ЭКОНОМИЧЕСКАЯ ЭФФЕКТИВНОСТЬ ПРИМЕНЕНИЯ ИФН альфа-2b ПРИ ХГС

Анализ применения ИФН альфа-2b в лечении ХГС в Великобритании показал оправданность затрат. Прямые медицинские затраты оценивались за время госпитализации и амбулаторного лечения. Они включали в себя стоимость лекарств, обследований, затраты при проведении трансплантации печени у определенного процента больных с декомпенсированным циррозом печени; были учтены также затраты на уход. Затем сделана 5% скидка. У лечившихся больных смертность была ниже, реже наблюдалось прогрессирование хронического гепатита в цирроз печени, а также развитие декомпенсированной стадии заболевания. Таким образом, авторы этого исследования показали, что терапия ХГС интерфероном альфа экономически обоснована, значительно улучшает состояние больного и потенциально сокращает число инфицированных. 176

Читайте также: